CN119552110A - 一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种4‑叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，以式1的4‑叔丁基吡啶为起始原料，经苄基化得到化合物2，化合物2经加氢还原和脱苄基得到化合物3，化合物3经盐酸或氯化氢成盐得到4‑叔丁基哌啶盐酸盐，反应式如下：

Description

一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法

技术领域

本发明涉及一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法。

背景技术

4-叔丁基哌啶盐酸盐广泛用于各类药物的合成，是重要的医药中间体。目前文献报道的4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成主要有2条路线。一条路线以吡啶A-1为原料，在氯甲酸苯酯和锌试剂的作用下生成A-2，然后与叔丁醇钾反应生成A-3，再在氢氧化钾和水合肼的作用下还原成4-叔丁基哌啶A-4，然后用氯化氢成盐得到4-叔丁基哌啶盐酸盐，其反应式如下：

上述第一种反应路线存在合成路线长，反应条件苛刻，CuCN毒性大等缺点，不利于该产品的工业化生产。

另一种合成方法是以4-叔丁基吡啶B-1为原料，二氧化铂催化下高温高压加氢得到4-叔丁基哌啶盐酸盐，其反应式如下：

上述第二种反应路线存在着反应须在高温高压条件下进行，酸性介质对设备的腐蚀较大，且二氧化铂的价格昂贵等缺点，不利于该产品的工业化生产。

鉴于目前文献报道的4-叔丁基哌啶盐酸盐合成路线存在的缺陷，开发一条适合工业化生产的4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成工艺具有重要的应用价值。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种新的、操作温和、更廉价可行的合成4-叔丁基哌啶盐酸盐的方法。

本发明采用的技术方案如下：

一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，以式1的4-叔丁基吡啶为起始原料，经苄基化得到化合物2，化合物2经加氢还原和脱苄基得到化合物3，化合物3经盐酸或氯化氢成盐得到4-叔丁基哌啶盐酸盐，反应式如下：

上述反应式中的BnX，Bn表示苄基，X表示卤素。

进一步地，化合物2的合成是以式1化合物为原料，在溶剂A中与BnX反应，BnX选自苄氯或苄溴，优选为苄溴，式1化合物与BnX的摩尔比为1：1～3，优选1：1.4-1.5，反应温度是0-40℃，优选室温，反应时长1-3h，优选为2-2.5h，溶剂A选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。

进一步地，式1化合物在溶剂A中的浓度是0.05-0.5mol/L，优选为0.15-0.2mol/L；所述溶剂A为二氯甲烷，合成化合物2的反应结束之后，还包括以下后处理步骤：反应结束后加入乙酸乙酯，蒸馏回收二氯甲烷之后，冷却至室温析出大量固体产物，继续析晶完全，过滤，滤饼干燥即得化合物2。本发明合成化合物2的反应结束之后，加入乙酸乙酯之后再蒸馏回收二氯甲烷，这个操作是为了避免直接蒸馏回收二氯甲烷导致干锅现象的发生，使得工艺的生产操作更有利于工业化生产。

进一步地，化合物3的合成是以化合物2为底物，在钯催化剂作用于反应溶剂中进行加氢反应，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙酸中的一种或几种，优选为甲醇；化合物2在反应溶剂中的浓度是0.1-0.5g/mL，优选为0.2-0.3g/mL。加氢反应的H₂压力是常压至20个大气压，优选常压，反应温度为20-100℃，优选60-65℃，反应时间为3-20h，优选5-6h。

更进一步地，所述钯催化剂为钯碳，钯碳中的Pd含量是5-15％，优选为10％；钯催化剂的用量是化合物2质量的5％-30％，优选10％-15％。

更进一步地，合成化合物3的反应结束之后，过滤，滤液直接用于下步反应。

更进一步地，4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成，是以合成化合物3的反应结束之后过滤得到的滤液作为原料，向其中加入盐酸或者通入氯化氢，室温搅拌使成盐，析出大量固体，过滤、洗涤、干燥，即得目标产物。

进一步地，所述盐酸或者氯化氢与化合物3合成的上一步原料化合物2的摩尔比是1:2-10，优选为1:4-5。

与现有技术相比，本发明的合成路线具有以下有益效果：

(1)本发明起始原料廉价易得，合成路线短，各步反应条件温和，第一步在室温下进行即可，各步反应之后中间体的后处理收集过程操作简单，能耗少，成本低。

(2)目标产物合成的总收率高，在生产成本上具有明显优势。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围并不限于此。

实施例1：

1)中间体溴化4-(1,1-二甲基乙基)-1-(苯基甲基)吡啶(2)的合成

将10.0g 4-叔丁基吡啶1和400mL二氯甲烷加入反应瓶中，再加入18.0g溴化苄，滴加结束后，室温反应2h。反应结束后加入200mL乙酸乙酯，蒸馏回收二氯甲烷后，冷却至室温析出大量国体，过滤，滤饼干燥得到21.9g溴化4-(1,1-二甲基乙基)-1-(苯基甲基)吡啶，收率为96.6％。

2)中间体4-叔丁基哌啶(3)的合成

将5.0g 1-苄基-4-(叔丁基)-1,2,3,6-四氢吡啶2和20mLMeOH加入反应瓶中，加入0.5g Pd/C催化剂(催化剂中Pd负载量是10％wt)，在常压氢气氛围下，60℃反应5小时。反应结束后，过滤，滤液直接用于下步反应。

3)4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成

控制室温在步骤2)得到的滤液中在室温下通入4g氯化氢气体，通完后室温搅拌0.5h，析出大量固体，过滤，少量甲醇洗涤，干燥后得到3.13g 4-叔丁基哌啶盐酸盐，两步收率81.0％。

本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。

Claims (9)

1.一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，其特征在于以式1的4-叔丁基吡啶为起始原料，经苄基化得到化合物2，化合物2经加氢还原得到化合物3，化合物3经盐酸或氯化氢成盐得到4-叔丁基哌啶盐酸盐，反应式如下：

上述反应式中的BnX，Bn表示苄基，X表示卤素。

2.如权利要求1所述的一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，其特征在于化合物2的合成是以式1化合物为原料，在溶剂A中与BnX反应，BnX选自苄氯或苄溴，优选为苄溴，式1化合物与BnX的摩尔比为1：1～3，优选1：1.4-1.5，反应温度是0-40℃，优选室温，反应时长1-3h，优选为2-2.5h，溶剂A选自二氯甲烷、氯仿或1,2-二氯乙烷。

3.如权利要求2所述的一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，其特征在于式1化合物在溶剂A中的浓度是0.05-0.5mol/L，优选为0.15-0.2mol/L；所述溶剂A为二氯甲烷，合成化合物2的反应结束之后，还包括以下后处理步骤：反应结束后加入乙酸乙酯，蒸馏回收二氯甲烷之后，冷却至室温析出大量固体产物，继续析晶完全，过滤，滤饼干燥即得化合物2。

4.如权利要求1所述的一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，其特征在于化合物3的合成是以化合物2为底物，在钯催化剂作用于反应溶剂中进行加氢反应，反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯和乙酸中的一种或几种，优选为甲醇；加氢反应的H₂压力是常压至20个大气压，优选常压，反应温度为20-100℃，优选60-65℃，反应时间为3-20h，优选5-6h。

5.如权利要求4所述的一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，其特征在于所述钯催化剂为钯碳，钯碳中的Pd含量是5-15％，优选为10％；钯催化剂的用量是化合物2质量的5％-30％，优选10％-15％。

6.如权利要求4所述的一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，其特征在于合成化合物3的反应结束之后，过滤，滤液直接用于下步反应。

7.如权利要求4所述的一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，其特征在于化合物2在反应溶剂中的浓度是0.1-0.5g/mL，优选为0.2-0.3g/mL。

8.如权利要求6所述的一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，其特征在于4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成，是以合成化合物3的反应结束之后过滤得到的滤液作为原料，向其中加入盐酸或者通入氯化氢，室温搅拌使成盐，析出大量固体，过滤、洗涤、干燥，即得目标产物。

9.如权利要求8所述的一种4-叔丁基哌啶盐酸盐的合成方法，其特征在于所述盐酸或者氯化氢与化合物4合成的上一步原料化合物2的摩尔比是1:2-10，优选为1:4-5。