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CN108778342B - 基于环糊精和三氯蔗糖的高生物利用度口腔粘膜药物制剂 - Google Patents

基于环糊精和三氯蔗糖的高生物利用度口腔粘膜药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及基于羟丙基‑β‑环糊精、三氯蔗糖、复合在所述羟丙基‑β‑环糊精中的药物活性成分(API)以及可选的水性载体的新型复合物。该复合物可以通过在三氯蔗糖存在下将API复合在羟丙基‑β‑环糊精中的复合方法而得到。由于透过口腔膜的高吸收率，该复合物确保了通过口颊吸收途径的令人惊讶的高API生物利用度。因此，该复合物适用于具有高生物利用度的口腔粘膜的药物组合物的制剂，例如口颊或舌下片、口腔分散膜等。

Description

基于环糊精和三氯蔗糖的高生物利用度口腔粘膜药物制剂
技术领域
本发明涉及口腔粘膜药物组合物、成分及其制备方法的领域。本发明基于具有高生物利用度的新药物复合物的鉴别，以及基于所述复合物在粘膜药物组合物的制备中的用途。
背景技术
活性成分的给予应考虑到不同的因素，其中：在给药时活性成分在与其接触的生物介质中的溶解度，为达到体循环的透过生物膜的活性物质渗透率，体循环前消除事件和患者依从性。后一因素不利于例如非胃肠道给药途径，一方面该途径实现了药物立即到达体循环并迅速促进预期的药理作用，但另一方面患者不太接受，特别是当药物用于治疗慢性病时。当药物给予老年人、儿科患者或吞咽有困难的患者时，涉及不需要吞咽药物的给药途径(即，经舌、舌下和口颊)是优选的。目前符合这些要求并且广泛应用的是以在口腔内快速崩解的药物形式为特征的口腔粘膜薄膜、片剂和凝胶。特别地，当活性物质能够直接由富含血管的口腔粘膜吸收时，这些制剂是有用的。相对于常规的胃肠道吸收，通过口腔粘膜的吸收加速了药物进入体循环并减少了体循环前消除事件，例如，在胃肠腔中活性物质的酶促降解或化学降解以及肝首过效应，是降低生物利用度和损害药物作用的原因。通过口腔粘膜给予微溶或不溶于水的活性物质时所遇到的问题之一在于其在唾液环境中的低溶解度。已采取若干措施来克服这一问题。在文献中，众所周知的是，例如使用能够在水性环境中复合难溶性或不溶性活性物质的环糊精使其更容易通过口腔粘膜给药。环糊精(CD)由淀粉制成，包含环状低聚糖族，该环状低聚糖族由通过α，1-4个葡糖苷键连接在一起并封闭在一个环中6，7或8个D-(+)吡喃葡萄糖单体组成。环糊精具有三维空心锥结构，并且基于单体数量6，7或8而被称为α(αCD)，β(βCD)或CDγ(γCD)。三类CD的在区别在于其环的尺寸，因而区别在于其空腔。羟基排列在外边缘上，而空腔内仅存在氢原子和氧桥。这导致中央的空腔具有疏水性质，而以羟基的存在为特征的外部具有高亲水性。它们特殊的结构允许在空腔内容纳疏水分子，使其可溶于水性环境中。通过在羟基的2，3和6位上进行化学修饰而得到烷基醚或通过引入新的官能团，CD的溶解度得到进一步改善。化学修饰的环糊精包括羟丙基-β-环糊精(HPβCD)，其相对于天然βCD具有高溶解度，已经大量地应用于制药领域。微溶或不溶于水的活性物质(类固醇激素)通过与环糊精复合而能够在水性介质中溶解。例如，美国专利4,596,795描述了通过冷冻干燥获得的固体药物形式，其包含类固醇激素与HPβCD之间包合复合物并用于口颊给药。欧洲专利2605778 B1描述了通过口腔粘膜给予睾酮、包含睾酮和随机化的甲基β环糊精的水性溶液。环糊精复合大大增加了药物的水溶性，而没有获得同样强的透过口颊粘膜的渗透性增加；因此，通过患者的意外吞咽而在口腔中积聚的溶解的药物的一部分可以从口腔中分散到胃肠道中。美国专利9066858B2描述了含有复合在环糊精中的孕酮的舌下片剂，其与泡腾剂对(柠檬酸/碳酸氢钠)结合；该泡腾对促进片剂的崩解，从而进一步增加药物溶解到口腔中，使药物吸收适度地增加。
上述专利强调了在确定适当的口腔分散制剂的努力，该口腔分散制剂可以快速释放水溶性差的活性物质，例如类固醇，使其能够被口腔粘膜立即吸收。然而，仍然需要使实际的药物生物利用度和功效最大化以获得更高的患者收益的口腔粘膜制剂。
三氯蔗糖是一种人造甜味剂。在欧盟也被称为E955。三氯蔗糖是通过蔗糖的选择性氯化产生的，即通过用相同数量的氯原子选择性取代三个蔗糖羟基，从而产生1，6-二氯-1，6-二脱氧-β-D-果糖-呋喃糖-4-氯-4-脱氧-β-D-半乳糖苷。处于无水状态的三氯蔗糖在高温下易于变色；该问题已由欧洲专利0375122B1得以解决：其描述了将结晶的三氯蔗糖与少量β-环糊精(约5-20％)的复合物，可用于稳定三氯蔗糖以防止热降解；该专利没有解决药物生物利用度的困难并且没有描述改性三氯蔗糖除了甜味剂之外的其他作用。
发明内容
本发明人现已确定了三氯蔗糖作为活性成分(APIs)透过口腔粘膜的药学渗透增强剂的新的和意想不到的作用；当在三氯蔗糖的存在下API与HPβCD复合时，这种效果变得明显。在这种条件下，三氯蔗糖作为通过口腔粘膜的强的API吸收“增强剂”。API吸收的增加涉及其生物利用度的增加。因此，本发明的目的是一种具有高生物利用度的新的联合(本文定义的“复合物”)，其由三氯蔗糖、API、HPβCD和可选的水性载体组成，其中API与HPβCD复合。该复合物可使用后面描述的方法通过将其三种组分溶解在水性载体中，并通过已知的技术(特别是冷冻干燥或喷雾干燥)可选地除去水性载体而获得。以这种方式获得的复合物可用作制备用于口腔粘膜给药的药物组合物(口腔粘膜片剂、薄膜、凝胶等)的成分。
附图说明
图1：
如例3所述获得的对比曲线，示出了根据本发明制备的睾酮/HPβCD与三氯蔗糖的三元复合物(例1)、HPβCD与睾酮的二元复合物(例2)、与无HPβCD的睾酮和三氯蔗糖的物理混合物透过口颊上皮细胞的睾酮的累积量。
图2：
如例3所述获得的比较曲线，示出根据本发明制备的睾酮/HPβCD与三氯蔗糖的三元复合物(例1)、包括HPβCD与睾酮的单独复合的二元复合物(例2)透过口颊上皮细胞的睾酮吸收率。
具体实施方式
根据本发明，术语“复合物”是指由以下物质组成的产品：三氯蔗糖、羟丙基β-环糊精、API以及可选的水性介质，其中，根据本发明，所述API被复合在羟丙基β-环糊精内。优选地，该复合物是固体复合物(处于其最终固体形式，不包括水性载体或任何其他液体)。
术语“以复合的形式”是指API存在于HPβCD的分子结构内，这通常通过在药物与HPβCD之间形成已知的复合物来实现。
术语“口腔粘膜给药”是指一种治疗方法，其中，给药和随后的药物吸收发生在口颊腔(buccal cavity)内：在此处药物从药物剂型中释放并且基本上通过属于口腔(嘴、舌头、舌下区域牙龈、喉咙等)的粘膜吸收到血流中。这种给药的典型特征在于药物剂型的使用，例如舌下片剂、薄膜、粘合剂凝胶、锭剂等，其可以在口腔中保持足够的时间以使药物逐渐释放到口腔中。因此，口腔粘膜给药不同于药物被吞咽/饮用并被吸收到胃和/或肠水平的循环的口服给药。通过口颊粘膜吸收到循环中的药物更快地到达组织(由于口颊粘膜的高血管分布)并且直接地，即，避免经过肝脏的首过代谢(首过代谢是对于口服给药是很常见的)，因此使口腔粘膜给药与口服给药进一步区分。
术语“微溶”于水或“不溶于水”在本文中根据自2014年1月1日生效的欧洲药典第八版报告的溶解度分类来定义。特别地，本专利的目标是在20℃的温度下需要至少用100mL水溶解1g API的APIs。根据本发明配制的活性物质在口腔中具有改善的稳定性、溶解性和适口性。
用于本发明的羟丙基β-环糊精(HPβCD)优选具有0.4-1.5范围内的摩尔取代(MS)度。摩尔取代度是指每个D-(+)吡喃葡萄糖单元中存在的羟丙氧基的数量。
本发明不限于使用特定的API。然而，有利的是，当API选自微溶于水或不溶于水的那些时，尤其是在口腔给药后生物利用度增加的条件下。
所述API可以选自但不限于以下类别：镇痛药、甾体或非甾体抗炎药、类固醇激素、甲状腺激素、肽和蛋白质激素、用于勃起功能障碍的药物、抗精神病药、催眠药、抗腹泻药、抗心绞痛药、抗焦虑药、支气管扩张药、止吐药、抗帕金森病药物、抗阿尔茨海默病药物、抗组胺药、抗高血压药、肌肉松弛剂、抗偏头痛药、β-受体阻滞剂、抗哮喘药，以及它们的混合物。
活性物质的优选类别是激素，特别是类固醇激素，优选睾酮、黄体酮、以及它们的衍生物；他们优选的制剂之一是作为口腔粘膜片剂。其他最受欢迎的活性物质是甲状腺激素(特别是甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸)和用于勃起功能障碍的化合物(特别是西地那非)。
本发明的复合物可以根据其组分之间的摩尔比进一步表征。本发明的优选实施方案是这样的复合物，优选固体复合物，其中：
(a)羟丙基-β-环糊精∶三氯蔗糖的摩尔比在1∶0.05至1∶0.8之间；
(b)和/或API∶羟丙基-β-环糊精的摩尔比在1∶1和1∶4之间；
(c)和/或API∶三氯蔗糖的摩尔比在1∶0.05至1∶2之间。
更优选的实施方案是满足条件(a)、(b)和(c)中的至少两个(即，(a)/(b)、(a)/(c)或(b)/(C))；特别优选的实施方案是满足所有条件(a)、(b)和(c)的实施方案。
特别地，条件(a)定义了本发明的特别优选的复合物，其中HPβCD的量显著大于三氯蔗糖：该产物在功能上可定义为“用三氯蔗糖修饰的HPβCD”，而不是“用HPβCD修饰的三氯蔗糖”。条件(b)和(c)定义API与其他复合组分之间的关系。它们的计算基于复合物中存在的全部API。
当水性载体存在于复合物中时，水性载体是水或水可混溶的溶剂(例如醇、乙二醇等)与水的混合物。
在不含水性载体的情况下，本发明的复合物是固体形式，是本发明的优选实施方案：它通常不是结晶的，并且可以进一步表征为无定形产物。可以通过显微镜观察检测不存在晶体结构和产物的无定形性质，并且可以通过已知技术(特别是X射线衍射光谱、红外光谱等)进行分析确认。优选的无定形形式是可通过冻干或喷雾干燥从相应的水溶液中获得的一种形式。
本发明的另一个目的是制备上述复合物的方法。其特征在于包含在三氯蔗糖存在下的API复合步骤。在一种优选的方式中，其包括以下步骤：
(a)将HPβCD溶解在水性载体中。
(b)将三氯蔗糖溶解在(a)中得到的溶液中。
(c)将API加入到在(b)中得到的溶液中。
(d)可选地，除去水性载体。
步骤(a)和(b)是可逆的，获得以下方法变型：
(a)将三氯蔗糖溶解在水性载体中。
(b)将HPβCD加入到(a)中得到的溶液中。
(c)将API加入到在(b)中得到的溶液中。
(d)可选地，除去水性载体。
在上述方法中，水性载体可以是水或其与另一种与水可混溶的溶剂(如醇、乙二醇等)的混合物。在步骤(b)中，术语“加入”是广泛理解的含义，即，所提及的物质可以以固体形式加入并溶解在(a)中得到的溶液中，或者可以将其单独地溶解在一份水性载体中并加入到(a)中得到的溶液中；在任何情况下，步骤(b)以获得溶液结束。
步骤(a)和(b)中使用的HPβCD和三氯蔗糖的摩尔比可以变化；在优选的实施方案中，HPβCD∶三氯蔗糖的摩尔比在1∶0.05至1∶0.8之间。
步骤(c)，它始终在步骤(a)和(b)之后，从而确保与HPβCD的API复合总是在三氯蔗糖存在下进行。在步骤(c)中，以与HPβCD的这样的摩尔比添加API，以使其有效地复合：为此目的，API∶HPβCD摩尔比的优选范围在1∶1与1∶4之间。API∶三氯蔗糖的摩尔比优选在1∶0.05与1∶2之间变化。
在可选的步骤(d)中，可以使用任何适合于除去含水溶剂的技术，例如蒸发、蒸馏、冷冻干燥、喷雾干燥等。冷冻干燥和喷雾干燥是优选的。
本发明的复合物可以用于治疗或者可以适当地与本领域技术人员已知的赋形剂混合，以获得适于口腔粘膜给药的药物组合物。这些组合物是本发明的另一个目的。它们优选是含有以固体形式的本发明复合物的固体药物组合物。优选的组合物是片剂、颗粒、薄膜形式的组合物。
这些组合物可以通过本身已知的技术获得，例如片剂可以通过以下方法制备：i)筛分(直接或预先加工的)组分；ii)逐渐混合粉末；iii)直接压缩。根据具体的药物形式，制备方法可涉及各种技术，例如：流化床制粒(顶部/底部喷雾、旋转制粒机)、高剪切混合制粒、溶解器。
除了本发明的复合物之外，上述组合物可以含有与制剂类型有关的添加剂。其中可以提及调味剂、甜味剂、载体、稳定剂、增塑剂、防腐剂、表面活性剂、乳化剂、成膜剂、润滑剂、染料等，应理解这些添加剂仅是可选的，即，在确保如此配制的活性成分的生物利用度方面不是必不可少的，即，只是技术上的赋形剂。本发明的制剂根据本领域已知的方法制备。
本发明包括如上所述的口腔粘膜药物组合物的一种制备方法，特征在于将所述复合物与合适的赋形剂和/或药物载体混合。
本发明还包括如上所述的复合物和组合物在活性物质通过口腔粘膜的给药中的应用。更具体地，本发明包括所述复合物和组合物在医学领域中的应用，即在治疗和/或预防对特定使用的活性物质有反应的疾病的方法中的应用。例如，当API是类固醇激素例如睾酮时，该复合物或组合物旨在用于治疗以减少所述激素产生为特征的病症的方法。
本发明还包括本文所述的复合物和组合物在制备可用于上述治疗和/或预防方法的药物中的用途。
本发明还涉及治疗和/或预防对上述活性成分有反应的疾病的方法，包括将本文所述的复合物或组合物给予有需要的患者。
本发明的复合物一旦给予到口腔中与唾液接触，导致意想不到的高API透粘膜吸收。根据本文报道的实验测试，渗透增加显然是由于三氯蔗糖的存在，并且仅可以在API被复合时观察到；不受理论的限制，该效果似乎主要存在于环糊精与三氯蔗糖之间的相互作用中。此外，在申请人进行的实验测试中，观察到的增强效果独立于固体形式的溶解时间：这表明本发明倾向于减少溶解在口腔中的药物的停留时间，而不是增加固体药物形式的溶出率。由此实现了目标效果，从而溶解在口腔中的API更快地被口腔粘膜吸收：这避免了溶解的API在口腔中的积聚，其可能容易被唾液和/或意外吞咽而冲走而减少透过口颊途径的生物可利用的API的量。
本发明还包括提高通过口腔粘膜给药的制剂的生物利用度的方法或工艺，其特征在于以上述方式向所述制剂中加入羟丙基β环糊精、三氯蔗糖和微溶或不溶于水的活性物质。
以下通过以下实施例描述本发明，但不限于此。
实验
将通过例子来描述受益于该发现的口腔粘膜制剂中的一些可能的应用。特别地，将描述包含睾酮的用于口颊给药的口腔粘膜片剂的制剂。这样制成的药物形式比其他制剂更容易被患者使用，特别是在长期治疗的情况下。
例1：三元复合物睾酮/HPBCD/三氯蔗糖(摩尔比：1.0∶2.0∶0.2)的制备
在室温下将278.95g去离子水倒入溶解器中，加入279.62g羟丙基β-环糊精并在500rpm搅拌下溶解，直至完全溶解，使得溶液看起来澄清并且无可见残留物。
将6.821g三氯蔗糖加入到该溶液中并在室温下以500rpm混合5分钟，直至完全溶解，使得溶液看起来澄清并且无可见残留物。在连续搅拌下将26.4g睾酮加入该溶液中直至完全溶解(溶液看起来澄清且无可见残留物)。将所得溶液用剩余的相当于172.43g的等份的水稀释。将混合物在室温下以500rpm搅拌10-15分钟，以使溶液均匀。
执行喷雾干燥过程以获得最终粉末(喷雾干燥混合物)。
例2：二元复合物HPβCD/睾酮(摩尔比：2.0∶1.0)的制备
在室温下将278.95g去离子水倒入溶解器中，加入279.62g羟丙基β-环糊精并在500rpm下搅拌5分钟使其溶解，直至完全溶解，使得溶液看起来澄清并且没有可见残留物。
在连续搅拌下将26.4g睾酮加到该溶液中直至完全溶解(溶液看起来澄清并且无可见残留物。所得溶液用剩余的相当于172.43g的等份的水稀释。将混合物在室温下以500rpm搅拌10-15分钟以使溶液均匀。执行喷雾干燥过程以获得最终粉末(喷雾干燥混合物)。
例3：透过上皮细朐的渗透研究
通过使用pH 6.8的模拟唾液对体外生长的口颊上皮细胞进行测试来证实吸收增强机制(M.R.C.Marques等，“Simulated Biological fluids with Possible applicationin dissolution testing”；Dissolution Technologies August 2011)。
pH 6.8的模拟唾液
在磁力搅拌下，将8.00g氯化钠、0.19g磷酸二氢钾和2.38g磷酸氢二钠溶于1L H2O中，溶解后，用85％磷酸溶酸化至pH 6.8。
样品溶液1：睾酮/HPβCD和喷雾干燥的三氯蔗糖(摩尔比：1.0∶2.0∶0.2)的三元复合
在缓慢磁力搅拌下，将300mg的睾酮/HPβCD和喷雾干燥的三氯蔗糖的三元复合物溶解于50mL pH6.8的模拟唾液中。溶液中睾酮的最终浓度等于0.516mg/mL。
样品溶液2：睾酮/喷雾干燥的HPβCD(摩尔比：1.0∶2.0)二元复合物
在缓慢磁力搅拌下，将300mg的睾酮/喷雾干燥的HPβCD的二元复合物溶解于50mLpH6.8的模拟唾液中。溶液中存在的睾酮的最终浓度等于0.516mg/mL。
样品混合物3：在没有HPβCD的情况下睾酮和三氯蔗糖(摩尔比：1.0∶0.2)的物理混合物
在缓慢的磁力搅拌下，将25.00mg睾酮分散到溶于50mL pH6.8的模拟唾液的6.60mg三氯蔗糖的溶液中。溶液中存在的睾酮的最终浓度等于0.500mg/mL。
体外生长的口颊上皮细胞上的测试
口颊上皮细胞膜在使用之前已从维持凝胶上分离并在pH 6.8的模拟唾液存在下在37℃下预培养1小时。在平衡阶段结束时，将膜转移到用于吸收动力学测试的培养孔中。在每个接收孔中加入一等份300μL pH6.8的模拟唾液，而在上皮(供体孔)的顶部加入一等份300μL的测试样品溶液。在37℃下经过0、1、2、3、4、5和6小时检测动力学。
在每个取样时间点，将膜移至下一个预先加入了300μL模拟唾液的孔中。在膜转移之后，从接收孔收集50μL的样品等份，用pH 6.8的模拟唾液稀释至1000μL，并送去使用经验证的HPLC-UV方法进行色谱分析。
使用5个口颊膜来评估样品溶液1的吸收动力学；5个膜用于样品溶液2，一个膜用于样品混合物3，以及一个膜用于pH 6.8的模拟唾液溶液作为空白。对所有研究中的制剂同时进行吸收动力学的评价试验。
HPLC-UV色谱分析在25℃下等度流动下进行，使用YMC Pack Pro C18柱，3μm 4.0×150mm，以比例为42∶58的乙腈∶水作为流动相。操作波长为244nm，流速为1mL/min，注射体积为20μL。
通过对体外生长的口颊上皮的测试证实了本发明的吸收增强机制，参见图1和2。特别地，图1示出了通过根据本发明制备的且完全溶解于模拟唾液中的睾酮/HPβCD与三氯蔗糖的三元复合物(例1)、完全溶解于模拟唾液中、仅包含HPβCD和睾酮的二元复合物(例2)、模拟唾液中睾酮和三氯蔗糖部分溶解的物理混合物的透过口颊上皮细胞累积睾酮量的比较曲线。
图1和2中所示的对比图显示了三氯蔗糖对通过口腔粘膜吸收的增强作用。
特别地，图1和2中所示的数据突出显示，当在三氯蔗糖存在下从HPβCD中的药物复合物(已知)转换为在三氯蔗糖存在下HPβCD中的药物复合物时(根据本发明)，吸收/渗透速率非常明显地增加。该活性与已知的三氯蔗糖(甜味剂)完全不同。此外，图1和图2中所示的效果是通过预先溶解在水性介质中的复合物获得的，从而消除了来自固态的复合物在水中溶解速率有关的变化：因此数据显示出复合物对口腔粘膜渗透的更大的趋势，这并不源自固体形式的更快速溶解。此外，单独存在三氯蔗糖(即不存在HPβCD)时的睾酮渗透数据极低：这表明三氯蔗糖对于游离药物没有整体的增强作用；当药物复合在HPβCD中时，其变得明显：因此，对渗透增强有用的相互作用似乎主要涉及环糊精；当使用不同的API时，只要它们复合在HPβCD中，本发明仍具有有效性。
例4：含有睾酮(单位剂量2毫克)、羟基丙基-β-环糊精、三氯蔗糖的三元复合物的 口腔粘膜凝胶。
该凝胶由适当混合的两个不同相(A相和B相)获得。该例报告了制备口腔粘膜凝胶的单剂量管(或配有分配器的多剂量)的过程。
所有组分的均按表1中所述的量进行称重。
A相的制备过程(摩尔比，HPβCD∶睾酮∶三氯蔗糖＝1.9∶1.0∶0.3)
将2kg去离子水装入配备电动搅拌器的适当大的溶解器中，并将0.09Kg三氯蔗糖溶解于其中；在室温下在700-1000rpm混合速度下完全溶解后，加入2kg羟丙基β-环糊精(HPβCD；取代度0.87)。当HPβCD溶解完全(估计约60分钟的时间)并得到澄清且无可见残留物的溶液时，在搅拌(1000rpm)下加入0.2Kg睾酮；继续搅拌直至完全溶解(所需时间约为60分钟)。完全溶解后，保持搅拌(100-200rpm)。
B相的制备过程
将4.1kg去离子水装入行星溶解器中并在真空下设定温度为50℃±5℃。当达到设定的温度时，以速度60rpm启动行星溶解器，加入0.4kg聚乙烯醇5cp。当组分的完全溶解时，在保持60rpm的混合速度的同时，倒入4.1kg去离子水，并在恒定速度和温度下，在搅拌下加入0.63kg羟丙基甲基纤维素5p。
完全溶解后，在恒定搅拌下，按顺序倾倒以下量：4.1kg去离子水、0.03kg谷氨酸壳聚糖、0.1kg山梨酸钾(0.34％)和0.2kg苯甲酸钠(0.67％)。监测混合物的pH(pH 4至5)并适当地校正。
在完全溶解后，在搅拌下保持行星式溶解器中所含的物质并加热至50℃+5℃的温度。
A相和B相的结合过程
将B相倒入A相中并以50rpm的速度继续混合。保持恒定的混合速度，通过添加0.35kg液体调味剂和11.2kg去离子水完成制备。一旦两相完全均质化，则该过程停止。
含有2mg睾酮的口腔粘膜凝胶的配方如表1所示
表1
Figure BDA0001775368660000111
例5：口腔粘膜颗粒
下面描述的是含有睾酮(单位剂量2mg)、羟丙基-β-环糊精、三氯蔗糖的三元复合物的口腔粘膜颗粒的制备，口腔粘膜颗粒通过流化床制粒获得。
将获得的产物储存在小袋(Al/纸/PE)中。
所有组分均按表2中所述的量进行称重。
制粒溶液的制备(摩尔比，HPβCD∶睾酮∶三氯蔗糖＝2.1∶1.0∶0.2)
在室温下将2.128kg去离子水倒入溶解器中，加入2.18Kg羟丙基β-环糊精并通过在500rpm下搅拌30分钟进行溶解，直至完全溶解，使得溶液看起来澄清并且无可见残留物。
向溶液中加入0.052Kg三氯蔗糖，并在室温下以500rpm混合5分钟，直至完全溶解，使得溶液看起来澄清。
在搅拌下向溶液中加入0.2kg睾酮。继续搅拌最多4小时直至完全溶解(溶液看起来澄清且无可见残留物)
颗粒相的制备
为了产生基础颗粒，通过0.8mm的轻网格筛分制剂赋形剂(7.184Kg Neosorb和0.038Kg甜味剂)并将粉末加载到流化床制粒机鼓筛中。设定制粒条件(工艺温度和空气流速)，以便最好地执行该过程。
获得的颗粒是流动的。
外部相的制备
通过将预先在0.8mm上网格筛分的以下量的赋形剂(特别是：0.3kg柠檬酸、0.3kg碳酸氢钠、0.798Kg调味剂)放入不锈钢容器中进行混合来进行外部相的制备。
以10rpm的速度混合10分钟。
最终混合物的制备
最终混合物的制备包括将颗粒相转移到存在外部相的容器中，并以10rpm的混合速度将整体混合30分钟。
将完成的混合物装入合适的密封袋中。
含有2mg睾酮的口腔粘膜颗粒的配方如表2所示
表2
Figure BDA0001775368660000121
例6：口腔粘膜片剂
下文描述的情况涉及口腔粘膜片剂的制备，口腔粘膜片剂由流化床制粒制备的颗粒获得；该药物形式含有睾酮(单位剂量2mg)、羟丙基-β-环糊精、三氯蔗糖的三元复合物。
将得到的产物保存在含有4片的Al/Al剥离泡罩中或具有干燥剂的密封HDPE瓶中。
所有组分均按表3中所述的量进行称重。
制粒溶液的制备(摩尔比，HPβCD∶睾酮∶三氯蔗糖＝2.1∶1.0∶0.2)
在室温下将2.128kg去离子水倒入溶解器中，加入2.128Kg羟丙基β-环糊精并通过在500rpm下搅拌30分钟使其溶解，直至完全溶解，使得溶液看起来澄清并且无可见残留物。
向溶液中加入0.052Kg三氯蔗糖，在室温下以500rpm混合5分钟，直至完全溶解，使得溶液看起来澄清。
在搅拌下向溶液中加入0.2kg睾酮。继续搅拌最多4小时，直至完全溶解(溶液看起来清澈且无可见残留物)
颗粒相的制备
为了产生基础颗粒，通过0.8mm的轻网格筛分制剂赋形剂(7.184Kg Neosorb和0.038Kg甜味剂)并将粉末加载到流化床制粒机鼓筛中。设定制粒条件(工艺温度和空气流速)，以便最好地执行该过程。
获得的颗粒是流动的。
外部相的制备
通过将预先在0.8mm上网格筛分的以下量的赋形剂(特别是：0.3kg柠檬酸、0.3kg碳酸氢钠、0.798Kg调味剂)放入不锈钢容器中进行混合来进行外部相的制备。
以10rpm的速度混合10分钟。
完成的混合物的制备
完成的混合物的制备包括将颗粒相转移到存在外相的容器中。然后以10rpm的混合速度将整体混合20分钟。
在0.2mm筛网上筛分后，将0.2kg硬脂酸镁(植物来源)加入到以上得到的混合物中。以10rpm的速度继续进行最终混合10分钟。
压缩过程：
借助配备有圆形凸形冲头(回火不锈钢，直径6.35mm，弯曲半径R＝6)和压力式装料斗的旋转式压片机按压粉末以获得重量为112mg且硬度在20-40N之间的圆形片剂。
含有2mg睾酮的口腔粘膜片剂的配方如表3所示。
表3
Figure BDA0001775368660000141
例7：可咀嚼的口腔粘膜片剂
下文描述的情况涉及可咀嚼的口腔粘膜片剂的制备，可咀嚼的口腔粘膜片剂由流化床制粒制成的颗粒制得；该药物形式含有睾酮(单位剂量2mg)、羟丙基-β-环糊精、三氯蔗糖的三元复合物。
将得到的产物保存在含有4片的Al/Al剥离泡罩中或具有干燥剂的密封HDPE瓶中。
所有组分均按表4中所述的量进行称重。
制粒溶液的制备(摩尔比，HPβCD∶睾酮∶三氯蔗糖＝2.1∶1.0∶0.2)
在室温下将2.128kg去离子水倒入溶解器中，加入2.128Kg羟丙基β-环糊精并通过在500rpm下搅拌30分钟使其溶解，直至完全溶解，使得溶液看起来澄清并且无可见残留物。
向溶液中加入0.052Kg三氯蔗糖，在室温下以500rpm混合5分钟，直至完全溶解，使得溶液看起来澄清。
在搅拌下向溶液中加入0.2kg睾酮。继续搅拌最多4小时，直至完全溶解(溶液看起来清澈且无可见残留物)
颗粒相的制备
为了产生基础颗粒，通过0.8mm的轻网格筛分制剂赋形剂(7.184Kg的Neosorb和0.038Kg甜味剂、0.851Kg CEOLUS 1000Kg、1.9868Kg的Rxcipients FM 1000、0.665Kg碳酸氢钠、1.516Kg的Kollidon C1)，并将粉末装入流化床制粒机鼓筛中中。设定制粒条件(工艺温度和空气流速)，以便最好地执行该过程。
获得的颗粒是流动的。
外部相的制备
通过将预先在0.8mm上网格筛分的以下量的赋形剂放入不锈钢容器中进行来进行外部相的制备，特别地：0.625Kg柠檬酸、0.3kg碳酸氢钠、0.798Kg调味剂。
以10rpm的速度混合10分钟。
完成的混合物的制备
完成的混合物的制备包括将颗粒相转移到存在外相的容器中。然后以10rpm的混合速度将整体混合20分钟。
在0.2mm筛网上筛分后，将0.133kg硬脂酸镁加入到以上得到的混合物中。以10rpm的速度继续进行最终混合10分钟。
压缩过程：
借助配备有圆形凸形冲头(回火不锈钢，直径6.35mm，弯曲半径R＝6)和压力式装料斗的旋转式压片机按压粉末以获得重量为125mg且硬度在20-40N之间的圆形片剂。
含有2mg睾酮的口腔粘膜片剂的配方如表4所示
表4
Figure BDA0001775368660000161
例8：口腔粘膜薄膜片
下文描述的情况涉及含有睾酮、羟丙基-β-环糊精、三氯蔗糖的复合物的口腔粘膜薄膜片的制备。
该制剂包括制备两种不同的相A和B，最终产物通过两者的组合而得到。该例显示了用睾酮作为活性物质(单位剂量2mg)制备一批278.8mg的口腔粘膜薄膜片(100000单位)的方法。获得的薄膜片单独包装在铝/聚乙烯袋中。
所有组分均按表5中所述的量进行称重。
A相的制备过程(摩尔比，HPβCD∶睾酮∶三氯蔗糖＝1.9∶1.0∶1.0)
在装有足够容量的机电溶解器中加入2.0kg去离子水，加入0.276Kg三氯蔗糖并在室温下以700-1000rpm的速度混合；溶解后，在不断搅拌的情况下加入2kg羟丙基β-环糊精(HPβCD；平均取代度0.87)。在HPβCD溶解结束时(约60分钟时间)，在搅拌(1000rpm)下加入全部睾酮(0.2Kg)直至完全溶解(所需时间约为60分钟)。在完全溶解(溶液澄清且无残留物)后，在搅拌(100-200rpm)下保持体系并以200-1000mbar的残余压力施加800mbar的残余真空持续15分钟，以除去可能先前带入的气泡。
B相的制备过程
将15Kg去离子水装入行星溶解器均质器中，并将温度设定为40℃±5℃。当达到设定温度时，以50rpm的速度开启行星溶解器，并加入甜味剂(0.138Kg)、木糖醇(1.8Kg)和谷氨酸壳聚糖(0.15Kg)。当各组分的完全溶解，在保持混合速度恒定的同时溶解2Kg聚乙烯醇5cp(所需时间约30分钟)。
在完全溶解后，在搅拌条件下保持行星溶解器中所含的物质并加热至50℃+5℃的温度。
将3.7kg HPMC E5 Premium和0.26Kg胶体二氧化硅在混合器中混合。
当行星溶解器中包含的物质达到所需温度时，设定100-200rpm的混合速度，并将HPMC E5 Premium和二氧化硅的混合物加入到体系中。在完全加入HPMC/二氧化硅混合物(所需时间约60分钟)后，施加800mbar的真空，并以2000rpm的速度启动涡轮机，持续5-10分钟，同时保持行星溶解器的速度为50rpm。
A相和B相的结合过程
将物质A倒入物质B中，同将使行星溶解器保持在50rpm的速度和真空下。将该体系混合15分钟。此后，在保持行星溶解器速度和真空条件不变的同时，通过添加以下赋形剂完成制备：山梨醇70％(1.2Kg)、无水甘油(2Kg)、丙二醇(1Kg)、聚山梨醇酯80(0.2Kg)、液体调味剂和固体微晶纤维素(0.5Kg)。当所有成分都均匀并入时(约15分钟后)，打破真空环境并且将物质在轻微氮气流下卸载到涂膜机中。将制剂涂布在单硅化聚乙烯薄膜上并在热空气流(设定点40℃+5℃)中干燥。将干燥薄膜卷绕在600mm的盘圈上。盘圈安装在冲压机上，该冲压机产生直径为30mm、厚度约为0.45±0.1mm、平均重量为267±4mm(残留水分为5-12％)的单个圆片，每个圆片含有2mg睾酮。
含有2mg睾酮的口腔粘膜薄膜片的配方如表5所示
表5
Figure BDA0001775368660000181
例9：口腔粘膜薄膜片
下述情况涉及含有睾酮、羟丙基-β-环糊精、三氯蔗糖的复合物的口腔粘膜薄膜片的制备。
制备包括制备两种不同的相A和B，最终产物通过两者的组合而得到。该例示出了用睾酮活性成分(单位剂量2mg)制备一批278.8mg的口腔粘膜薄膜片(100000单位)的方法。获得的薄膜片单独包装在铝/聚乙烯袋中。
所有组分均按表6中所述的量进行称重。
A相的制备过程(摩尔比，HPβCD∶睾酮∶三氯蔗糖＝1.9∶1.0∶1.0)
在装有足够容量的的机电溶解器中加入2.0kg去离子水，加入0.276Kg三氯蔗糖并在室温下以700-1000rpm的速度混合；溶解后，在不中断搅拌的情况下加入2kg羟丙基β-环糊精(HPβCD；平均取代度0.87)。在HPβCD溶解结束时(约60分钟时间)，在搅拌(1000rpm)下加入全部睾酮(0.2Kg)，直至完全溶解(所需时间约为60分钟)。在完全溶解(溶液澄清且无残留物)后，将体系保持在搅拌(100-200rpm)下并以残余压力为200-1000mbar施加800mbar的残余真空15分钟，以除去可能先前带入的气泡。
B相的制备过程
将15Kg去离子水装入行星溶解器均质器中，并将温度设定为40℃±5℃。当达到设定温度时，以50rpm的速度开启行星溶解器，加入甜味剂(0.138Kg)和谷氨酸壳聚糖(0.15Kg)。当各组分完全溶解时，在保持混合速度恒定的同时溶解2Kg聚乙烯醇5cp(需要大约30分钟的时间)。
在完全溶解后，在搅拌下保持将行星溶解器中所含的物质并加热至50℃+5℃的温度。
将3.7kg HPMC E5 Premium和0.26Kg胶体二氧化硅在混合器中混合。
当行星溶解器中包含的物质达到所需温度时，设定100-200rpm的混合速度，并将HPMC E5 Premium和二氧化硅的混合物加入到体系中。在HPMC/二氧化硅混合物完全并入(所需时间约60分钟)后，施加800mbar的真空，然后以2000rpm的速度启动涡轮机持续5-10分钟，同时保持行星溶解器的速度为50rpm。
A相和B相的结合过程
将物质A倒入物质B中，同时将行星溶解器保持在50rpm的速度和真空下。将该体系混合15分钟。然后，在保持行星速度和真空条件恒定的同时，通过添加以下赋形剂完成制备：山梨醇70％(1.2Kg)，无水甘油(2.5Kg)，丙二醇(1.5Kg)，聚山梨醇酯80(0.2Kg)，液体调味剂和固体微晶纤维素(1.0kg)。当所有成分都均匀并入时(约15分钟后)，打破真空环境并且将物质在轻微的氮气流下卸载到涂膜机中。将制剂涂布在单硅化聚乙烯薄膜上并在热空气流(设定点40℃+5℃)中干燥。将干燥薄膜卷绕在600mm的盘圈上。盘圈安装在生产的冲压机上，该冲压机产生直径为30mm、厚度约为0.45±0.1mm、平均重量为267±4mg(残留水分为5-12％)的圆片，每个圆片含有2mg睾酮。
含有2mg睾酮的口腔粘膜的配方如表6所示
表6
Figure BDA0001775368660000201
例10：口腔粘膜片剂
下文描述的情况涉及由喷雾干燥混合物得到的口腔粘膜片剂的制备；该药物形式含有睾酮(单位剂量1mg睾酮)、羟丙基-β-环糊精、三氯蔗糖的复合物。
将得到的产物保存在含有4片的Al/Al剥离泡罩中或具有干燥剂的密封HDPE瓶中。
所有组分均按表7中所述的量进行称重。
下面描述了制备一批1650g 26400片1mg睾酮口腔粘膜片剂。
喷雾干燥的粉末混合物的制备(摩尔比，HPβCD∶睾酮∶三氯蔗糖＝2.0∶1.0∶0.2)
在室温下将278.95g去离子水倒入溶解器中，加入全部羟丙基β-环糊精并通过在500rpm下搅拌5分钟来溶解，直至完全溶解，此时溶液看起来澄清且无可见残留物。
在室温下将6.821g三氯蔗糖加到溶液中，在500rpm下混合5分钟，直至完全溶解，使得溶液显示清晰且无可见残留物。在连续搅拌下向溶液中加入26.4g睾酮。继续搅拌直至完全溶解(溶液看起来澄清且无可见的残留物)。用剩余的相当于172.43g的一等份的水稀释所得溶液在室温下以500rpm搅拌混合物10-15分钟，以使溶液均匀。
执行喷雾干燥过程，以获得最终的粉末(喷雾干燥混合物)。
最终混合物的制备
在1mm轻网格上筛分获得的喷雾干燥的混合物以及其他制剂赋形剂(200.2g交联聚维酮、105.6g调味剂、82.5g柠檬酸、88g碳酸氢钠、259.6g硅酸钙、466.334g山梨糖醇和112.2g微晶纤维素)。
分别在0.5mm网格上筛分剩余的甜味剂等份试样(5125g)。
在不锈钢容器通过将粉末以10rpm的速度混合20分钟，制备半成品。
在0.2mm网格上筛分润滑剂(硬脂酰富马酸钠17.6克)并将其加入混合物中；以10rpm的速度混合5分钟。
压缩过程：
借助于配备有圆形凸形冲头(回火不锈钢，直径5.35mm，弯曲半径R＝6)和压力式装料斗的旋转式压片机按压粉末以获得重量为62.5mg且硬度在20-40N之间的圆形片剂。
含有1mg睾酮的口腔粘膜片剂的配方如表7所示。
表7：
组分 mg/单位剂量 g/批
水 * 451.387
睾酮(喷雾干燥) 1.00 26.400
山梨醇 17.63 466.334
三氯蔗糖 0.258 6.821
HP Beta环糊精(喷雾干燥) 10.64 279.620
RxCipients FM 1000(硅酸钙) 9.84 259.600
交聚维酮 7.58 200.200
微晶纤维素 4.255 112.200
碳酸氢钠 3.325 88.000
柠檬酸 3.125 82.500
调味剂 4.00 105.6
硬脂酰富马酸钠 0.665 17.600
甜味剂 0.194 5.125
总计 62.50 1650.000(干重)
*喷雾过程中水分蒸发
例11：口腔粘膜片剂
下文描述的情况涉及由喷雾干燥混合物得到的口腔粘膜片剂的制备；该药物形式含有睾酮(单位剂量12mg睾酮)、羟丙基-β-环糊精、三氯蔗糖的复合物。
将得到的产物保存在含有4片的Al/Al剥离泡罩中或具有干燥剂的密封HDPE瓶中。
所有组分均按表8中所述的量进行称重。
下面描述了制备一批1650g 2200片12mg睾酮口腔粘膜片剂。
喷雾干燥的粉末混合物的制备(摩尔比，HPβCD∶睾酮∶三氯蔗糖＝2.0∶1.0∶0.2)
在室温下将278.95g去离子水倒入溶解器中，加入全部羟丙基β-环糊精并通过在500rpm下搅拌5分钟来溶解，直至完全溶解，此时溶液看起来澄清且无可见残留物。
在室温下将6.821g三氯蔗糖加到溶液中，在500rpm下混合5分钟，直至完全溶解，使得溶液显示清晰且无可见残留物。在连续搅拌下向溶液中加入26.4g睾酮。继续搅拌直至完全溶解(溶液看起来澄清且无可见的残留物)。用剩余的相当于172.43g的一等份的水稀释所得溶液。在室温下以500rpm搅拌混合物10-15分钟，以使溶液均匀。
执行喷雾干燥过程，以获得最终的粉末(喷雾干燥混合物)。
最终混合物的制备
在1mm＝轻网格上筛分获得的喷雾干燥的混合物以及其他制剂赋形剂(200.2g交联聚维酮、105.6g调味剂、82.5g柠檬酸、88g碳酸氢钠、259.6g硅酸钙、466.334g山梨糖醇和112.2g微晶纤维素)。
分别在0.5mm网格上筛分剩余的甜味剂等份试样(5125g)。
在不锈钢容器通过以10rpm的速度使粉末混合20分钟，制备半成品。
在0.2mm网格上筛分润滑剂(硬脂酰富马酸钠17.6克)并将其加入混合物中；以10rpm的速度混合5分钟。
压缩过程：
借助于配备有圆形凸形冲头(回火不锈钢，直径16mm)和压力式装料斗的旋转式压片机按压粉末以获得重量为750mg且硬度在20-40N之间的圆形片剂。
含有12mg睾酮的口腔粘膜片剂的配方如表8所示。
表8
Figure BDA0001775368660000231
Figure BDA0001775368660000241
*喷雾干燥过程中水分蒸发。

Claims (11)

1.一种复合物，由羟丙基-β-环糊精（HPβCD）、三氯蔗糖、选自睾酮或孕酮的活性药物成分（API）、可选的水性载体组成，其中在三氯蔗糖的存在下所述API被复合在所述HPβCD中，所述复合物具有在1:0.05至1:0.8之间的HPβCD:三氯蔗糖的摩尔比，在1:1至1:4之间的API:HPβCD的摩尔比，以及在1:0.05至1:2之间的API:三氯蔗糖的摩尔比。
2.根据权利要求1 所述的复合物，其中，所述API 为睾酮。
3.一种制备权利要求1或2所述的复合物的方法，包括在三氯蔗糖的存在下将所述API复合于HPβCD中。
4.根据权利要求3 所述的方法，包括以下步骤：
a1. 将HPβCD 溶解在水性载体中；
b1. 将三氯蔗糖溶解在步骤a1 中得到的溶液中；
c. 将所述API 加入在步骤b1 中得到的溶液中；
d. 可选地，除去所述水性载体。
5.根据权利要求3 所述的方法，包括以下步骤：
a2. 将三氯蔗糖溶解在水性载体中；
b2. 将HPβCD 溶解在步骤a2 中得到的溶液中；
c. 将所述API 加入在步骤b2 中得到的溶液中；
d. 可选地，除去所述水性载体。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中，在步骤d中，通过冷冻干燥或喷雾干燥除去所述水性载体。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其中，在步骤d中得到的产物为无定形固体。
8.一种药物组合物，其包括权利要求1 或2 所述的复合物。
9.根据权利要求8 所述的药物组合物，适用于口腔粘膜给药。
10.根据权利要求8或9所述的药物组合物，选自粉末、颗粒、片剂、丸剂、凝胶剂、膜剂。
11.根据权利要求1或2所述的复合物或根据权利要求8至10任一项所述的药物组合物在制备适用于口腔粘膜给药以治疗以睾酮或孕酮的产生减少为特征的疾病的药物中的用途。
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