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CN119371398A - 用于制备噻吩酮的新路线 - Google Patents

用于制备噻吩酮的新路线 Download PDF

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CN119371398A
CN119371398A CN202310923935.6A CN202310923935A CN119371398A CN 119371398 A CN119371398 A CN 119371398A CN 202310923935 A CN202310923935 A CN 202310923935A CN 119371398 A CN119371398 A CN 119371398A
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CN
China
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formula
compound
hydrogen
alkyl
process according
Prior art date
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Pending
Application number
CN202310923935.6A
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English (en)
Inventor
王凯
陈建国
A·亚科万
I·巴尔-纳胡姆
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Adama Agan Ltd
Original Assignee
Adama Agan Ltd
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Publication date
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种用于制备噻吩‑3‑酮的新合成方法和所述合成方法的中间体。本申请还涉及获得活性成分例如二甲吩草胺的方法。

Description

用于制备噻吩酮的新路线
技术领域
本发明涉及有机化合物合成领域，更具体地涉及一种用于制备噻吩酮的方法，所述噻吩酮可用于制备二甲吩草胺(dimethenamid)。
背景技术
农业化学工业一直在寻找用于制备其活性成分(AI)的更有效的方法。提供活性成分的经济和清洁合成的能力是决定活性成分商业化的关键因素之一。
二甲吩草胺是一种属于氯乙酰胺类的除草剂，其抑制脂质合成。它被包括在WSSA分类的第15组中。它通常被施用于土壤以控制多种阔叶杂草和草类。它是一种手性分子，具有通常称为M和P立体异构体的两种异构体形式，二甲吩草胺-P更具生物活性。
制备二甲吩草胺的合成方案通常涉及构建噻吩环(通常为噻吩-3-酮)，随后引入2-甲氧基-2-丙胺(也称为2-甲氧基异丙胺或MOIPA)，通过偶联2-氯乙酰基部分来完成。因此，关键步骤之一是构建以两种互变异构形式存在的噻吩-3-酮环。
在二甲吩草胺的情况下，需要的中间体是2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮(在文献中也发现为2,4-二甲基噻吩-3-酮)，其可以与其互变异构形式2,4-二甲基-3-羟基噻吩酮(也称为3-噻吩醇)的混合物形式存在。
US5,703,248公开了通过使1,2,4-三氯-2-甲基戊-3-酮与H2S/NaOH(实施例3a和3d)，Na2S(实施例3b)或NaHS(实施例3c)反应来制备2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮，以及在NaHS存在下的连续制备。
现有技术中公开的方法不令人满意，并且收率可以提高。因此，本领域需要提供用于获得二甲吩草胺及其中间体2,4-二甲基-3-噻吩酮的可替代的方法。需要更有效地提供2,4-二甲基-3-噻吩酮的方法，例如提高收率，减少杂质和/或提供更温和的条件。
发明概述
发明人已经开发了一种新策略，以通过新的合成路线获得2,4-二甲基-3-噻吩酮。这一新路线为这一关键中间体增加了一条可替代的路线，其中许多中间体无需纯化。此外，这一新路线避免了使用敏感试剂，例如热的过氧化氢。
因此，本发明的第一方面是一种用于制备式(I)的化合物的方法，
其中
R1和R2中的每一个独立地选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基；
所述方法包括式(II)的化合物的脱羧，并任选地包括其水解(即其中R3不为氢的式(II)的化合物转化成其中R3为氢的式(II)的化合物)，
其中
R1和R2如上所定义；和
R3独立地选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基。
“其水解”是指其中R3不为氢的式(II)的化合物转化成其中R3为氢的式(II)的化合物，即酯部分水解成羧酸。
本发明的另一方面是如上所定义的式(II)的化合物。
因此，本发明的另一方面是一种用于制备所述式(II)的化合物的方法，所述方法通过将式(III)的化合物脱水来进行，
其中
R1和R2如上所定义；和
R3选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基。
本发明的另一方面是如上所定义的式(III)的化合物。
因此，本发明的另一方面是一种用于制备所述式(III)的化合物的方法，所述方法包括使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应，
其中
R1和R2如上所定义；
R3选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基；和
X为卤素原子。
式(I)的化合物涵盖了用于制备二甲吩草胺所需的噻吩-3-酮中间体，2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮。因此，本发明的另一方面是一种用于制备二甲吩草胺的方法，所述方法包括按照本文定义的方法制备其中R1和R2为甲基的式(I)的化合物，然后将所述式(I)的化合物转化成二甲吩草胺。二甲吩草胺的制备可以以不同的方式实现。式(I)的化合物(2,4-二甲基-2,3-二氢噻吩-3-酮)可以与1-甲氧基-2-丙胺反应生成N-(1-甲氧基丙-2-基)-2,4-二甲基氨基噻吩，其然后可以与2-氯乙酸酯的酰氯反应生成二甲吩草胺。这种方法的实例和生成二甲吩草胺的其它可替代的方案描述在US5,703,248，EP210320，EP296463，US2011077418，CN108299221或CN113024505中。
因此，本发明的另一方面是一种用于制备二甲吩草胺的方法，所述方法包括按照本说明书其它地方定义的方法制备其中R1和R2为甲基的式(I)的化合物，然后将所述式(I)的化合物转化成二甲吩草胺。
本发明的另一方面也是式(II)的化合物用于制备二甲吩草胺的用途。
本发明的另一方面也是式(III)的化合物用于制备二甲吩草胺的用途。
发明详述
定义
在本文件中，以下术语被赋予了以下含义。
本发明的化合物还意在包括仅在存在一种或多种同位素富集的原子方面不同的化合物。例如，具有本发明结构的化合物，包括用氘或氚替代氢，或用13C-或14C-富集的碳替代碳，或用15N-富集的氮替代氮，或用19F-富集的氟替代氟，都在本发明的范围内。
式(I)的化合物以两种互变异构形式存在
两种互变异构形式之间的比例取决于不同的因素。出于本申请的目的，它们被认为是等同的。
术语“C1-C12烷基”是指不具有多重键并具有1至12个碳原子的直链或支链饱和烃链基团，并且其通过单键连接至分子的其余部分。合适的基团包括但不限于烷基，例如甲基，乙基，丙基(例如正丙基或异丙基)，丁基(例如正丁基，叔丁基，仲丁基)，戊基(例如1-甲基戊基，3-甲基戊基，正戊基)，己基，辛基或十二烷基。
术语“C2-C12烯基”是指其中具有一个或多个碳-碳双键并具有2至12个碳原子的直链或支链烃链基团，并且其通过单键连接至分子的其余部分。烯基的双键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。合适的烯基包括但不限于烯基，例如乙烯基，烯丙基，丁烯基(例如1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基)，戊烯基(例如1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基)，己烯基(例如1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基)，丁二烯基，戊二烯基(例如1,3-戊二烯基，2,4-戊二烯基)，己二烯基(例如1,3-己二烯基，1,4-己二烯基，1,5-己二烯基，2,4-己二烯基，2,5-己二烯基)，2-乙基己烯基(例如2-乙基己-1-烯基，2-乙基己-2-烯基，2-乙基己-3-烯基，2-乙基己-4-烯基，2-乙基己-5-烯基)，2-丙基-2-丁烯基，4,6-二甲基-辛-6-烯基。
术语“C2-C12炔基”是指其中具有一个或多个碳-碳三键和2至12个碳原子的直链或支链烃链基团，并且其通过单键连接至分子的其余部分。炔基的三键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。合适的炔基包括但不限于炔基，例如乙炔基，丙炔基(例如1-丙炔基，2-丙炔基)，丁炔基(例如1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基)，戊炔基(例如1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基)，己炔基(例如1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基，5-己炔基)，甲基丙炔基，3-甲基-1-丁炔基，4-甲基-2-庚炔基和4-乙基-2-辛炔基。
“C6-C15芳基”是指具有6至15个碳原子和至少一个芳族烃结构的烃部分，例如苯基，萘基或蒽基。
“C7-C15芳基烷基”是指通过烷基与分子的其余部分连接的芳基，例如苄基和苯乙基。
“C2-C15杂环基”是指稳定的3-至16-元环，其由碳原子(2至15个)和1至5个选自氮，氧和硫的杂原子组成，优选具有1个或多个杂原子的4-至8-元环，更优选具有1个或多个杂原子的5-或6-元环。为了本发明的目的，杂环可以是单环，双环或三环环系统，其可以包括稠合环系统；并且杂环基中的氮，碳或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的或是芳族的。此类杂环的实例包括但不限于氮杂环庚三烯，苯并咪唑，苯并噻唑，呋喃，异噻唑，咪唑，吲哚，哌啶，哌嗪，嘌呤，喹啉，噻二唑或四氢呋喃。
术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘。
本说明书中公开的反应不一定需要特殊设备，并且任何通常用于化学反应的容器都应该是合适的。在预计会有一些压力积累的情况下，可以使用高压釜容器或其它措施来应对压力。所述方法可以间歇，半间歇或连续方式运行，优选间歇方式。
所述反应优选在惰性气氛中进行，例如在氩气或氮气气氛中进行。
制备式(I)的化合物
式(I)的化合物的制备需要将式(II)的化合物脱羧。所述反应通常包括通常在溶剂存在下加热式(II)的化合物。温度应尽可能低，以便在合理的时间内脱羧。合适的温度通常为40℃至250℃，例如50℃至200℃，例如70℃至175℃或90℃至150℃。反应可进行到直至所有起始材料和中间体被消耗，在这种情况下直至所有式(II)的化合物被消耗。这可以按照已知的方法(例如液相色谱法)监测。通常的反应时间可以是1小时至72小时，例如10小时至50小时。溶剂不是特别相关，并且必须是惰性的并且具有允许在所选择的特定温度下加热的沸点的溶剂，例如醇，例如C1-C6醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，戊醇或己醇)，或芳族溶剂，例如甲苯或二甲苯。可替代的溶剂还有水，氯苯，DMF，DMSO，NMP或DMAC。
当R3不为氢时，式(II)的化合物是一种酯，并且反应可以首先通过酯的水解进行，然后将得到的羧酸脱羧。通常，反应混合物将在反应期间的任何给定时间包含式(I)的化合物，相应的式(II)的羧酸酯及其羧酸的混合物。或者，所述反应可以分两个阶段进行，使得在第一步骤(i)中，将其中R3不为氢的式(II)的化合物加热到40℃至250℃的温度以获得其中R3为氢的式(II)的化合物；和第二步骤(ii)，其中将步骤(i)中获得的式(II)的化合物进一步加热至40℃至250℃的温度以提供式(I)的化合物。
由式(II)的化合物产生式(I)的化合物的反应可在有机碱或无机碱存在下进行。无机碱的实例是碱金属和碱土金属氢氧化物，例如LiOH，NaOH或KOH，以及碳酸盐和碳酸氢盐，例如Na2CO3，NaHCO3，K2CO3或KHCO3。例如，所述碱可以是NaOH或KOH，优选NaOH。
因此，所述方法可包括在溶剂中在碱存在下将式(II)的化合物加热至40℃至250℃的温度。例如，所述方法包括在溶剂和碱存在下将其中R1，R2和R3中的每一个选自C1-C12烷基，C2-C12烯基和C2-C12炔基的式(II)的化合物加热至50℃至150℃的温度。此外，所述方法可包括在芳族溶剂中在选自碱金属和碱土金属氢氧化物(例如LiOH，NaOH或KOH)以及碳酸盐和碳酸氢盐的碱存在下将式(II)的化合物加热至40℃至250℃的温度。此外，所述方法可包括在溶剂中且在选自碱金属和碱土金属氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐的碱存在下将其中R1，R2和R3中的每一个选自C1-C12烷基，C2-C12烯基和C2-C12炔基的式(II)的化合物加热至40℃至250℃的温度。
为了提供制备二甲吩草胺所需的中间体2,4-二甲基-3-噻吩酮，所述方法可包括在溶剂中且在选自碱金属和碱土金属氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐的碱存在下将其中R1和R2中的每一个为甲基的式(II)的化合物加热至40℃至250℃的温度。
制备式(II)的化合物
式(II)的化合物通过式(III)的化合物的脱水来制备。所述反应通常包括将式(III)的化合物与溶剂混合并加热，优选在酸或碱存在下进行。任何酸或碱都可以进行催化。可以使用的有机酸的实例是对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)，对甲苯磺酸，乙酸，丙酸，4-甲氧基苯甲酸，苯甲酸，甲酸，氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸或三氟乙酸。无机酸的实例是硫酸或盐酸。任何碱也可以进行催化，例如碱金属或碱土金属氢氧化物(例如NaOH或KOH)或醇盐(例如NaOMe或NaOEt)。通常的条件包括使用催化量的酸或碱。因此，相对于式(III)的化合物的总量，所述酸或碱可以以0.01至0.9的摩尔当量添加，例如相对于式(III)的化合物的总量，以0.1至0.5或0.15至0.4的摩尔当量添加。
温度应尽可能低，以便在合理的时间内脱水。合适的温度通常为40℃至250℃，例如50℃至200℃，或40℃至200℃，例如70℃至150℃或80℃至130℃。通常的反应时间可以是1小时至72小时，例如10小时至50小时。溶剂不是特别相关，并且必须是惰性的并且具有允许加热的沸点的溶剂，例如醇，例如C1-C6醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，戊醇或己醇)，或芳族溶剂，例如甲苯或二甲苯。
例如，反应可通过将式(III)的化合物与酸在溶剂中混合并将混合物加热1至72小时来进行。因此，所述反应可以通过将其中R1，R2和R3中的每一个独立地选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳烷基的式(III)的化合物与选自对甲苯磺酸吡啶鎓(PPTS)，对甲苯磺酸，乙酸，丙酸，4-甲氧基苯甲酸，苯甲酸，甲酸，氯乙酸，三氟乙酸，甲磺酸，三氟乙酸，硫酸和盐酸的酸在溶剂中混合并将混合物加热1至72小时来进行。例如，所述反应可以通过将其中R1，R2和R3中的每一个选自C1-C12烷基，C2-C12烯基和C2-C12炔基的式(III)的化合物与酸在溶剂中混合并将混合物加热至40℃至200℃的温度1至72小时来进行。
为了提供制备二甲吩草胺所需的中间体3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩-2-甲酸甲酯，所述方法可包括在溶剂中且在酸存在下将其中R1和R2中的每一个为甲基的式(III)的化合物加热至40℃至250℃的温度。
制备式(III)的化合物
式(III)的化合物通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物通常在碱存在下反应来制备。所述反应涉及式(V)的化合物中卤素的亲核取代和式(IV)的化合物的α酸性碳与式(V)的化合物的酮之间的缩合。作为这两个过程的结果，形成了噻吩酮环。
其中R3为氢的式(IV)的化合物是巯基乙酸，其是可商购的并且可以通过本领域技术人员已知的不同方法，例如本申请实施例2中所描述的方法，转化成相应的酯(R3不同于氢)。
所述反应通常在无机碱或有机碱存在下进行。有机碱的实例是三烷基胺，例如三乙胺。
应控制温度。合适的温度通常为-78℃至40℃，例如-10℃至30℃，或-5℃至25℃。通常的反应时间可以为1小时至72小时，例如10小时至50小时。溶剂不是特别相关，例如醇，例如C1-C6醇(例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，叔丁醇，戊醇或己醇)，或乙腈。
因此，所述方法可包括在溶剂和碱存在下将式(IV)的化合物与式(V)的化合物混合。通常，所述方法可包括将式(IV)的化合物与碱在溶剂中混合，然后添加式(V)的化合物，同时保持0℃至40℃的温度。例如，所述方法包括在碱存在下在-78℃至40℃的温度下使式(IV)的化合物与式(V)的化合物接触，其中R1，R2和R3中的每一个独立地选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基和C6-C15芳基。
制备式(IV)的化合物
其中R3为氢的式(IV)的化合物即巯基乙酸是可商购的。其中R3不同于氢的相应的酯可以通过本领域技术人员已知的酯化方法容易地制备。酯化方法的实例可以在“Advanced Organic Chemistry:Reactions，Mechanisms and Structure”，第四版，J.March(例如，第393-396页)中找到。已知方法的实例是在醇存在下在酸介质中的酯化(参见下面的实施例2)。在脱水剂如二环己基碳二亚胺(DCC)，二环己基脲(DHU)或N,N’-羰基二咪唑存在下，反应可以被促进。
制备式(V)的化合物
式(V)的化合物容易通过相应的式(VI)的二酮(其可商购或可通过已知方法获得)的卤化来制备。例如，氯化反应可以在磺酰氯存在下在可能需要或可能不需要加热的反应中进行。溴化可以在溴(Br2)存在下进行。许多方法可用于在羰基的α位进行卤化，如在许多参考书中所讨论的，例如“Advanced Organic Chemistry:Reactions，Mechanisms andStructure”，第四版，J.March。例如，参见第587-590页。
式(VI)的化合物可商购或可通过不同方法获得。这些例如描述在参考书如“Advanced Organic Chemistry:Reactions，Mechanisms and Structure”，第四版，J.March中。参见例如第490页(脱卤偶合)，第493页(酮和腈通过羧酸酯的酰化)，第1188页(在二氧化硒存在下的酮的氧化)。
因此，本发明的方法可包括将式(III)的化合物脱水，然后将所得的式(II)的化合物脱羧以产生式(I)的化合物，其中式(I)，(II)和(III)的化合物如本申请其它部分所定义。或者，所述方法可包括使式(IV)的化合物与式(V)的化合物接触以提供式(III)的化合物，将所述式(III)的化合物脱水，然后将所得的式(II)的化合物脱羧以产生式(I)的化合物，其中式(I)，(II)，(III)，(IV)和(V)的化合物如本申请其它地方所定义。
式(II)的化合物和式(III)的化合物
如上所述，本发明的其它方面是式(II)的化合物和式(III)的化合物。这些化合物可用于制备二甲吩草胺，因此是其中R1和R2通常为甲基的化合物。然而，本申请中描述的反应也可用于制备另外的化合物，其中R1和R2中的每一个独立地选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳烷基。例如，R1和R2中的每一个可以独立地选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基和C2-C12炔基。例如，R1和R2中的每一个可以独立地选自氢，C1-C12烷基，例如式(II)的化合物或(III)的化合物，其中R1和R2均为C1-C12烷基，例如C1-C6烷基或C1-C4烷基或C1-C3烷基。
R3也可以选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳烷基。由于R3不是最终的式(I)的化合物的一部分，因此只要其不干扰本发明的反应，其特定性质就不是特别相关。酯对于该位置是优选的，且因此R3可以选自C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳烷基。优选任何有利于酯的水解和随后的羰基化以产生式(I)的化合物的基团，例如甲基，其另外具有经济和实用的优点。其它基团也可以起到相同的作用，且R3可以选自C1-C6烷基或C1-C3烷基。
实施例
实施例1：溴化2,3-戊二酮以提供4-溴戊烷-2,3-二酮
将2,3-戊二酮(1.0g，0.01mol，1.0当量)在氯仿中的溶液冷却至0℃，并缓慢滴加Br2(1.7g，0.01mol，1.07当量)在氯仿(4ml)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌1h，并且在此时之后GC(FID)显示起始材料完全转化。使溶液温热至室温，并添加20％亚硫酸氢钠水溶液以除去过量的溴。然后，用二氯甲烷萃取反应混合物。用5％硫代硫酸钠洗涤有机相，随后用水和盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。通过旋转蒸发除去溶剂，得到所需产物4-溴戊烷-2,3-二酮，为橙色油(收率86％)。将粗物质用于下一步中，未经进一步纯化。
实施例2：巯基乙酸甲酯的合成
向巯基乙酸(1.0g，0.01mol，1.0当量)在甲醇(10ml)中的溶液中添加浓H2SO4(0.43g，0.004mol，0.4当量)，并将混合物回流4h。在此时间之后，在减压下除去溶剂。将残余物溶于乙醚并用水洗涤。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥并用旋转蒸发器浓缩，得到无色油(50％收率)。使用粗物质，未经进一步纯化。
实施例3：通过使实施例1的4-溴戊烷-2,3-二酮与实施例2的巯基乙酸甲酯反应来合成3-羟基-3,5-二甲基-4-氧代四氢噻吩-2-甲酸甲酯。
向巯基乙酸甲酯(0.30g，3.0mmol，1.0当量)在乙腈(8ml)中的溶液中添加0.57g的三乙胺(6.0mmol，2.0当量)。然后，逐滴添加4-溴戊烷-2,3-二酮(0.5g，3.0mmol，1当量)在乙腈(2ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24h。在此时间之后，除去溶剂，并将残余物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发。将粗物质(78％的收率)用于下一步中，未经进一步纯化。
实施例4：通过将实施例3的3-羟基-3,5-二甲基-4-氧代四氢噻吩-2-甲酸甲酯脱水来合成3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩-2-甲酸甲酯
将来自实施例3的3-羟基-3,5-二甲基-4-氧代四氢噻吩-2-甲酸甲酯(0.48g，2.4mmol，1.0当量)溶解在无水甲苯中并添加0.12g的PPTS(4.7mmol，0.20当量)。将反应混合物回流24h。在此时间之后，将所得混合物冷却至室温。除去溶剂，并将残余物在1M HCl和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯再萃取两次，并将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并蒸发。通过FCC(0-8％EtOAc/己烷)分离所需产物3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩-2-甲酸甲酯，得到黄色结晶固体，收率49％。
实施例5：通过将实施例4的3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩-2-甲酸甲酯脱羧来合成2,4-二甲基-3-噻吩酮。
将3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩-2-甲酸甲酯(0.25g，1.0mmol，1.0当量)溶解在MeOH中并添加4ml的1M NaOH(4.0mmol，4.0当量)。将反应混合物在氩气气氛下回流24h。在此时间之后，LCMS显示底物完全消耗和3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩-2-甲酸甲酯水解成相应的羧酸3-羟基-3,5-二甲基-4-氧代四氢噻吩-2-甲酸。将反应混合物转移至密封反应器中，并将反应温度升至130℃。在该温度下搅拌24h之后，通过LCMS检测到3,5-二甲基-4-氧代-4,5-二氢噻吩-2-甲酸甲酯的形成。然后将反应混合物冷却至室温，用1MHCl酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用水和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并将溶剂减压蒸发。LCMS分析表明在最终的粗物质中有40％的2,4-二甲基-3-噻吩酮和53％的3-羟基-3,5-二甲基-4-氧代四氢噻吩-2-甲酸。

Claims (16)

1.用于制备式(I)的化合物的方法，
其中
R1和R2中的每一个独立地选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基；
所述方法包括式(II)的化合物的脱羧，并任选地包括其水解，
其中
R1和R2如上所定义；和
R3选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基。
2.根据权利要求1的方法，其中将所述式(II)的化合物在溶剂中加热至50℃至250℃的温度。
3.根据权利要求2的方法，其中所述溶剂为醇，例如C1-C6醇，或芳族溶剂，例如甲苯或二甲苯。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，包括第一步骤(i)，其中将其中R3不为氢的式(II)的化合物加热至50℃至250℃的温度，以获得其中R3为氢的式(II)的化合物；和第二步骤(ii)，其中将步骤(i)中获得的所述式(II)的化合物进一步加热至50℃至250℃的温度。
5.根据权利要求4的方法，其中将其中R3不为氢的式(II)的化合物加热至50℃至200℃的温度，以获得式(I)的化合物。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述式(II)的化合物通过将式(III)的化合物脱水而获得，
其中R1，R2和R3如前述权利要求中任一项所定义。
7.根据权利要求6的方法，其中反应温度为40℃至250℃。
8.根据权利要求6或7中任一项的方法，其中所述反应在酸存在下进行。
9.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述式(III)的化合物通过使式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应而获得
其中R1，R2和R3如权利要求1中所定义；并且X是卤素原子。
10.根据权利要求9的方法，其中所述反应在碱存在下进行。
11.根据前述权利要求中任一项的方法，其中所述式(V)的化合物通过式(VI)的化合物的卤化而获得
其中R1和R2如前述权利要求中任一项所定义。
12.根据前述权利要求中任一项的方法，其中将所述式(I)的化合物进一步转化成二甲吩草胺，包括其任何对映异构体。
13.用于制备二甲吩草胺的方法，所述方法包括按照前述权利要求中任一项中所定义的方法制备如前述权利要求中任一项中所定义的其中R1和R2为甲基的式(I)的化合物，然后将所述式(I)的化合物转化成二甲吩草胺。
14.式(II)的化合物
其中
R1，R2和R3中的每一个独立地选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基。
15.式(III)的化合物
其中
R1，R2和R3中的每一个独立地选自氢，C1-C12烷基，C2-C12烯基，C2-C12炔基，C6-C15芳基，C2-C15杂环基和C7-C15芳基烷基。
16.根据权利要求14或15中任一项的化合物，其中R1，R2和R3各自独立地选自C1-C6烷基。
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