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CN1198839C - 作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类 - Google Patents

作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类 Download PDF

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CN1198839C CNB961919671A CN96191967A CN1198839C CN 1198839 C CN1198839 C CN 1198839C CN B961919671 A CNB961919671 A CN B961919671A CN 96191967 A CN96191967 A CN 96191967A CN 1198839 C CN1198839 C CN 1198839C
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Abstract

本发明公开了下式化合物，其中A，B，D，R1和R2具有说明书所述含义。这类化合物适于控制疾病。经过以下化合物制备上述新的化合物，其中G和M具有权利要求4所述含义。

Description

作为凝血酶抑制剂的新的二肽脒类
本发明涉及新的碳环和杂环脒类，其制备方法及其作为凝血酶抑制剂的用途。
凝血酶属于一类丝氨酸蛋白酶，并且作为末端酶在血液凝聚级联中起重要作用。内源性和外源性凝聚级联经过几次放大阶段从凝血酶原产生凝血酶。继而凝血酶催化的产生血纤蛋白的血纤蛋白原裂解引发了血液凝聚和血小板聚集，并且这种作用本身由于血小板因子3和凝聚因子XIII及整个系列高活性介体的结合而增强了凝血酶形成。
凝血酶的形成和作用对于白的、动脉的和红的、静脉的凝血酶的产生都是重要的，因此，这是药物的特别有效攻击点。与肝素相比，凝血酶抑制剂不依赖于辅因子能完全同时抑制自由凝血酶的作用和结合血小板的作用。凝血酶抑制剂能防止经皮透照冠状血管成形术(PTCA)和松解术后急性阶段血栓栓塞的突发并且在体外循环(人工心-肺机，血液透析)中作为抗凝聚剂。通常凝血酶抑制剂还可用于预防凝血，例如外科手术后凝血。
已知，合成的精氨酸衍生物通过与活性蛋白酶凝血酶的丝氨酸残基相互作用影响凝血酶的酶活性。已经证明以Phe-Pro-Arg为基础的肽(其中N末端氨基酸为D形式)是特别有用的。已经公开D-Phe-Pro-Arg异丙酯作为竞争凝血酶抑制剂(C.Mattson等人，Folia Haematol， 109(1983)43-51)。
C-末端精氨酸衍生为醛导致抑制效果的提高。因此已经描述了大量精氨酸酶(arginal)能以半缩醛形式结合“活性”丝氨酸的羟基(EP185 390，479 489，526 877，542 525；WO93/15756，93/18060)。
同样，通过与丝氨酸的相互作用可以解释肽酮类，氟化烷基酮类和酮酯类，硼酸衍生物，磷酸酯和α-酮基甲酰胺类的凝血酶抑制活性(EP118 280，195 212，362 002，364 344，410 411，471 651，589 741，293 881，503203，504 064，530 167；WO92/07869，94/08941)。
DE 31 08 810和WO93/11152描述了ω-氨基烷基胍二肽。
J.Oleksyszyn等人，在药物化学杂志(J.Med.Chem.) 37(1994)226-231中描述的4-脒基苯基甘氨酸膦酸二苯基酯是对其它丝氨酸蛋白酶选择性不足的不可逆凝血酶抑制剂。
WO94/29336和WO95/23609描述了作为凝血酶抑制剂的苄基脒类。
本发明涉及式I化合物
Figure C9619196700141
和其与生理上容许的酸形成的盐及其立体异构体，其中取代基具有以下含义：
R1：H，C1-4-烷基；
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基；R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-，其中R18是H，C1-4-烷基，苯基-C1-4-亚烷基，或苯基，或CF3-CO-，C2F5-CO-或C1-4-烷基-O-CO-，
A：
Figure C9619196700142
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：1，2，3，或4，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷C1-12-亚烷基-CO-，芳基-CO-，芳基-C1-4-亚烷基-CO-，R19OOC-C1-6-亚烷基-CO-，HO3S-C1-3-亚烷基-CO-，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-，或
R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同，并且为H，C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-4-亚烷基-，R19OOC-C1-4-亚烷基-，和R19-NH-CO-C1 -4-亚烷基-，其中R20和R21也可一起是基团-(CH2)3-6-)，或R19-O-，
R4：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，或R19OOC-C1-4-亚烷基-(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，
R5：H，C1-4-烷基或苄基，
R6：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O，并且一个或多个亚甲基可被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，
可被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3-，C1-4-烷氧基，F-或Cl-基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基和R26是H或C1-6烷基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，苯基-CH(CH2-CH2-OR19)-，C1-4-烷基-C≡C-，芳基-C≡C-，(CH3)3Si-，R19-S-CH2-，
R22O-C(R23R24)-，其中R22是H，C1-4烷基，苯基，苄基或C1-4-烷基-CO-，R23是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基，苯基或苄基及R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基，，苯基或苄基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R19NH-CO-C1-4-亚烷基，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-，HO3S-C1-4-亚烷基-CO-，5-(1H)-四唑基-CH2-或(R19O)2-OP-CH2-或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：被1-3个相同或不同选自F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-取代的苯基，
C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，C5-8-环烷基，或可被1-3个F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-取代的苯基，R26是H或R25定义之一，
R22O-CH2-，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，C1-4-烷基-C≡C-，芳基-C≡C-，(CH3)3Si-或在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，
R9：H，C1-4-烷基，芳基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位所有环位上的取代基)
B：
Figure C9619196700161
或
Figure C9619196700171
其中取代基R10，R11和R12，和p，q，r和Y具有以下含义：
p：0或1
q：1或2
r：1，2，3，4或5
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基，氧或C1-4-烷氧基，
-CH2-S-，-CH2-SO-，-CH2-O，-CH＝CH-或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中CH2基可被-O-，-S-或-SO-取代，
R10：H，C1-4-烷基或苯基，
R11：H，C1-4-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，
R12：H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，
D：
Figure C9619196700172
其中取代基具有以下含义：
R13，R14和R15可以相同或不同，并且是H，NO2，F，Cl，Br，I，C3 -6-环烷基，R30-O-，R30OOC-，R30-NH-，R30-CO-NH-，其中R30是H，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，苄基或苯基，或
R13和R14一起是链-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-CH2-O-或-CH＝CH-CH＝CH-，
R16：H，F，Cl，C1-4-烷基，苯基-C1-2-亚烷基，苯基，R31OOC-(R31＝H，C1-4-烷基，苯基或苄基)，R31-NH-，R31-O-，或R31OOC-CH2-O-，
R17：H，F，Cl，C1-4-烷基，苯基-C1-2-亚烷基，苯基，R31OOC-，R31-NH-，R31-O-，或R31OOC-CH2-O-，
R29：H或C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷氧基-CO，
X：＝CH-或＝N-。
优选化合物为以下Ia-Ii各组化合物：
Ia：
其中取代基R和A和B具有以下含义：
R2：H，C1-4-烷基，苯基，和苯基-C1-4-亚烷基，R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-，其中R18是H，或C1-4-烷基，CF3-CO-或C2F5-CO-，
A： 或
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基，(R19是H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1 -6-烷基，芳基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-或R19-NH-CO-C1-4-亚烷基-或R20和R21一起为基团-(CH2)3-6-)，
R4：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H或C1-4-烷基，
R6：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
可被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，和R26是H或C1-6-烷基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-，或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，和R26是H或C1-6-烷基，
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)，
结构式IIa-IIc优选是以D构型存在。
B：
或
Figure C9619196700211
q：1或2
r：3或4
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基或C1-4-烷氧基，
-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中CH2基可被-O-取代，
R11：H，C3-6-环烷基，
R12：H，C1-6-烷基或C5-6-环烷基，
R13，R14和R15可以相同或不同，并且是H，R30-O-或R30OOC-，其中R30是H，C1-6-烷基和C3-6-环烷基，和R13和R14一起是链-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-，-O-CH2-O-或-CH＝CH-CH＝CH-，其中R13，R14和R15不同时为氢。
结构式IIIa-IIIf优选以L构型存在。
特别优选的化合物Ia是其中取代基R，A和B具有以下含义的化合物：
R2：H，
A：
或
Figure C9619196700213
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-6-亚烷基，(R19是H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，苄基或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，
R5：H或CH3-，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基取代，并且一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3-或CH3O-取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-
R7：H，C1-6-烷基-CO-或R19OOC-C1-4-亚烷基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O-基取代，并且一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3-或CH3O-取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-
R9：H，C1-4-烷基，苯基C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)，
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
Y：亚甲基，亚乙基，-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，
R13是H，HO，CH3O-，EtO-，(CH3)2CH-O-，Cl，Br或I，
R14是H，HO，CH3O-或Cl，
R15是H，HO，CH3O-或Cl，
其中R13，R14和R15不同时为氢。
结构式IIIa优选以L构型存在。
Ib：
Figure C9619196700231
其中取代基R，片断A、B和X具有以下含义：
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基；R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H或C1-4-烷基)，CF3-CO-或C2F5-CO-，
A：
Figure C9619196700232
或
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基，(R19优选为H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R19-NH-CO-C1-4-亚烷基-或R20和R21一起为基团-(CH2)3-6-)，
R4：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H或C1-4-烷基，
R6：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
可被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F-或Cl-的基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，和R26是H或C1-6-烷基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-，或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F-或Cl-取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，和R26是H或C1-6-烷基，
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)，
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
或
q：1或2
r：3或4
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基或C1-4-烷氧基，
-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中-CH2-基可被-O-取代，
R11：H或C3-6-环烷基，
R12：H，C1-6-烷基或C5-6-环烷基，
R16：H，F，Cl，C1-4烷基，R31OOC-(其中R31为H或C1-4-烷基)，R31-O-，
R17：H，F，Cl，C1-4-烷基，R31OOC-或R31-O-，其中R31为H或C1-4-烷基，
X：＝CH-或＝N-。
结构式IIIa-IIIf优选以L构型存在。
特别优选的化合物Ib是其中取代基R，片断A、B和X具有以下含义的化合物：
R2：H，
A：
或
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-6-亚烷基，(R19是H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基或苄基或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，
R5：H或CH3-，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基取代，并且一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3-或CH3O-取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-
R7：H，C1-6-烷基-CO-或R19OOC-C1-4-亚烷基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O-基取代，并且一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3-或CH3O-取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
Figure C9619196700271
Y：亚甲基，亚乙基，-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，
R16：H，
R17：H-，
X：＝CH-或＝N-。
结构式IIIa优选以L构型存在。
Ic：
Figure C9619196700272
其中取代基R和片断A和B具有以下含义：
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基；R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H和C1-4-烷基)，CF3-CO-或C2F5-CO-，
A：
Figure C9619196700281
或
Figure C9619196700282
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基，(R19优选为H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R19-NH-CO-C1-4-亚烷基-或R20和R21一起为基团-(CH2)3-6-)，
R4：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H或C1-4-烷基，
R6：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
可被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，和R26是H或C1-6-烷基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-，或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C＝C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F-或Cl-取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，和R26是H或C1-6-烷基，
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)，
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
或
q：1或2
r：3或4
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基或C1-4-烷氧基，
-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中一个-CH2-基可被-O-取代，
R11：H或C3-6-环烷基，
R12：H，C1-6-烷基或C5-6-环烷基，
R16：H，F，Cl，C1-4-烷基，R31OOC-(其中R31为H或C1-4-烷基)，R31-O-，
R17：H，F，Cl，C1-4-烷基，R31OOC-或R31-O-，其中R31为H或C1-4-烷基。
结构式IIIa-IIIf优选以L构型存在。
特别优选的化合物Ic是其中取代基R，片断A、B具有以下含义的化合物：
R2：H，
A：
或
Figure C9619196700304
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-6-亚烷基，(R19是H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基或苄基或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，
R5：H或CH3-，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基取代，并且一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3-或CH3O-取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-
R7：H，C1-6-烷基-或R19OOC-C1-4-亚烷基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O-基取代，并且一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3-或CH3O-取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
Figure C9619196700311
Y：亚甲基，亚乙基，-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，
R16：H，
R17：H。
结构式IIIa优选以L构型存在。
Id：
其中取代基R、A、B和X具有以下含义：
R2：H，C1-4-烷基，苯基-C1-4-亚烷基，R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H和C1-4-烷基)，CF3-CO-和C2F5-CO-，
A：
或
Figure C9619196700323
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基，(R19优选为H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基，R19-NH-CO-C1-4-亚烷基，或R20和R21一起为基团-(CH2)3-6-)，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H或C1-4-烷基，
R6：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
可被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，和R26是H或C1-6-烷基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-CO-，或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
或
q：1或2
r：3或4
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基或C1-4-烷氧基，
-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中一个CH2可被-O-取代，
R11：H或C3-6-环烷基，
R12：H，C1-6-烷基或C5-6-环烷基，
R16：H，F，Cl，C1-4-烷基，R31OOC-(其中R31为H或C1-4-烷基)，或R31-O-，
R17：H，F，Cl，C1-4-烷基，R31OOC-或R31-O-，其中R16和R17不同时为H和F，及R31为H或C1-4-烷基，
X：＝CH-或＝N-。
结构式IIIa-IIIf优选以L构型存在。
特别优选的化合物Id是其中取代基R、A、B和X具有以下含义的化合物：
R2：H，
A：
Figure C9619196700351
或
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19是H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，苄基或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，
R5：H或CH3，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基团取代，并且一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3或CH3O取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-
R7：H，C1-6-烷基-CO-或R19OOC-C1-4-亚烷基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基团取代，并且一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3或CH3O取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
Figure C9619196700361
Y：亚甲基，亚乙基，-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，
R16：H，Cl，C1-4-烷基或CH3O，
R17：H，Cl，C1-4-烷基或CH3O，其中R16和R17不同时为H，
X：＝CH-或＝N-。
结构式IIIa优选以L构型存在。
Ie：
其中取代基R、片断A、B和X具有以下含义：
a)
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基，R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H或C1-4-烷基)，CF3-CO-或C2F5-CO-，
A：
或
Figure C9619196700372
其中取代基有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-，
R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19-NH-CO-C1-4-亚烷基，或R20和R21一起为基团-(CH2)3-6-)，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H或C1-4-烷基，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基和/或一个或多个亚甲基可被-O-取代，
被2或3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，二苯基甲基，二环己基甲基，二苯并环庚基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，Me3Si，或
R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1 -4-烷基或苯基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-CO-，或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基和/或一个或多个亚甲基可被-O-取代，
被2或3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，二苯基甲基，二环己基甲基，二苯并环庚基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，Me3Si，或R22O-C(R23R24)-，
R9：C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
或
Figure C9619196700391
q：1或2
r：3或4
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基或C1-4-烷氧基，
-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中一个CH2可被-O-取代，
R11：H或C3-6-环烷基，
R12：H，C1-6-烷基或C5-6-环烷基，
X：＝CH-或＝N-。
结构式IIIa-IIIf优选以L构型存在。
在a)中列举的特别优选的化合物Ie是其中取代基R、片断A、B和X具有以下含义的化合物：
R2：H，
A：
或
其中取代基有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，苄基或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，
R5：H或CH3，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基团，和/或一个亚甲基可被-O-取代，
可被2或3个相同或不同选自CH3，CF3，CH3O，F或Cl取代的苯基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，二苯基甲基，二环己基甲基，叔丁氧甲基，或(CH3)3Si-
R7：H，C1-6-烷基-CO-或R19OOC-C1-4-亚烷基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基团，并且一个亚甲基可被-O-取代，
可被2-3个相同或不同选自F，Cl，CH3，CF3或CH3O取代的苯基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，二苯基甲基，二环己基甲基，Me3Si或叔丁氧甲基，
R9：C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
Figure C9619196700401
Y：亚甲基，亚乙基，-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，
X：＝CH-或＝N-。
结构式IIIa优选以L构型存在。
或
在化合物Ie中取代基R、片断A、B和X具有以下含义：
b)
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基，R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H或C1-4-烷基)，CF3-CO-和C2F5-CO-，
A：
Figure C9619196700411
或
Figure C9619196700412
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19优选H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1 -6-烷基，芳基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19-NH-CO-C1-4-亚烷基，或R20和R21一起为基团-(CH2)3-6-)，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H或C1-4-烷基，
R6：C3-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基取代并且其中一个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，二苯并环庚基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，或R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3亚烷基或苯基，
被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，C5-8-环烷基，或可被1-3个F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-取代的苯基，R26是H或R25定义之一，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-，或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基并且一个或多个亚甲基可被-O-取代，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，C6-8-环烷基，或可被1-3个相同或不同选自F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-的基团取代的苯基，R22O-CH2-，其中R22定义如上，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，二苯并环庚基，它可在一个或二个芳香环上被单取代，
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)，
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
或
R11：H或C3-6-环烷基，
R12：C1-6-烷基或C5-6-环烷基，
Y：-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中一个CH2可被-O-取代，
X：＝CH-或＝N-。
特别优选的化合物Ie是在b)中描述的那些化合物，其中取代基R和A和B具有以下含义：
R2：H，
A： 或
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，苄基或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，
R5：H或CH3，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基团取代，其中一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3，CH3O的基团取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-
R7：H，C1-6-烷基-CO-或R19OC-C1-4-亚烷基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基团取代，并且一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自F，Cl，CH3或CH3O的基团取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧甲基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si，
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
Figure C9619196700451
              IIIa
Y：-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，
X：＝CH-或＝N-。
结构式IIIa优选以L构型存在。
If：
其中取代基R、和A和B具有以下含义：
a)
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基；R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H，C1-4-烷基，苯基-C1-4-亚烷基，或苯基)，或CF3-CO-和C2F5-CO-，
A：
Figure C9619196700453
或
Figure C9619196700454
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-，
R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基或R19-NH-CO-C1-4-亚烷基，或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H或C1-4-烷基，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基和/或其中一个或多个亚甲基可被-O-取代，
被2或3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，二苯基甲基，二环己基甲基，二苯并环庚基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，Me3Si或
R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1 -4-烷基或苯基，
R7：H-，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-CO-，或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O和/或一个或多个亚甲基可被-O-取代，
被2或3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，二苯基甲基，二环己基甲基，二苯并环庚基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，Me3Si，
R9：C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
Figure C9619196700471
或
Figure C9619196700473
q：1或2
r：3或4
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基或C1-4-烷氧基，
·-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中一个-CH2-可被-O-取代，
R11：H或C3-6-环烷基，
R12：H，C1-6-烷基或C5-6-环烷基。
结构式IIIa-IIIf优选以L构型存在。
在a)中列举的特别优选的化合物If是其中取代基R、片断A、B和X具有以下含义的化合物：
R2：H，
A：
Figure C9619196700481
或
Figure C9619196700482
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，
R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基或苄基，或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，
R5：H或CH3，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基团，和/或一个亚甲基可被-O-取代，
可被2或3个相同或不同选自CH3，CF3，CH3O，F或Cl的基团取代的苯基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，二苯基甲基，二环己基甲基，Me3Si-或叔丁氧甲基，
R7：H，C1-6-烷基-CO-或R19OOC-C1-4-亚烷基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基团，和/或一个亚甲基可被-O-取代，
可被2-3个相同或不同选自F，Cl，CH3，CF3或CH3O的基团取代的苯基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，二苯基甲基，二环己基甲基，Me3Si-或叔丁氧甲基，
R9：C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
Figure C9619196700491
Y：亚甲基，亚乙基，-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基。
结构式IIIa优选以L构型存在。
或
化合物中取代基R、和A和B具有以下含义：
b)
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基，R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18O-CO-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H和C1-4-烷基)，CF3-CO-和C2F5-CO-，
A：
Figure C9619196700501
或
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19优选H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-7-烷基-OOC-，苄基-OOC-，R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基或R19-NH-CO-C1-4-亚烷基，或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H或C1-4-烷基，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O和/或其中一个或多个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
可被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，及R26是H，C1-6-烷基，
R7：H-，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-CO-，或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O并且一个或多个亚甲基可被-O-取代，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，C1-4-烷基-C≡C-，R22O-C(R23R24)-，其中R22是H或C1-4-烷基，和R23和R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基或苯基，
可被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，及R26是H，C1-6-烷基，
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选的D构型存在。
B：
Figure C9619196700512
或
q：1或2
r：3或4
Y：-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，其中所得环可在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中一个-CH2-可被-O-取代，
R11：H或C3-6-环烷基，
R12：H，C1-6-烷基或C5-6-环烷基。
结构式IIIa-IIIf优选以L构型存在。
在b)中列举的特别优选的化合物If是其中取代基R，和片断A和B和X具有以下含义的那些化合物：
b)
R2：H，
A：
或
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：2或3，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-6-亚烷基(R19是H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，和苄基或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，
R5：H或CH3-，
R6：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O取代并且其中一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自CH3，CH3O，F或Cl的基团取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，(CH3)3Si-，
R7：H-，C1-6-烷基-CO-或R19OOC-C1-4-亚烷基，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基取代并且其中一个亚甲基可被-O-取代，可被1-3个相同或不同选自CH3，CH3O，F或Cl的基团取代的苯基，二苯基甲基，二环己基甲基，异丙基，叔丁基，新戊基，叔丁氧基，苯氧甲基，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基或(CH3)3Si-，
R9：H，C1-4-烷基，苯基或C5-6-环烷基(根据式IIc，R9可以是除1和2位外所有环位上的取代基)。
结构式IIa-IIc优选以D构型存在。
B：
Figure C9619196700531
(P45结构式1)
Y：-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基。
结构式IIIa优选以L构型存在。
Ig：
其中取代基R和功能基Y具有以下含义：
a)
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基，R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H或C1 -4-烷基)，或CF3-CO-和C2F5-CO-，
R3：R19OOC-C1-4-亚烷基(R19＝H-，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-2-亚烷基，或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R6：H，C1-12-烷基，
Y：-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-。
含Y的氨基酸优选以L构型存在。
或
在a)中列举的特别优选的化合物Ig是其中取代基R的功能基Y有以下含义的那些化合物：
R2：H
R3：R19OOC-C1-4-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C- 3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并是H，C1-6烷基，或苄基，或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5)，
R4：H，
R6：H，C1-4烷基和
Y：-CH2-，-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-
含Y的氨基酸优选是L构型化的。
在化合物Ig中，取代基R和Y具有以下含义：
a)
R2：H，C1-4-烷苯基，苯基-C1-4-亚烷基，R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H或C1 -4-烷基)，或CF3-CO-和C2F5-CO-，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-4-烷基-OOC-，苄基-OOC-或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基，芳基-C1-2-亚烷基，或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-2-亚烷基，
R6：H，C1-12-烷基，和
Y：亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基或C1-4-烷氧基，
-CH＝CH-，-CH2-S-，-CH2-O-，或亚丙基，其中一个-CH2-可被-O-或-S-取代。
含Y的氨基酸优选是L构型化的。
在b)中列举的特别优选的化合物Ig是其中取代基R和功能基Y具有以下含义的化合物：
R2：H，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-4-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基或苄基，或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-2-亚烷基，
R6：H，C1-4-烷基，和
Y：-CH2-S-，-CH2-O-或-CH＝CH-。
含Y的氨基酸优选是L构型化的。
Ih：
Figure C9619196700551
其中取代基R和B具有以下含义：
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基，R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H或C1 -4-烷基)，或CF3-CO-和C2F5-CO-，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-2-亚烷基，R19OOC-C1-4-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，C1-4-烷基-OOC-，苄基-OOC-，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，芳基或芳基-C1-2-亚烷基，或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-2-亚烷基，
R5：C1-4-烷基，
R6：H，C1-12-烷基。
B：
Figure C9619196700561
Figure C9619196700562
或
Figure C9619196700571
q：1或2
r：3或4
R11：H或C3-6-环烷基，
R12：H，C1-6-烷基或C5-6-环烷基。
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基或C1-4-烷氧基，-CH2-S-，-CH2-O-，-CH＝CH-，或亚丙基，其中一个-CH2-可被-O-或-S-取代。
结构式IIIa-IIIf优选以L构型存在。
特别优选的化合物Ih是其中取代基R和B具有以下含义的那些化合物：
R2：H，
R3：H，C1-6-烷基，苄基，R19OOC-C1-4-亚烷基(R19是H，C1-4-烷基，苄基)，HO3S-C1-3-亚烷基，或R20R21N-CO-(R20和R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，或苄基或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R4：H，
R5：CH3，
R6：H，或C1-4-烷基，
B：
Y：亚甲基，亚乙基，
-CH2-S-，-CH2-O-，-CH＝CH-，或亚丙基。
结构式IIIa优选以L构型存在。
Ii：
Figure C9619196700581
其中取代基R和片断B和m具有以下含义：
m：0，1
R2：H，C1-4-烷基，苯基，苯基-C1-4-亚烷基，R18O-CH2-，R18-CO-，R18-O-CH2-CO-，R18-NH-CO-CO-(其中R18是H或C1 -4-烷基)，或CF3-CO-和C2F5-CO-，
R5：H或C1-4-烷基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，R19OOC-C1-4-亚烷基-CO-，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基，或天然或非天然胆汁酸的酰基(R20，R21相同或不同并且为H，C1-6-烷基，或苄基或R20和R21一起为基团-(CH2)4-5-)，
R8：C3-8-环烷基，其中脂环可以具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基和/或一个或多个亚甲基可被-O-取代，
可被2或3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3，C1-4-烷氧基，F或Cl的基团取代的苯基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，(CH3)3Si-，二苯基甲基，二环己基甲基或可在一个或二个芳香环上被单取代的二苯并环庚基，
B：
或
Figure C9619196700593
q：1或2
r：3或4
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基或C1-4-烷氧基，-CH2-S-，-CH2-O-，-CH＝CH-，或亚丙基，其中一个-CH2-可被-O-或-S-取代。
R11：H或C3-6-环烷基，
R12：H，C1-6-烷基，C5-6-环烷基。
结构式IIIa-IIIf优选以L构型存在。
特别优选的化合物Ii是其中取代基R和片断B具有以下含义的那些化合物：
R2：H，
R5：H或CH3，
R7：H，C1-6-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基(R19＝H，C1-4-烷基，苄基)，
R8：C5-8-环烷基，其中脂环可以被多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基取代和/或一个亚甲基可被-O-取代，
可被2或3个相同或不同选自CH3，CF3，CH3O，F或Cl的基团取代的苯基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，二苯基甲基，二环己基甲基，Me3Si，或叔丁氧甲基，
B：
Y：亚甲基，亚乙基，
-CH2-S-，-CH2-O-，-CH＝CH-，或亚丙基。
结构式IIIa优选以L构型存在。
上述所用术语“烷基”和“亚烷基”指直链和支链碳骨架。芳基指单或双环碳环和杂环芳香系统。
本发明优选结构为：
(D)-(环己基)Hyac-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D)-(环己基)Hyac-Pro-NH-4-amb
(D)-(环己基)Hyac-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
(D)-(环己基)Hyac-Aze-NH-4-amb
(D)-(3-苯基)Hyac-Pro-NH-4-amb
(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘)Hyac-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘)Hyac-Pro-NH-4-amb
O-乙酰基-(D)-(环己基)Hyac-Pro-NH-3-(6-am)-pico
O-乙酰基-(D)-(环己基)Hyac-Pro-NH-4-amb
O-己酰基-(D)-(环己基)Hyac-Pro-NH-4-amb
O-羟基羰基-甲基-(D)-(环己基)Hyac-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D)-(β-环己基)Hypr-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D)-(β-环己基)Hypr-Pro-NH-4-amb
(D)-(β-环己基)Hypr-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
(D，L)-(β，β-二苯基)Hypr-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(D，L)-(β，β-二苯基)Hypr-Pro-NH-4-amb
(D，L)-(β，β-二环己基)Hypr-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Pic-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-(叔丁基)Ser-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Hyp-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-1-Tic-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-3-Tic-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-2-Phi-NH-3-(6-am)-pico
H-(D，L)-Chea-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-(α-Me)Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-D，L-(4-四氢吡喃基)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(+/-)-(threo)-(β-羟基)-Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D，L)-(1-金刚烷基)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D，L)-(Me3Si)Ala-pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H-(D，L)-(3-苯基)Pho-Pro-NH-3-(6-am)-picc
H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-(N-环丙基)Gly-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-(Cyclo)Leu-NH-3-(6-am)-pico
H-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-am)-pyr
H-(D)-Chg-Pro-NH-2-(5-am)-pyr
H-(D)-Chg-Pro-NH-(4-am)-napme
H-(D，L)-Thpg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D，L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D，L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-(α-Me)Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D，L)-(二苯并环庚基)Gly-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)Phe-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D，L)-(Me3Si)Ala-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(+/-threo)-(3-羟基)Phe-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-(叔丁基)Ser-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D，L)-(3-苯基)Pho-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pyr-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-(N-环丙基)Gly-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-1-Tic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Cha-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-EtO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-I)-4-amb
H-(D)-Chg-(Cyclo)Leu-NH-(2-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2，6-二甲氧基)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-MeO)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-OH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(3-Cl)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-COOH)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-NH2)-4-amb
H-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OCH2-COOH)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
MeOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
tBuOOC-CH2-(D，L)-Cog-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D，L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D，L)-Dpa-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
Cbz-(D)-(叔丁基)Ser-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-NH-(2-MeO)-4-amb
Ph-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-(2-OH)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(2-Cl)-4-amb
HOOC-CH2-(D，L)-(4-Me)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(4-iPr)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-Dch-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(3，3-二甲基)Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(叔丁基)Ser-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(Thpg)-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(Thpa)-Pro-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D，L)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(L)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(Thpg)-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(Thpg)-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(Thpa)-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-Chg-Thia-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-pico
BnOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-ham)-pico
MeOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-甲氧羰基)-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-(tBu)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(tBu)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-(新戊基)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(新戊基)Gly-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-(3，4，5-三甲氧基)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-2-MeO)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am-2-Me)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am-4-MeO)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-(6-am-4-Me)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-(2-MeO)-4-amb
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-(Thpa)-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-Pico
HOOC-CH2-(D，L)-(γ-Me)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-Chea-Pyr-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Oxp-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
MeOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
环己基OOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(tBuOOC-CH2)2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
(HOOC-CH2)2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
H2NCO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
tBuNHCO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Aze-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Chg-Pic-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico
tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D)-Cha-Pic-NH-3-(6-am)-pico
HOOC-CH2-(D，L)-Cog-Pro-NH-5-(2-am)-pico
缩写表
AIBN：        偶氮二异丁腈
Ac：          乙酰基
Ala：         丙氨酸
am：          脒基
4-amb：       4-脒基苄基
Asp：         天冬氨酸
Aze：         氮杂环丁烷羧酸
Bn：          苄基
Boc：         叔丁氧羰基
Bu：          丁基
Cbz：         苄氧羰基
Cha：         环己基丙氨酸
Chea：        环庚基丙氨酸
Chg：         环己基甘氨酸
Cog：         环辛基甘氨酸
Cpa：         环戊基丙氨酸
Cpg：         环戊基甘氨酸
(Cyclo)Leu：  1-氨基环戊烷-1-羧酸
TLC：         薄层色谱
DCC：         二环己基碳化二亚胺
Dch：         二环己基丙氨酸
Dcha：       二环己胺
DCM：        二氯甲烷
DMF：        二甲基甲酰胺
DIPEA：      二异丙基乙胺
Dpa：        二苯基丙氨酸
Et：         乙基
Eq：         当量
Gly：        甘氨酸
ham：        羟基脒基
HOSucc：     羟基琥珀酰亚胺
HPLC：       高效液相色谱
Hyac：       羟基乙酰基
Hyp：        羟基脯氨酸
Hypr：       2-羟基丙酰基
2-Ind：      2-氢吲哚羧酸
iPr：        异丙基
Leu：        亮氨酸
Me：         甲基
MPLC：       中压液相色谱
MTBE：       甲基叔丁酯
napme：      萘甲基
NBS：        N-溴琥珀酰亚胺
Oxp：        噁脯氨酸(1，3-噁唑烷-4-羧酸)
Ph：         苯基
Phe：        苯基丙氨酸
2Phi：       2-全氢化吲哚羧酸
Pic：        2-哌啶酸
pico：       吡啶甲基
pim：        哌啶甲基
PPA：        丙烷磷酸酐
Pro：        脯氨酸
Py：         吡啶
5-pym：      5-嘧啶甲基
2-pym：      2-嘧啶甲基
Pyr：        3，4-脱氢脯氨酸
RT：         室温
t：          叔
tBu：        叔丁基
tert：       叔
TBAB：       四丁基溴化铵
TEA：        三乙胺
TFA：        三氟乙酸
TFFA：       三氟乙酸酐
Thia：       噻脯氨酸(1，3-噻唑烷-4-羧酸)
Thpa：       4-四氢吡喃基丙氨酸
Thpg：       4-四氢吡喃基甘氨酸
1Tic：       1-四氢异喹啉羧酸
3Tic：       3-四氢异喹啉羧酸
z：          苄氧羰基
本发明还涉及下面的化合物：
Figure C9619196700671
Figure C9619196700681
和
其中A，B，X，R1，R2，R13，R14，R15，R16和R17具有已经陈述的含义，和E是
Figure C9619196700683
和其中在式VI，X，XI和XII中的脒基官能团可以是以单-或双被保护形式。
被保护形式的特别适合的保护基是Cbz和Boc基团。
新的中间体用于制备化合物I，并且是合成丝氨酸蛋白酶抑制剂的有价值的结构单元。
式XIV的结构片断：
Figure C9619196700691
其中D具有上面的含义，该片断是新的，是丝氨酸蛋白酶抑制剂尤其是凝血酶抑制剂的有价值的组成部分。
式I化合物可以以本身形式存在或以它们与生理上容许使用的酸的盐的形式存在。这种酸的实例：盐酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，磷酸，甲磺酸，乙酸，甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，羟基琥珀酸，硫酸，戊二酸，天冬氨酸，丙酮酸，苯甲酸，葡糖醛酸，草酸，抗坏血酸和N-乙酰甘氨酸。
新化合物可以用于治疗和预防凝血酶决定的血栓栓塞情况如深静脉血栓形成，肺栓塞，心肌或大脑梗塞和不稳定的心绞痛，也可以用于治疗扩散性血管内凝血(DIC)。它们还适合于用血栓溶解如链激酶，尿激酶，尿激酶原，t-PA，APSAC和其他纤维蛋白溶酶原活化剂对缩短再灌注时间和延长再闭塞时间的结合治疗。
该类化合物的其他使用领域是预防凝血酶决定的早期再闭塞和经皮透照冠状动脉血管成形术后的晚期心瓣再狭窄，预防凝血酶诱发的平滑肌细胞增生，预防活性凝血酶在CNS中(例如，早老性痴呆疾病中)的聚集，控制肿瘤和避免导致粘连和肿瘤细胞迁移的机理。
特别有利的是该类化合物口服给药之后也有效。
根据本发明的化合物可以以常规的方式经口服或非肠道(经皮下，静脉内，肌内，腹膜内，直肠)给药。也可以用汽雾剂或喷雾剂通过鼻孔给药。
使用剂量取决于患者的年龄，症状和体重和给药方式。通常每个患者的每天活性成分剂量是口服给药约10-2000毫克和非肠道给药约1-200毫克。该剂量可以每天分2-4个单一剂量给药或作为储存形式每天给药一次。
新的化合物可以以常规的固体或液体药物形式，例如，作为未被涂层的或(膜)涂层的片剂，胶囊，粉末剂，颗粒剂，栓剂，溶液剂，软膏剂，膏霜或喷雾剂使用。它们用常规的方法生产。因此可以将活性成分与常规的药物辅助剂如片剂粘合剂，填料，防腐剂，片剂崩解剂，流动调节剂，成形剂，润湿剂，分散剂，乳化剂，溶剂，缓释剂，抗氧化剂和/或推进剂气体(参考H.Sucker等：《制药学工艺》，Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。以该方式得到的给药形式通常含有0.1-99％重量的活性成分。
实验部分：
式I化合物可以从N-末端保护的α-氨基酸或α-羟基羧酸A-OH，α-氨基酸B-OH和如结构示意式1和2所示的结构单元H2N-C(R1R2)-E开始制备。保护基和偶联化学的经典方法被用于该目的。
在结构单元A-OH，BOH和H2N-C(R1R2)-E偶联之后，可以将基团R3和R4或R7交替地引入，以便在保护基从A断开之后得到A-B-N-C(R1R2)-E或者是开头A-OH的组成部分。
结构示意式1
结构示意式2
Figure C9619196700711
其中W是常见的N-末端保护基(优选Boc或Cbz)和W′是甲基，乙基，叔丁基或苄基。
所需的偶联反应和引入和消除保护基的常规反应在肽化学的标准条件下进行(参见M.Bodanszky，A.Bodanszky“肽合成实验方法”，第2版，Springer Verlag Heidelberg，1994)。
Boc保护基使用二氧杂环己烷/HCl或TFA/DCM消除，和Cbz保护基通过氢解或用HF消除。酯官能团的水解用氢氧化锂在醇溶剂或在二氧杂环己烷/水中进行。叔丁基酯用TFA断开。
N-末端烷基(参见R3和R4)通过还原烷基化或直接N-烷基化引入。
烷酰基(参见R7)通过标准的偶联反应或酯化反应引入。
脒基官能团可以通过下面几种方法从腈官能团制备：
一种方法是经典的Pinner合成法(R.Boder，D.G.Neilson《化学进展》，61(1961，179)，或改进的Pinner合成法，该方法经过作为中间体的亚氨基硫酯盐(H.Vieweg等，《药剂学》，39(1984)，226)。N-羟基脒可以通过羟胺在氰基上的加成得到，N-羟基脒用阮内镍或Pd/C在醇溶剂中的催化氢化同样生成脒(B.J.Broughton等，《药物化学杂志》，18(1975)，1117)，N-羟基脒的催化氢化对药物活性化合物的合成是特别有价值的。
反应用TLC检测，通常使用下列流动相：
A.DCM/MeOH            95∶5
B.DCM/MeOH            9∶1
C.DCM/MeOH            8∶2
D.DCM/MeOH/50％HOAc 40∶10∶5
E.DCM/MeOH/50％HOAc 35∶15∶5
其中要提及的是分离是通过柱色谱分离，这种分离使用上面提到的流动相在硅胶上进行。
反相HPLC分离用乙腈/水和HOAc缓冲剂进行。
起始化合物可以通过下列方法制备：
氨基酸的一般性合成法和具体的合成法的各种可能性可以从文献中得到。该类方法的概括由，尤其是，Houben-Weyl，第E16d卷/第1部分，第406页及其后述内容提供。
频繁被使用的母体是N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯，乙酰氨基丙二酸二乙酯和异氰基乙酸乙酯。
从例如，异氰基乙酸乙酯和适当的酮或醛开始制备各种甘氨酸和丙氨酸衍生物(参见H.-J.Pratorius，J.Flossdorf，M.-R.Kula，《化学通讯》，108(1975)3097)。
Boc-环辛基甘氨酸，Boc-2-降冰片烷基甘氨酸，Boc-金刚烷基丙氨酸，Boc-γ-甲基环己基丙氨酸和Boc-(4-甲基)-环己基甘氨酸经过相应的2-甲酰基-氨基丙烯酸乙酯(U.Schollkopf和R.Meyer，Liebigs Ann.Chem.(1977)1174)从异氰基乙酸乙酯和相应的羰基化合物环辛酮，2-降冰片酮，1-甲酰基金刚烷，1-甲酰基-1-甲基环己烷，和4-甲基环己酮开始通过下面的通用方法合成：
合成2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯的通用方法
在0至-10℃将100毫摩尔异氰基乙酸乙酯在50毫升THF中的溶液滴入在150毫升THF中100毫摩尔叔丁醇钾中。15分钟之后，在相同的温度下加入在50毫升THF中的100毫摩尔适当的羰基化合物，将反应混合物慢慢升至室温，在旋转蒸发仪中除去溶剂。剩余物与50毫升水，100毫升乙酸和100毫升DCM混合，产物用DCM萃取。将DCM相用硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪中除去溶剂。得到的产物几乎是纯的，如果需要的话，可以通过柱色谱在硅胶上进一步提纯(流动相：乙醚/石油醚混合物)。
从2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯开始的合成氨基酸盐酸盐的通用方法
将100毫摩尔2-甲酰基氨基丙烯酸乙酯用Pd/C(10％)/氢气在200毫升冰醋酸中氢化直到完全转化。然后滤除催化剂，在旋转蒸发仪中尽量除去乙酸，剩余物在200毫升半浓盐酸中回流5小时。在旋转蒸发仪中除去盐酸，产物在50℃减压干燥，用乙醚洗涤数次。得到稍微着色的结晶盐酸盐。
从18.9克(150毫摩尔)环辛酮开始得到25.0克环辛基甘氨酸盐酸盐。从16.5克(150毫摩尔)2-降冰片酮开始得到26.6克2-降冰片烷基甘氨酸盐酸盐。从19.7克(120毫摩尔)1-甲酰基金刚烷开始得到26.0克金刚烷基丙氨酸盐酸盐。从12.6克(100毫摩尔)1-甲酰基-1-甲基环己烷开始得到16.6克γ-甲基环己基丙氨酸盐酸盐。从16.8克(150毫摩尔)4-甲基环己酮开始得到25.9克4-甲基环己基丙氨酸盐酸盐。
在每种情况下，使用焦碳酸二-叔丁基酯在水/二氧杂环己烷中，通过常规的方法将氨基酸盐酸盐转化成Boc-保护形式，然后从乙酸乙酯/己烷混合物中重结晶或通过柱色谱在硅胶上提纯(流动相：乙酸乙酯/石油醚混合物)。
N-叔丁氧基羰基-(D)-α-甲基-环己基丙氨酸
在50℃在250毫克负载在Al2O3上的5％的Rh存在下在10巴氢气压力下将3.4克(12.2毫摩尔)Boc-(D)-α-甲基-Phe-OH在100毫升甲醇中氢化24小时。过滤和除去溶剂得到2.8克Boc-(D)-α-甲基-Cha-OH。
1H-NMR(DMSO-d6，δin ppm)：(很宽的信号，COOH)；
1,7-0,8(25H；1，35(s，Boc)，1,30(s，Me))
Boc-三甲基甲硅烷基丙氨酸的制备
该制备可以如B.Weidmann，Chimica 46(1992)312所描述那样以旋光形式进行和从N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯和三甲基甲硅烷基甲基碘化物以外消旋形式进行。
N-叔丁氧基-(D，L)-三甲基甲硅烷基甘氨酸
将5.67克(21.2摩尔)N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯在35毫升THF中用LDA的THF溶液在标准条件下去质子化。在-70℃向其中滴加在1O毫升THF中的5.0克(23.4毫摩尔)三甲基甲硅烷基甲基碘化物，将反应混合物慢慢升至室温。经处理得到7.2克N-(二苯基亚甲基)三甲基甲硅烷基丙氨酸乙酯，该物不用进一步提纯即用0.5N盐酸分解。得到的盐酸盐用碳酸氢钠溶液转化成3.4克三甲基甲硅烷基丙氨酸乙酯，在常规的条件下用焦碳酸二叔丁基酯几乎定量地转化成Boc-保护的化合物。将该乙酯在甲醇中用稀氢氧化钠溶液水解，得到的盐用稀盐酸质子化，产物用1∶1的乙酸乙酯/乙醚萃取。得到4.0克Boc-三甲基甲硅烷基丙氨酸。
1H-NMR(DMSO-d6，δin ppm)：～12(很宽的信号，COOH)；7,00
(d，1H，NH)，1,35(s，9H，3CH3)，0,95(d，2H，CH2)。
由N-环丙基甘氨酸乙酯，溴乙酸乙酯和环丙基胺制备Boc-N-环丙基甘氨酸(与J.W.Skiles等，《药物化学杂志》，35(1992)641的方法类似)和然后在标准条件下转化成Boc-保护形式，然后用甲醇/2N氢氧化钠水解，最后用1N盐酸酸化。
根据与文献方法相类似的方式合成Boc-环庚基甘氨酸(O.P.Goel等，《四面体通讯》，34(1993)953)。
根据类似于Y.N.Belokon等，Zhu.Org.Khi，21(1985)，1327的方法也可以制备金刚烷基甘氨酸。
根据类似于J.Y.L.Chung等的方法(《有机化学会志》，55(1990)270)合成Boc-(3-Ph)-Pro-OH。
Boc-1-四氢化萘基甘氨酸的制备
从1，2-二氢萘开始，制备Boc-1-四氢化萘基甘氨酸，先将1，2-二氢萘用溴化氢转化成1-1，2，3，4-四氢化萘基溴化物(类似于《药物化学杂志》，37(1994)1586的方法)，然后将该溴化物与乙酰氨基丙二酸二乙酯反应，将水解后得到的α-氨基酸在标准条件下转化成Boc-保护形式。另一种可能的制备方法由E.Reimann和D.Voss描述(Arch.Pharm 310，(1997)102)。
Boc-环亮氨酸的制备
根据E.C.Jorgensen的方法(《药物化学杂志》，14(1971)904)制备Boc-环亮氨酸。
Boc-1-(D，L)-Tic-OH的制备
根据R.T.Shuman等的方法(《药物化学杂志》，36(1993)314)制备Boc-1-(D，L)-Tic-OH。
Boc-1-(D，L)-Dch-OH的制备
用催化量的5％Rh/Al2O3在5巴压力下将Boc-1-(D，L)-Dpa-OH(1毫摩尔)在12毫升甲醇中氢化。过滤和减压下除去溶剂定量地得到产物。
4-异丙基环己基甘氨酸和3，3-二甲基环己基甘氨酸的制备
根据H.-J.Pratorius，J.Flossdorf和M.Kula的方法(《化学通讯》，108(1975)3079)，将酮4-异丙基环己基酮和3，3-二甲基环己基酮与异氰基乙酸乙酯反应制备这些氨基酸。
通过N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯与三甲氧基苄基氯的烷基化，接着引入Boc保护基和进行酯水解制备Boc-(D，L)-(3，4，5-(MeO)3)Phe-OH。
Boc-D，L-Chea-OH的制备
在惰性气体气氛下，将由环庚基甲醇和甲磺酰氯制备的4.0克甲磺酸环庚基甲酯(19.39毫摩尔)与4.9克N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(18.47毫摩尔)，8.9克干燥的碳酸钾细粉末(64.65毫摩尔)和1克四丁基溴化铵(3毫摩尔)在50毫升干燥的乙腈中一起回流10小时。然后滤除碳酸钾，将滤液蒸干，粗产物立刻用20毫升2N盐酸在40毫升乙醇中通过在室温下搅拌1.5小时水解。将反应溶液稀释，然后用乙酸乙酯在酸性范围萃取二苯酮，然后用DCM在碱性范围(pH＝9)萃取H-D，L-Chea-OEt，溶液用硫酸镁干燥并在旋转蒸发仪中蒸发。产量：3.7克，产率：理论值的95％。
根据常规的方式经过Boc-D，L-Chea-OC2H5和随后的酯官能基水解，将产物转化成Boc-D，L-Chea-OH。
4-四氢吡喃基甘氨酸的制备
(a)5-(4-四氢吡喃基)乙内酰脲
将90克(0.774摩尔)4-甲酰基四氢吡喃滴入84.6克(0.813摩尔)亚硫酸氢钠在250毫升水中的溶液中。然后将混合物用500毫升乙醇稀释，在20℃加入300克碳酸铵和100克氰化钾。反应混合物在50℃搅拌5小时，在室温下搅拌过夜。
在后处理中，减压下蒸出乙醇。用浓盐酸酸化水相之后产物以无色结晶的形式沉淀。得到141克乙内酰脲。
(b)4-四氢吡喃基甘氨酸
在高压釜中在165℃下将10克(54.3毫摩尔)上面制备的乙内酰脲与25.7克(81.5毫摩尔)氢氧化钡在130毫升水中在本身压力下加热5小时。得到的悬浮液在50℃用干冰中和。冷却至20℃之后，混合物用浓硫酸酸化，过滤除去硫酸钡沉淀。水溶液用氨中和，静止放置结晶。得到5.3克4-四氢吡喃基甘氨酸。
(c)Boc-4-四氢吡喃基甘氨酸
通过常规的方法将3.20克(20.1毫摩尔)4-四氢吡喃基甘氨酸用4.39克(20.1毫摩尔)焦碳酸二叔丁基酯进行Boc-保护。后处理之后得到4.8克Boc-4-四氢吡喃基甘氨酸。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)
～12,5(宽信号，1H，COOH)，7,05(d，1H，NH)，3,9-3,7(3H，CH和来自2CH2中每一个的1H)，3,3-3,1(2H，来自2CH2中每一个的1H)，1,85(m，1H，CH)，1,5-1,2(13H，2CH2和Boc)
N-叔丁氧基羰基-(D，L)-4-四羟基吡喃基丙氨酸
通过将4-羟甲基四氢吡喃(参见DE92 4233430)与三溴化磷反应制备4-溴甲基四氢吡喃，4-溴甲基四氢吡喃和事先用氢化钠在DMF中去质子化的乙酰氨基丙二酸二乙酯转化成乙酰氨基(4-四氢吡喃基)甲基丙二酸二乙酯，然后用6N盐酸和冰醋酸在100℃将该酯和乙酰基水解，同时进行去羰基化，得到4-四氢吡喃基丙氨酸盐酸盐。
通过从文献中已知的方法用Boc基团将氨基保护。将粗产物溶解在乙酸乙酯中，用0.5N氢氧化钠萃取，水相用1N盐酸酸化，产物用DCM萃取。用硫酸钠干燥之后，将溶剂全部除去。得到纯的N-叔丁氧基羰基-(D，L)-4-四氢吡喃基丙氨酸。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：-12,5(宽信号，1H，COOH)，
7,10(d，1H，NH)，3,95(m，1H)，3,80(m，2H，来自2CH2中每一个的1H
   )，3,20(m，2H，来自2CH2中每一个的1H)，1,75-1,0(15H，
3xCH2，CH和Boc)。
根据类似于S.Bajusz的方法(WO93/18060)，或者从相应的乙酸甲酯衍生物开始，使用Davis试剂通过α-羟基化(F.A.Davis，L.C.Vishwakarma，J.M.Billmers，《有机化学会志》，49(1984)3241)制备羟基乙酸衍生物。
根据下列方法制备H2N-C(R1R2)-D′结构单元：
 1.6-氰基-3-吡啶甲基胺的制备：
(a)6-氰基-3-吡啶甲基叠氮化物
在室温下将14.5克(0.07摩尔)溶于20毫升DCM的TFAA滴入8.8克(0.07摩尔)6-氰基-3-吡啶甲基醇和6.9克TEA在200毫升DCM中的溶液中，然后将混合物搅拌2小时。蒸馏除去DCM，然后将剩余物溶于甲苯和50毫升DMSO的混合物中，加入11.2克(0.17摩尔)NaN3和0.7克TBAB，混合物在室温下搅拌过夜。
将反应混合物倒入300毫升水中，用乙醚萃取数次。用硫酸钠干燥之后，减压除去溶剂，剩下的6.8克黄色结晶不用进一步分离即用于下一步反应中。
(b)6-氰基-3-吡啶甲基胺
将在(a)中得到的化合物溶于45毫升THF和1.2毫升水中，同时搅拌，分批加入11.2克三苯基膦。将反应混合物在室温下静止放置过夜。
蒸馏除去溶剂之后，将剩余物溶于100毫升乙醚中，经吸滤滤出沉淀的三苯基膦氧化物，滤液用乙醚中的盐酸调节至pH2。经吸滤滤出沉淀的盐酸盐，用乙醚洗涤，用甲苯和热异丙醇连续浸提。得到4.7克盐酸盐，熔点：253-256℃(分解)。
2. 5-氨基甲基-2-氰基嘧啶的制备：
(a)2-甲硫基-5-羟基羰基嘧啶
将1当量2-甲硫基-5-羟基羰基嘧啶溶于二氧杂环己烷中，加入2当量2N氢氧化锂之后搅拌过夜。然后减压除去溶剂，将剩余物溶于乙醇中。加入化学计量的在乙醚中的HCl之后，再将溶液蒸干。通过用甲苯共沸干燥除去仍然存在的水。
(b)2-甲硫基-5-羟甲基嘧啶
根据A.I.Meyers等的方法(《有机合成汇集》，第VII卷，530)将在2.(a)中得到的酸还原成醇。产率：40％。
FAB-MS(M+)＝156
(c)2-甲硫基-5-氨基甲基嘧啶
将得到的醇如上面的描述那样转化成胺并且以盐酸盐分离产物。产率：30％。FAB-MS(M+)＝155
(d)(N-Boc)-5-氨基甲基-2-甲硫基嘧啶
在标准条件下将5-氨基甲基-2-甲硫基嘧啶盐酸盐用Boc基团保护(参见M.Bodanszky，A.Bodanszky，“肽合成的实验方法”，第2版，Springer Verlag Heidelberg，1994)。产率：73％。FAB-MS(M+)＝255
(e)N-Boc-5-氨甲基-2-甲基磺酰基嘧啶
在70-80℃将1当量N-Boc-5-氨基甲基-2-甲硫基嘧啶加入乙酸中。然后慢慢滴加2.5当量过氧化氢(50％浓度)。母体转化完全之后，将反应混合物浓缩至体积的三分之一并倒入水中。滤出沉淀的固体，并在五氧化二磷干燥器中干燥。
产率：37％。FAB-MS(M+)＝283
(f)N-Boc-5-氨甲基-2-氰基嘧啶
将1当量N-Boc-5-氨甲基-2-甲基磺酰基嘧啶溶于DMF中并将其加入回流装置中。加入2当量氰化钾和催化量的18-冠-6之后，在60℃将反应混合物搅拌4小时。然后将悬浮液浓缩并倒入200毫升水中。经吸滤滤出沉淀的固体并将其溶于乙酸乙酯中。溶液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，在旋转蒸发仪中蒸发。作为粗产物的N-Boc-5-氨甲基-2-氰基嘧啶不用进一步提纯即可用于下一步反应。产率：46％。
(g)5-氨甲基-2-氰基嘧啶盐酸盐
在室温下将1当量N-Boc-5-氨甲基-2-氰基密啶加入二氧杂环己烷中，加入二氧杂环己烷/HCl(5M)之后，在室温下搅拌3小时。母体化合物完全转化之后(TLC检测：流动相A)，将反应混合物浓缩并倒入乙醚中。经吸滤过滤沉淀的固体，再溶于甲醇并倒入乙醚中。经吸滤过滤产物，高真空干燥，得到为理论产率89％的5-氨甲基-2-氰基嘧啶盐酸盐。
FAB-MS(M+)＝134
3.4-氨甲基-3-甲氧基苯基氰的制备
(a)3-硝基-4-甲基苯基氰
在-10℃用90分钟将399克(2.56摩尔)对-甲苯基氰加入1升发烟硝酸中。加入1小时之后，将混合物倒入2.5升冰/水中，将在其中沉淀的固体用吸滤漏斗转移并用水洗涤成pH中性。产物的产量是363克(88％)。1H-NMR(CDCl3；δin ppm)：8.3(d，1H)；7.8(dd，1H)；7.5(dd，1H)；2.7(s，3H)
(b)3-氨基-4-甲基苯基氰：
将120克3-硝基-4-甲基苯基氰悬浮于1.2升乙醇中，并在室温下在7克Pd/C(10％)存在下用50升氢气氢化。用硅藻土除去催化剂之后，蒸出溶剂得到95克纯产物(97％)。
                1H-NMR(DMSO-d6；δ in ppm)：7.1(dd，1H)；
6.90(d，1H)；6.85(dd，1H)；5.35(s，2H，NH2)；2.15(s，3H)
(c)3-羟基-4-甲基苯基氰：
在0-5℃用30分钟将49.2克(0.72摩尔)NaNO2在217毫升水中的溶液滴加到在1.8升6N的HCl中的85克(0.72摩尔)3-氨基-4-甲基苯基氰中。将混合物在0-5℃再搅拌30分钟，然后在沸点温度搅拌1小时。将溶液冷却之后，可以用乙酸乙酯萃取产物，然后用冰冷的5N氢氧化钠萃取得到酚盐。然后将水相用6N的HCl酸化至pH3，产物用乙酸乙酯萃取。得到41克(43％)酚产物。1H-NMR(DMSO-d6；δ inppm)：10.3(s，OH)；7.25(dd，1H)；7.15(d，1H)；7.1(dd，1H)；2.20(s，3H)
(d)3-甲氧基-4-甲基苯基氰：
将溶于30毫升DMF中的15克(0.11摩尔)3-羟基-4-甲基苯基氰滴加到0.11摩尔氢化钠和30毫升DMF的悬浮液中，搅拌混合物直到不再看到有氢气放出。然后滴入10.6毫升(0.17摩尔)碘甲烷，室温下搅拌混合物1小时。将溶液倒入冰水中，产物用7∶1的乙醚/乙酸乙酯萃取。蒸出溶剂之后，产物开始慢慢结晶。得到14.8克(89％)产物。
1H-NMR(CDCl3；δ in ppm)：7.2(m，2H)；
7.02(s，1H)；3.85(s，3H)；2.25(s，3H)
(e)4-溴甲基-3-甲氧基苯基氰：
将14.7克(0.1摩尔)3-甲氧基-4-甲基苯基氰溶于210毫升1，2-二氯乙烷中，在82℃在催化量的AIBN存在下用1小时分批用19.1克(0.11摩尔)NBS进行溴化，添加完全之后，混合物在82℃再搅拌30分钟。加入正庚烷，接着除去沉淀的琥珀酰亚胺，蒸出溶剂。产物中除了含有少量母体化合物之外，还含有微量相应的二溴甲基苯。
1H-NMR(DMSO-d6；δ in ppm)：7.60(dd，1H)；
7.50(d，1H)；7.40(dd，1H)；4.68(s，2H)；3.96(s，3H)
(f)4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-3-甲氧基苯基氰：
将溶于125毫升DMF中的24.4克(108摩尔)4-溴甲基-3-甲氧基苯基氰和20.0克邻苯二甲酰亚氨基钾在室温下搅拌24小时，然后在50℃搅拌1小时。混合物倒入水中，在水中产物沉淀为固体。得到21.5克(68％)产物。
1H-NMR(DMSO-d6；δ in ppm)：7.9(m，4H)；7.5(d，1H)；
7.35-7.25(m，2H)；7.78(s，2H)；3.92(s，3H)
(g)4-氨甲基-3-甲氧基苯基氰：
将10.6毫升水合肼加入溶于290毫升THF中的21.2克(73毫摩尔)4-邻苯二甲酰亚氨基甲基-3-甲氧基苯基氰中，混合物在室温下搅拌20小时。然后滴入180毫升2N的HCl，1.5小时之后，完全除去溶剂。剩余物溶于MTBE中，用1N盐酸萃取，用2N氢氧化钠调节至pH9-10，用DCM萃取。得到8.0克(68％)产物。         1H-NMR(DMSO-d6；δ inppm)：7,55(dd，1H)；7,40(dd．1H)；7,37(d，1H)；3,85(s，
4. 4-氨甲基-3-乙氧基苯基氰的制备：
(a)3-乙氧基-4-甲基苯基氰
将10克(75毫摩尔)4-甲基-3-羟基苯基氰用1当量在100毫升DMF中氢化钠去质子化，然后在氧气中用112毫摩尔碘乙烷乙基化。得到8.8克产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：7,4-7,25(3H)，4,10(q，
2H)，2,22(s，3H)，1,35(t，3H)
(b)4-溴甲基-3-乙氧基苯基氰
根据实施例3.(e)中的方法用NBS进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：7,59(1H)，7,50(1H)，7,40
(1H)，4,65(s，2H)，4,20(q，2H)，1,35(t，3H)
(c)4-氨甲基-3-乙氧基苯基氰盐酸盐
经过相应于如实施例3.(f)中的邻苯二甲酰亚胺的步骤进行制备，如实施例3.(g)中那样通过用肼分解和用盐酸处理得到盐酸盐产物。从10克母体化合物(a)开始，得到5.1克产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：8,5(宽信号，NH3 +)，
7,65-7,45(3H)，4,18(q，2H)，4,05(s，2H)，1,38(t，
3H)。
5.4-氨甲基-3-苄氧基苯基氰的制备：
(a)3-苄氧基-4-羟甲基苯基氰：
将33.1克4-甲酰基-3-羟基苯基氰(Liebigs Ann.Chem.(1982)1836)用溴化苄和碳酸钾各1当量进行O-苄基化，后处理之后，在-10℃至0℃用在100毫升2∶3的甲醇/THF的NaBH4还原得到22.4克醇。产物可以用DCM/石油醚结晶。
1H-NMR(CDCl，δ in ppm)：7,48(1H)，7,40-7,3(5H)，
7,20(1H)，7,08(1H)，5,05(s，2H)，4,75(s，2H)，2,85
(1H，OH)
(b)3-苄氧基-4-溴甲基苯基氰：
将4.3克(18毫摩尔)醇(a)在40毫升THF中用30分钟通过分批加入7.9克(24毫摩尔)CBr4和6.3克(24毫摩尔)PPh3进行取代。室温下搅拌反应混合物20小时。产物用柱色谱提纯(流动相：2∶1的叔丁基甲基醚/石油醚)。得到4.6克产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：7,70-7,25(8H)，5,30(s，
2H)，4,70(s，2H)
(c)4-氨甲基-3-苄氧基苯基氰
根据实施例3.(f)中的方法经过相应的邻苯二甲酰胺的步骤进行合成。如实施例3.(g)中那样进行肼解离。由初始制备的盐酸盐在pH9-10得到游离胺并用乙醚萃取水溶液。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：7,65-7,25(8H)，5,20(s，
2H)，3,80(s，2H)，ca.3,0(宽信号，NH2)
6.4-氨甲基-3-碘代苯基氰的制备：
(a)3-碘-4-甲基苯基氰
将25.3克(0.15摩尔)3-氨基-4-甲基苯基氰盐酸盐(实施例3.(b))根据Sandmeyer反应转化成22.1克产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：8,30(1H)，7,78(1H)，
7,50(1H)，2,45(3H)
(b)4-溴甲基-3-碘代苯基氰
根据类似实施例3.(e)中的方法用NBS进行制备。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：8,38(1H)，7,89(1H)，
7,77(1H)，4,78(2H)
(c)4-氨甲基-3-碘代苯基氰盐酸盐
将在200毫升1∶1的甲醇/THF中的12.1克(37.6毫摩尔)4-溴甲基-3-碘代苯基氰慢慢滴加到200毫升1∶1的浓氨水/甲醇(用NH3饱和)中，同时在反应混合物中通入NH3。将温度保持在50℃。4小时后，蒸出溶剂，将产物溶于DCM中，干燥，用在乙醚中的HCl进行沉淀。得到8.6克4-氨甲基-3-碘代苯基氰盐酸盐。
1H-NME(DMSO-d6，δ in ppm)：8,8(宽信号，NH3 +)，
8,43(1H)，7,98(1H)，7,70(1H)，4,13(2H)
7.4-氨甲基-2-甲氧基苯基氰的制备：
(a)2-甲氧基-4-甲基苯基氰
将10.7克(78.6毫摩尔)4-甲基水杨醛(《英国化学会志》(J.C.S)，Perkin I(1980)1862)在13克碳酸钾存在下在室温在40毫升DMF中用5.8毫升碘甲烷甲基化。反应混合物倒入冰水中，用乙醚萃取产物(11.5克)。根据类似于《合成》(1978)11中的方法将醛转化成腈。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：7,60(d，1H)，7,05(s，1H)，
6,90(d，1H)，3,90(s，3H)，2,40(s，3H)
(b)4-溴甲基-2-甲氧基苯基氰
将4.6克(31.3毫摩尔)4-甲基-2-甲氧基苯基氰用34.7毫摩尔N-溴代琥珀酰亚氨在催化量的偶氮二异丁腈存在下在60毫升1，2-二氯乙烷中通过回流进行溴化。得到2.5克产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δin ppm)：7,75(d，1H)，7,35(s，宽
1H)，7,15(d，宽，1H)，4,73(s，2H)，3,95(s，3H)
(c)4-氨甲基-2-甲氧基苯基氰
将2.5克溴化物(b)加入10毫升甲醇中，通入NH3同时滴入38毫升1∶1的浓氨水/甲醇。2小时之后，蒸出溶剂，产物溶于DCM中并用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥。用在乙醚中的HCl将产物作为盐酸盐沉淀出来。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：8,6(宽信号，NH3 +)，
7,79(1H)，7,55(1H)，7,20(1H)，4,10(s，2H)，3,93(s，
3H)
8.4-氨甲基-2-苄氧基苯基氰的制备：
(a)2-苄氧基-4-羟甲基苯基氰
在0℃将41毫升(41毫摩尔)BBr3在DCM中的1M溶液滴加到5.5克(37.4毫摩尔)2-甲氧基-4-甲基苯基氰(实施例7(a))在100毫升DCM的溶液中，混合物在0℃搅拌1小时，在室温下搅拌2天。将混合物倒入10％浓度的氨水溶液中，用DCM萃取2-羟基-4-甲基苯基氰。根据Liebigs Ann.Chem.(1982)1836的方法由甲基生成甲酰基，根据类似实施例5.(a)中的方法将4-甲酰基-2-羟基苯基氰转化成2.1克2-苄氧基-4-羟甲基苯基氰。
(b)4-氨甲基-2-苄氧基苯基氰
根据类似实施例5.(b)中的方法用CBr4和PPh3将2.1克(8.8毫摩尔)苄基醇(a)转化成2.2克2-苄氧基-4-溴甲基苯基氰。根据类似实施例3.(f)和3.(g)中的方法经过邻苯二甲酰亚胺步骤合成苄基胺，得到4-氨甲基-2-苄氧基苯基氰。
9.4-氨甲基-2-氯代苯基氰的制备：
根据常规的方法通过重氮化反应和用氰化钠和硫酸铜的取代作用，将11.75克(77.2毫摩尔)4-甲基-2-硝基苯胺进行Sandmeyer反应，得到9.6克粗4-甲基-2-硝基苯基氰。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：8.25(1H)，8.05(1H)，7.80(1H)，
2.50(3H)
根据如实施例3.(b)中的方法将硝基氢化，将得到的2-氨基-4甲基苯基氰再进行Sandmeyer反应得到2-氯-4-甲基苯基氰。然后根据如实施例3.(e)，3.(f)和3.(g)的方法进行反应得到4-溴甲基-2-氯代苯基氰，2-氯代-4-邻苯二甲酰亚氨基甲基苯基氰和最后得到4-氨甲基-2-氯代苯基氰。
10.6-甲酰氨基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐：
将67克(0.46摩尔)5-氰基吡啶-2-羧酰胺(《化学通讯》，117(1984)1259)悬浮于1升甲醇水溶液(1/1)和84.7毫升(1.9当量)浓盐酸中，加入21.4克10％的Pd/C，在摇动的容器中在室温下进行5小时氢化(氢气摄取量：23.2升；理论量：22.3升)。在氢化过程中产物溶解(催化剂由灰色变黑色)。TLC(二氯甲烷/甲醇9/1，用NH3-饱和)显示仅有微量原料。
经吸滤滤出催化剂，用水洗涤，最后加入甲苯和乙醇进行减压蒸发滤液。
将潮湿的剩余物迅速在约400毫升甲醇中加热回流，在冰浴中冷却和搅拌约30分钟之后，经吸滤过滤并用甲基叔丁基醚洗涤。
分离得到78克(76.5％)二盐酸盐白色结晶，熔点＞260℃。
实施例1
3-苯基-(D)-乳酰脯氨酸对-脒基苄基酰胺乙酸盐：
(a)3-苯基-(D)-乳酰脯氨酸对-氰基苄基酰胺：
将5.5克(20.4毫摩尔)O-四氢吡喃基-3-苯基-(D)-乳酸(WO93/18060)溶于30毫升DMF中，依次加入5.4克(20.4毫摩尔)N-(对-氰基苄基)脯氨酸酰胺，3.3克(20.4毫摩尔)N-羟基苯并三唑，3.0克DIPEA和4.33克(20.6毫摩尔)二环己基碳化二亚胺。室温下搅拌混合物48小时。经吸滤滤出沉淀的脲，然后在减压下基本上除去溶剂，剩余物中加入50毫升水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和碳酸氢钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥之后，蒸出乙酸乙酯，将得到的油状剩余物溶于甲醇，用对-甲苯磺酸调节至pH2。将该溶液室温下静止放置6小时。然后蒸出甲醇，剩余物溶于乙酸乙酯中，溶液用水，5％浓度的柠檬酸和碳酸氢钠溶液洗涤。得到的剩余物经过用硫酸钠干燥和通过蒸馏除去溶剂之后，用柱色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮/甲醇，45/5/2)。得到2.5克白色结晶，经过从乙醚/己烷混合物结晶之后结晶在108-110℃熔化。
(b)3-苯基-(D)-乳酰脯氨酸对-脒基苄基酰胺乙酸盐：
将2.0克上面的化合物和3毫升三乙胺溶于30毫升吡啶中，在0℃用H2S饱和，室温下静止放置过夜。TLC检测(二氯甲烷/甲醇，9/1)显示完全转化成硫代酰胺。为了进行分离，减压下通过蒸馏基本上除去吡啶，剩余物溶于250毫升乙酸乙酯中，用盐水，5％浓度的柠檬酸和碳酸氢钠溶液洗涤。干燥和通过蒸馏除去溶剂之后得到2.3克无定形硫代酰胺。
将硫代酰胺溶于40毫升丙酮中，加入4毫升碘甲烷之后在室温下静止放置6小时。蒸出溶剂，然后用干燥的乙醚搅拌无定形剩余物，然后干燥。将S-甲硫基亚氨酸甲酯氢碘酸盐溶于50毫升乙醇中，加入15毫升10％浓度的乙酸铵溶液，混合物在60℃加热3小时。为了进行分离，将溶剂蒸出，剩余物溶于100毫升二氯甲烷，滤出不溶的成分，然后蒸出二氯甲烷。用乙酸乙酯/乙醚混合物浸提以除去其中的可溶性杂质。将剩余的碘盐/乙酸盐混合物溶于丙酮/水(3/2)，用IRA乙酸盐离子交换器转化成纯的乙酸盐，接着通过柱色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇/50％浓度的乙酸40/10/1.5)。除去洗脱剂之后将纯馏分冷冻干燥。剩下1.1克白色粉末，熔点：185-187℃，FAB-MS：394(M+)。
实施例2
(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺：
在-15℃将2.25克氯代甲酸异丙酯滴加到4.4克(13毫摩尔)O-四氢吡喃基-(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸(WO93/18060)和1.6克N-甲基吗啉在25毫升DMF中的溶液中。10分钟之后，滴入2.2克(13毫摩尔)2-氰基-5-(氨甲基)-吡啶盐酸盐(WO95/35309)在20毫升DMF和70毫升二氯甲烷中的溶液和3.5克三乙胺，然后将反应混合物搅拌1小时并且同时将温度从-15℃升至0℃。
加入150毫升水，接着用乙酸乙酯萃取数次，乙酸乙酯相用水、5％浓度的碳酸氢钠和5％浓度的柠檬酸溶液洗涤，用硫酸钠干燥，蒸出乙酸乙酯。将剩余的油状物溶于甲醇，用对甲苯磺酸调节至pH2，室温下静止放置6小时。
将通过蒸馏除去甲醇之后的剩余物溶于乙酸乙酯中，用水、5％浓度的柠檬酸和5％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。将通过蒸馏除去溶剂之后得到的剩余物用柱色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮/甲醇45/5/2)。分离得到3.0克(62％产率)白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：371。
(b)(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐：
根据实施例1中的方法从2.55克(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐制备该化合物。得到0.99克(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：388。
实施例3
(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸对-脒基苄基酰胺乙酸盐：
(a)(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸对-氰基苄基酰胺：
将4.9克(20.4毫摩尔)(D)-2-环己基-2-四氢吡喃基氧基乙酸(WO93/18060)溶于30毫升DMF中，依次加入5.4克(20.4毫摩尔)N-(对-氰基苄基)脯氨酸酰胺，3.3克(20.4毫摩尔)N-羟基苯并三唑，3.0克DIPEA和4.33克(20.6毫摩尔)二环己基碳化二亚胺。室温下搅拌混合物48小时。经吸滤滤出沉淀的脲，然后在减压下基本上除去溶剂，剩余物中加入50毫升水，用乙酸乙酯进行萃取。用水和碳酸氢钠溶液洗涤和用硫酸钠干燥之后，蒸出乙酸乙酯，将得到的油状剩余物溶于甲醇，用对-甲苯磺酸调节至pH2。将该溶液室温下静止放置6小时。然后蒸出甲醇，剩余物溶于乙酸乙酯中，溶液用水，5％浓度的柠檬酸和碳酸氢钠溶液洗涤。得到的剩余物经过用硫酸钠干燥和通过蒸馏除去溶剂之后，用柱色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮/甲醇，45/5/2)。得到2.5克白色无定形粉末。
FAB-MS(M+H+)：370。
(b)(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸对-脒基苄基酰胺乙酸盐：
如实施例1b那样进行脒的制备。经冷冻干燥得到白色结晶的乙酸盐。
熔点：216-218℃；FAB-MS(M+H+)：387。
实施例4
(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺乙酸盐：
如实施例3中那样将(D)-2-环己基-2-四氢吡喃基氧基乙酸与N-(4-氰基-2-甲氧基苄基)脯氨酸酰胺反应(WO 95/35309)得到该化合物的白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：417。
实施例5
(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基氮杂环丁烷-2-羧酸4-脒基苄基酰胺：
(a)(D)-2-环己基-2-四氢吡喃基氧基乙酰基-氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯：
将2.0毫升(16.2毫摩尔)新戊酰氯滴加到3.92克(16.2毫摩尔)(D)-2-环己基-2-四氢吡喃基氧基乙酸和2.26毫升(16.2毫摩尔)三乙胺在25毫升甲苯和5毫升DMF中的溶液中，同时在冰中冷却，搅拌30分钟之后，滴入2.5克(16.2毫摩尔)氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯盐酸盐和2.26毫升(16毫摩尔)三乙胺在25毫升DMF中的混合物。混合物搅拌过夜，同时其温度升至室温，用水稀释，用甲苯萃取数次。合并的甲苯相用5％浓度的硫酸氢钾，10％浓度的碳酸钠和氯化钠溶液洗涤之后，蒸馏除去溶剂，不用进一步提纯即将剩余的浅黄色油状物水解。
(b)(D)-2-环己基-2-四氢吡喃基氧基乙酰基氮杂环丁烷-2-羧酸：
将甲酯(步骤a)溶于50毫升THF中，加入5克氢氧化锂在50毫升水中的溶液，室温下将混合物搅拌过夜。蒸馏除去THF之后，水相用硫酸氢钾溶液酸化，用乙酸乙酯萃取数次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸干。分离得到4.1克(78％产率)白色结晶；FAB-MS(M+H+)：326。
(c)(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基氮杂环丁烷-2-羧酸对-氰基苄基酰胺：
在-5℃将8.12克二异丙基乙胺，然后将11毫升(15毫摩尔)丙烷膦酸酐(在乙酸乙酯中的50％浓度的溶液)滴加到2.1克(12.5毫摩尔)对-氰基苄基胺盐酸盐和4.1克(12.5毫摩尔)在步骤(b)中分离得到的羧酸在70毫升二氯甲烷中的悬浮液中。混合物搅拌2小时，让温度升至20℃。有机相用水、5％浓度的碳酸氢钠和5％浓度的柠檬酸溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干。
将得到的油状剩余物溶于甲醇，用对-甲苯磺酸调节至pH2，室温下静止放置6小时。然后蒸出甲醇，剩余物溶于乙酸乙酯中，用水、5％浓度的柠檬酸和碳酸氢钠溶液洗涤。得到的剩余物用硫酸钠干燥和通过蒸馏除去溶剂之后，用柱色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮/甲醇45/5/2)。分离得到3.7克(82％)白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：357。(d)(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基氮杂环丁烷-2-羧酸对-脒基苄基酰胺盐酸盐：
如实施例1b那样进行脒的制备。经冷冻干燥得到白色无定形粉末乙酸盐；FAB-MS(M+H+)：374。
实施例6
(D，L)-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-羟基乙酰基-脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)(1，2，3，4-四氢-1-萘基)甘醇酸甲酯：
将4.12克(20毫摩尔)1，2，3，4-四氢-1-萘基甘醇酸(《德国化学会志》，117(1984)332-325)溶于30毫升无水甲醇中，滴入4滴浓硫酸，混合物回流3小时。室温下减压蒸出甲醇，剩余物溶于二氯甲烷中，用碳酸氢钠溶液和水洗涤直到中性。用硫酸钠干燥和蒸馏除去溶剂之后，定量地得到甲酯无色油状物。
(b)O-四氢吡喃基-1，2，3，4-四氢-1-萘基甘醇酸：
将上面的甲酯溶于20毫升二氯甲烷，同时搅拌，滴入2毫升(22毫摩尔)二氢吡喃和0.3毫升10％浓度的盐酸在乙酸乙酯中的溶液。将混合物放置过夜，用二氯甲烷稀释，用碳酸氢钠溶液和水洗涤直到中性，室温下通过蒸馏除去溶剂。
将剩余物溶于40毫升甲醇，加入20毫升1N氢氧化锂溶液，室温下将混合物放置过夜，然后在室温下通过蒸馏基本上除去甲醇。用二氯甲烷萃取稍有混浊的溶液，用1M硫酸氢钾溶液调节至pH3并且同时冷却，用二氯甲烷萃取数次。合并的二氯甲烷萃取液用水洗涤，硫酸钠干燥，室温下蒸馏。将油状剩余物迅速在下一步中反应。
(c)N-(6-氰基-3-吡啶甲基)脯氨酸酰胺：
将25.3克(0.15毫摩尔)2-氰基-5-氨甲基吡啶盐酸盐(WO95/35309)加入32.5克(0.15摩尔)Boc-Pro-OH在500毫升二氯甲烷中的溶液中。在-5℃加入97克(0.75摩尔)二异丙基乙胺得到澄清的溶液，然后滴加150毫升50％浓度的丙基膦酸酐在乙酸乙酯中的溶液。混合物搅拌2小时，同时将温度升至20℃。有机相用水、5％浓度的碳酸氢钠和5％浓度的柠檬酸溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干。得到40克(81％)无色油状物。
将36克(0.11摩尔)溶于400毫升异丙醇中，室温下，加入20克HCl在150毫升异丙醇中的溶液。溶液在50℃加热5小时，同时白色沉淀从溶液中分离出来，冷却之后，沉淀通过吸滤过滤并用冷的异丙醇和最后用二异丙醚洗涤直到没有酸。分离得到19.8克盐酸盐，熔点：226-228℃(分解)；TLC：二氯甲烷/甲醇/50％浓度的乙酸，85/15/2。
(d)如实施例3a那样将步骤b和c的化合物偶联并根据1b的方法转化成脒。得到白色无定形粉末乙酸盐；FAB-MS(M+H+)：436。
实施例7
(D，L)-2-(1，2，3，4-四氢-1-萘基)-2-羟基乙酰基-脯氨酸4-脒基苄基酰胺：
如实施例6那样通过将O-四氢吡喃基-1，2，3，4-四氢-1-萘基脯氨酸酰胺盐酸盐偶联(WO 95/35309)，随后消除保护基和转化成脒制备该化合物。冷冻干燥之后该乙酸盐为白色无定形粉末形式；FAB-MS(M+H+)：435。
实施例8
(D)-2-环己基-2-乙酰氧基乙酰基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)(D)-2-环己基-2-乙酰氧基乙酰基脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺：
将3.7克(10毫摩尔)(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺(其制备参见实施例1a)，1.5克(15毫摩尔)三乙胺和30毫克DMAP溶于30毫升二氯甲烷中，同时冷却，加入1.1克(11毫摩尔)乙酸酐。室温下将混合物放置过夜，然后用水、5％浓度的柠檬酸和5％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸干。得到的剩余物不用进一步提纯即用于下一步反应；FAB-MS(M+H+)：413。
(b)形成脒
如实施例1b那样制备脒。冷冻干燥之后以白色无定形粉末形式分离得到乙酸盐；FAB-MS(M+H+)：430。
实施例9
(D)-2-环己基-2-乙酰氧基乙酰基脯氨酸4-脒基苄基酰胺：
如实施例8那样通过将(D)-2-环己基-2-乙酰氧基乙酰基脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺(步骤8a)与N-(4-氰基苄基)脯氨酸酰胺盐酸盐反应(WO 95/35309)和随后进行酰胺化分离得到白色无定形乙酸盐的化合物；FAB-MS(M+H+)：429。
实施例10
(D)-2-环己基-2-己酰氧基乙酰基脯氨酸4-脒基苄基酰胺：
如实施例8那样通过将(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸对-氰基苄基酰胺与己酰氯反应和接着进行酰胺化得到该化合物。乙酸盐：白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：468。
实施例11
O-羟基羰基甲基-(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)O-叔丁氧基羰基甲基-(D)-2-环己基-2-羟基乙酸甲酯：
将1.7克(D)-2-环己基-2-羟基乙酸甲酯(WO 93/18060)滴加到搅拌着的在20毫升DMF中的没有矿物油的480毫克氢化钠悬浮液中(在矿物油中的55％的分散体，10毫摩尔)。
停止放出气体之后，滴加1.95克(10毫摩尔)溴代乙酸叔丁酯在2毫升DMF中的溶液，将混合物搅拌过夜。
反应产物倒入水中，用乙醚萃取数次，合并的乙醚萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，蒸出乙醚。得到的油状剩余物通过柱色谱提纯(乙醚/正己烷1/1)，产率：80％。
(b)O-叔丁氧基羰基甲基-(D)-2-环己基-2-羟基乙酸：
如实施例6b那样用1N氢氧化锂水解该酯。将该酸粗品直接用于随后的偶联。
 (c)O-叔丁氧基羰基甲基-(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例2a那样将上面的酸与N-(6-氰基-3-吡啶甲基)脯氨酸酰胺盐酸盐(步骤6c)偶联。得到白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：485。
(d)O-叔丁氧基羰基甲基-(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐：
如1b中那样转化成脒。得到白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：502。
(e)O-羟基羰基甲基-(D)-2-环己基-2-羟基乙酰基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
在室温下将上面的叔丁基酯溶于三氟乙酸中，室温下放置过夜。在20℃在减压下在加入甲苯的条件下通过蒸馏除去三氟乙酸，剩余物用乙醚处理，得到白色结晶粉末。该产物通过在硅胶色谱上用甲醇/浓NH3洗脱剂(50/2)转化成游离的内铵盐，在经过蒸出洗脱剂和冷冻干燥之后，得到白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：446。
 实施例12
3-环己基-(D)-乳酰基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例3a那样通过将O-四氢吡喃基-3-环己基-(D)-乳酸(WO 93/18060)与N-(6-氰基-3-吡啶甲基)脯氨酸酰胺(实施例6c)反应，接着如1b那样形成脒得到该化合物。其为白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：402。
实施例13
3-环己基-(D)-乳酰基脯氨酸4-脒基苄基酰胺乙酸盐：
(a)3-环己基-(D)-乳酰基脯氨酸4-氰基苄基酰胺：
在-15℃将2.25克氯代甲酸异丁酯滴加到3.3克(13毫摩尔)O-四氢吡喃基-3-环己基-(D)-乳酸(WO 93/18060)和1.6克N-甲基吗啉在25毫升DMF中的溶液中。10分钟之后，滴入3.5克(13毫摩尔)N-(4-氰基苄基)脯氨酸酰胺盐酸盐在20毫升DMF和70毫升二氯甲烷中的溶液和3.5克三乙胺。然后将反应混合物搅拌1小时，同时将温度从-20℃升至0℃，然后倒入100毫升水中。如1a中那样进行进一步后处理。通过柱色谱提纯分离得到2.7克白色粉末，其经过从乙醚/己烷混合物中结晶之后在122℃熔化。
(b)如1b中那样转化成脒。该乙酸盐在136-140℃熔化；FAB-MS(M+H+)：401。
实施例14
3-环己基-(D)-乳酰基脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例1那样，将O-四氢吡喃基-3-环己基-(D)-乳酰基脯氨酸与4-氨甲基-3-甲氧基苯基氰反应(WO 95/35309)，随后转化成脒。冷冻干燥之后分离得到白色无定形粉末乙酸盐；FAB-MS(M+H+)：431。
实施例15
3，3-二苯基-(D，L)-乳酰基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例1那样，将O-四氢吡喃基-3，3-二苯基-(D，L)-乳酰基脯氨酸与2-氰基-5-氨甲基吡啶盐酸盐反应(WO95/35309)，随后转化成脒。得到白色无定形粉末乙酸盐；FAB-MS(M+H+)：472。
实施例16
3，3-二苯基-(D，L)-乳酰基脯氨酸4-脒基苄基酰胺乙酸盐：
如实施例1那样，将O-四氢吡喃基-3，3-二苯基-(D，L)-乳酰基脯氨酸与对-氰基苄基胺反应，随后转化成脒。非对映体乙酸盐混合物在99-106℃熔化；FAB-MS(M+H+)：471。
实施例17
(D)-环己基丙氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)Boc-(D)-Cha-Pro-OH
将30.7克(0.113摩尔)Boc-(D)-Cha-OH和18.7克(0.113摩尔)H-Pro-OCH3HCl悬浮于300毫升二氯甲烷中并且通过滴加58.3克(0.45摩尔)二异丙基乙胺将它们溶解。冷却至-15℃之后，滴入113毫升(0.147摩尔)丙烷膦酸酐(在乙酸乙酯中的50％浓度的溶液)，室温下搅拌混合物1小时。
加入200毫升水之后，分出有机相并用碳酸钾水溶液、0.5N盐酸和5％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥之后，蒸出溶剂，将油状剩余物(42克)溶于400毫升乙醇中，与120毫升1N氢氧化钠混合并在室温下搅拌2小时。
蒸出乙醇，然后将水相用水稀释，用甲基叔丁基醚萃取数次。水相用硫酸氢钾溶液酸化，用二氯甲烷萃取3次。干燥和通过蒸馏除去二氯甲烷之后，将油状剩余物从二异丙基醚/正己烷(1/3)中结晶。分离得到29克白色结晶。
(b)Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-CN)-pico：
将27.6克(0.075摩尔)Boc-(D)-Cha-Pro-OH和12.7克(0.075摩尔)6-氰基-3-吡啶甲基胺盐酸盐悬浮于300毫升二氯甲烷中，加入47克(0.364摩尔)二异丙基乙胺。然后，在-10℃滴入66毫升丙烷膦酸酐(在乙酸乙酯中的50％浓度的溶液)，室温下搅拌混合物1小时，加入200毫升水，分出二氯甲烷相。有机相用0.1N氢氧化钠溶液和水洗涤，然后干燥，蒸出溶剂。剩余物溶于100毫升乙酸乙酯中，此时迅速开始结晶，通过加入150毫升正己烷使结晶完全。经吸滤和干燥分离得到32.4克(89％产率)白色结晶。
(c)Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico：
将1.15克(16.5毫摩尔)羟胺盐酸盐悬浮于5毫升乙醇中，加入1.2克25％浓度的氨溶液，混合物搅拌10分钟。加入45毫升乙醇之后盐沉淀出来，吸滤滤出该沉淀，溶液中加入3.18克(6.6毫摩尔)上面的化合物(步骤c)。短时间之后分离出羟基脒化合物，搅拌30分钟之后，吸滤滤出脒化合物并用少量冷水和乙醇洗涤。将乙醇润湿的剩余物溶于40毫升乙醇和8毫升冰醋酸中，加入250毫克10％Pd/C并在约50℃进行氢化。5小时之后，TLC(二氯甲烷/甲醇/50％浓度的乙酸，20/5/1)显示没有检测到起始材料。
通过硅藻土层用吸滤过滤除去催化剂，然后通过蒸馏除去溶剂，到最后时加入甲苯。加入50毫升丙酮之后脒的乙酸盐结晶，过滤得到白色结晶，FAB-MS(M+H+)：501。
(d)H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-am)-pico：
根据标准的条件从化合物(c)消除Boc基团。得到二盐酸盐白色结晶，FAB-MS(M+H+)：401。
实施例18
(D)-环己基甘氨酰氮杂环丁烷-2-羧酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
根据类似于上面描述的方法，将Boc-(D)-环己基甘氨酸与氮杂环丁烷-2-羧酸甲酯盐酸盐偶联，用氢氧化锂水解至游离的二肽酸并且再与6-氰基-3-吡啶甲基胺盐酸盐偶联。在氰基上加上羟胺，用阮内镍或Pd/C在二氧杂环己烷/HCl或三氟乙酸/二氯甲烷中进行N-羟基脒的催化氢化得到标题化合物。得到二盐酸盐白色粉末；FAB-MS(M+H+)：373。
实施例19
(D)-环己基甘氨酰哌啶-2-羧酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
根据上面的方法从Boc-(D)-环己基甘氨酸和(L)-哌啶-2-羧酸甲酯盐酸盐开始得到所需产物。其为白色无定形粉末乙酸盐；FAB-MS(M+H+)：401。
实施例20
H-(D)-(O-叔丁基)丝氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例17中那样，将Z-Ser(tBu)-OH与H-Pro-OCH3·HCl偶联得到二肽Z-Ser(tBu)-Pro-OCH3，将酯水解，与6-氰基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐偶联得到Z-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-CN)-pico，通过羟基脒步骤将氰基转化成脒。这种氢化同时消除Z保护基。
得到H-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-am)-pico二盐酸盐白色无定形粉末。FAB-MS(M+H+)：391。
实施例21
(D)-环己基甘氨酰羟基脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)在0℃将2.5克Fmoc-Hyp(tBu)-OH，0.9克3-氨甲基-6-氰基吡啶二盐酸盐和4.7毫升DIPEA加入20毫升DCM中。然后加入5毫升PPA(50％浓度在乙酸乙酯中)，反应混合物在0℃搅拌1小时。然后将温度升至室温18小时。为了进行后处理，反应混合物用100毫升乙酸乙酯稀释，有机相用硫酸氢钠水溶液(20％浓度)萃取5次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取5次和用氯化钠溶液萃取1次。将有机相干燥并在减压下浓缩。得到的2.2克粗产物不用进一步提纯即用于下一步反应。
(b)将2.2克Fmoc-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico溶于38.8毫升DMF和4.2毫升二乙胺中并在室温下放置2小时。然后减压下浓缩溶液。粗产物H-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico(1.3克)不用进一步处理即用于下一步反应。
(c)在0℃将1.3克H-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-pico与3.9毫升DIPEA和1克Boc-(D)-Chg-OH一起加入20毫升二氯甲烷中。然后加入4毫升PPA(50％浓度在乙酸乙酯中)，反应混合物在0℃搅拌1小时。然后将温度升至室温18小时。为了进行后处理，反应混合物用100毫升乙酸乙酯稀释，有机相用硫酸氢钠水溶液(20％浓度)萃取5次，用饱和碳酸氢钠溶液萃取5次和用氯化钠溶液萃取1次。将有机相干燥并在减压下浓缩。得到的2.4克粗产物Boc-(D)-Chg-Hyp(tBu)-NH-3-(6-CN)-Pico不用进一步提纯即用于下一步反应。
(d)将2.4克粗产物溶于14毫升吡啶和6.4毫升三乙胺中。然后将H2S通入溶液30分钟。室温下放置溶液18小时。然后将反应混合物加入1升5％浓度的柠檬酸中，过滤沉淀产物。然后将水相用二氯甲烷萃取2次。过滤的产物溶于二氯甲烷并与有机萃取相合并。然后合并的产物相用20％浓度的硫酸氢钠水溶液萃取1次和用1N的HCl萃取1次并干燥。减压下浓缩有机相。将剩余的硫代酰胺粗品溶于14毫升丙酮，加入2.4毫升碘甲烷之后，在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用旋转蒸发仪浓缩。剩余物溶于5.5毫升无水甲醇中，加入5.5毫升乙酸铵的甲醇溶液之后，室温下搅拌18小时。为了进行后处理，反应混合物经减压浓缩并溶于二氯甲烷中，有机相用水洗涤。用硫酸镁干燥有机相，然后减压下除去溶剂。剩余物溶于少量甲醇中，然后在二异丙基醚中沉淀。过滤沉淀的产物。
(e)为了除去保护基，将产物在二氧杂环己烷/HCl中在室温下搅拌18小时，减压下浓缩反应混合物，剩余的产物溶于水中并冷冻干燥，得到63毫克产物。FAB-MS(M+)：460。
实施例22
H-(D，L)-环庚基丙氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例17中那样，将Boc-(D，L)-Chea-OH(参见上面的制备)与H-Pro-OCH3·HCl偶联得到二肽Boc-(D，L)-Chea-Pro-OCH3，将酯水解，与6-氰基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐进行偶联得到Boc-(D，L)-Chea-Pro-NH-3-(6-CN)-pico，经过羟基脒步骤将氰基转化成脒。用HCl消除Boc保护基。得到H-(D，L)-Chea-Pro-NH-3-(6-am)-pico二盐酸盐，为白色粉末。
FAB-MS(M+H+)：415。
实施例23
(D)-(α-甲基)环己基丙氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)H-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺：
在-5℃将100毫升二异丙基乙胺和30克(133.8毫摩尔)6-甲酰氨基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐(参见实施例10中的母体的制备方法)加入到在300毫升DCM中的28.8克(133.8毫摩尔)Boc-Pro-OH中。然后在-5℃用1小时滴加在100毫升DCM中的100毫升PPA(50％浓度的乙酸乙酯溶液)，混合物在0℃再搅拌2小时。混合物用0.5N氢氧化钠溶液，硫酸氢钾溶液然后用水洗涤，有机相用硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到44.4克Boc-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺。
将30克Boc-保护的化合物(86毫摩尔)溶于370毫升异丙醇中，在50℃通过加入430毫摩尔HCl(异丙醇中的HCl)去除保护基。得到28克H-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：10.35(m，1H)；9.65(t，1H)；
8.70-8.55(2H)；8.38(1H)；8.20(1H)；8.10(1H)；7.88(1H)；
4.50(d，2H)；4.30(m，1H)；3.30-3.10(2H)；2.37(m，1H)；
2.00-1.80(3H).
(b)(D)-(α-甲基)环己基丙氨酰脯氨酸(6-脒基)-3-吡啶甲基酰胺：
在-5℃将5.00克二异丙基乙胺和然后将6.7毫升(9.2毫摩尔)PPA(在乙酸乙酯中的50％浓度的溶液)滴加到2.20克(7.7毫摩尔)Boc-(D)-(α-甲基)-Cha-OH和2.19克(7.7毫摩尔)H-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺盐酸盐在60毫升DCM中的溶液中。混合物搅拌2小时，同时将温度从-5℃升至20℃。有机相用5％浓度的碳酸氢钠、50％浓度的柠檬酸溶液和水洗涤，硫酸钠干燥并蒸干。得到2.98克Boc-(D)-(α-甲基)-Cha-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺。
在0℃在50毫升DCM和2.4毫升二异丙基乙胺中将2.9克(5.6毫摩尔)甲酰氨基衍生物与0.9毫升三氟乙酸酐反应得到相应的腈。2小时之后，蒸出溶剂，剩余2.7克固体。在40℃在50毫升1∶1的DCM/甲醇中将该固体与375毫克(5.4毫摩尔)羟胺盐酸盐和3.7毫升二异丙基乙胺搅拌5小时。蒸出溶剂，得到的羟基脒衍生物溶于DCM中，有机相用10％浓度的碳酸氢钠溶液和水洗涤，硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到2.61克固体，在50毫升甲醇和1摩尔当量的乙酸中用200毫克阮内镍将该固体氢化直到吸收了理论所需量的氢气。在该过程中通常将温度保持在20℃-40℃。然后将催化剂过滤，用旋转蒸发仪除去溶剂。
在硅胶柱色谱上提纯产物(流动相：DCM/20％甲醇/3.5％乙酸(50％浓度))得到1.53克Boc-(D)-(α-甲基)-Cha-Pro 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐(hydroacetate)(HPLC纯度：96.8％)；FAB-MS(M+H)+：515。
在50℃在异丙醇中的HCl(5当量HCl)中消除Boc保护基，得到1.41毫克H-(D)-(α-甲基)-Cha-Pro 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H)+：415。
实施例24
(D，L)-(4-四氢吡喃基)甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例23中那样，由2.70克(10.4毫摩尔)H-(D，L)-Thpg-OH和2.96克(10.4毫摩尔)H-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺盐酸盐得到1.60克Boc-(D，L)-Thpg-Pro 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐(HPLC纯度：95％)；FAB-MS(M+H+)：489。除去Boc保护基得到1.33克H-(D，L)-Thpg-Pro 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：389。
实施例25
(D，L)-2-降冰片烷基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例17中那样，将Boc-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-OH(参见上面的制备)与H-Pro-OCH3·HCl偶联得到二肽Boc-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro-OCH3，将酯水解，与6-氰基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐进行偶联得到Boc-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico，经过羟基脒步骤将氰基转化成脒。用HCl消除Boc保护基得到H-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico二盐酸盐白色无定形粉末。FAB-MS(M+H+)：399。
实施例26
(D，L)-1-金刚烷基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例17中那样，将Boc-(D，L)-(1-金刚烷基)Gly-OH(参见上面的制备)与H-Pro-OCH3·HCl偶联得到二肽Boc-(D，L)-(1-金刚烷基)Gly-Pro-OCH3，将酯水解，与6-氰基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐进行偶联得到Boc-(D，L)-(1-金刚烷基)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico，经过羟基脒步骤将氰基转化成脒。用HCl消除Boc保护基得到H-(D，L)-(1-金刚烷基)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico二盐酸盐白色无定形粉末。FAB-MS(M+H+)：439。
实施例27
H-(D，L)-1-1，2，3，4-四氢化萘基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例17中那样，将Boc-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-OH(参见上面的制备)与H-Pro-OCH3·HCl偶联得到二肽Boc-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-Pro-OCH3，将酯水解，与6-氰基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐进行偶联得到Boc-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico，经过羟基脒步骤将氰基转化成脒。用HCl消除Boc保护基得到H-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-Pro-NH-3-(6-am)-pico二盐酸盐白色无定形粉末。FAB-MS(M+H+)：435。
实施例28
(D，L)-(三甲基甲硅烷基)丙氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例23中那样，由1.88克(7.2毫摩尔)Boc-(D，L)-(三乙基甲硅烷基)Ala-OH和2.05克(7.2毫摩尔)H-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺盐酸盐得到1.45克Boc-(D，L)-(三甲基甲硅烷基)Ala-Pro 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐，其为1∶1的非对映体混合物，纯度：96％(HPLC)；FAB-MS(M+H+)：491。
除去Boc保护基得到1.22克H-(D，L)-(三甲基甲硅烷基)Ala-Pro 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：391。
实施例29
(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例17中那样，使用Boc-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)Phe-OH(参见上面的制备)和H-Pro-Me·HCl制备二肽Boc-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)Phe-Pro-OCH3，将酯水解，与6-氰基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐进行偶联得到Boc-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)Phe-Pro-NH-3-(6-CN)-pico，经过羟基脒步骤将氰基转化成脒。用HCl消除Boc保护基，得到H-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico二盐酸盐白色无定形粉末。FAB-MS(M+H+)：485。
实施例30
(D，L)-(3-苯基)脯氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例23中那样，由1.50克(5.1毫摩尔)Boc-(D，L)-(3-苯基)Pro-OH(使用在《有机化学会志》，55(1990)270中描述的反式-氨基酸)和1.45克(5.1毫摩尔)H-Pro-(6-甲酰氨基)-3-吡啶甲基酰胺盐酸盐得到1.01克Boc-(D，L)-(3-苯基)Pro-Pro 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐，纯度：98％(HPLC)；FAB-MS(M+H+)：521。
除去Boc保护基得到0.92克H-(D，L)-(3-苯基)Pro-Pro6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：421。
实施例31
(D，L)-(4-甲基)-2-哌啶酰(pipecolyl)脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例23中那样，由1.50克(6.2毫摩尔)反式-(D，L)-(4-甲基)Pic-OH(文献：《生物化学和生物物理进展通讯》，(1981)440)和1.76克(6.2毫摩尔)H-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺盐酸盐得到1.08克Boc-(D，L)-(4-甲基)Pic-Pro 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐，纯度：95％(HPLC)；FAB-MS(M+H+)：473。
除去Boc保护基得到0.90克H-(D，L)-(4-甲基)Pic-Pro6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：373。
实施例32
(D)-环己基丙氨酰-3，4-去氢脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)Boc-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico：
将5.0克Boc-Pyr-OH(23.4毫摩尔)与5.25克6-甲酰氨基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐和32.1毫升二异丙基乙胺(187毫摩尔)悬浮于50毫升二氯甲烷中，在0-5℃搅拌的同时，滴入23.5毫升丙烷膦酸酐(在乙酸乙酯中的50％浓度的溶液)。然后将混合物在室温下搅拌过夜。溶液用二氯甲烷稀释至150毫升，依次用20％浓度的硫酸氢钠溶液和5％浓度的柠檬酸溶液萃取直到用TLC没有检测到二异丙基乙胺，用硫酸钠干燥和用旋转蒸发仪浓缩。水相然后用二氯甲烷再萃取3次，将有机相干燥，用旋转蒸发仪浓缩，与上面的产物一起不用进一步提纯用于下一步反应。丙烷-膦酸作为副组分也存在于其中。
(b)H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico盐酸盐：
将上面的粗产物溶于100毫升二氯甲烷中，加入在乙醚中的10毫升5M盐酸之后，在室温下搅拌2小时(TLC检测)。减压下浓缩和与甲苯共蒸馏完全之后，粗产物从200毫升乙醇中重结晶。得到5.03克产物，浓缩母液之后又得到0.3克产物(80.4％产率)。元素分析表明该产物为单盐酸盐形式。
(c)Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico：
在0-5℃将5.06克Boc-(D)-Cha-OH(18.66毫摩尔)与5.28克H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico盐酸盐(18.66毫摩尔)和9.55毫升二异丙基乙胺(56毫摩尔)在75毫升二氯甲烷中一起搅拌，滴入18.6毫升丙烷膦酸酐(在乙酸乙酯中的50％浓度的溶液)。然后将混合物在室温下搅拌过夜，此时析出沉淀。通过吸滤过滤沉淀，溶液用每次用25毫升5％浓度的柠檬酸萃取5次(TLC显示在有机相中没有二异丙基乙胺)，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤数次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。为了减少丙基膦酸副产物，将剩余物溶于乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取数次，用硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩。得到7.0克固体泡沫产物(75％产率)。
(d)Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico：
将7.0克Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico(14毫摩尔)与9.5毫升二异丙基乙胺(56毫摩尔)一起溶于100毫升二氯甲烷中并冷却至0-5℃，滴入3.5毫升三氟乙酸酐(25.2毫摩尔)。室温下搅拌2小时之后母体完全转化。然后将溶液用20％浓度的硫酸钠萃取3次，用饱和硫酸氢钠萃取3次和用饱和氯化钠萃取1次，用硫酸钠干燥，旋转蒸发仪浓缩。产量：6.6克(98％产率)。
(e)H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico：
如实施例93(c-e)中那样将Boc-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico中的腈官能团用H2S转化成硫代酰胺，用碘甲烷转化成亚氨基硫代甲基酯和随后用乙酸铵转化成脒。用在二氯甲烷中的乙醚盐酸溶液消除Boc保护基。FAB-MS(M+H+)：398。
实施例33
(D)-环己基甘氨酰-(N-环丙基)甘氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)H-(N-环丙基)Gly 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例23(a)中那样，将12.5克Boc-(N-环丙基)Gly-OH(58毫摩尔)与13.0克(58毫摩尔)6-甲酰氨基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐反应得到11.3克H-(N-环丙基)Gly 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺盐酸盐；FAB-MS(M+H)+：249。
(b)H-(D)-Chg-(N-环丙基)Gly 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例23(b)中那样，由2.5克(8.8毫摩尔)H-(N-环丙基)Gly 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺盐酸盐和2.3克(8.8毫摩尔)Boc-(D)-Chg-OH得到1.88克Boc-(D)-Chg-(N-环丙基)Gly 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐；FAB-MS(M+H+)：487。
除去Boc保护基得到1.73克H-(D)-Chg-(N-环丙基)Gly 6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：387。
实施例34
(D)-环己基甘氨酰脯氨酸4-脒基-1-萘甲基酰胺二盐酸盐：1-叠氮基甲基-4-氰基萘：
将24.6克(0.1摩尔)1-溴甲基-4-氰基萘(M.J.S.Dewar，P.J.Grisdale，《美国化学会志》，84(1962)3541)溶于100毫升二甲基甲酰胺中，加入98克(0.15摩尔)叠氮化钠，室温下将混合物搅拌过夜。
加入100毫升水和100毫升乙酸乙酯/甲基叔丁基醚混合物(1/1)之后，分出有机相，用水洗涤两次，硫酸镁干燥，减压下蒸出溶剂。得到的浅黄色粗产物不用进一步提纯即用于下一步反应。
1-氨甲基-4-氰基萘盐酸盐：
在10℃将溶于30毫升THF中的叠氮化物慢慢滴加到26.2克(1摩尔)三苯基膦在70毫升THF中的溶液中(放出氮气)。加完后，滴入2.75毫升(0.15摩尔)水，室温下搅拌反应混合物过夜。除去溶剂之后的剩余物溶于稀盐酸中，经过吸滤过滤不溶成分，滤液用甲苯洗涤数次以完全除去三苯基膦氧化物。用1N氢氧化钠将酸相调节至pH9，然后用乙酸乙酯萃取数次，合并的乙酸乙酯相用硫酸镁干燥，将溶液的体积缩减至原来的一半之后，用盐酸的乙醚溶液酸化。经过吸滤和干燥分离得到19.5克(87％产率)盐酸盐。其为白色结晶，熔点＞240℃。
Boc-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸4-脒基-1-萘甲基酰胺乙酸盐：
将Boc-(D)-环己基甘氨酸和脯氨酸甲酯反应然后进行水解制备得到Boc-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸，根据通用方法2将其与1-氨甲基-4-氰基萘盐酸盐偶联，然后将氰基根据通用方法1转化成脒官能团。分离得到以白色结晶形式的乙酸盐。熔点：4-147℃；FAB-MS(M+H+)：526。
(D)-环己基甘氨酰脯氨酸4-脒基-1-萘甲基酰胺二盐酸盐：
使用异丙醇中的盐酸从上面的化合物除去Boc保护基得到以白色结晶形式的二盐酸盐。熔点：228-232℃；FAB-MS(M+H+)：436。
实施例35
(D，L)-(4-四氢吡喃基)甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
(a)Boc-(D，L)-Thpg-Pro(2-甲氧基-4-CN)苄基酰胺：
如实施例26(b)中那样将2.9克(11.2毫摩尔)Boc-(D，L)-Thpg-OH与3.3克(11.2毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐反应，得到4.8克产物。
1H-NMR(DMSO-D6；δ in ppm)：8,40und 7,95(1H，NH (2
非对映体或2旋转异构体))，7,5-6,9(m，4H)，4,45-3,95
(m，3H)，3,90-3,70(m，6H)，3,65-3,05(m,4H)，2,2-1,1(m，18H)
(b)(D，L)-(4-四氢吡喃基)甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例26(b)中那样将2.0克(4.0毫摩尔)腈与羟胺盐酸盐(10毫摩尔)和DIPEA(24毫摩尔)反应得到2.0克相应的羟基脒。在甲醇和1当量乙酸中用阮内镍/H2氢化该羟基脒，随后通过硅柱色谱提纯(流动相：DCM/15％甲醇/5％乙酸(50％浓度))得到1.3克(60％)以2个非对映体(比率：1∶1)形式的Boc-保护的产物，其HPLC纯度为99％。
在DCM/氯化氢中消除Boc保护基。得到1.1克产物，其HPLC纯度为99％；FAB-MS(M+H+)：418。
实施例36
(D，L)-β，β-二苯基丙氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
(a)Boc-(D，L)-Dpa-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样将6.0克(17.6毫摩尔)Boc-(D，L)-Dpa-OH和5.2克(17.6毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐转化成产物，随后通过硅胶柱色谱提纯(流动相：DCM/4.5％甲醇)，得到5.6克产物。
1H-NMR(DMSO-d6；δ in ppm)：8,45和7,95(1H，NH (2-
非对映体或旋转异构体))，7,5-6,9(m，14H)，5,35-4,95(m，1H)，
4,5-4,1(m，3H)，4,0-3,0(m，3H)，3,90和3,85(s，3H
(2-非对映体))，2,1-1,1(m，13H).
(b)Boc-(D，L)-Dpa-Pro-NH-(2-甲氧基)-4-amb：
如实施例26(b)中那样将腈与羟胺盐酸盐反应得到羟基脒。
1H-NMR(DMSO-d6)：5,90-5,78ppm(2s，1H，OH (2非对映体))。
(c))H-(D，L)-Dpa-Pro-NH-(2-甲氧基)-4-amb：
如实施例26(b)中那样，通过氢解除去OH基团和随后通过硅胶柱色谱提纯(流动相：DCM/10％-20％甲醇/3％乙酸(50％浓度))得到Boc-(D，L)-Dpa-Pro-NH-(2-甲氧基)-4-amb二乙酸盐，其为1∶1的非对映体混合物，纯度几乎是100％(HPLC)。在DCM中用气体氯化氢除去Boc保护基，以与前面步骤相同的纯度和相同的非对映体比率得到二盐酸盐产物。
1H-NMR(DMSO-d6；δ in ppm)：9,70-9,25(4H，脒)，8,9-8,4
(4H，NH和NH3 )，7,7-7,0(13H)，5,2-4,9(m，1H)，4,5-3,7
(8H)，3,25(m，1H)，2,95(m，1H)，2,2-1,2(4H).
实施例37
(D，L)-(2-降冰片烷基)甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样将3.0克(11.1毫摩尔)Boc-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-OH与3.3克(11.1毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到5.0克Boc-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺，经过羟基脒步骤用随后的氢化将该产物转化成3.1克Boc-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺。在DCM/气体氯化氢中除去Boc保护基，蒸出溶剂之后得到相应的脒二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：428。
实施例38
(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样将3.0克(9.8毫摩尔)Boc-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-OH与2.9克(9.8毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到4.2克Boc-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺，经过羟基脒步骤用随后的氢化将该产物进一步转化成2.6克相应的脒乙酸盐。
在DCM中用气体氯化氢除去Boc保护基之后得到脒二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：464。
实施例39
(D，L)-环辛基甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
(a)如实施例23(b)中那样将4.8克(16毫摩尔)Boc-(D，L)-Cog-OH与5.0克(16.9毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到4.7克Boc-(D，L)-Cog-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺：
1H-NMR(DMSO-d6；δ in ppm)：8,35和7,95(t，1H，NH
(2非对映体))，7,50-7,25(3H)，7,10 und 6,85(d，1H，NH
(2-非对映体))，4,45-3,95(4H)，3,85(s，3H，OMe)，
3,90-3,50(4H)，2,20-1,15(28H)
(b)如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基，将2.0克腈进一步转化成1.7克H-(D，L)-Cog-Pro 2-甲基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐。
1H-NMR(DMSO-d6；δ in ppm)：9,60和9,30(4H，脒din
(2非对映体))，8,80(NH)，8,60 und 8,30(NH3
(2非对映体))，7,60-7,25(3H)，4,50-4,10(4H)，4,00-3,40
(4H)，3,90(s，3H)，2,20-1,20(19H).
实施例40
(D)-(α-甲基)环己基丙氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样将2.7克(9.5毫摩尔)Boc-(D)-(α-甲基)-Cha-OH与2.8克(9.5毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到2.5克Boc-(D)-(α-甲基)-Cha-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺。经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将1.0克该产物进一步转化成0.6克H-(D)-(α-甲基)-Cha-Pro 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：444。
实施例41
(D，L)-二苯并环庚基甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样将4.4克(12.0毫摩尔)Boc-(D，L)-(二苯并环庚基)-Gly-OH与3.5克(12.0毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到6.4克Boc-(D，L)-(二苯并环庚基)-Gly-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺。经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将2.0克该产物进一步转化成0.9克H-(D，L)-(二苯并环庚基)-Gly-Pro 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：526。
实施例42
(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样将2.10克(5.9毫摩尔)Boc-(3，4，5-三甲氧基)-Phe-OH与1.75克(5.9毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到3.0克Boc-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)-Phe-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺。经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将1.2克该产物进一步转化成0.4克H-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)-Phe-Pro 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：485。
实施例43
(D，L)-(三甲基甲硅烷基)丙氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样将2.00克(7.65毫摩尔)Boc-(三甲基甲硅烷基)-Ala-OH与2.26克(7.65毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到3.22克Boc-(D，L)-(三甲基甲硅烷基)-Ala-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺。经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将1.6克该产物进一步转化成0.65克H-(D，L)-(三甲基甲硅烷基)-Ala-Pro 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：420。
实施例44
(D)-(叔丁基)丝氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样将5.0克(16.9毫摩尔)Z-(D)-(tBu)-Ser-OH与5.0克(16.9毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到8.8克Z-(D)-(tBu)-Ser-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺。经过羟基脒步骤用随后的氢化将4.1克该产物进一步转化成3.0克Z-(D)-(tBu)-Ser-Pro 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺乙酸盐。在室温下在80毫升甲醇和1当量乙酸中在185毫克Pd/C(10％)存在下进行氢解除去Z保护基。得到不纯的二乙酸盐(dihydroacetate)产物，该产物通过MPLC提纯；FAB-MS(M+H+)：419。
1H-NMR(DMSO-d6；δ in ppm)：9,3-8,7(7H，脒和NH3 +)，8,1
(1H，NH)，7,5-7,3(3H)，4,1-4,0(dd，1H)，3,95(s，3H)，3,9-3,2
(7H)，2,2-1,5(4H)，1,05(s，9H).
实施例45
(D，L)-(3-苯基)脯氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样将1.3克(4.5毫摩尔)Boc-(D，L)-(3-苯基)-Pro-OH(也参见实施例30)与1.3克(4.5毫摩尔)H-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到1.7克Boc-(D，L)-(3-苯基)-Pro-Pro 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺，经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将该产物进一步转化成0.7克H-(D，L)-(3-苯基)-Pro-Pro 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：450。
实施例46
(D)-环己基甘氨酰哌啶-2-羧酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例48或23(b)中那样制备该化合物。为此，将Boc-(D)-Chg-OH与H-Pic-OMe盐酸盐缩合然后进行酯的碱水解制备得到Boc-(D)-Chg-Pic-OH，将1.5克(4.1毫摩尔)Boc-(D)-Chg-Pic-OH与0.8克(4.1毫摩尔)2-甲氧基-4-CN-苄基胺盐酸盐缩合得到1.9克Boc-(D)-Chg-Pic 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺。经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将该产物进一步转化成1.0克H-(D)-Chg-Pic 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：430。
实施例47
(D)-环己基甘氨酰(N-环丙基)甘氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例48和23(b)中那样制备该化合物。为此，将Boc-(D)-Chg-OH与H-(N-环丙基)-Gly-OMe盐酸盐缩合然后进行酯的碱水解制备得到Boc-(D)-Chg-(N-环丙基)-Gly-OH，将1.5克(4.2毫摩尔)Boc-(D)-Chg-(N-环丙基)-Gly-OH与0.83克(4.2毫摩尔)2-甲氧基-4-CN-苄基胺盐酸盐缩合得到1.5克Boc-(D)-Chg-(N-环丙基)-Gly 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺。经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将该产物进一步转化成0.85克H-(D)-Chg-(N-环丙基)-Gly 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：416。
实施例48
(D)-环己基丙氨酰哌啶-2-羧酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
(a)Boc-(D)-Cha-Pic-OH：
在-5℃将7.55克(27.8毫摩尔)Boc-(D)-Cha-OH，5.0克(27.8毫摩尔)H-Pic-OMe盐酸盐和20.5毫升DIPEA混合，在-5℃用30分钟向其中滴加23毫升(31毫摩尔)PPA(在乙酸乙酯中的50％浓度的溶液)和23毫升DCM的溶液。混合物在0℃搅拌2小时，然后用0.5N氢氧化钠溶液、1N盐酸和最后用饱和盐水洗涤，有机相用硫酸钠干燥，蒸出溶剂。得到9.7克Boc-(D)-Cha-Pic-OMe，并在室温下在50毫升甲醇中用21毫升3N氢氧化钠溶液水解2小时。蒸出溶剂，加入DCM，加入稀盐酸进行酸化，DCM相用硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到8.5克Boc-(D)-Cha-Pic-OH。
(b)Boc-(D)-Cha-Pic 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺：
在0℃在50毫升THF中将8.5克(22.2毫摩尔)Boc-(D)-Cha-Pic-OH与2.56克HOSucc和4.58克DCC一起搅拌30分钟。然后在5℃依次加入4.4克(22.2毫摩尔)2-甲氧基-4-CN-苄基胺盐酸盐，25毫升THF和最后加入3.1毫升TEA，在0℃搅拌混合物1小时并温热至室温并放置过夜。过滤固体，从滤液中蒸出溶剂，产物溶于乙酸乙酯中，并依次用0.5N氢氧化钠溶液、0.5N盐酸和饱和盐水洗涤。硫酸钠干燥之后，完全蒸出溶剂。得到11.5克Boc-(D)-Cha-Pic 2-甲氧基-4-CN-苄基酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：8,50和7,95(一起1H，NH，2
旋转异构体)，7,5-7,0(4H)，4,55-4,20(3H)，3,85(s，3H)，
ca.3,8(1H)，ca.3,4-3,1(2H)，2,3-0,8(28H)
(c)H-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将3.0克(5.7毫摩尔)来自实施例46(b)的腈转化成1.9克H-(D)-Cha-Pic 2-甲氧基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：444。
实施例49
(D)-环己基甘氨酰脯氨酸2-乙氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)和48中那样进行制备。如在实施例48(b)中那样将4.1克(11.5毫摩尔)Boc-(D)-Chg-Pro-OH与2.4克(11.5毫摩尔)2-乙氧基-4-CN-苄基胺盐酸盐缩合得到4.7克Boc-(D)-Chg-Pro 2-乙氧基-4-CN-苄基酰胺盐酸盐。经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将该产物进一步转化成3.7克H-(D)-Chg-Pro 2-乙氧基-4-am-苄基酰胺二盐酸盐。
1H-NMR(DMS-d6，δ in ppm)：9,48和9,25(4H，脒)，8,83(t，
1H，NH)，8,60(3H，NH3 +)，7,45-7,30(3H)，4,40-4,15(6H，2xCH2，
2xCH)，3,98-3,82(2H，CH2)，2,20-1,00(18H，CH3，7xCH2，CH).
实施例50
(D)-环己基甘氨酰脯氨酸2-碘-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)和48中那样制备。如在实施例48(b)中那样将10.4克(29.2毫摩尔)Boc-(D)-Chg-Pro-OH与8.6克(29.2毫摩尔)2-I-4-CN-苄基胺盐酸盐缩合得到14.2克Boc-(D)-Chg-Pro 2-I-4-CN-苄基酰胺。经过羟基脒步骤用随后的氢化将3.0克该化合物进一步转化成0.9克Boc-(D)-Chg-Pro 2-I-4-am-苄基酰胺盐酸盐。除去Boc保护基得到0.3克H-(D)-Chg-Pro 2-I-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：512。
实施例51
(D)-环己基甘氨酰脯氨酸2-羟基-4-脒基苄基酰胺：
如在实施例48(b)中那样将1.94克(5.46毫摩尔)Boc-(D)-Chg-Pro-OH与1.50克(5.46毫摩尔)2-BnO-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合几乎定量地得到Boc-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-苄基酰胺。如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用阮内镍/氢气氢化1.30克该化合物得到Boc-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-am-苄基酰胺乙酸盐和Boc-(D)-Chg-Pro 2-OH-4-am-苄基酰胺乙酸盐的混合物。如实施例44中那样用Pd/C/氢气重复氢化完全除去苄基。除去Boc保护基得到0.61克H-(D)-Chg-Pro 2-OH-4-am-苄基酰胺二盐酸盐(HPLC纯度：98.2％)；FAB-MS(M+H+)：402。
实施例52
(D)-环己基甘氨酰脯氨酸3-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
(a)Boc-(D)-Chg-Pro 3-MeO-4-CN-苄基酰胺：
如在实施例48(b)中那样从2.7克(7.6毫摩尔)Boc-(D)-Chg-Pro-OH与1.5克(7.6毫摩尔)3-MeO-4-CN-苄基胺盐酸盐得到3.0克产物(a)。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：8.05(1H，NH)，7.60(d，1H)，7.10
(1H)，7.05(1H，NH)，6.95(1H)，4.50-4.20(3H)，3.95(s，3H)，
ca.3.9-ca.3.3(3H)，2.1-1.0(24H).
(b)H-(D)-Chg-Pro 3-MeO-4-am-苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将3.0克腈(a)转化成1.3克H-(D)-Chg-Pro 3-MeO-4-am-苄基酰胺二盐酸盐(HPLC纯度＞99％)；FAB-MS(M+H+)：416。
实施例53
(D)-环己基甘氨酰脯氨酸3-羟基-4-脒基苄基酰胺：
如在实施例48(b)中那样将1.94克(5.46毫摩尔)Boc-(D)-Chg-Pro-OH与1.50克(5.46毫摩尔)2-BnO-4-CN-苄基胺盐酸盐缩合得到2.12克Boc-(D)-Chg-Pro 3-BnO-4-CN-苄基酰胺。如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤将1.0克该化合物氢化，与实施例51相反，直接用Pd/C/氢气氢化。除去Boc保护基得到0.42克H-(D)-Chg-Pro 2-OH-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：402。
实施例54
(D)-环己基甘氨酰脯氨酸3-氯-4-脒基苄基酰胺：
如在实施例23(b)中那样将2.38克(9.33毫摩尔)Boc-(D)-Chg-Pro-OH与2.80克(9.33毫摩尔)3-Cl-4-CN-苄基胺盐酸盐缩合得到4.35克Boc-(D)-Chg-Pro 3-Cl-4-CN-苄基酰胺。如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去Boc保护基将1.60克该化合物进一步转化成0.91克H-(D)-Chg-Pro 3-Cl-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：420。
实施例55
(D)-环己基甘氨酰脯氨酸2-羟基羰基甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例44中那样用Pd/C/氢气氢化2.00克(3.48毫摩尔)Boc-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-苄基酰胺(参见实施例51)。得到1.35克Boc-(D)-Chg-Pro 2-OH-4-CN-苄基酰胺，将其与等摩尔量的碳酸钾在30毫升DMF和0.41毫升(2.80毫摩尔)溴代乙酸叔丁酯中在室温下搅拌3天。通过加入100毫升水和100毫升1∶1的乙酸乙酯/乙醚将产物萃取到有机相中，用硫酸钠干燥后，蒸出溶剂。如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化和同时除去Boc保护基和在二氧杂环己烷/盐酸中除去叔丁基酯和经过MPLC之后将以这种方式得到的粗产物转化成280毫克H-(D)-Chg-Pro 2-(HOOC-CH2O)-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：460。
实施例56
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
由Boc-(D)-Cha-OH与H-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到Boc-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺，随后在20∶1的DCM/MeOH中通过通入气体氯化氢在0℃除去Boc保护基制备得到H-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺，将3.2克(7.8毫摩尔)该化合物与1.5克溴代乙酸叔丁基酯在室温下在100毫升DCM和4.7毫升DIPEA中反应3天，用0.5N盐酸洗涤DCM相之后，得到3.2克tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺盐酸盐。如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化将该化合物转化成tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-am-苄基酰胺二盐酸盐粗品。通过硅胶柱色谱提纯(流动相：DCM/10-20％甲醇/3.5％乙酸(50％浓度))得到纯度＞99％(HPLC)的1.2克产物。在0-5℃在DCM中用气体氯化氢除去叔丁基酯得到1.1克分离出来的HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro 2-MeO-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：488。
实施例57
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸2-甲氧基-6-脒基苄基酰胺：
如在实施例26(a)中那样，将Boc-Pyr-OH与2-MeO-4-CN-苄基酰胺盐酸盐缩合得到Boc-Pyr 2-MeO-4-CN-苄基酰胺，然后除去Boc保护基。如实施例26(b)中那样随后进行与Boc-(D)-Cha-OH的偶联。除去Boc保护基和如实施例80(b)中那样与溴代乙酸叔丁基酯反应得到tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr 2-MeO-4-CN-苄基酰胺。
如实施例108那样，将氰基经过硫代酰胺步骤转化成相应的脒氢碘酸盐。在离子交换器上将氢碘酸盐转化成乙酸盐，然后用气体氯化氢在DCM中在0℃将叔丁基酯转化成HOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr2-MeO-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：486。
实施例58
N-(羟基羰基亚乙基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
在70毫升乙醇中将3.0克(7.5毫摩尔)H-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺(参见实施例56)与1.2克(7.5毫摩尔)丙烯酸苄基酯在60℃搅拌6小时，再在室温下搅拌2天。除去溶剂，得到的产物BnOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺用硅胶柱提纯(流动相：DCM/5％甲醇)，分离得到2.3克产物。如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化(阮内镍/氢气)将该产物转化成610毫克BnOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-am-苄基酰胺二盐酸盐。如实施例44中那样再进行氢化步骤(Pd-C/氢气)得到580毫克HOOC-CH2-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-am-苄基酰胺乙酸盐(HPLC纯度：95.9％)；FAB-MS(M+H+)：488。
实施例59
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D，L)-环辛基甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
消除Boc保护基之后，如实施例56中那样，将2.6克(4.9毫摩尔)Boc-(D，L)-Cog-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺(参见实施例39)与溴代乙酸叔丁基酯反应，得到1.4克tBuOOC-CH2-(D，L)-Cog-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺。如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化将该产物转化成1.0克tBuOOC-CH2-(D，L)-Cog-Pro 2-MeO-4-am-苄基酰胺乙酸盐；FAB-MS(M+H+)：558。
实施例60
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-环辛基甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
在0℃在DCM中用气体氯化氢经过2小时除去叔丁基酯，将700毫克(1.13毫摩尔)来自实施例59的化合物转化成600毫克HOOC-CH2-(D，L)-Cog-Pro 2-MeO-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：502。
实施例61
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-二苯基丙氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
从相应的Boc-保护的化合物(实施例36)通过除去保护基得到H-(D，L)-Dpa-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺盐酸盐，如实施例56中那样，将1.6克(3.1毫摩尔)该化合物与3.1毫摩尔溴代乙酸叔丁基酯反应得到0.6克tBuOOC-CH2-(D，L)-Dpa-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：597。
根据已知的方法先用H2S将该0.6克腈转化成硫代酰胺，然后用碘甲烷和随后用乙酸铵转化成脒氢碘酸盐。产物通过硅胶柱色谱提纯(流动相：DCM/20％甲醇/5％乙酸(50％浓度))和使用离子交换器(IRA 420)用乙酸盐取代碘化物；FAB-MS(M+H+)：614。
如实施例56中那样除去叔丁基酯得到0.25克HOOC-CH2-(D，L)-Dpa-Pro 2-MeO-4-am-苄基酰胺二盐酸盐(HPLC纯度：91％)，FAB-MS(M+H+)：558；副产物FAB-MS(M+H+)：572和600。
实施例62
苄氧基羰基-(D)-(叔丁基)丝氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
制备方法在实施例44中描述。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：8,60和8,05(m，1H，NH(2旋转异构体
    ))，7,65 und7,50(d，1H，NH(2旋转异构体))，7,40-7,15(8H)，
4,95-4,70(2d，2H)，4,45-4,10(4H)，3,90(s，3H)，3,7 5-3,65(2H)，
3,55-3,35(4H)，1,10(s，9H).
实施例63
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰哌啶-2-羧酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例56中那样，消除Boc保护基之后，将4.0克(7.6毫摩尔)Boc-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-CN-苄基酰胺(实施例48)与溴代乙酸叔丁基酯反应，得到4.0克粗品tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-CN-苄基酰胺盐酸盐。如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化和除去叔丁基酯将该产物进一步转化成1.8克粗品HOOC-CH2-(D)-Cha-Pic 2-MeO-4-am-苄基酰胺二盐酸盐。通过MPLC将部分产物提纯；FAB-MS(M+H+)：502。
实施例64
N-苄基-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸2-甲氧基-4-脒基苄基酰胺：
在60℃将2.7克(6.8毫摩尔)H-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺与6.8毫摩尔溴化苄在40毫升乙醇中反应4小时，然后进行提纯得到0.6克Ph-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-CN-苄基酰胺氢溴酸盐。如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化将该产物进一步转化成0.20克Ph-CH2-(D)-Chg-Pro 2-MeO-4-am-苄基酰胺乙酸盐(HPLC纯度：95.6％)；FAB-MS(M+H+)：506。
实施例65
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸2-羟基-4-脒基苄基酰胺：
在室温下在35毫升DCM和35毫升三氟乙酸中将1.8克(3.1毫摩尔)Boc-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-苄基酰胺搅拌2小时。蒸出溶剂，产物再溶于DCM中，用碳酸氢钠溶液使溶液变成弱碱性。将DCM相干燥，然后蒸出溶剂。定量地得到H-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-苄基酰胺。如实施例56中那样，将该产物与3.1毫摩尔溴代乙酸叔丁基酯反应，然后通过硅胶柱色谱提纯(流动相：DCM/5％甲醇)。分离得到1.35克t-BuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-CN-苄基酰胺。如实施例23(b)中那样随后与羟胺和阮内镍/H2反应，经过硅胶柱色谱提纯之后(流动相：DCM/15％甲醇/3.5％乙酸(50％浓度))，得到0.9克t-BuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-BnO-4-脒基苄基酰胺二乙酸盐。在甲醇中用Pd/10％C/H2在室温下进行氢解除去O-苄基，然后如实施例56中那样将叔丁基酯转化成羧酸。经过硅胶柱色谱提纯(流动相：DCM/20％甲醇/5％乙酸)得到0.24克HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-HO-4-脒基苄基酰胺二盐酸盐，其纯度为94％(HPLC)；FAB-MS(M+H+)：460。
实施例66
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰脯氨酸2-羟基-4-脒基苄基酰胺：
如实施例23(b)中那样通过缩合Boc-(D)-Cha-OH和H-Pro 2-BnO-4-CN-苄基酰胺盐酸盐得到Boc-(D)-Cha-Pro 2-BnO-4-CN-苄基酰胺，根据实施例65中描述的方法用几步将2.4克(4.1毫摩尔)该化合物转化成0.6克HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro2-OH-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：474。
实施例67
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸2-氯-4-脒基苄基酰胺：
通过缩合Boc-(D)-Chg-Pro-OH和2-Cl-4-CN-苄基酰胺盐酸盐和随后除去Boc保护基得到H-(D)-Chg-Pro 2-Cl-4-CN-苄基酰胺盐酸盐，如实施例56中那样将3.3克(7.51毫摩尔)该化合物与溴代乙酸叔丁基酯反应得到2.1克tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-Cl-4-CN-苄基酰胺盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：517。
如实施例23(b)中那样，经过羟基脒步骤用随后的氢化将2.1克该产物进一步转化成1.0克相应的脒乙酸盐(HPLC纯度：99％)，除去叔丁基酯之后进一步转化成0.6克HOOC-CH2-(D)-Chg-Pro 2-Cl-4-am-苄基酰胺二盐酸盐；FAB-MS(M+H+)：478。
实施例68
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(4-四氢吡喃基)丙氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)Boc-(D，L)-Thpa-Pro 6-CN-3-吡啶甲基酰胺：
在60毫升DCM和11.8毫升DIPEA中，将4.70克(17.2毫摩尔)Boc-(D，L)-Thpa-OH与4.90克(17.2毫摩尔)H-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺和14毫升PPA(在乙酸乙酯中的50％浓度溶液)在-5℃搅拌5分钟和在0℃再搅拌2小时。DCM相用硫酸氢钠溶液洗涤，然后用碳酸钾溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。完全除去溶剂得到6.33克Boc-(D，L)-Thpa-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺，然后将其在0℃在50毫升DCM和5.4毫升DIPEA中与2.0毫升TEAA反应2小时得到5.5克所需产物。
1H-NMR(DMSO-d6，δ in ppm)：8,65(1H，Aromaten-H)，8,50和
8,20(1H，NH，2非对映体)，8,05-7,80(2H，芳族-H)，
7,12和7,02(1H，NH，2非对映体)，4,5-4,2(4H，CH2和
2 CH)，3,9-3,1(6H，3 CH2)，2,2-1,0(20H，5 CH2，CH和Boc)
(b)tBuOOC-CH2-(D，L)-Thpa-Pro 6-CN-3-吡啶甲基酰胺：
在50℃在含有57毫摩尔HCl的60毫升异丙醇中，用1.5小时将5.5克(11.3毫摩尔)上面的化合物(a)定量地转化成H-(D，L)-Thpa-Pro 6-CN-3-吡啶甲基酰胺盐酸盐。将盐酸盐溶于80毫升DCM中，加入8.6毫升DIPEA，加入1.63毫升(11.3毫摩尔)溴代乙酸叔丁基酯之后，反应混合物在室温下搅拌3天。然后溶液依次用5％浓度的柠檬酸，碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸钠干燥。蒸出溶剂得到4.2克tBuOOC-CH2-(D，L)-Thpa-Pro 6-CN-3-吡啶甲基酰胺。
(c)HOOC-CH2-(D，L)-Thpa-Pro 6-am-3-吡啶甲基酰胺：
在75毫升1∶1的DCM/甲醇中，将4.2克(8.4毫摩尔)上面的化合物(b)与584毫克(8.4毫摩尔)羟胺盐酸盐和8.6毫升DIPEA在40℃搅拌5小时和在室温下再搅拌12小时。加入稀乙酸直到pH值达到5-6，产物用DCM萃取。干燥和蒸出溶剂得到4.1克相应的羟基脒。在100毫升甲醇和1当量乙酸中在250毫克Pd/C(10％)存在下将该化合物在室温下氢化直到吸收了所需数量的氢气。过滤催化剂，蒸出溶剂得到4.2克粗品tBuOOC-CH2-(D，L)-Thpa-Pro 6-am-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐，用硅胶柱色谱提纯(流动相：DCM/20％甲醇/3.5％乙酸(50％浓度))。在0℃在DCM中用气体HCl除去1.6克纯物料上的叔丁基酯得到1.4克HOOC-CH2-(D，L)-Thpa-Pro 6-am-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐，其纯度＞99％(HPLC)；FAB-MS(M+H+)：461。
实施例69
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(4-四氢吡喃基)甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例68中那样，由Boc-(D，L)-Thpg-OH与H-Pro 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺制备得到Boc-(D，L)-Thpg-Pro 6-CN-3-吡啶甲基酰胺，用实施例68中描述的方法将8.2克(17.4毫摩尔)该化合物转化成0.4克HOOC-CH2-(D，L)-Thpg-Pro 6-am-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐，其纯度为93％(HPLC)；FAB-MS(M+H+)：447。
实施例70
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(4-甲基环己基)甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐：
如实施例68中那样，将Boc-(D，L)-(4-Me)Chg-OH(参见母体的合成制备)首先与H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico偶联得到Boc-(D，L)-(4-Me)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico，将伯酰胺脱水得到腈，随后消除Boc保护基和将游离氨基用溴代乙酸叔丁基酯烷基化。将在tBuOOC-CH2-(D，L)-(4-Me)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico中的腈官能团经过羟基脒转化成脒，随后用HCl除去叔丁基酯。提纯之后得到白色粉末结晶的最终产物。FAB-MS(M+H+)：459。
实施例71
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(4-异丙基环己基)甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐：
实施例68中那样，将Boc-(D，L)-(4-iPr)Chg-OH(参见母体的合成制备)首先与H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico偶联得到Boc-(D，L)-(4-iPr)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico，将伯酰胺脱水得到腈，随后消除Boc保护基和将游离氨基用溴代乙酸叔丁基酯烷基化。将在tBuOOC-CH2-(D，L)-(4-iPr)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico中的腈官能团经过羟基脒转化成脒，随后用HCl除去叔丁基酯。提纯之后得到白色粉末结晶的最终产物。FAB-MS(M+H+)：487。
实施例72
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(4-叔丁基环己基)甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐：
如实施例68中那样，将Boc-(D，L)-(4-tBu)Chg-OH(参见母体的合成制备)首先与H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico偶联得到Boc-(D，L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico，将伯酰胺脱水得到腈，随后消除Boc保护基和将游离氨基用溴代乙酸叔丁基酯烷基化。将在tBuOOC-CH2-(D，L)-(4-tBu)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico中的腈官能团经过羟基脒转化成脒，随后用HCl除去叔丁基酯。提纯之后得到白色粉末结晶的最终产物。FAB-MS(M+H+)：501。
实施例73
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(3，3-二甲基环己基)甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐：
如实施例68中那样，将Boc-(D，L)-(3，3-Me2)Chg-OH(参见母体的合成制备)首先与H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico偶联得到Boc-(D，L)-(3，3-Me2)Chg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico，将伯酰胺脱水得到腈，随后消除Boc保护基和将游离氨基用溴代乙酸叔丁基酯烷基化。将在tBuOOC-CH2-(D，L)-(3，3-Me2)Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico中的腈官能团经过羟基脒转化成脒，随后用HCl除去叔丁基酯。提纯之后得到白色粉末结晶的最终产物。FAB-MS(M+H+)：473。
实施例74
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-(叔丁基)丝氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐：
如实施例68中那样，将Z-(D)-Ser(tBu)-OH首先与H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico偶联得到Z-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico，水解消除Z保护基，将游离氨基先用溴代乙酸苄基酯烷基化，随后与Z-Cl反应得到BuOOC-CH2-(Z)-(D)-Ser(tBu)-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico。将酰胺脱水得到腈官能团之后，将其中的腈官能团通过氢解经过羟基脒转化成脒，同时用消除苄基和Z基，提纯之后得到白色无定形粉末最终产物；FAB-MS(M+H+)：449。
实施例75
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-环戊基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐：
如实施例68中那样，将Boc-(D，L)-Cpg-OH(参见母体的合成制备)首先与H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico偶联得到Boc-(D，L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico，将伯酰胺脱水得到腈，随后消除Boc保护基和将游离氨基用溴代乙酸叔丁基酯烷基化。将在tBuOOC-CH2-(D，L)-Cpg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico中的腈官能团经过羟基脒转化成脒，随后用HCl除去叔丁基酯。提纯之后得到白色粉末结晶的最终产物。FAB-MS(M+H+)：431。
实施例76
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐：
如实施例68中那样，将Boc-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-OH(参见母体的合成制备)首先与H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico偶联得到Boc-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico，将伯酰胺脱水得到腈，随后消除Boc保护基和将游离氨基用溴代乙酸叔丁基酯烷基化。将在tBuOOC-CH2-(D，L)-(1-1，2，3，4-四氢化萘基)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico中的腈官能团经过羟基脒转化成脒，随后用HCl除去叔丁基酯。提纯之后得到白色粉末结晶的最终产物。FAB-MS(M+H+)：493。
实施例77
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(2-降冰片烷基)甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐：
如实施例68中那样，将Boc-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-OH(参见母体的合成制备)首先与H-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico偶联得到Boc-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro-NH-3-(6-CONH2)-pico，将伯酰胺脱水得到腈，随后消除Boc保护基和将游离氨基用溴代乙酸叔丁基酯烷基化。将在tBuOOC-CH2-(D，L)-(2-降冰片烷基)Gly-Pro-NH-3-(6-CN)-pico中的腈官能团经过羟基脒转化成脒，随后用HCl除去叔丁基酯。提纯之后得到白色粉末结晶的最终产物。FAB-MS(M+H+)：457。
实施例78
N-(叔丁氧基羰基甲基)-(D)或(L)-(4-四氢吡喃基)甘氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)将Boc-(D，L)-Thpg-OH与(L)-2-哌啶酸甲酯盐酸盐偶联；
(b)用1N氢氧化锂水解；
(c)将二肽酸与6-甲酰氨基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐偶联；
(d)用三氟乙酸酐将甲酰氨基脱水得到腈，
(e)用异丙醇中的盐酸消除Boc保护基；
(f)用溴代乙酸叔丁基酯将Thpg的氮原子烷基化；
(g)羟胺在氰基上加成；
(h)用Pd/C在甲醇中催化氢化N-羟基脒；
(i)通过制备型薄层色谱分离非对映体，流动相：二氯甲烷/甲醇/50％浓度的乙酸(24/6/1.5)。
乙酸盐异构体I：
白色结晶，熔点：168-170℃(分解)，Rf 0.21；FAB-MS(M+H+)：517。
乙酸盐异构体II：
白色结晶，熔点：97-98℃(分解)，Rf 0.16；FAB-MS(M+H+)：517。
实施例79和80
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)或(L)-(4-四氢吡喃基)甘氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
从实施例78分离非对映体，步骤(i)用三氟乙酸水解得到羧酸的三氟乙酸盐并用硅胶色谱(洗脱剂：甲醇/25％浓度的氨水，25/1)转化成游离内铵盐。
异构体I：熔点：157-160℃(分解)，Rf 0.28(流动相：甲醇/25％浓度的氨水(50/2.5))；FAB-MS(M+H+)：461。
异构体II：熔点：132-135℃(分解)，Rf 0.24；FAB-MS(M+H+)：461。
实施例81
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(4-四氢吡喃基)甘氨酰-1，3-噁唑烷-4-羧酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例68中那样，由Boc-(D，L)-Thpg-OH与H-Oxp 6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺制备得到Boc-(D，L)-Thpg-Oxp 6-CN-3-吡啶甲基酰胺(也参见实施例98)，用实施例68中描述的方法将6.1克(12.9毫摩尔)该化合物转化成0.2克HOOC-CH2-(D，L)-Thpg-Oxp 6-CN-3-吡啶甲基酰胺二盐酸盐，其纯度为95.6％(HPLC)；FAB-MS(M+H+)：449。
实施例82
N-(羟基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰-1，3-噻唑烷-4-羧酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)如实施例23中那样，将10.0克Boc-Thia-OH和10.6克3-氨甲基-6-甲酰氨基吡啶×2HCl反应得到12.9克Boc-Thia-NH-3-(6-甲酰氨基)-pico。FAB-MS(M+H+)：366。
(b)将12.5克Boc-Thia-NH-3-(6-甲酰氨基)-pico用TFA/DCM去保护。经处理之后剩下14.9克H-Thia-NH-3-(6-甲酰氨基)-pico×2TFA。FAB-MS(M+H+)：267。
(c)如实施例23中那样，将6.9克Boc-(D)-Chg和14.5克H-Thia-NH-3-(6-甲酰氨基)-pico×2TFA与PPA反应得到11.7克Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-甲酰氨基)-pico。FAB-MS(M+)：505。
(d)如实施例23中那样，将11.5克Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-甲酰氨基)-pico与TFAA反应得到8.6克腈Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico。FAB-MS(M+)：487。
(e)将8.5克Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico与TFA/DCM反应得到9.9克H-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico×2TFA。FAB-MS(M+H+)：388。
(f)如实施例68中那样，将9.5克Boc-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico×2TFA与3.6克溴代乙酸叔丁基酯反应得到5.6克tBuOOCCH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico。FAB-MS(M+)：501。
(g)将5.4克tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico用(Boc)2O转化成5.1克相应的Boc-保护的衍生物tBuOOCCH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico。FAB-MS(M+)：602。
(h)如实施例1b中那样，将5.0克tBuOOCCH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico转化成脒。处理之后分离得到3.5克tBuOOCCH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-am)-pico。FAB-MS(M+H+)：680。
(i)如实施例68中那样，将3.3克tBuOOC-CH2-(D)-(Boc)Chg-Thia-NH-3-(6-CN)-pico去保护得到游离化合物HOOC-CH2-(D)-Chg-Thia-NH-3-(6-am)-pico。产量1.6克；FAB-MS(M+)：462。
实施例83
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-羟基脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)Boc-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-甲酰氨基-3-吡啶甲基酰胺：
将89克(0.251摩尔)Boc-(D)-Chg-Pro-OH和56.2克(0.251摩尔)6-甲酰氨基-3-吡啶甲基胺溶于或悬浮于500毫升二氨甲烷中。室温下加入162.3克(1.25摩尔)二异丙基乙胺并使它们溶解。冷却至-15℃之后，滴入251毫升(0.326摩尔)丙基膦酸酐溶液(在乙酸乙酯中的50％浓度溶液)，在此期间将温度升至约-5℃。混合物在-5℃搅拌2小时。二氯甲烷相用水、5％浓度的碳酸氢钠和0.5N硫酸氢钾溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸干。分离得到106.5克(87％)白色结晶，熔点：133-135℃。
(b)Boc-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺：
在-5℃将31.5克(0.15摩尔)三氟乙酸酐滴加到48.8克(0.1摩尔)上面的化合物和36.3克(0.36摩尔)三乙胺在350毫升二氯甲烷中的溶液中，混合物搅拌15分钟。溶液用水、5％浓度的碳酸氢钠和10％浓度的硫酸氢钾溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸馏除去二氯甲烷。分离得到38.5克(82％)浅黄色结晶。其样品从乙酸乙酯/正己烷中重结晶，熔点：150-151℃。
(c)(D)-环己基脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺：
用在异丙醇中的盐酸进行Boc保护基的消除。
(d)N-(叔丁氧基羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺：
将从上面除去Boc保护基得到的含异丙醇的盐酸盐75克(0.185摩尔)悬浮于350毫升乙腈中，同时在室温下搅拌，加入90.8克(0.73摩尔)二异丙基乙胺，得到澄清的溶液。随后在20-25℃用30分钟滴入36克(0.184摩尔)溴代乙酸叔丁基酯，混合物在室温下搅拌2天。这时TLC显示只有少量剩余原料化合物和微量二烷基化产物(TLC：二氯甲烷/丙酮/甲醇，45/5/2)。
为了进行分离，减压下在40℃蒸馏基本上除去乙腈和过量的DIPEA，剩余物溶于280毫升MTB和30毫升二氯甲烷中，溶液用100毫升水萃取，然后用2×50毫升水洗涤。
为了除去剩余的初始碱，有机相用在10毫升水中的0.9克氨基磺酸(相当于0.05当量的初始碱)萃取。用30毫升水和5％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤两次，接着用硫酸钠干燥，然后通过蒸馏在40℃除去溶剂。
将粘性油状剩余物溶于100毫升MTB和200毫升(i-Pr)2O的混合物中，加入2毫升水，搅拌混合物同时慢慢加热直到得到澄清的溶液。1小时之后从溶液中分离出稠密的结晶，吸滤并用少量冷的MTB/(i-Pr)2O混合物洗涤，得到70.9克(79.3％产率)白色结晶，熔点：89-91℃。
TLC：二氯甲烷/丙酮/甲醇，45/5/2或MTB/乙醇，45/5。
(e)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-羟基脒基-3-吡啶甲基酰胺：
将50克(0.72摩尔)羟胺盐酸盐悬浮于800毫升二氯甲烷中，同时搅拌并加入92.8克(0.85摩尔)二异丙基乙胺，混合物在室温下搅拌30分钟。向其中加入180克(0.37摩尔)腈化合物，混合物搅拌过夜。反应溶液用3×150毫升水洗涤，硫酸钠干燥，蒸馏除去二氯甲烷。
将粘性油状剩余物用600毫升乙酸乙酯混合并加热，此时大量羟基脒白色结晶迅速分离出来。30分钟之后，用吸滤过滤，用冷的乙酸乙酯和最后用正己烷洗涤。得到175克(91％产率)白色结晶，熔点：154-156℃。
剩余在母液中的10克无定形黄色剩余物基本上由羟基脒组成。
实施例84
N-(苄氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-羟基脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例83中那样使用溴代乙酸苄基酯在步骤(d)烷基化得到该化合物。其为白色结晶，熔点：124-125℃；FAB-MS(M+H+)：551。
实施例85
N-(甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-甲氧基羰基脒基-3-吡啶甲基酰胺：
(a)Boc-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-甲氧基羰基脒基-3-吡啶甲基酰胺：
在0℃将0.5克(12.5毫摩尔)氢氧化钠在4毫升水中的溶液加入5.47克(10毫摩尔)Boc-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐在40毫升二氯甲烷中的悬浮液中，同时剧烈搅拌。搅拌5分钟之后，形成澄清的中间相体系，向其中同时滴加0.9克(9.5毫摩尔)氯代甲酸甲酯在5毫升二氯甲烷中的溶液和0.6克氢氧化钠在7毫升水中的溶液。
10分钟之后，混合物用水、5％浓度的柠檬酸和7％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤，硫酸钠干燥，蒸千。用TLC提纯(二氯甲烷/丙酮/甲醇，45/5/3)分离得到4.8克泡沫状剩余物。
(b)(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-甲氧基羰基脒基-3-吡啶甲基酰胺：
将上面的化合物(8.8毫摩尔)溶于35毫升三氟乙酸中，5分钟之后，减压浓缩。剩余物用乙醚处理，此时形成白色粉末，将其溶于100毫升二氯甲烷中并用30毫升1N氢氧化钠溶液摇荡。分离有机相，硫酸钠干燥，浓缩。用乙醚重新处理剩余物得到3.5克白色结晶粉末(TLC：二氯甲烷/甲醇/50％浓度的乙酸，40/10/2.5)。
(c)N-(甲氧羰基甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-甲氧羰基脒基-3-吡啶甲基酰胺：
将上面的化合物(7.4毫摩尔)溶于15毫升二氯甲烷中，加入2.9克(22.2毫摩尔)二异丙基乙胺和1.2克(7.4毫摩尔)溴代乙酸甲酯。放置过夜之后，浓缩溶液，剩余物溶于90毫升乙酸乙酯中，溶液用水、5％浓度的柠檬酸和5％浓度的碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸馏。
剩余物与50毫升乙醚混合，加入少量乙酸乙酯和0.1毫升水得到溶液，放置过夜。将分离出来的结晶用吸滤过滤，从乙酸乙酯重结晶。分离得到22.4克(63％)白色结晶，熔点：95-97℃；FAB-MS(M+H+)：517。
实施例86
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-(叔丁基)甘氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例78中那样从Boc-叔丁基甘氨酸和2-哌啶酸甲酯盐酸盐得到标题化合物。乙酸盐：白色结晶，熔点：170-171℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：489。
实施例87
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-(叔丁基)甘氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
用三氟乙酸除去上面的叔丁基酯并通过硅胶色谱(洗脱剂：甲醇/浓氨水，25/1)转化成内铵盐。白色结晶，熔点：145-147℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：433。
实施例88
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-(新戊基)甘氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例78中那样从Boc-新戊基甘氨酸和2-哌啶酸甲酯盐酸盐得到标题化合物。乙酸盐：白色结晶，熔点：154-155℃；FAB-MS(M+H+)：503。
实施例89
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-(新戊基)甘氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例87中那样从上面的叔丁基酯得到该化合物，其为白色结晶，熔点：176-177℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：477。
实施例90
N-(羟基羰基亚乙基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
将2.6克(20毫摩尔)丙烯酸叔丁基酯加入7.38克(20毫摩尔)D-环己基甘氨酰脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺(实施例83，步骤c)在45毫升乙醇中的溶液中，混合物在45-60℃加热40小时。然后蒸馏除去溶剂，剩余物通过柱色谱提纯(洗脱剂：二氯甲烷/丙酮/二氯甲烷，45/5/3)。分离得到7.5克(75％)浅黄色泡沫状产物；FAB-MS(M+H+)：489。
如实施例83和102中那样，将该化合物转化成脒，随后用三氟乙酸消除叔丁基，用氨释出内铵盐。其为无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：459。
实施例91
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)苯基丙氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐：
如实施例68中那样，从Boc-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)Phe-Pro-NH-3-(6-CN)-pico(实施例39)开始，首先消除Boc保护基，用溴代乙酸叔丁基酯将游离胺烷基化，通过羟基脒步骤将氰基转化成脒，除去叔丁基酯，粗产物利用MPLC在RP柱上提纯，将溶液冷冻干燥，得到HOOC-CH2-(D，L)-(3，4，5-三甲氧基)Phe-Pro-NH-3-(6-am)-pico乙酸盐无定形粉末。FAB-MS(M+H+)：543。
实施例92
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰脯氨酸6-脒基-2-甲基吡啶甲基酰胺：
(a)Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico的制备：
将6.6克Boc-(D)-Chg-Pro-OH(18.05毫摩尔)与4.0克2-甲基-3-吡啶甲基胺(20.5毫摩尔，制备参见Arch.Pharm.308(1975)969-76)和14毫升DIPEA(81.8毫摩尔)加入200毫升DCM中，冷却至5℃之后，滴加18.8毫升50％浓度的丙基膦酸酐在乙酸乙酯中的溶液(23.92毫摩尔)。温热至室温后继续反应1小时，然后减压下浓缩混合物。剩余物溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯相用水萃取约10次，硫酸镁干燥，旋转蒸发仪浓缩。剩余物用二异丙基醚搅拌得到7.4克(87％)Boc-(D)-Chg-Pro-NH-3-(2-Me)-pico白色固体。
(b)H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico的制备：
室温下将8.0克Boc-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico(17.0毫摩尔)在35毫升DCM和35毫升乙醚中的盐酸(大于3M)中搅拌2小时，减压下旋转浓缩，与甲醇/DCM共蒸馏数次，剩余物用乙醚搅拌萃取。得到7.5克(100％)H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico×2HCl白色固体。
(c)tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico的制备：
在室温下将9.7克H-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico×2HCl(21.79毫摩尔)与11.26克(14.9毫升)DIPEA(81.16毫摩尔)和4.89克(3.69毫升)溴代乙酸叔丁基酯(25.0毫摩尔)在150毫升DCM(用分子筛干燥)中一起搅拌16小时。因为TLC显示还存在母体，再加入0.4毫升溴代乙酸叔丁基酯和1.5毫升DIPEA，混合物室温下再搅拌3小时。然后首先将反应混合物在水泵真空度下浓缩，然后在1毫巴压力下在最高40℃下浓缩。剩余物用乙醚通过搅拌萃取，过滤和用乙醚洗涤。将结晶溶于水中，在pH7.5下用乙酸乙酯萃取数次，将这些乙酸乙酯萃取液与上面的乙醚滤液合并，干燥，减压旋转浓缩。剩余物溶于乙醚中，然后加入乙醚中的盐酸至pH3，吸滤过滤沉淀，用乙醚彻底洗涤，然后用乙醚通过搅拌萃取2次。得到9.3克(82％)tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico×Hcl白色固体。
(d)tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico的制备：
将9.8克tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico×HCl(18.66毫摩尔)与18.66克(Boc)2O(18.66毫摩尔)一起加入160毫升DCM中，用5分钟加入5.3克(7.03毫摩尔)DIPEA(41.05毫摩尔)，然后在室温下搅拌混合物过夜。再加入DCM之后，用0.5M的HCl溶液洗涤直到在DCM中不再有DIPEA(TLC检测)，溶液用硫酸镁干燥，减压旋转浓缩。
在硅胶柱色谱上用DCM和0-5％甲醇洗脱得到5.9克(54％)tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico白色固体。
(e)tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-氧代)-pico的制备：
在室温下将5.9克tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me)-pico(10.12毫摩尔)与9.99克70％的间-氯代过苯甲酸(40.5毫摩尔)在200毫升DCM中一起搅拌2小时。然后通入气体氨至饱和，室温下搅拌混合物1小时，用吸滤过滤沉淀，用DCM洗涤，滤液再用氨饱和。然后将DCM相用水洗涤3次，硫酸镁干燥，减压浓缩。得到6.1克(100％)产物。
(f)tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico-CH3OSO3 Θ的制备：
将6.1克tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-氧代)-pico(10.12毫摩尔)溶于25毫升DCM中，加入在DCM中的28毫升5％浓度的硫酸二甲酯溶液。混合物在40℃搅拌5小时，并在室温下放置过夜，然后用DCM稀释到100毫升，迅速用水洗涤3次，用硫酸镁干燥，减压旋转浓缩。得到的tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico-CH3OSO3 Θ作为粗产物用于下一步反应。
(g)tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico的制备：
将在上面的反应中得到的tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-1-MeO)-pico-CH3OSO3 Θ粗产物用20分钟滴加到1.1克氢化钠(21.3毫摩尔)在50毫升DMF中的溶液中，通过冷却保持温度在23-25℃。再过20分钟之后，减压(1毫巴)蒸馏除去DMF，剩余物溶于乙醚中，乙醚相依次用水、硫酸氢钾溶液(pH2)、水和饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥，减压浓缩。通过硅胶柱色谱提纯(洗脱剂：DCM与0-2％甲醇)得到4.1克固体，其用乙醚搅拌萃取，得到4.1克(66％)tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico。
(h)tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-ham)-pico的制备：
将4.0克tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-CN)-pico(6.6毫摩尔)与1.15克羟胺盐酸盐(16.52毫摩尔)和5.12克(6.78毫升)DIPEA(39.6毫摩尔)在75毫升DCM(用分子筛干燥)中一起回流加热2小时，然后在室温下搅拌过夜。在再加入DCM之后，混合物用稀盐酸(pH4)洗涤，有机相用硫酸镁干燥，减压旋转浓缩。得到的4.3克粗品tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-ham)-pico作为粗产物用于下一步反应。
(i)tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico的制备：
将4.3克粗品tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico在15毫升乙酸和80毫升乙醇的混合物中用Pd/C(10％)和氢气在50℃氢化5小时。然后将催化剂过滤并用乙醇洗涤，减压(1毫巴)下浓缩滤液，剩余物用甲苯/DCM共蒸馏数次，并溶于100毫升乙醚中，每次用4毫升水洗涤3次。减压下(1毫巴)在35-40℃浓缩合并的水相，剩余物用乙醇共蒸馏。得到几乎是纯的4.3克tBuOOC-CH2-(Boc)(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico×CH3COOH(两步产率94％)白色固体。
(j)HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico的制备：
在室温下将2.24克tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico×CH3COOH(3.25毫摩尔)在30毫升DCM中与15毫升乙醚中的盐酸一起搅拌数小时，在此期间固体慢慢沉淀。吸滤过滤固体，通过搅拌用热的DCM萃取数次，随后用硅胶色谱分离(流动相：甲醇/25％氨水溶液，95/5)。得到1.35gHOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(2-Me-6-am)-pico白色固体。FAB-MS(M+H+)：473。
实施例93
(a)tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico：
将4.3克H-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico(11.27毫摩尔)(参见实施例32)和5.3毫升二异丙基乙胺(33.81毫摩尔)加入50毫升二氯甲烷中，同时在室温下搅拌，滴入2.16克溴代乙酸叔丁基酯(11.04毫摩尔)，混合物在室温下搅拌过夜。溶液用二氯甲烷稀释，用5％浓度的柠檬酸萃取两次和用饱和碳酸氢钠溶液萃取两次，硫酸镁干燥，减压浓缩。粗产物溶于乙醚中，冷却至0℃，用乙醚中的盐酸调节至pH1，沉淀用吸滤迅速过滤，用乙醚洗涤数次，干燥。得到5.85克几乎是纯的结晶产物(产率97％)。
(b)tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico：
将5.8克tBuOOC-CH2-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico-HCl(11毫摩尔)与2.4克(Boc)2O(11毫摩尔)和4.7毫升二异丙基乙胺一起在60毫升二氯甲烷中在室温下搅拌过夜，然后用约100毫升二氯甲烷稀释，用5％浓度的柠檬酸溶液萃取3次，硫酸钠干燥，减压浓缩。通过硅胶色谱提纯粗产物(洗脱剂：二氯甲烷与0-5％甲醇)。得到4.1克纯产物(产率63％)。
(c)tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico：
将4.1克tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CN)-pico(6.88毫摩尔)溶于25毫升吡啶和12毫升三乙胺中，并在室温用气体硫化氢饱和并搅拌过夜。溶液中吹入氮气，然后将溶液基本上浓缩，剩余物溶于75毫升乙酸乙酯中，依次用5％浓度的柠檬酸、20％浓度的硫酸氢钠洗涤和用饱和碳酸氢钠洗涤两次，硫酸镁干燥，浓缩，得到4.25克纯产物黄色粉末。将其在高真空下干燥过夜。产率为98％。
(d)tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C(NH)SCH3)-pico×HI：
将4.25克tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-CSNH2)-pico(6.75毫摩尔)溶于75毫升丙酮中，加入4.65毫升碘甲烷，混合物在密封的烧瓶中在室温下搅拌过夜。将反应溶液完全浓缩，溶于最少量的乙酸乙酯中，并滴加到200毫升正己烷中，同时搅拌，吸滤过滤固体并干燥。得到5.2克黄色粉末。产率：约100％。
(e)tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico×CH3COOH：
将5.2克tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-C(NH)SCH3)-pico×HI(6.74毫摩尔)溶于11毫升甲醇中，加入10.3毫升10％浓度的在甲醇中的乙酸铵溶液，室温下搅拌混合物过夜。将反应溶液浓缩，剩余物在乙酸乙酯中溶解，混合物用吸滤过滤除去固体，将溶液基本上浓缩并滴入二异丙基醚中。吸滤过滤沉淀的固体并干爆。几乎纯的纯产物通过MPLC在RP柱上完全提纯。得到2.58克所需的化合物浅黄色固体。产率：57％。
(f)HOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico×HCl：
将2.43克tBuOOC-CH2-(Boc)-(D)-Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico×CH3COOH(3.61毫摩尔)加入到15毫升乙醚中的盐酸中并在室温下搅拌5小时。减压浓缩后的几乎是纯的粗产物通过MPLC在RP柱上提纯。得到1.77克最终产物白色冷冻干燥物。产率：95％，FAB-MS(M+H+)：457。
实施例94
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-4-四氢吡喃基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐：
如实施例68c-k中那样，从Boc-(D，L)-Thpa-OH(参见上面的制备)和H-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico HCl(参见实施例68)制备得到Boc-(D，L)-Thpa-Pyr-NH-3-(6-CONH2)-pico，将伯酰胺官能团脱水得到腈，消除端基Boc保护基，游离胺用溴代乙酸叔丁基酯烷基化，将仲胺用Boc-保护，将腈官能团转化成硫代酰胺，将后者甲基化得到亚氨基硫甲基酯，后者与乙酸铵反应得到脒。使用乙醚中的盐酸在二氯甲烷中消除保护基和粗产物通过MPLC在RP柱上提纯之后，得到作为乙酸盐的HOOC-CH2-(D，L)-Thpa-Pyr-NH-3-(6-am)-pico的非对映体混合物。FAB-MS(M+H+)：459。
实施例95
N-(异丙氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐：
如实施例93a-j中那样，将Boc-Pyr-OH与H2N-3-(6-CONH2)-pico HCl(参见上面的制备)偶联得到Boc-Pyr-HN-3-(6-CONH2)-pico，消除Boc保护基，游离氨官能基与Boc-(D)-Chg-OH偶联得到Boc-(D)-Chg-Pyr-HN-3-(6-CONH2)-pico，将伯酰胺官能团脱水得到腈，消除端基Boc保护基，游离胺用溴代乙酸叔丁基酯烷基化，将仲胺用Boc保护，将腈官能团转化成硫代酰胺，后者甲基化得到亚氨基硫甲基酯，并用乙酸铵转化成脒tBuOOC-CH2-(D)(Boc)Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico×HI。用异丙醇中的盐酸消除保护基得到两个产物，它们通过MPLC在RP柱上分离。它们是HOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH；FAB-MS(M+H+)：443；和通过酯化得到iPrOOC-CH2-(D)-Chg-Pyr-NH-3-(6-am)-pico-CH3COOH；FAB-MS(M+H+)：485。
实施例96
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-γ-甲基环己基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐：
如实施例93中那样进行制备。利用MPLC在RP柱上可以将HOOC-CH2-(D，L)-(γ-Me)Cha-Pyr-NH-3-(6-am)-pico的非对映体混合物分离成两个非对映体。FAB-MS(M+H+)：471。
实施例97
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-环庚基丙氨酰-3，4-脱氢脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐：
如实施例108中那样进行制备。利用MPLC在RP柱上可以将HOOC-CH2-(D，L)-Chea-Pyr-NH-3-(6-am)-pico的非对映体混合物分离成两个非对映体。FAB-MS(M+H+)：471。
实施例98
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰-(L)-1，3-噁唑啉-4-羧酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例78中那样，从Boc-(D)-环己基甘氨酸，Boc-(L)-1，3-噁唑啉-4-羧酸(《四面体》，50(1994)13943)和6-甲酰氨基-3-吡啶甲基胺二盐酸盐开始制备，得到标题化合物。乙酸盐：白色结晶，熔点：187-190，FAB-MS(M+H+)：503。
实施例99
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰-(L)-1，3-噁唑啉-4-羧酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
用三氟乙酸除去叔丁基酯(实施例98)，并用氨转化成内铵盐。得到白色结晶，熔点：210-213℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：446。
实施例100
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-(L)-1，3-噁唑啉-4-羧酸-6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
乙酸盐：白色结晶，熔点：161-163℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：517。
实施例101
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰-(L)-1，3-噁唑啉-4-羧酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
白色结晶，熔点：172-174℃；FAB-MS(M+H+)：461。
实施例102
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
将110克(0.212摩尔)N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-羟基脒基-3-吡啶甲基酰胺(实施例83)溶于1.5升乙醇和300毫升冰醋酸中，加入15克10％Pd/C，在约50℃(水浴)进行氢化6小时。吸滤过滤催化剂，然后在减压下在最高水浴温度为40℃条件下浓缩滤液，每次加入200毫升甲苯之后将剩余物蒸馏4次。将剩余的棕色油溶于400毫升丙酮中，放入晶种之后，大量稠密的脒乙酸盐结晶迅速析出，1小时之后用吸滤过滤并用丙酮最后用乙醚洗涤。
分离得到93克(78％产率)乙酸盐白色结晶，熔点：191-194℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：501。
实施例103
N-(甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
将N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基脯氨酸-6-脒基-3-吡啶甲基酰胺(WO 95/35309)在甲醇中的盐酸中回流12小时。蒸出溶剂，然后将剩余物溶于水中并用IRA乙酸盐离子交换剂转化成乙酸盐，然后冷冻干燥。得到白色粉末，熔点：75-76℃；FAB-MS(M+H+)：459。
实施例104
N-(环己氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
如实施例83中那样，使用溴代乙酸环己基酯在步骤(d)中烷基化得到该化合物。其为白色无定形粉末；FAB-MS(M+H+)：528。
实施例105
N，N-二(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
在60-70℃将N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-氰基-3-吡啶甲基酰胺(化合物83，步骤d)，1.2当量溴代乙酸叔丁基酯和二异丙基乙胺的溶液加热5小时。进行后处理，随后如化合物83那样处理并转化成脒。乙酸盐：白色结晶，熔点：208-211℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：615。
实施例106
N，N-二(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘基酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
从实施例105的化合物通过消除叔丁基得到该化合物。其为白色结晶，熔点：211-215℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：503。
实施例107
N-(甲酰氨基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
将N-(甲氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺(化合物103)在氨-饱和的甲醇中放置过夜。除去溶剂，剩余物用乙醇/甲苯共蒸馏数次。
乙酸盐：白色结晶，熔点：87-89℃；FAB-MS(M+H+)：444。
实施例108
N-(叔丁基氨基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺乙酸盐：
如实施例68中那样，将H-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico(实施例83)用氯代乙酸叔丁基酰胺烷基化得到tBuNH-CO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-CN)-pico，经过羟基脒步骤将腈官能团转化成脒。利用MPLC在RP柱上提纯和冷冻干燥得到tBuNH-CO-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-3-(6-am)-pico乙酸盐白色无定形粉末。FAB-MS(M+H+)：500。
实施例109-116根据上面描述的方法进行。
实施例109
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰氮杂环丁烷-2-羧酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
乙酸盐：白色结晶，熔点：176-178℃；FAB-MS(M+H+)：487.6。
实施例110
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰氮杂环丁烷-2-羧酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
内铵盐：白色结晶，熔点：162-164℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：431。
实施例111
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
乙酸盐：白色结晶，熔点：175-178℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：515.5。
实施例112
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基甘氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
内铵盐：白色结晶，熔点：128-130℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：459。
实施例113
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
乙酸盐：白色结晶，熔点：83-85℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：515。
实施例114
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰脯氨酸6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
内铵盐：白色结晶，熔点：158-162℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：459。
实施例115
N-(叔丁氧基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
乙酸盐：白色结晶，熔点：161-164℃(分解)；FAB-MS(M+H+)：529.5。
实施例116
N-(羟基羰基亚甲基)-(D)-环己基丙氨酰(2-哌啶酸)6-脒基-3-吡啶甲基酰胺：
内铵盐：白色结晶，熔点：74-76℃；FAB-MS(M+H+)：473。
实施例117
N-(羟基羰基亚甲基)-(D，L)-环辛基甘氨酰脯氨酸2-脒基-5-嘧啶基甲基酰胺：
(a)在0℃将2.72克Boc(D，L)-Cog-OH和6.9克粗品H-Pro-5-(2-CN)-pym×2TFA(见上面)与9.8毫升DIPEA和10.1毫升PPA(50％浓度在乙酸乙酯中)在40毫升…中一起合并。反应混合物慢慢升至室温18小时。然后用200毫升乙酸乙酯稀释反应溶液，得到的溶液用水、5％浓度的柠檬酸和用2×饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后减压除去乙酸乙酯。剩余的4.88克粗产物不用进一步提纯即用于下一步反应。
(b)在室温下将4.88克粗品Boc-(D，L)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym在100毫升二氯甲烷中与7.6毫升TFA搅拌18小时。然后减压下浓缩溶液，剩余物通过硅胶柱色谱提纯(DCM/甲醇95∶5+1％浓氨水溶液)。剩余3.3克H-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym；FAB-MS(M+)：498。
(c)将3.3克H-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym与1.5克KI和1.26克碳酸钾一起加入30毫升乙腈中。然后分批加入1.24毫升溴代乙酸叔丁基酯。反应混合物搅拌18小时之后过滤，滤饼用乙腈洗涤，减压下浓缩合并的滤液。然后将剩余物溶于乙酸乙酯中，有机溶液用水萃取3次，用饱和氯化钠溶液萃取1次，用硫酸镁干燥溶液之后，减压除去乙酸乙酯。剩余4.2克粗产物。粗产物用柱色谱提纯(DCM/甲醇98∶2+1％浓氨水溶液)，得到1.76克产物。FAB-MS(M+)：398。
(d)将1.76克t-BuOOC-CH2-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-CN)-pym溶于35毫升乙醇中。加入0.6克氯化羟基铵和3.2毫升DIPEA之后，将溶液加热至60℃并在该温度下搅拌2.5小时。然后除去热浴，反应混合物再搅拌18小时。浓缩反应溶液之后，将粗产物溶于60毫升二氯甲烷，溶液用5毫升乙酸萃取3次，用饱和氯化钠溶液萃取1次，硫酸钠干燥，减压除去溶剂。剩下的2.0克粗产物不用进一步提纯即用于下一步反应。
(e)将2克粗品N-羟基脒衍生物溶于35毫升乙醇和1.75毫升冰醋酸中。加入2克阮内镍并用氢气(大气压)进行还原得到产物tBuOOC-CH2-(D)-Chg-Pro-NH-5-(2-am)-pym。通过柱色谱从不纯物中提纯(二氯甲烷/甲醇/50％浓度的乙酸40∶10∶2)。浓缩馏分得到420毫克所需的剩余产物。FAB-MS(M+)：529。
(f)在室温下将420毫克tBuOOC-CH2-(D)-Cog-Pro-NH-5-(2-am)-pym在4毫升DCM/TFA(1∶1)中搅拌18小时。然后将溶液浓缩，剩余的粗产物通过硅胶柱色谱提纯(甲醇/25％浓度的氨水溶液100∶3)。将浓缩的洗脱液溶于水中，并与活性炭一起搅拌。通过过滤除去活性炭之后，将滤液冷冻并冻干。得到166毫克产物。FAB-MS(M+)：473。

Claims (6)

1.式I化合物
Figure C961919670002C1
或与生理上容许的酸形成的盐或其立体异构体，其中取代基具有以下含义：
R1：H或C1-4-烷基；
R2：H或C1-4-烷基，
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
R3：R19OOC-C1-6-烷基，其中R19＝H，C1-4-烷基或苄基，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-烷基
R5：H，C1-4-烷基或苄基，
R6：C3-8-环烷基，其中在脂环中一个或多个亚甲基被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，
金刚烷基，
R22O-C(R23R24)-，其中R22是C1-4-烷基，苯基或苄基，R23是H，C1-4-烷基，及R24是H或C1-4-烷基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-或R19OOC-C1-4-烷基，
R8：
R25R26CH-，其中R25是C5-8-环烷基，或非必要地被1-3个F，Cl，C1-3-烷基或C1-3-烷基-O-取代的苯基，R26是R25定义之一，
或R22O-CH2-，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基或2-2，3-二氢化茚基，
Figure C961919670003C1
其中取代基R10，R11和R12，和Y具有以下含义：
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环可在4位上带有羟基，氧或C1-4-烷氧基，
-CH2-S-，-CH2-SO-，-CH2-O，-CH＝CH-或亚丙基，
其中所得环非必要地在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中一个CH2非必要地被-O-，-S-或-SO-取代，
R10：H，C1-4-烷基或苯基，
R11：H，C1-4-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，
R12：H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，
Figure C961919670003C2
Figure C961919670004C1
其中取代基具有以下含义：
R13，R14和R15可以相同或不同，并且是H，F，Cl，Br，I，C3-6-环烷基，R30-O-，R30-NH-或R30-CO-NH-，其中R30是H，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，苄基或苯基，
R16：H，F，Cl，C1-4-烷基，苯基-C1-2-烷基，苯基，R31OOC-，R31-NH-，R31-O-或R31OOC-CH2-O-，其中R31＝H，C1-4-烷基，苯基或苄基，
R17：H，F，Cl，C1-4-烷基，苯基-C1-2-烷基，苯基，R31OOC-，R31-NH-，R31-O-，或R31OOC-CH2-O-，
R29：H或C1-4-烷基，C1-4-烷氧基，C1-4-烷氧基-CO，
X：＝CH-。
2.式I化合物
Figure C961919670004C2
或与生理上容许的酸形成的盐或其立体异构体，其中取代基具有以下含义：
R1：H或C1-4-烷基；
R2：H或C1-4-烷基，
Figure C961919670005C1
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：1，2，3，或4，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基或HO3S-C1-3-亚烷基，其中R19＝H，C1-4-烷基或苄基，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H，C1-4-烷基或苄基，
R6：C3-8-环烷基，其中脂环非必要地具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基非必要地被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，
非必要地被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3-，C1-4-烷氧基，F-或Cl-的基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基和R26是H或C1-6-烷基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上非必要地被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上非必要地被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，苯基-CH(CH2-CH2-OR19)-，(CH3)3Si-或R19-S-CH2-，
R22O-C(R23R24)-，其中R22是H，C1-4-烷基，苯基，苄基或C1-4-烷基-CO-，R23是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基，苯基或苄基及R24是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基，苯基或苄基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19NH-CO-C1-4-亚烷基，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-，5-(1H)-四唑基-CH2-或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：非必要地被1-3个相同或不同选自F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-的基团取代的苯基，
C3-8-环烷基，其中脂环非必要地具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基非必要地被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，C5-8-环烷基，或非必要地被1-3个F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-取代的苯基，R26是H或R25定义之一，
R22O-CH2-，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，(CH3)3Si-或在一个或二个芳香环上非必要地被单取代的二苯并环庚基，
R9：H，C1-4-烷基，芳基或C5-6-环烷基，其中根据式IIc，R9是除1和2位外所有环位上的取代基，
Figure C961919670006C1
其中取代基R11和r具有以下含义：
r：1，2，3，4或5
R11：H，C1-4-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，
Figure C961919670006C2
Figure C961919670007C1
其中取代基具有以下含义：
R13，R14和R15相同或不同，并且是H，F，Cl，Br，I，C3-6-环烷基，R30-O-，R30-NH-或R30-CO-NH-，其中R30是H，C1-6-烷基，C3-6-环烷基，苄基或苯基，
R16：H，F，Cl，C1-4-烷基，苯基-C1-2-亚烷基，苯基或R31OOC-，R31-NH-，R31-O-或R31OOC-CH2-O-，其中R31＝H，C1-4-烷基，苯基或苄基，
R17：H，F，Cl，C1-4-烷基，苯基-C1-2-亚烷基，苯基，R31OOC-，R31-NH-，R31-O-，或R31OOC-CH2-O-，
R29：H，C1-4-烷基，C1-4-烷氧基或C1-4-烷氧基-CO，
X：＝CH-。
3.式I化合物
Figure C961919670007C2
或与生理上容许的酸形成的盐或其立体异构体，其中取代基具有以下含义：
R1：H或C1-4-烷基；
R2：H或C1-4-烷基，
Figure C961919670008C1
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
n：1，2，3，或4，
R3：H，C1-12-烷基，芳基-C1-4-亚烷基，R19OOC-C1-6-亚烷基或HO3S-C1-3-亚烷基，其中R19＝H，C1-4-烷基或苄基，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H，C1-4-烷基或苄基，
R6：C3-8-环烷基，其中脂环非必要地具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基非必要地被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，
非必要地被多至3个相同或不同选自C1-4-烷基，CF3-，C1-4-烷氧基，F-或Cl-的基团取代的苯基，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基和R26是H或C1-6-烷基，
金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，在一个或二个芳香环上非必要地被单取代的二苯并环庚基，在一个或二个环上非必要地被单取代的二苯基甲基，二环己基甲基，苯基-C(CH3)2-，苯基-CH(CH2-CH2-OR19)-，(CH3)3Si-或R19-S-CH2-，
R22O-C(R23R24)-，其中R22是H，C1-4-烷基，苯基，苄基或C1-4-烷基-CO-，R23是H，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基，苯基或苄基及R24是OH，C1-4-烷基，HO-C1-3-亚烷基，苯基或苄基，
R7：H，C1-12-烷基，C1-20-烷基-CO-，R19OOC-C1-4-亚烷基，R19NH-CO-C1-4-亚烷基，R20R21N-CO-，HO3S-C1-4-亚烷基-，5-(1H)-四唑基-CH2-或天然或非天然胆汁酸的酰基，
R8：非必要地被1-3个相同或不同选自F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-的基团取代的苯基，
C3-8-环烷基，其中脂环非必要地具有多至4个C1-4-烷基和/或CH3O基，并且一个或多个亚甲基非必要地被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，
R25R26CH-，其中R25是C1-6-烷基，C5-8-环烷基，或非必要地被1-3个F，Cl，C1-3-烷基，C1-3-烷基-O-，HO-或CF3-取代的苯基，R26是H或R25定义之一，
R22O-CH2-，金刚烷基，降冰片烷基，1-萘烷基，1-1，2，3，4-四氢化萘基，2-1，2，3，4-四氢化萘基，1-2，3-二氢化茚基，2-2，3-二氢化茚基，(CH3)3Si-或在一个或二个芳香环上非必要地被单取代的二苯并环庚基，
R9：H，C1-4-烷基，芳基或C5-6-环烷基，其中根据式IIc，R9是除1和2位外所有环位上的取代基，
Figure C961919670009C1
其中取代基R10，R11和R12，和Y具有以下含义：
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环非必要地在4位上带有羟基，氧或C1-4-烷氧基，
-CH2-S-，-CH2-SO-，-CH2-O，-CH＝CH-或亚丙基，
其中所得环非必要地在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中一个CH2非必要地被-O-，-S-或-SO-取代，
R10：H，C1-4-烷基或苯基，
R11：H，C1-4-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，
R12：H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，
其中取代基具有以下含义：
R13和R15是H，
R14是R30-O-，其中R30是H，C1-6烷基，
R16：H，
R17：C1-4-烷基，R31-O-，
R29：H，C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-CO，
X：＝CH-或＝N-。
4.式I化合物
或与生理上容许的酸形成的盐或其立体异构体，其中取代基具有以下含义：
R1：H或C1-4-烷基；
R2：H或C1-4-烷基，
Figure C961919670011C1
其中取代基具有以下含义：
m：0或1，
R3：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R4：H，C1-12-烷基或芳基-C1-4-亚烷基，
R5：H，C1-4-烷基或苄基，
R6：C3-8-环烷基，其中在脂环中一个或多个亚甲基非必要地被-O-，-S-或N-C1-4-烷基取代，
金刚烷基，
R22O-C(R23R24)-，其中R22是C1-4-烷基，苯基或苄基，R23是H或C1-4-烷基，及R24是H或C1-4-烷基，
Figure C961919670011C2
其中取代基R10，R11和R12，和Y具有以下含义：
Y：亚甲基，
亚乙基，其中所得环非必要地在4位上带有羟基，氧或C1-4-烷氧基，
-CH2-S-，-CH2-SO-，-CH2-O，-CH＝CH-或亚丙基，其中所得环非必要地在3和/或4位碳上带有C1-4-烷基或其中一个CH2非必要地被-O-，-S-或-SO-取代，
R10：H，C1-4-烷基或苯基，
R11：H，C1-4-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，
R12：H，C1-6-烷基，C3-8-环烷基，苯基或苄基，
Figure C961919670012C1
其中取代基具有以下含义：
R13，R14是H，R15是R30-O-，其中R30是H或C1-6-烷基，
R29：H，C1-4-烷基或C1-4-烷氧基-CO。
5.含有权利要求1-4任一项要求的式I化合物的药物。
6.权利要求1-4任一项要求的式I化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和预防凝血酶决定的血栓栓塞情况，用于治疗扩散性血管内凝血，用于与血栓溶解对缩短再灌注时间和延长再闭塞时间的结合治疗，用于预防凝血酶决定的早期再闭塞和经皮透照冠状动脉血管成形术后的晚期心瓣再狭窄，预防凝血酶诱发的平滑肌细胞增生，预防活性凝血酶在CNS中的聚集，控制肿瘤和避免导致粘连或肿瘤细胞迁移的机理。
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