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CN1202890A - 氨基酸衍生物、它们的制备和其作为内皮素拮抗剂的应用 - Google Patents

氨基酸衍生物、它们的制备和其作为内皮素拮抗剂的应用 Download PDF

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CN1202890A
CN1202890A CN96198556A CN96198556A CN1202890A CN 1202890 A CN1202890 A CN 1202890A CN 96198556 A CN96198556 A CN 96198556A CN 96198556 A CN96198556 A CN 96198556A CN 1202890 A CN1202890 A CN 1202890A
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CN
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phenyl
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alkyl
ome
halogen
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CN96198556A
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D·克林格
W·阿姆堡
A·克林
H·里谢斯
L·翁格尔
M·拉斯查克
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Original Assignee
BASF SE
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Abstract

本发明涉及下列式Ⅰ氨基酸衍生物及其作为药物的应用,其中所述基团如说明书中定义。

Description

氨基酸衍生物、它们的制备 和其作为内皮素拮抗剂的应用
本发明涉及新的氨基酸衍生物以及它们的制备和应用。
内皮素是一种由血管内皮合成并释放的由21个氨基酸构成的肽。内皮素存在三种异构体ET-1、ET-2和ET-3。本发明所述“内皮素”或“ET”是指一种或所有的内皮素异构体。内皮素是一种有效的血管收缩药并且对血管紧张具有较强作用。现已公知，所述血管收缩作用是因内皮素与其受体结合引起的(Nature 332(1988)411-415；FEBS Letters 231(1988)440-444和Biochem.Biophys.Res.Commun.154(1988)868-875)。
内皮素释放过多或不正常可引起末梢、肾和脑血管持续收缩，因而可以致病。据文献报导，对于患高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压症、雷诺病、动脉粥样硬化以及哮喘的患者，发现其血浆内皮素水平偏高(Japan J.Hypertension 12(1989)79，J.Vascular Med.Biology 2(1990)207，J.Am.Med.Association 264(1990)2868)。
因此，可特异性地抑制内皮素与所述受体结合的物质应对上述各种内皮素生理作用起到拮抗作用，并因而是有价值的药物。
现已发现，某些氨基酸衍生物是良好的内皮素受体抑制剂。
本发明涉及下列式I氨基酸衍生物
其中R是甲酰基、四唑基、氰基、COOH或可被水解成COOH的基团，例如R是
其中R1具有如下含义：
a)氢
b)琥珀酰亚氨基
c)经氮原子键合的5-元杂芳环，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，其可以带有一个或两个卤原子或者一个或两个C1-C4-烷基或者一个或两个C1-C4-烷氧基基团；
d)R1还可进一步是
其中k可以假定是0、1和2，p可以假定是1、2、3和4，并且R9是C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基或者未被取代的或可被一个或多个，例如1-3个下列基团取代的苯基：
卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基；
e)R1还可进一步是OR10，其中R10是：
氢、碱金属阳离子例如锂、钠、钾离子或者碱土金属阳离子例如钙、镁和钡离子，和生理上可接受的烷基铵离子或铵离子，
C3-C8-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，
C1-C8-烷基，特别是C1-C4-烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
可被一个或多个下列基团取代的CH2-苯基：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基，
C3-C6-链烯基或C3-C6-链炔基，其本身可能带有1-5个卤原子；
R10还可进一步是可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团的苯基：硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基；
经氮原子键合的并且含有1-3个氮原子且可以带有一个或两个卤原子和/或一个或两个下列基团的5-元杂芳环：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基，特别是1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3，4-二氯-1-咪唑基；
f)R1还可进一步是
Figure A9619855600101
其中R11是：
特别是如上所述C1-C4-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C8-环烷基，其可能带有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或上述苯基基团；
未被取代的或者特别是如上所述取代的苯基；
g)R1是
其中R12具有如R11相同的含义；
h)R1还可进一步是
Figure A9619855600103
其中R13和R14相同或不同并且具有下列含义：
氢、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-链烯基、C3-C7-链炔基、苄基、苯基，未被取代或者如上所述取代，
或者R13和R14一起形成一种可闭合形成环并且未被取代的或被例如C1-C4-烷基取代的C4-C7-亚烷基链，并且其可含有一个杂原子如氧、氮或硫，所述亚烷基链是例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH 2 ) 2 -、-(CH2)2-S-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-；
四唑或腈。
其他取代基具有下列含义：
W是氮或C-NO2，并且当取代基R2、R3、R15和/或R16中的一个或多个是硝基时，W还可进一步是CH基团；
R2是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基、巯基、C1-C4-烷硫基、硝基、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基、氰基、未被取代的或被下列基团1-3取代的苯基：卤素、羟基、氨基、单-或二烷基-(C1-C3)-氨基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、巯基或C1-C3-烷硫基；
或者
可含有1-3个氮原子和/或1个硫原子或氧原子的并且可带有1-3个上述取代基的5-或6-元杂芳环；
R2还可与相邻的碳原子和X一起形成5-或6-元亚烷基或(1，1-)亚烷基环，其中，在每种情况下，一个或两个碳原子可被例如氮、硫或氧杂原子所替代，并且其可被下列基团1-3取代：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、氨基、C1-C3-烷氨基、C1-C3-二烷氨基；
X是氮或CR15，其中R15是氢或C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、硝基、苯基、羟基、巯基、卤素、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基或氰基，
或者CR15与R2键合形成如上所述的5-或6-元环，并且CR15还可以与R3及其相邻的碳原子一起形成如上所述的5-或6-元环；
R3可以具有如R2相同的含义并且还可以与相邻的碳原子和Y一起形成5-或6-元亚烷基或(1，1-)亚烷基环，其中，在每种情况下，一个或两个碳原子可被氮、氧或硫原子所替代；所述5-或6-元环可以是未被取代的或者被下列基团1-3取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、氨基、C1-C3-烷氨基或C1-C3-二烷氨基；
所述5-元环中的氮还可被甲酰基或乙酰基取代；R2和R3可相同或不同；
Y是氮或CR16，其中R16是氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、硝基、苯基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基或巯基，或者CR16与R3及其相邻的碳原子一起形成如上所述的5-或6-元环；
R4是氢、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基；或者可被一个或多个下列基团取代的苯基或萘基；
卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、苯基、C1-C4-烷硫基、氨基、C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷氨基，
R4还可是含有一个氮、硫或氧原子的并且可带有一个或两个下列基团的5-或6-元杂芳环：卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷氨基；
另外，R4和R5可以是彼此在邻位通过直连键、亚甲基、1，2-亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或者SO2、NH或N-烷基基团连接形成的苯基；
R5是C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基或者可被1-3个下列基团取代的苯基或萘基；所述基团是卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、苯基、C1-C4-烷硫基、氨基、C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷氨基，其中相邻碳原子上的两个基团与所述碳原子一起，经亚烷基或(1，1-)亚烷基连接，可以形成一个5-或6-元环，其中一个或多个亚甲基或(1，1-)亚甲基基团可被氧所替代，例如：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-O-、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-CH＝CH-CH2-或-O-CH＝CH-O-；
例如，R5可以是下列基团：
另外，R5还可以是含有一个氮、硫或氧原子的并且可带有一个或两个下列基团的5-或6-元杂芳环：卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷氨基；
另外，R5可以与R4一起形成一个如上所述的三环系，并且R5还可以是如上所述未被取代的或取代的苯基或杂芳基，其在邻位上与R8键合形成一个6-元环，其中Q必须是单键并且R8必须是CH-R17基团；
R6是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基
Z是单键、氧、硫、亚磺酰基或磺酰基；
R7是氢或C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基；
Q是单键、
           基团
Figure A9619855600131
R8是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、苯基或苄基，并且R8还可以如上所述直接与R5相连，其中R8是CH-R17基团，其中R17是氢、C1-C4-烷基、苯基或被甲氧基1-3取代的苯基，或者是下列基团之一
Figure A9619855600132
所述化合物以及用于制备它们的中间体II可含有一个或多个不对称取代的碳原子。此类化合物可以以纯对映体或纯非对映体或者它们的混合物形式存在。优选应用对映体纯的化合物作为活性成分。
本发明还涉及上述氨基酸衍生物在制药中，特别是在制备内皮素受体抑制剂中的应用。
本发明所述化合物可通过将氨基酸衍生物II与杂环衍生物III(其中R17是卤素或R18-SO2，其中R18可以是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基)反应制备。其中，R是羧酸酯或羧酸。优选使用R＝CO2H的化合物II。若制备化合物II时得到的是所述氨基酸酯，则首先可用氨基酸化学常规方法将其水解成所述氨基酸(R＝CO2H)。
按照文献例如J.Am.Chem Soc.98(1976)8472-8475或J.Chem.Soc.Perkin Trans I(1988)691-696中所述，所述反应优选地是在加有碱的惰性溶剂中进行。
此类溶剂或稀释剂的实例有水，脂族烃、脂环烃和芳族烃，其可以被氯化，例如己烷、环己烷、石油醚、挥发油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷和三氯乙烯，醚例如二异丙基醚、二丁醚、甲基叔丁基醚、氧化丙烯、二噁烷和四氢呋喃，酮例如丙酮、甲乙酮、甲基异丙基酮和甲基异丁基酮，腈例如乙腈和丙腈，醇例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇和乙二醇，酯例如乙酸乙酯和乙酸戊酯，酰胺例如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，亚砜和砜例如二甲亚砜和四氢噻吩砜，碱例如吡啶、N-甲基吡咯烷酮、环脲例如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
另外，所述反应优选在0℃至所述溶剂或溶剂混合物的沸点温度范围内进行。
作为碱也可以使用下列化合物：碱金属或碱土金属氢化物例如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐如碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物例如丁基锂，或者碱金属氨化物例如二异丙基氨化锂。
本发明还涉及尚未公知的式II化合物。它们可用公知方法制备。
例如，按照Tetrahedron Lett.30(1978)2651中所述方法，本发明所述化合物IIa(其中R6＝H和Z是化学键)可在惰性溶剂中在碱的帮助下通过将适宜的亚胺IV与化合物V反应制备。如果需要，所述反应可在相转移条件下，在含有相转移催化剂的2-相混合物中，例如在含有季铵盐如四正丁基硫酸氢铵的二氯甲烷和5-20％的氢氧化钠水溶液中进行。
Figure A9619855600151
其中，K表示卤素或OR19，其中R19是甲磺酰基、甲苯磺酰基或三氟甲磺酰基。所述亚胺VI随后被解离。
Figure A9619855600152
在适宜溶剂中，用无机或有机强酸例如不同浓度的盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、高氯酸、乙酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸，可将化合物VI水解成化合物IIa。所用溶剂可以是水、C1-C4-链烷醇、乙腈、乙醚、四氢呋喃、二噁烷或甲苯。通常，所述水解反应分两步进行。第一步，用稀酸将化合物VI水解成所述氨基酸酯IIa(其中R10≠氢)；然后用较浓的酸或强酸将所述氨基酸酯皂化成所述氨基酸IIa(其中R10＝H)。
如上所述，将化合物IIa与化合物III反应可得到本发明所述化合物Ia(其中R6是氢，R8是氢并且Z和Q分别是单键)。
本发明所述化合物IIb(其中Z是化学键，R5是芳基或杂芳基和R6是C1-C4-烷基)可经下述反应制备，即在Wittig-Horner反应中，将适宜的磷酸酯化合物VII与羰基化合物VIII反应，生成α，β-不饱和化合物IX
Figure A9619855600161
其中R20是C1-C6-烷基或苄基。
按照Chem.Ber.64(1931)1493等中所述方法，在Friedel-Crafts催化剂例如三氯化铝的帮助下，用R5-H可将化合物IX转变成所述羧酸衍生物X。
Figure A9619855600162
例如，如J.Am.Chem.Soc.，108(1986)6395-6397中所述，用公知方法可将化合物X转变成肼基酸衍生物XII。所用氨化剂为偶氮二甲酸二烷基酯XI(其中R21是2，2-二甲基乙基或苄基)。
Figure A9619855600163
在如上所述的适宜溶剂中，用强无机酸或有机酸可将化合物XII水解成所述α-肼基羧酸衍生物XIII。当R21是苄基时，也可通过氢解例如用氢和适宜的催化剂例如各种浓度的钯/活性碳如10％钯/碳将化合物XII转变成化合物XIII。
Figure A9619855600171
用适宜的催化剂例如阮内镍，用在氢气例如在10-50bar压力下，可将α-肼基羧酸衍生物XIII还原成所述α-氨基酸衍生物IIb。
将化合物IIb与化合物III反应可得到如上所述的本发明化合物Ib。
化合物IIb还可经下列方法制备，即按照Liebigs Ann.(1977)1174-1182所述相似方法，将化合物XIV与Grignard化合物XV反应并用酸将所述产物XVI水解成化合物IIb：
Figure A9619855600173
本发明所述化合物IIc(R6是C1-C4-烷基和Z是氧、硫、S＝O或SO2)可经下述方法制备，即用醇或硫醇R6-Z-H将适宜的1-氮杂环丙烷XVII开环，得到XVIII。
此方法公开于例如J.Chem.Soc.Prekin Trans.II(1981)121-126。在Z＝硫的情况下，随后例如在适宜溶剂中用间氯过苯甲酸进行氧化，根据所述组份的摩尔比，可得到相应的化合物XVIII(Z＝SO或SO2)。R22是氢或适宜的保护基例如苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基。若R22是氢，则化合物XVIII与化合物IIc相对应。当R22≠氢时，必须用加入酸的公知水解方法或者用适宜的催化剂的氢解方法除去所述保护基，从而得到化合物IIe。本发明所述化合物IIc可以如上所述与化合物III反应，得到化合物Ic。
例如，如J.Org.Chem.56(1991)6744-6中所述，同样的本发明所述化合物XVII可以通过将公知的或者用公知方法制备的α，β-不饱和羰基化合物XIX与氨化剂XX和适宜的催化剂反应制备。
Figure A9619855600182
本发明所述化合物Id(其中Q是化学键和R8不是氢)可如下所述制备，即用公知方法将氨基酸衍生物Iid(Q是化学键和R8是氢)转变成例如N-苄氧羰基衍生物XXI，并在惰性溶剂例如四氢呋喃中将后者与强碱例如叔丁醇钾和烷基化试剂R8-K(其中K通常是卤素或磺酸酯)反应。
Figure A9619855600191
所得衍生物XXII可用公知方法脱保护，例如在惰性溶剂中经钯/活性碳催化氢化消除所述苄氧羰基，得到所述氨基化合物IIe。
然后，将化合物IIe与化合物III反应，得到如上所述化合物Id。
本发明所述化合物Ie(其中Q是
Figure A9619855600193
)可如下所述制备，例如，于惰性溶剂中，在碱性条件下，将化合物Ia-d与化合物XXIII反应，得到化合物Ie。
Figure A9619855600201
其中，L是卤素、OR23，其中R23是下列基团之一：
C1-C4-烷基、苄基、琥珀酰亚氨基或2，4，5-三氯苯基；
L还可以是叠氮基、对甲苯磺酰基、甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰基或酸酐基。
本发明所述化合物If(其中R5与R8相键合)可由四氢异喹啉衍生物IIf制备，其中所述四氢异喹啉衍生物IIf可按照Synthesis(1990)550-556所述相似方法，在酸例如盐酸或硫酸存在下，通过与式XXIV醛类化合物反应由所述氨基酸衍生物IId制得。
Figure A9619855600202
Figure A9619855600203
未被取代的或取代的芳族或杂芳族环系
然后，化合物IIf与化合物III反应，得到如上所述的化合物If。
由对映体纯的化合物II，其可以经典型的外消旋体拆分或者对应选择合成方法以对映体纯，如果适宜，以非对映体纯的形式制得(例如Pure Appl.Chem.55(1983)1799等；Helv.Chim.Acta.71(1988)224等；J.Am.Chem.Soc.110(1988)1547-1557；Chem.Eng.News(1989)25-27)，并将这些化合物II与化合物III如上所述进行反应，可获得对映体纯的式I化合物。另一种获得对映体纯的式I化合物的可能方法是用适宜的对映体纯的碱、氨基酸衍生物和肽衍生物拆分外消旋或非对映体化合物I的典型的外消旋体，所述对映体纯的碱例如是番木鳖碱、马钱子碱、奎宁、奎尼定、辛可尼定、辛可定、育亨宾、吗啡、脱氢枞胺、麻黄碱(-)、(+)、脱氧麻黄碱(+)、(-)、苏-2-氨基-1-(对-硝基苯基)-1，3-丙二醇(+)、(-)、苏-2-(N，N-二甲氨基)-1-(对-硝基苯基)-1，3-丙二醇(+)、(-)、苏-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(+)、(-)、α-甲基苯甲胺(+)、(-)、α-(1-萘基)乙胺(+)、(-)、α-(2-萘基)乙胺(+)、(-)、氨甲基蒎酮、N，N-二甲基-1-苯基乙胺、N-甲基-1-苯基乙胺、4-硝基苯基乙胺、伪麻黄碱、降麻黄碱、降伪麻黄碱。
以纯对映体和纯非对映体两种形式或者它们的混合物形式存在的优选的式I化合物是其中所述取代基具有下列含义的化合物：
R是如上所述的羧酸、羧酸盐或可被水解成羧酸的基团。
R2是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、硝基、C1-C4-烷氧基、C1-C5-烷硫基、氰基、氨基、甲氨基、羟基或二甲氨基；
W是氮、C-NO2，并且当基团R2、R3、R15和R16中的至少一个是硝基时，W也可以是CH；
X是氮或CR15，其中R15是氢或C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、硝基、氰基、卤素或苯基，或者CR15与R3及相邻的碳原子一起形成5-或6-元亚烷基或(1，1-)亚烷基环；其中一个或两个碳原子可被例如氮、氧或硫杂原子所替代；并且其可以被C1-C3-烷基(或C1-C3-烷氧基)单-或二-取代；5-元环中的氮另外还可被CHO或COCH3基团取代；
R3可与R2具有相同的含义并且还可以与X和相邻的碳原子一起形成如上所述未被取代的或取代的5-或6-元环；R3还可以与相邻的碳原子和Y一起形成5-或6-元亚烷基或(1，1-)亚烷基环，其中一个或两个碳原子可被氮、氧或硫原子所替代，并且其可以被C1-C3-烷基或C1-C3-烷氧基单-或二-取代，5-元环中的氮还可被CHO或COCH3基团取代；
R4是氢、C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基；或者可被一个或多个下列基团取代的苯基：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯基，另外R4和R5可以是彼此在邻位通过直连键、CH2基团、CH2-CH2基团或氧原子连接的苯基；
除了不是氢和C1-C6-烷基以外，R5可以与R4具有相同的含义，R5还可以是只被取代的或者除了上述基团以外在相邻碳原子上还被两个基团取代的苯基，所述两个基团一起表示1，3-亚甲二氧基或1，4-亚乙二氧基基团并且与所述相邻碳原子一起形成5-或6-元环；
R6是氢或C1-C4-烷基；
Z是单键、氧或硫；
R7是氢或C1-C4-烷基；
Q是单键、羰基或氧羰基；
R8是氢或C1-C4-烷基。
以纯对映体和纯非对映体两种形式或者它们的混合物形式存在的特别优选的式I化合物是其中所述取代基具有下列含义的化合物：
R是如上所述的羧酸、羧酸盐或可被水解成羧酸的基团。
R2是氢、氯、甲基、乙基、CF3、硝基、甲氧基、乙氧基、羟基、甲硫基、氨基、N-甲氨基或二甲氨基；
W是氮；
X是氮或CR15，其中R15是氢、甲基、硝基或氰基，或者CR15与R3及相邻的碳原子一起形成5-或6-元亚烷基或(1，1-)亚烷基环，其中一个碳原子可被氧原子所替代，并且其可以被甲基或甲氧基取代；所述5-或6-元亚烷基或(1，1-)亚烷基环可具有下列结构，例如：
R3可与R2具有相同的含义并且还可以与X和相邻的碳原子一起形成如上所述未被取代的或取代的5-或6-元环；R3还可以与相邻的碳原子一起形成取代的或未被取代的5-或6-元亚烷基或(1，1-)亚烷基环，其中一个或两个碳原子可被氮或氧原子所替代并且其可以被甲基或甲氧基取代；此类亚烷基或(1，1-)亚烷基环的实例有：
Figure A9619855600231
R4是氢、甲基、乙基、正-丙基、1-甲基乙基、环己基或被一个或两个甲氧基取代的苯基，另外R4和R5可以是彼此在邻位通过直连键、CH2或CH2-CH2基团连接的苯基；
R5是环己基或者可被苯基、1-3个甲氧基取代的，或者只被取代的或者除了甲氧基以外在相邻碳原子上还被两个基团取代的苯基，所述两个基团一起表示1，3-亚甲二氧基或1，4-亚乙二氧基基团并且与所述相邻碳原子一起形成5-或6-元环；R5还可以是未被取代的或取代的苯环，当Q是单键并且R8是CH-R17基团时，其可以在邻位上与R8键合形成一个6-元环；
R6是氢、甲基、乙基、正-丙基或1-甲基乙基；
R7是氢或甲基；
Q是单键、羰基或氧羰基；
R8是氢、甲基或1，1-二甲基乙基，当R8是CH-R17时，R8还可以如上所述直接与R5相连接，其中R17是氢、甲基、乙基、苯基或者被甲氧基或下列基团之一1-3取代的苯基：
Figure A9619855600232
本发明所述化合物对治疗下列疾病具有新的治疗效能，所述疾病有高血压、肺动脉高血压症、心肌梗塞、心绞痛、急性肾衰竭、肾机能不全、脑血管痉挛、脑局部缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒素休克、内毒素诱导的器官衰竭、血管内凝固、血管形成术后再狭窄、良性前列腺增生、局部缺血性以及中毒引起的肾衰竭和高血压。
本发明所述化合物的良好作用可通过下述试验得以说明：
受体结合试验
用克隆的人ETA受体-表达的CHO细胞和与ETA受体相比ETB＞60％的豚鼠小脑膜进行所述结合试验。
膜的制备
令ETA受体-表达的CHO细胞在含有10％牛胎血清、1％谷氨酰胺、100E/ml青霉素和0.2％链霉素(Gibco BRL，Gaithersburg，MD，USA)的F12培养基中生长。48小时后，所述细胞用PBS洗涤并与0.05％含胰蛋白酶的PBS一起孵育5分钟。然后，用F12培养基中和，于300×g下进行离心分离，收集所述细胞。为了使所述细胞溶解，将片状物用溶解缓冲液(5mM tris-HCl，pH7.4，含10％甘油)略作洗涤，然后以107个细胞/毫升溶解缓冲液的浓度，于4℃下孵育30分钟。所述膜于20,000×g下离心分离10分钟，片状物保存于液氮中。
于Potter-Elvejhem匀浆器中，将豚鼠小脑支承匀浆并于1,000×g下进行差速离心10分钟，然后将上清液于20,000×g下再离心10分钟。
结合试验
为了进行ETA和ETB受体结合试验，以每一试验混合物中含50μg蛋白的浓度将所述膜悬浮于孵育缓冲液(50mM tris-HCl，pH7.4，含5mM MnCl2，40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，并在有和没有试验物存在下，于25℃下与25pM 125J-ET1(ETA受体试验)或25pM 125J-RZ3(ETB受体试验)一起进行孵育。用10-7M ET1测定非特异性结合作用。30分钟后，于Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，Norway)上经GF/B玻璃纤维过滤器(Whatman，England)过滤分离出游离和结合的放射性配体，将所述过滤器用冰冷的含0.2％PBS的pH7.4 tris-HCl缓冲液洗涤。用Packard 2200 CA液体闪烁计数器定量测定所述收集过滤器的放射性。
在寻找内皮素受体(亚型A)拮抗剂的体外试验系统中的功能
此试验系统是一种功能性、以细胞为基础的内皮素受体试验。当某一类细胞被内皮素1(ET1)激活时，它们表现出细胞内钙浓度的升高，这种升高可以在载有钙-敏感染料的完整细胞中得到测定。
如下所述，令由鼠身上分离出的并且已测定了其中亚型A的内原性内皮素受体载带荧光染料Fura 2-an：受胰蛋白酶作用后，将所述细胞再悬浮于缓冲液A(120mM NaCl，5mM Kcl，1.5mM MgCl2，1mM CaCl2，25mM HEPES，10mM葡萄糖，pH7.4)中，达到密度为2×106个/ml，并于37℃暗室中与Fura 2-am(2μM)、Pluronic F-127(0.04％)和DMSO(0.2％)一起孵育30分钟，然后将所述细胞用缓冲液A洗涤两次并以2×106个/ml再悬浮。
于30℃下连续记录Ex/Em 380/510下每毫升2×105个细胞的荧光信号。向所述细胞中加入试验物并经3分钟ET1孵育后，测定30分钟内最大荧光变化。将事先没有加入试验物的所述细胞对ET1的应答作为对照并记作100％。
ET拮抗剂的体内试验
用异戊巴比妥将体重250-300g的雄性SD鼠麻醉、人工换气、切断迷走神经并刺毁脑脊髓。进行颈动脉和颈静脉插管。
给对照动物静脉内施用1μg/kg ET1，使血压明显升高，保持相当长一段时间。
在施用ET1之前，给试验动物静脉内注射所述试验化合物(1ml/kg)。为了测定ET-拮抗剂特性，将试验动物与对照动物的血压升高情况进行对比。
内皮素-1诱导的小鼠猝死
本试验原理是，通过用内皮素受体拮抗剂进行预处理，可能是因为冠状血管变窄的缘故，从而可抑制因内皮素引起的小鼠心脏猝死。以每公斤体重5ml体积静脉内注射10nmol/kg内皮素，几分钟后动物死亡。
在每种情况下，测定一小组动物的内皮素-1致死剂量。通常，在注射可使参考组致死剂量的内皮素-1后5分钟，静脉内施用所述试验物。用其他用药方式，延长药用之前的时间，最长可能能达到数小时。
记录存活的小鼠数，并测定24小时或更长时间内使50％动物免受内皮素-诱导的心脏死亡的有效剂量(ED50)。
内皮素受体拮抗剂对血管的功能试验
首先，于37℃和pH7.3-7.4下，于Krebs-Henseleit溶液中，在事先施用2g张力并舒张1小时后，对家兔主动脉片段用K+诱导收缩。冲洗后，制作内皮素剂量-作用曲线，至最大值。
在开始制作内皮素剂量-作用曲线之前15分钟，给相同的主动脉制品施用潜在的内皮素拮抗剂。以K+诱导的收缩百分比计算内皮素作用情况。有效的内皮素拮抗剂会引起所述内皮素剂量-作用曲线右移。
本发明所述化合物可以常规方法经口服或非肠道(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)施用，也可以用汽化器或喷雾器经鼻咽部施用。
所述剂量取决于患者的年龄、身体状况和体重以及用药方式。通常，活性成分的口服剂量约为0.5-50mg/kg体重，非肠道施用时，剂量约为0.1-10mg/kg体重。
所述新化合物可以以常规固体或液体药剂形式使用，例如未包或(膜-)包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、栓剂、溶液、软膏剂、乳剂或喷雾剂。这些制剂可用常规方法制备，为此，可将所述活性成分与常规药物辅剂一起进行加工，所述药物辅剂例如有片剂粘合剂、填充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动性调节剂、增稠剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或推进气(参见H.Sucker等人：Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。按此方法获得的剂型通常含有0.1-90％重量比的活性成分。
合成实施例
实施例1
二(3-甲氧基苯基)甲基溴
将22.53g(92.2mmol)二(间-甲氧基苯基)甲醇溶于200ml乙醚并于氮气氛下滴加溶于20ml乙醚中的28.76g(138.3mmol)亚硫酰溴。室温下6小时后，将混合物倾入冰-水中并分出有机相，用水和饱和NaHCO3溶液洗涤，然后用MgSO4干燥并浓缩。得到27.73g(97.8％)粗产物并立即进行下步反应。
实施例2
2-N-(二苯基亚甲基)氨基-3，3-二(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯
于-78℃氩气氛下，将19.05g(75.2mmol)N-二苯基亚甲基甘油甲酯溶于200ml THF中并缓慢地滴加75ml 1.5摩尔LDA的THF溶液。45分钟后，滴加27.73g(90.3mmol)二(3-甲氧基苯基)甲基溴的60mlTHF溶液。90分钟后，将混合物升至室温，然后搅拌22小时。加入20ml磷酸盐缓冲液，减压下汽提除去THF，残余物用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到43.3g粗产物并立即用于下步反应。
实施例3
2-氨基-3，3-二(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯
将43.3g(75.2mmol)2-N-(二苯基亚甲基)氨基-3，3-二(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯(粗产物)溶于11 THF中并于加入506ml 0.5N盐酸后，于室温下搅拌90分钟。减压下汽提除去THF后，含水残余物用乙酸乙酯萃取。然后用25％的氨水溶液将水相调至碱性(pH9-10)。
水相用乙酸乙酯萃取四次，合并的有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到14.27g(60.1％)产物。
实施例4
2-氨基-3，3-二(3-甲氧基苯基)丙酸
将6.0g(19.0mmol)2-氨基-3，3-二(3-甲氧基苯基)丙酸甲酯于140ml 6N盐酸中回流加热6小时。然后，将混合物冷却至0℃并滤出沉淀，用水洗涤并干燥。将所述固体溶于50ml乙醇，加入20ml氧化丙烯并将混合物回流加热30分钟。冷却后，滤出沉淀，用乙醇洗涤并干燥，得到2.20g(38.4％)白色粉末，熔点为168-173℃。
实施例5
3，3-二(3-甲氧基苯基)-2-(4，6-二甲氧基-2-嘧啶基氨基)丙酸
将2.20g(7.3mmol)2-氨基-3，3-二(3-甲氧基苯基)丙酸、0.66g(3.04mmol)4，6-二甲氧基-2-甲磺酰基嘧啶和0.39g(3.65mmol)碳酸钠加入到16ml DMF和16ml水的混合物中并于80℃下搅拌10小时。然后，向所述反应混合物中加入水和乙酸乙酯，水相用6N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。用MgSO4干燥并浓缩，得到粗产物，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)将其于硅胶上进行色谱分离，得到0.455g(34.1％)白色粉末，熔点为58-66℃。
实施例6
3，3-二苯基-2-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氨基)丙酸
将2.60g(10.8mmol)2-氨基-3，3-二苯基丙酸和0.64g(4.5mmol)2-氯-4，6-二甲基嘧啶加入到16ml DMF和16ml水的混合物中，加入0.57g(5.4mmol)碳酸钠并将混合物于80℃下搅拌24小时。然后加入100ml乙酸乙酯和少量水，分相。水相用6N盐酸酸化(pH1-2)，用吸滤法滤出生成的沉淀并用乙酸乙酯洗涤，然后干燥，得到0.30g(19.2％)白色粉末，熔点为172-174℃。
实施例7
2-(4，6-二甲氧基-2-三嗪基氨基)-2-(9-芴基)乙酸
将2.29g(9.6mmol)2-氨基-2-(9-芴基)乙酸、0.70g(4.0mmol)4，6-二甲氧基-2-氯三嗪和0.51g(4.8mmol)碳酸钠加入到16ml DMF和16ml水的混合物中并于80℃下搅拌13小时。加入乙酸乙酯和水并分相。水相用6N HCl酸化并用乙酸乙酯萃取三次，有机相用MgSO4干燥并浓缩。用乙酸乙酯/正-庚烷(1∶1)将粗产物于硅胶上进行色谱分离，得到0.44g(29.1％)白色粉末；RF＝0.135，熔点为182-186℃。
实施例8
2-(3-硝基-6-甲氧基-2-吡啶基氨基)-3，3-二苯基丙酸
将2.50g(10.4mmol)2-氨基-3，3-二苯基丙酸、0.84g(4.3mmol)2-氯-3-硝基-6-甲氧基吡啶和0.55g(5.2mmol)碳酸钠加入到18ml DMF和18ml水的混合物中并于80℃下搅拌5小时。然后，加入乙酸乙酯和水，水相用6N盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取三次。用MgSO4干燥并减压浓缩后，粗产物于异丙醇中重结晶，得到0.34g(20.1％)黄色粉末，熔点为172-180℃。
用本文开始时所述方法可制备下列表1-5中所述实施例。
表1
  编号    R4    R5     R7     R2   X     R3     Y   熔点[℃]
  I-1    H    苯基     H     Me   CH     Me     N
  I-2    H    苯基     H     OMe   CH     Me     N
  I-3    H    苯基     H     Me   CH     Me     N
  I-4    H    苯基     H     Me   CH     Et     N
  I-5    H    苯基     H     Et   CH     Et     N
  I-6    H    苯基     H     CF3   CH     Me     N
  I-7    H    苯基     H     CF3   CH     OMe     N
  I-8    H    苯基     H     Me   C-(CH2)3     -     N
  I-9    H    苯基     H     OMe   C-(CH2)3     -     N
  I-10    H    苯基     H     OMe   C-(CH2)2     O     N
  I-11    H    苯基     H     OMe   N     OMe     N
  编号   R4 R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-12   H 苯基     H     OMe     N     Me     N
  I-13   H 苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-14   H 苯基     Me     OMe     CH     OMe     CH
  I-15   H 苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-16   H 苯基     Me     OMe     CH     N＝C     N
  I-17   H 苯基     H     OMe     N     H     -NH-C
  I-18   H 苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-19   H 苯基     H     OMe     C-Me     OMe     N
  I-20   H 苯基     H     OMe     CH     Me     N     188-193
  I-21   H 苯基     H     H     N     NH2     CH
  I-22   H 苯基     H     H     N     H     N
  I-23   H 苯基     H     H     CH     OMe     N
  I-24   Me 苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-25   Me 苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-26   Me 苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-27   Me 苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-28   Me 苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-29   Me 苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-30   Me 苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-31   Me 苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-32   Me 苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-33   Me 苯基     H     OMe     C-(CH2)3-O     N
编号 R4 R5 R7 R2 X R3 Y 熔点［℃］
  I-34  Me   苯基     H     Me       C-(CH2)3-O     N
  I-35  Me   苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-36  Me   苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-37  Me   苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-38  Me   苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-39  Me   苯基     H     Me     N     Me     CH
  I-40  Me   苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-41  Me   苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-42  Me   苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-43  Me   苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-44  Me   苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-45  Me   苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-46  Me   苯基     H     NHCH3     N     NHCH3     N
  I-47  Me   苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-48  Me   苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-49  Me   苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-50  Me   苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-51  Et   苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-52  Et   苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-53  Et   苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-54  Et   苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-55  Et   苯基     H     Et     CH     Et     N
  编号   R4 R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-56   Et 苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-57   Et 苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-58   Et 苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-59   Et 苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-60   Et 苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-61   Et 苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-62   Et 苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-63   Et 苯基     H     Me     C-(CH2)2-O     N
  I-64   Et 苯基     H     OMe     C-(CH2)2-O     N
  I-65   Et 苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-66   Et 苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-67   Et 苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-68   Et 苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-69   Et 苯基     H     Me     N     Me     CH
  I-70   Et 苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-71   Et 苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-72   Et 苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-73   Et 苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-74   Et 苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-75   Et 苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-76   Et 苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-77   Et 苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  编号    R4   R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-78    Et   苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-79    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-80    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-81    H   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-82    H   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-83    H   4-甲氧基苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-84    H   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-85    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-86    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-87    H   4-甲氧基苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-88    H   4-甲氧基苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-89    H   4-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-90    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-91    H   4-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)2-O     N
  I-92    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)2-O     N
  I-93    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-94    H   4-甲氧基苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-95    H   4-甲氧基苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-96    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-97    H   4-甲氧基苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-98    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-99    H   4-甲氧基苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  编号    R4        R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-100    H   4-甲氧基苯基     H     Me     N     Me     CH
  I-101    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-102    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-103    H   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-104    H   4-甲氧基苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-105    H   4-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-106    H   4-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-107    H   4-甲氧基苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-108    H   3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-109    H   3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-110    H   3-甲氧基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-111    H   3-甲氧基苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-112    H   3-甲氧基苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-113    H   3-甲氧基苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-114    H   3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-115    H   3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-116    H   3-甲氧基苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-117    H   3-甲氧基苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-118    H   3-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-119    H   3-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-120    H   3-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)2-O     N
  I-121    H   3-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)2-O     N
  编号    R4           R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-122    H  3-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-123    H  3-甲氧基苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-124    H  3-甲氧基苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-125    H  3-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-126    H  3-甲氧基苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-127    H  3-甲氧基苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-128    H  3-甲氧基苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-129    H  3-甲氧基苯基     H     Me     N     Me     CH
  I-130    H  3-甲氧基苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-131    H  3-甲氧基苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-132    H  3-甲氧基苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-133    H  3-甲氧基苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-134    H  3-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-135    H  3-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-136    H  3-甲氧基苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-137    H  3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-138    H  3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-139    H  3，4-二甲氧基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-140    H  3，4-二甲氧基苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-141    H  3，4-二甲氧基苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-142    H  3，4-二甲氧基苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-143    H  3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  编号    R4           R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-144    H   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-145    H   3，4-二甲氧基苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-146    H   3，4-二甲氧基苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-147    H   3，4-二甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-148    H   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-149    H   3，4-二甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)2-O     N
  I-150    H   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)2-O     N
  I-151    H   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-152    H   3，4-二甲氧基苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-153    H   3，4-二甲氧基苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-154    H   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-155    H   3，4-二甲氧基苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-156    H   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-157    H   3，4-二甲氧基苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-158    H   3，4-二甲氧基苯基     H     Me     N     Me     CH
  I-159    H   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-160    H   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-161    H   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-162    H   3，4-二甲氧基苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-163    H   3，4-二甲氧基苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-164    H   3，4-二甲氧基苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-165    H   3，4-二甲氧基苯基     Me     Me     CH     Me     N
  编号    R4             R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-166    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     OMe     N   228-235(分解)
  I-167    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-168    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-169    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-170    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-171    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-172    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-173    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-174    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-175    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-176    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C_(CH2)3-     N
  I-177    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-178    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C-(CH2)2-C     N
  编号    R4             R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-179    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     C-(CH2)2-C     N
  I-180    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-181    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-182    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-183    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-184    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-185    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-186    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-187    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     N     Me     CH
  I-188    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-189    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-190    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-191    H 3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C-Me     H     N
  编号   R4            R5     R7     R2     X     R3     Y    熔点[℃]
  I-192   H   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-193   H   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-194   H    3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-195   环己基   环己基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-196   环己基   环己基     H     OMe     CH     Me     N
  I-197   环己基   环己基     H     Me     CH     Me     N
  I-198   环己基   环己基     H     Me     CH     Et     N
  I-199   环己基   环己基     H     Et     CH     Et     N
  I-200   环己基   环己基     H     Me     CH     CF3     N
  I-201   环己基   环己基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-202   环己基   环己基     H     OMe     CH     H     N
  I-203   环己基   环己基     H     SMe     CH     H     N
  I-204   环己基   环己基     H     Et     CH     OMe     N
  I-205   环己基   环己基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-206   环己基   环己基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-207   环己基   环己基     H     Me     C-(CH2)2-C     N
  I-208   环己基   环己基     H     OMe     C-(CH2)2-C     N
  I-209   环己基   环己基     H     OMe     N     OMe     N
  I-210   环己基   环己基     H     NH2     N     NH2     N
  I-211   环己基   环己基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-212   环己基   环己基     H     OMe     N     OMe     CH
  编号 R4        R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-213 环己基 环己基     H     Cl     N     Me     CH
  I-214 环己基 环己基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-215 环己基 环己基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-216 环己基 环己基     H     Me     N     Me     CH
  I-217 环己基 环己基     H     OMe     N     Me     CH
  I-218 环己基 环己基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-219 环己基 环己基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-220 环己基 环己基     H     Me     C-Me     H     N
  I-221 环己基 环己基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-222 环己基 环己基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-223 环己基 环己基     Me     Me     CH     Me     N
  I-224 H 对-苯基苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-225 H 对-苯基苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-226 H 对-苯基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-227 H 对-苯基苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-228 H 对-苯基苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-229 H 对-苯基苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-230 H 对-苯基苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-231 H 对-苯基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-232 H 对-苯基苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-233 H 对-苯基苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-234 H 对-苯基苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  编号  R4        R5     R7     R2     X     R3     Y    熔点[℃]
  I-235  H 对-苯基苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-236  H 对-苯基苯基     H     Me     C-(CH2)2-C     N
  I-237  H 对-苯基苯基     H     OMe     C-(CH2)2-C     N
  I-238  H 对-苯基苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-239  H 对-苯基苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-240  H 对-苯基苯基     H     NHMe     N     MHMe     N
  I-241  H 对-苯基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-242  H 对-苯基苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-243  H 对-苯基苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-244  H 对-苯基苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-245  H 对-苯基苯基     H     Me     N     Me     CH
  I-246  H 对-苯基苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-247  H 对-苯基苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-248  H 对-苯基苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-249  H 对-苯基苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-250  H 对-苯基苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-251  H 对-苯基苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-252  H 对-苯基苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-253  苯基 苯基     H     OMe     CH     OMe     N     69
  I-254  苯基 苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-255  苯基 苯基     H     Me     CH     Me     N     172-174
  I-256  苯基 苯基     H     Me     CH     Et     N
  编号   R4   R5     R7     R2     X     R3     Y    熔点[℃]
  I-257   苯基   苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-258   苯基   苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-259   苯基   苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-260   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-261   苯基   苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-262   苯基   苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-263   苯基   苯基     H     CF3     CH     H     N    203-208
  I-264   苯基   苯基     H     Me     CH     H     N
  I-265   苯基   苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-266   苯基   苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-267   苯基   苯基     H     Me     C-(CH2)2-C     N
  I-268   苯基   苯基     H     OMe     C-(CH2)2-C     N
  I-269   苯基   苯基     H     OMe     N     OMe     N    172-175
  I-270   苯基   苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-271   苯基   苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-272   苯基   苯基     H     Me     N     Me     N
  I-273   苯基   苯基     H     SMe     N     SMe     N    68-75
  I-274   苯基   苯基     H     H     CH     H     N
  I-275   苯基   苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-276   苯基   苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-277   苯基   苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-278   苯基   苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  编号   R4       R5     R7     R2     X     R3     Y     熔点[℃]
  I-279   苯基   苯基     H     H     N     N＝CH-NH-C
  I-280   苯基   苯基     H     SMe     N     H     CH
  I-281   苯基   苯基     H     CMe3     N     CF3     CH     56-63
  I-282   苯基   苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-283   苯基   苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-284   苯基   苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-285   苯基   苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-286   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     C-NO2     172-180
  I-287   苯基   苯基     H     Me     CH     H     C-NO2
  I-288   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     C-NH2
  I-289   苯基   苯基     H     OMe     C-NO2     OMe     CH
  I-290   苯基   苯基     H     OMe     C-NO2     H     CH
  I-291   苯基   苯基     H     Me     C-NO2     Me     CH
  I-292   苯基   苯基     H     Me     C-NH2     Me     CH
  I-293   苯基   苯基     H     Me     C-NO2     OMe     CH
  I-294   苯基   苯基     H     Me     C-NH2     OMe     CH
  I-295   苯基   苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-296   苯基   苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-297   苯基   苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-298   苯基   苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  I-299   3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     OMe     N     58-66
  I-300   3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     Me     N
  编号        R4          R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-301  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-302  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-303  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-304  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-305  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-306  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-307  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-308  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-309  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-310  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-311  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)2-C     N
  I-312  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)2-C     N
  I-313  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-314  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-315  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-316  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-317  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-318  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-319  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-320  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     Me     N     Me     CH
  I-321  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-322  3-甲氧基苯基   3-甲氧基苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
Figure A9619855600451
Figure A9619855600461
表2
  编号   R4   R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-335   苯基   苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-336   苯基   苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-337   苯基   苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-338   苯基   苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-339   苯基   苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-340   苯基   苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-341   苯基   苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-342   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-343   苯基   苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-344   苯基   苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-345   苯基   苯基     H     CF3     CH     H     N
  编号   R4   R5     R7     R2     X     R3     Y  熔点[℃]
  I-346   苯基   苯基     H     Me     CH     H     N
  I-347   苯基   苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-348   苯基   苯基     Me     OMe     C-(CH2)3-     CH
  I-349   苯基   苯基     Me     Me     C-(CH2)2-C     N
  I-350   苯基   苯基     Me     OMe     C-(CH2)2-C     N
  I-351   苯基   苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-352   苯基   苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-353   苯基   苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-354   苯基   苯基     H     Me     N     Me     N
  I-355   苯基   苯基     H     SMe     N     SMe     N
  I-356   苯基   苯基     H     H     CH     H     N
  I-357   苯基   苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-358   苯基   苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-359   苯基   苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-360   苯基   苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-361   苯基   苯基     H     H     N     N＝CH-NH-C
  I-362   苯基   苯基     H     SMe     N     H     CH
  I-363   苯基   苯基     H     CMe3     N     CF3     CH
  I-364   苯基   苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-365   苯基   苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-366   苯基   苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-367   苯基   苯基     H     Me     C-Me     H     N
  编号   R4   R5     R7     R2     X     R3     Y    熔点[℃]
  I-368   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     C-NO2
  I-369   苯基   苯基     H     Me     CH     H     C-NO2
  I-370   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     C-NH2
  I-371   苯基   苯基     H     OMe     C-NO2     OMe     CH
  I-372   苯基   苯基     H     OMe     C-NO2     H     CH
  I-373   苯基   苯基     H     Me     C-NO2     Me     CH
  I-374   苯基   苯基     H     Me     C-NH2     Me     CH
  I-375   苯基   苯基     H     Me     C-NO2     OMe     CH
  I-376   苯基   苯基     H     Me     C-NH2     OMe     CH
  I-377   苯基   苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-378   苯基   苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-379   苯基   苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-380   苯基   苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  I-381   Me   苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-382   Me   苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-383   Me   苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-384   Me   苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-385   Me   苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-386   Me   苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-387   Me   苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-388   Me   苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-389   Me   苯基     H     SMe     CH     H     N
  编号  R4   R5     R7     R2     X     R3     Y    熔点[℃]
  I-390  Me   苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-391  Me   苯基     H     CF3     CH     H     N
  I-392  Me   苯基     H     Me     CH     H     N
  I-393  Me   苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-394  Me   苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-395  Me   苯基     H     Me     C-(CH2)2-C     N
  I-396  Me   苯基     H     OMe     C-(CH2)2-C     N
  I-397  Me   苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-398  Me   苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-399  Me   苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-400  Me   苯基     H     Me     N     Me     N
  I-401  Me   苯基     H     SMe     N     SMe     N
  I-402  Me   苯基     H     H     CH     H     N
  I-403  Me   苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-404  Me   苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-405  Me   苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-406  Me   苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-407  Me   苯基     H     H     N     N＝CH-NH-C
  I-408  Me   苯基     H     SMe     N     H     CH
  I-409  Me   苯基     H     CMe3     N     CF3     CH
  I-410  Me   苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-411  Me   苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  编号  R4   R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-412  Me   苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-413  Me   苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-414  Me   苯基     H     OMe     CH     H     C-NO2
  I-415  Me   苯基     H     Me     CH     H     C-NO2
  I-416  Me   苯基     H     OMe     CH     H     C-NH2
  I-417  Me   苯基     H     OMe     C-NO2     OMe     CH
  I-418  Me   苯基     H     OMe     C-NO2     H     CH
  I-419  Me   苯基     H     Me     C-NO2     Me     CH
  I-420  Me   苯基     H     Me     C-NH2     Me     CH
  I-421  Me   苯基     H     Me     C-NO2     OMe     CH
  I-422  Me   苯基     H     Me     C-NH2     OMe     CH
  I-423  Me   苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-424  Me   苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-425  Me   苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-426  Me   苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  I-427  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-428  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-429  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-430  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     CH     Et     N
  编号  R4             R5     R7     R2     X     R3     Y    熔点[℃]
  I-431  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-432  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-433  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-434  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-435  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-436  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-437  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     CF3     CH     H     N
  I-438  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     Ch     H     N
  I-439  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-440  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-441  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C-(CH2)2-C     N
  I-442  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     C-(CH2)2-C     N
  I-443  Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     OMe     N
  编号   R4             R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-444   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-445   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-446   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     N     Me     N
  I-447   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     SMe     N     SMe     N
  I-448   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     H     CH     H     N
  I-449   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-450   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-451   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-452   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-453   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     H     N     N＝CH-NH-C
  I-454   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     SMe     N     H     CH
  I-455   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     CMe3     N     CF3     CH
  I-456   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     Me     CH
  编号   R4             R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-457   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  I-458   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-459   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-460   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     H     C-NO2
  I-461   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     CH     H     C-NO2
  I-462   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     CH     H     C-NH2
  I-463   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     C-NO2     OMe     CH
  I-464   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     OMe     C-NO2     H     CH
  I-465   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C-NO2     Me     CH
  I-466   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C-NH2     Me     CH
  I-467   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C-NO2     OMe     CH
  I-468   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     H     Me     C-NH2     OMe     CH
  I-469   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  编号   R4             R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-470   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-471   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-472   Me   3，4(1，3-亚甲二氧基)苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  I-473   Me   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-474   Me   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-475   Me   3，4-二甲氧基苯基     H     Me     CH     OMe     N
  I-476   Me   3，4-二甲氧基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-477   Me   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-478   Me   3，4-二甲氧基苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-479   Me   3，4-二甲氧基苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  I-480   Me   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-481   Me   3，4-二甲氧基苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-482   Me   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-483   Me   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     OMe     N
  I-484   Me   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-485   Me   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-486   Me   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-487   Me   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-488   Me   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-489   Me   4-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-490   Me   4-甲氧基苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  编号  R4  R5     R7     R2     X     R3     Y    熔点[℃]
  I-491  Me  3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-492  Me  3-甲氧基苯基     H     Me     CH     OMe     N
  I-493  Me  3-甲氧基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-494  Me  3-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-495  Me  3-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-496  Me  3-甲氧基苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-497  Me  3-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-498  Me  3-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-499  Me  3-甲氧基苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  I-500  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-501  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-502  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-503  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-504  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-505  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-506  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-507  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-508  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     SMe     CH     H     N
  I-509  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-510  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     CF3     CH     H     N
  I-511  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Me     CH     H     N
  I-512  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
编号         R4         R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
I-513  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
I-514  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)2-C     N
I-515  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)2-C     N
I-516  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     N
I-517  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     NH2     N     NH2     N
I-518  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
I-519  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     N     Me     N
I-520  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     SMe     N     SMe     N
I-521  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     H     CH     H     N
I-522  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
I-523  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Cl     N     Me     CH
I-524  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
I-525  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
I-526  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     H     N     N＝CH-NH-C
I-527  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     SMe     N     H     CH
I-528  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     CMe3     N     CF3     CH
I-529  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     Me     CH
I-530  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
I-531  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-Me     H     N
I-532  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-Me     H     N
I-533  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     C-NO2
I-534  4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     H     C-NO2
  编号        R4        R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-535   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     C-NH2
  I-536   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-NO2     OMe     CH
  I-537   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-NO2     H     CH
  I-538   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-NO2     Me     CH
  I-539   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-NH2     Me     CH
  I-540   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-NO2     OMe     CH
  I-541   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-NH2     OMe     CH
  I-542   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-543   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-544   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-545   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     Me     OMe     N     OMe     N
表3
编号    R4    R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
I-546   苯基   苯基     H     OMe     CH     OMe     N
I-547   苯基   苯基     H     OMe     CH     Me     N
I-548   苯基   苯基     H     Me     CH     Me     N
I-549   苯基   苯基     H     Me     CH     Et     N
I-550   苯基   苯基     H     Et     CH     Et     N
I-551   苯基   苯基     H     Me     CH     CF3     N
I-552   苯基   苯基     H     OMe     CH     CF3     N
I-553   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     N
I-554   苯基   苯基     H     SMe     CH     H     N
I-555   苯基   苯基     H     Et     CH     OMe     N
I-556   苯基   苯基     H     CF3     CH     H     N
编号   R4   R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
I-557   苯基   苯基     H     Me     CH     H     N
I-558   苯基   苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
I-559   苯基   苯基     Me     OMe     C-(CH2)3-     CH
I-560   苯基   苯基     Me     Me     C-(CH2)2-C     N
I-561   苯基   苯基     Me     OMe     C-(CH2)2-C     N
I-562   苯基   苯基     H     OMe     N     OMe     N
I-563   苯基   苯基     H     NH2     N     NH2     N
I-564   苯基   苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
I-565   苯基   苯基     H     Me     N     Me     N
I-566   苯基   苯基     H     SMe     N     SMe     N
I-567   苯基   苯基     H     H     CH     H     N
I-568   苯基   苯基     H     OMe     N     OMe     CH
I-569   苯基   苯基     H     Cl     N     Me     CH
I-570   苯基   苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
I-571   苯基   苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
I-572   苯基   苯基     H     H     N     N＝CH-NH-C
I-573   苯基   苯基     H     SMe     N     H     CH
I-574   苯基   苯基     H     CMe3     N     CF3     CH
I-575   苯基   苯基     H     OMe     N     Me     CH
I-576   苯基   苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
I-577   苯基   苯基     H     OMe     C-Me     H     N
I-578   苯基   苯基     H     Me     C-Me     H     N
  编号   R4   R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-579   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     C-NO2
  I-580   苯基   苯基     H     Me     CH     H     C-NO2
  I-581   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     C-NH2
  I-582   苯基   苯基     H     OMe     C-NO2     OMe     CH
  I-583   苯基   苯基     H     OMe     C-NO2     H     CH
  I-584   苯基   苯基     H     Me     C-NO2     Me     CH
  I-585   苯基   苯基     H     Me     C-NH2     Me     CH
  I-586   苯基   苯基     H     Me     C-NO2     OMe     CH
  I-587   苯基   苯基     H     Me     C-NH2     OMe     CH
  I-588   苯基   苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-589   苯基   苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-590   苯基   苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-591   苯基   苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  I-592   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-593   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     Me     N
  I-594   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-595   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     Et     N
  I-596   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Et     CH     Et     N
  I-597   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     CF3     N
  I-598   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     CF3     N
  I-599   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     N
  I-600   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     SMe     CH     H     N
  编号        R4        R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-601  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Et     CH     OMe     N
  I-602  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     CF3     CH     H     N
  I-603  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Me     CH     H     N
  I-604  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
  I-605  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)3-     N
  I-606  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Me     C-(CH2)2-C     N
  I-607  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     C-(CH2)2-C     N
  I-608  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     N
  I-609  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     NH2     N     NH2     N
  I-610  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
  I-611  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Me     N     Me     N
  I-612  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     SMe     N     SMe     N
  I-613  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     H     CH     H     N
  I-614  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     N     OMe     CH
  I-615  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Cl     N     Me     CH
  I-616  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
  I-617  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
  I-618  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     H     N     N＝CH-NH-C
  I-619  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     SMe     N     H     CH
  I-620  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     CMe3     N     CF3     CH
  I-621  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     N     Me     CH
  I-622  4-甲氧基苯基  4-甲氧基苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
  编号         R4         R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-623   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-624   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-Me     H     N
  I-625   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     C-NO2
  I-626   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     CH     H     C-NO2
  I-627   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     CH     H     C-NH2
  I-628   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-NO2     OMe     CH
  I-629   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     OMe     C-NO2     H     CH
  I-630   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-NO2     Me     CH
  I-631   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-NH2     Me     CH
  I-632   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-NO2     OMe     CH
  I-633   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     H     Me     C-NH2     OMe     CH
  I-634   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
  I-635   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     Me     OMe     CH     Me     N
  I-636   4-甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     Me     Me     CH     Me     N
  I-637   4甲氧基苯基   4-甲氧基苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  I-638   Et   苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  I-639   Et   苯基     H     Me     CH     OMe     N
  I-640   Et   苯基     H     Me     CH     Me     N
  I-641   Et   苯基     H     OMe     CH     OMe     CH
  I-642   Et   苯基     H     OMe     C-Me     H     N
  I-643   Et   苯基     H     OMe     N     H     N
  I-644   Et   苯基     H     OMe     CH     OMe     N
  编号  R4   R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
  I-645  Et   苯基     Me     OMe     N     OMe     N
  I-646  Et   苯基     Me     Me     CH     OMe     N
  I-647  Et   苯基     Me     Me     CH     Me     N
表4
 编号   R4   R5     R7     R2     X     R3     Y    熔点[℃]
 I-648   苯基   苯基     H     OMe     CH     OMe     N
 I-649   苯基   苯基     H     OMe     CH     Me     N
 I-650   苯基   苯基     H     Me     CH     Me     N
 I-651   苯基   苯基     H     Me     CH     Et     N
 I-652   苯基   苯基     H     Et     CH     Et     N
 I-653   苯基   苯基     H     Me     CH     CF3     N
 I-654   苯基   苯基     H     OMe     CH     CF3     N
 I-655   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     N
 I-656   苯基   苯基     H     SMe     CH     H     N
 I-657   苯基   苯基     H     Et     CH     OMe     N
 I-658   苯基   苯基     H     CF3     CH     H     N
 编号   R4   R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
 I-659   苯基   苯基     H     Me     CH     H     N
 I-660   苯基   苯基     H     Me     C-(CH2)3-     N
 I-661   苯基   苯基     Me     OMe     C-(CH2)3-     CH
 I-662   苯基   苯基     Me     Me     C-(CH2)2-C     N
 I-663   苯基   苯基     Me     OMe     C-(CH2)2-C     N
 I-664   苯基   苯基     H     OMe     N     OMe     N
 I-665   苯基   苯基     H     NH2     N     NH2     N
 I-666   苯基   苯基     H     NHMe     N     NHMe     N
 I-667   苯基   苯基     H     Me     N     Me     N
 I-668   苯基   苯基     H     SMe     N     SMe     N
 I-669   苯基   苯基     H     H     CH     H     N
 I-670   苯基   苯基     H     OMe     N     OMe     CH
 I-671   苯基   苯基     H     Cl     N     Me     CH
 I-672   苯基   苯基     H     OMe     N     N＝CH-NH-C
 I-673   苯基   苯基     H     Cl     N     N＝CH-NH-C
 I-674   苯基   苯基     H     H     N     N＝CH-NH-C
 I-675   苯基   苯基     H     SMe     N     H     CH
 I-676   苯基   苯基     H     CMe3     N     CF3     CH
 I-677   苯基   苯基     H     OMe     N     Me     CH
 I-678   苯基   苯基     H     OMe     N     H     C-NO2
 I-679   苯基   苯基     H     OMe     C-Me     H     N
 I-680   苯基   苯基     H     Me     C-Me     H     N
 编号   R4    R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
 I-681   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     C-NO2
 I-682   苯基   苯基     H     Me     CH     H     C-NO2
 I-683   苯基   苯基     H     OMe     CH     H     C-NH2
 I-684   苯基   苯基     H     OMe     C-NO2     OMe     CH
 I-685   苯基   苯基     H     OMe     C-NO2     H     CH
 I-686   苯基   苯基     H     Me     C-NO2     Me     CH
 I-687   苯基   苯基     H     Me     C-NH2     Me     CH
 I-688   苯基   苯基     H     Me     C-NO2     OMe     CH
 I-689   苯基   苯基     H     Me     C-NH2     OMe     CH
 I-690   苯基   苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
 I-691   苯基   苯基     Me     OMe     CH     Me     N
 I-692   苯基   苯基     Me     Me     CH     Me     N
 I-693   苯基   苯基     Me     OMe     N     OMe     N
 I-694   Me   苯基     H     OMe     CH     OMe     N
 I-695   Me   苯基     H     OMe     CH     Me     N
 I-696   Me   苯基     H     Me     CH     Me     N
 I-697   Me   苯基     H     OMe     N     OMe     CH
 I-698   Me   苯基     H     OMe     CH     H     N
 I-699   Me   苯基     H     OMe     C-Me     H     N
 I-700   Me   苯基     H     OMe     N     OMe     N
 I-701   Me   苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
 I-702   Me   苯基     Me     OMe     N     OMe     N
 编号   R4   R5     R7     R2     X     R3     Y   熔点[℃]
 I-703   Me   苯基     Me     Me     CH     Me     N
 I-704   H   苯基     H     OMe     CH     OMe     N
 I-705   H   苯基     H     OMe     CH     Me     N
 I-706   H   苯基     H     Me     CH     Me     N
 I-707   H   苯基     H     OMe     N     OMe     CH
 I-708   H   苯基     H     OMe     CH     H     N
 I-709   H   苯基     H     OMe     C-Me     H     N
 I-710   H   苯基     H     OMe     N     OMe     N
 I-711   H   苯基     Me     OMe     CH     OMe     N
 I-712   H   苯基     Me     OMe     N     OMe     N
 I-713   H   苯基     Me     Me     CH     Me     N
表5
Figure A9619855600691
Figure A9619855600692
Figure A9619855600701
Figure A9619855600731
Figure A9619855600761
Figure A9619855600771
Figure A9619855600781
Figure A9619855600791
Figure A9619855600801

Claims (4)

1.下列式I氨基酸衍生物
Figure A9619855600021
其中R是甲酰基、四唑基、氰基、腈、COOH或可被水解成COOH的基团，例如R是
Figure A9619855600022
其中R1具有如下含义：
a)氢
b)琥珀酰亚氨基
c)经氮原子键合的5-元杂芳环，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，其可以带有一个或两个卤原子或者一个或两个C1-C4-烷基或者一个或两个C1-C4-烷氧基基团；
d)R1还可进一步是
Figure A9619855600023
其中k可以假定是0、1和2，p可以假定是1、2、3和4，并且R9是C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基或者未被取代的或可被一个或多个，例如1-3个下列基团取代的苯基：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基；
e)R1还可进一步是OR10，其中R10是：
氢、碱金属阳离子例如锂、钠、钾离子或者碱土金属阳离子例如钙、镁和钡离子，和生理上可接受的烷基铵离子或铵离子，
C3-C8-环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基，
C1-C8-烷基，特别是C1-C4-烷基例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
可被一个或多个下列基团取代的CH2-苯基：卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基，
C3-C6-链烯基或C3-C6-链炔基，其本身可能带有1-5个卤原子；
R10还可进一步是可带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团的苯基：硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基；
经氮原子键合的并且含有1-3个氮原子且可以带有一个或两个卤原子和/或一个或两个下列基团的5-元杂芳环：C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯基、C1-C4-卤代烷氧基和/或C1-C4-烷硫基，特别是1-吡唑基、3-甲基-1-吡唑基、4-甲基-1-吡唑基、3，5-二甲基-1-吡唑基、3-苯基-1-吡唑基、4-苯基-1-吡唑基、4-氯-1-吡唑基、4-溴-1-吡唑基、1-咪唑基、1-苯并咪唑基、1，2，4-三唑-1-基、3-甲基-1，2，4-三唑-1-基、5-甲基-1，2，4-三唑-1-基、1-苯并三唑基、3，4-二氯-1-咪唑基；
f)R1还可进一步是
其中R11是：
特别是如上所述C1-C4-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-链炔基、C3-C8-环烷基，其可能带有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或上述苯基基团；
未被取代的或者特别是如上所述取代的苯基；
g)R1是
其中R12具有如R11相同的含义；
h)R1还可进一步是
Figure A9619855600042
其中R13和R14可相同或不同并且具有下列含义：
氢、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-链烯基、C3-C7-链炔基、苄基、苯基，未被取代或者如上所述取代，
或者R13和R14一起形成一种可闭合形成环并且未被取代的或被例如C1-C4-烷基取代的C4-C7-亚烷基链，其可含有一个杂原子如氧、氮或硫，所述亚烷基链是例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-、-CH2-NH-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-；
四唑或腈；
其他取代基具有下列含义：
W是氮或C-NO2，并且当取代基R2、R3、R15和/或R16中的一个或多个是硝基时，W还可进一步是CH基团；
R2是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基、巯基、C1-C4-烷硫基、硝基、氨基、C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷氨基、氰基、未被取代的或被下列基团1-3取代的苯基：卤素、羟基、氨基、单-或二烷基-(C1-C3)-氨基、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、巯基或C1-C3-烷硫基；
或者
可含有1-3个氮原子和/或1个硫原子或氧原子的并且可带有1-3个上述取代基的5-或6-元杂芳环；
R2还可与相邻碳原子和X一起形成5-或6-元亚烷基或(1，1-)亚烷基环，其中，在每种情况下，一个或两个碳原子可被例如氮、硫或氧杂原子所替代，并且其可被下列基团1-3取代：卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、氨基、C1-C3-烷氨基、C1-C3-二烷氨基；
X是氮或CR15，其中R15是氢或C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、硝基、苯基、羟基、巯基、卤素、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基或氰基，
或者CR15与R2键合形成如上所述的5-或6-元环，并且CR15还可以与R3及其相邻的碳原子一起形成如上所述的5-或6-元环；
R3可以具有如R2相同的含义并且还可以与相邻的碳原子和Y一起形成5-或6-元亚烷基或(1，1-)亚烷基环，其中，在每种情况下，一个或两个碳原子可被氮、氧或硫原子所替代；所述5-或6-元环可以是未被取代的或者被下列基团1-3取代：
卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-烷硫基、氨基、C1-C3-烷氨基或C1-C3-二烷氨基；
所述5-元环中的氮还可被甲酰基或乙酰基取代；R2和R3可相同或不同；
Y是氮或CR16，其中R16是氢、C1-C5-烷基、C1-C5-烷氧基、C1-C5-烷硫基、硝基、苯基、羟基、卤素、氰基、氨基、C1-C4-烷氨基、C1-C4-二烷氨基或巯基，或者CR16与R3及其相邻的碳原子一起形成如上所述的5-或6-元环；
R4是氢、C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基；或者可被一个或多个下列基团取代的苯基或萘基；
卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、苯基、C1-C4-烷硫基、氨基、C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷氨基，
R4还可是含有一个氮、硫或氧原子的并且可带有一个或两个下列基团的5-或6-元杂芳环：卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷氨基；
另外，R4和R5可以是彼此在邻位通过直连键、亚甲基、1，2-亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或者SO2、NH或N-烷基基团连接形成的苯基；
R5是C1-C7-烷基、C3-C7-环烷基或者可被1-3个下列基团取代的苯基或萘基；所述基团是卤素、硝基、氰基、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、苯基、C1-C4-烷硫基、氨基、C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷氨基，其中相邻碳原子上的两个基团与所述碳原子一起，经亚烷基或(1，1-)亚烷基连接，可以形成一个5-或6-元环，其中一个或多个亚甲基或(1，1-)亚甲基基团可被氧所替代，例如：-(CH2)3-、-(CH2)4-、-CH＝CH-O-、-O-CH2-O-、-O-(CH2)2-O-、-CH＝CH-CH2-或-O-CH＝CH-O-；
例如，R5可以是下列基团：
Figure A9619855600061
另外，R5还可以是含有一个氮、硫或氧原子的并且可带有一个或两个下列基团的5-或6-元杂芳环：卤素、氰基、硝基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氨基或C1-C4-二烷氨基；
另外，R5可以与R4一起形成一个如上所述的三环系，并且R5还可以是如上所述未被取代的或取代的苯基或杂芳基，其在邻位上与R8键合形成一个6-元环，其中Q必须是单键并且R8必须是CH-R17基团；
R6是氢、C1-C4-烷基或C1-C4-卤代烷基
Z是单键、氧、硫、亚磺酰基或磺酰基；
R7是氢或C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-链炔基；
Q是单键、
R8是氢、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、苯基或苄基，并且R8还可以如上所述直接与R5相连，其中R8是CH-R17基团，其中R17是氢、C1-C4-烷基、苯基或被甲氧基1-3取代的苯基，或者是下列基团之一
2.权利要求1所述化合物在治疗疾病中的应用。
3.根据权利要求2所述应用，其特征是其用作内皮素拮抗剂。
4.一种含有权利要求1所述化合物作为活性成分的药物。
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