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CN112745216A - 一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法 - Google Patents

一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法 Download PDF

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CN112745216A CN201911042339.7A CN201911042339A CN112745216A CN 112745216 A CN112745216 A CN 112745216A CN 201911042339 A CN201911042339 A CN 201911042339A CN 112745216 A CN112745216 A CN 112745216A
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魏峰
葛二鹏
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Abstract

本发明提供了一种4‑溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，所述方法包含将甲基苯酸转化为甲基苯酸酯的酯化反应以及将所述甲基苯酸酯转化为4‑溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的溴化反应，其中，所述溴化反应用溴化剂为二溴海因，所述4‑溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的结构式为：
Figure DDA0002253196790000011
其中n1＝0，1，2；n2＝1，2，本发明所述制备方法可大大缩短反应时间，反应收率高，提高了生产效率。

Description

一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法。
背景技术
4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的结构式如下：
Figure BDA0002253196770000011
其中n1＝0，1，2；n2＝1，2。
4-溴甲基苯甲酸甲酯及上述衍生物是一类重要的有机精细化学品和中间体，它们可用于合成农药、医药以及新材料等方面。4-溴甲基苯甲酸甲酯的合成目前主流路线是以对甲基苯甲酸为起始原料，经过两步反应，第一步先制备4-甲基苯甲酸甲酯，然后第二步再溴化即可获得，其中第一步是经典的酯化反应，常规的硫酸催化与甲醇或乙醇反应即可，本发明的关键是第二步溴化反应，目前常规溴化试剂有溴素和N-溴代丁二酰亚胺及无机溴化物三种。溴素是因活性太高，反应的副产物较多且难以分离，N-溴代丁二酰亚胺活性偏弱，须回流温度才可反应，而且反应时间长转化率偏低，无机溴化物因不溶于有机溶剂，一般都是两相反应，使用面比较窄，只针对某些化合物的溴化效果良好，且反应时间通常都比较长，而其他合物溴化效果很差或完全不反应。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法。
为了实现以上目的及其他目的，本发明是通过包括以下技术方案实现的：本发明提供一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，所述方法包含将甲基苯酸转化为甲基苯酸酯的酯化反应以及将所述甲基苯酸酯转化为4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的溴化反应，其中，
所述溴化反应用溴化剂为二溴海因，所述4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的结构式为：
Figure BDA0002253196770000012
其中n1＝0，1，2；n2＝1，2。
在一实施例中，所述溴化反应包括以下步骤：将催化剂、甲基苯酸酯、二溴海因在一溶剂中反应后加入所述催化剂继续反应得到一反应液，洗涤所述反应液分离有机层，干燥浓缩所述有机层得到粗品，重结晶所述粗品得到所述4-溴甲基苯甲酸甲酯。
在一实施例中，所述甲基苯酸酯为甲基苯甲酸甲酯、甲基苯甲酸乙酯、甲基苯乙酸甲酯、甲基苯乙酸乙酯中的任意一种。
在一实施例中，所述催化剂为偶氮二异丁腈或者过氧化苯甲酰中的一种或两种。
在一实施例中，所述二溴海因与甲基苯酸酯的摩尔比为0.5～0.6。
在一实施例中，所述溶剂为二氯乙烷、乙腈、氯仿、丙酮中的一种或多种。
在一实施例中，所述溴化反应的摩尔收率为80～92％。
在一实施例中，所述溴化反应温度为60～70℃。
在一实施例中，所述溴化反应时间为3～5小时。
在一实施例中，所述甲基苯酸为邻位甲基苯酸、间位甲基苯酸、对位甲基苯酸中的任意一种。
如上所述，本发明提供了一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，本发明主要针对4-甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的溴化反应进行改进，改用二溴海因作溴化剂、偶氮二异丁腈或者氧化苯甲酰做催化剂，进行溴化反应。二溴海因与传统溴化剂相比活性大小顺序为：无机溴化物＜N-溴代丁二酰亚胺＜二溴海因＜溴素，与其他溴化剂相比，二溴海因活性比N-溴代丁二酰亚胺强，不至于像N-溴代丁二酰亚胺溴化一样，原料剩余20％～40％，无论反应时间延长多久都无法继续转化，二溴海因活性比溴素弱，不用像溴素溴化那样需要低温反应，同时降低了生成二溴产物或三溴产物的可能性。
本发明收率相对于现在工业生产中大规模应用于溴化反应的N-溴代丁二酰亚胺有明显提高。N-溴代丁二酰亚胺在4-甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的溴化反应中，因其转化率只有62.2％～78.4％，进而处理后得到的纯品摩尔收率仅46.3％～61.5％。而二溴海因溴化4-甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的反应中，因本发明产品在气相色谱检测中没有检测到原料峰，故其可实现完全转化，收率较高。本发明反应时间相对于N-溴代丁二酰亚胺有明显缩短，N-溴代丁二酰亚胺溴化反应时间在12～24小时，而二溴海因反应时间只需要3～5小时。这样就大大缩短反应周期，提高了生产效率。在成本上，N-溴代丁二酰亚胺价格较高，其分子中只有一个溴原子，也就是说与底物的投料比要大于1，才可在理论上使底物转化完，而二溴海因价格比N-溴代丁二酰亚胺低很多，而且它分子中有两个溴，理论上一分子二溴海因可溴化两分子的底物，实际生产中，二溴海因相对于底物当量也只要稍微过量即可，所以成本相对于N-溴代丁二酰亚胺要低很多。
附图说明
图1显示为本发明制备方法的反应方程式。
图2显示为本发明样品1的气相色谱检测结果图。
具体实施方式
请参阅图1至图2，以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
注意，如没有特别说明，本文中所示的“％”和“份”分别是指“质量％”和“质量份”。
以下，通过引用实施例将更具体地解释本发明，这些实施例不应被理解为是限制性的。在与本发明主旨相一致的范围内，可以进行适当修改，其均落入本发明的技术范围内。
一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，所述方法包含将甲基苯酸转化为甲基苯酸酯的酯化反应以及将所述甲基苯酸酯转化为4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的溴化反应，其中，所述溴化反应用溴化剂为二溴海因，所述酯化反应为将所述甲基苯酸和甲醇或者乙醇在60～80℃的条件下于硫酸环境中反应8～12小时得到所述甲基苯酸酯，所述溴化反应为将催化剂、甲基苯酸酯、二溴海因在一溶剂中反应后加入所述催化剂继续反应得到一反应液，洗涤所述反应液分离有机层，干燥浓缩所述有机层得到粗品，重结晶所述粗品得到所述4-溴甲基苯甲酸甲酯。
在一实施例中，所述酯化反应包括：把对甲基苯甲酸136克(1mol)、甲醇400mL加到反应瓶中，滴加浓硫酸5.2克(0.05mol)，在80℃条件下加热回流反应8小时，然后减压蒸出甲醇，向反应瓶内加入400mL水，1，2-二氯乙烷(200mL×3次)萃取去除杂质，有机层用饱和食盐水(200mL)洗一次后分离有机层得到4-甲基苯甲酸甲酯，然后直接投入下一步溴化反应。
所述溴化反应包括：将偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol)、4-甲基苯甲酸甲酯150g(1mol)、二溴海因48.72g(0.52mol)、二氯乙烷750mL加到反应瓶中，升温到70℃，反应2小时后，再补加偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol)，继续反应1小时。然后用10％的硫代硫酸钠水溶液(500mL)洗去残留的溴，再用饱和食盐水(500mL)洗有机层。有机层用无水氯化镁干燥，浓缩后得到粗品，然后用加入正己烷(600mL)搅拌重结晶，过滤，滤饼真空干燥即得210g样品1，摩尔收率91.7％，反应方程式如下所示。
Figure BDA0002253196770000041
样品1经过气相色谱检测和核磁氢谱检测。将样品1溶解在溶剂中进行气相色谱检测，样品1的气相检测结果如图2和表1所示，由表1和图2可知，样品1具有较高的纯度，含量达到了99％以上，图2中第一个峰为溶剂峰，第二个为杂质峰，最后一个为产物峰，没有原料峰，证明本发明的转化率高。
表1样品1气相色谱检测结果
Figure BDA0002253196770000042
核磁氢谱检测结果：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.01(d,J＝8.3,2H),7.46(d,J＝8.3,2H),4.50(s,2H),3.92(s,3H)，核磁氢谱检测结果和目标反应物结构式吻合,样品1为4-溴甲基苯甲酸甲酯。
在一实施例中，所述酯化反应包括：把对甲基苯甲酸136克(1mol)、乙醇580mL加到反应瓶中，滴加浓硫酸5.2克(0.05mol)，在80℃条件下加热回流反应8小时，然后减压蒸出甲醇，向反应釜内加入400mL水，1，2-二氯乙烷(200mL×3次)萃取去除杂质，有机层用饱和食盐水(200mL)洗一次后得到4-甲基苯甲酸乙酯，然后直接投入下一步溴化反应。
所述溴化反应包括：把偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol)、4-甲基苯甲酸乙酯164g(1mol)、二溴海因148.72g(0.52mol)、二氯乙烷750mL加到反应瓶中，升温到70℃，反应2小时后，再补加偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol)，继续反应1小时。然后用10％的硫代硫酸钠水溶液(500mL)洗去残留的溴，再用饱和食盐水(500mL)洗有机层。有机层用无水氯化镁干燥。浓缩得到粗品，然后用加入正己烷(600mL)搅拌，过滤，滤饼真空干燥即得211.9g样品2，摩尔收率87.2％，反应方程式如下所示。
Figure BDA0002253196770000051
样品2经过气相色谱检测和核磁氢谱检测。气相色谱检测结果与样品1类似。
核磁氢谱检测结果：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.39(t,3J＝7.1Hz,3H),4.38(q,3J＝7.1Hz,2H),4.49(s,2H),7.45(d,3J＝8.2Hz,2H),8.01(d,3J＝8.3Hz,2H)，核磁氢谱检测结果和目标反应物结构式吻合，样品2为4-甲基苯甲酸乙酯。
在一实施例中，所述酯化反应包括：把对甲基苯乙酸150克(1mol)、甲醇400mL加到反应瓶中，滴加浓硫酸5.2克(0.05mol)，在80℃条件下加热回流反应8小时，然后减压蒸出甲醇，向反应釜内加入400mL水，1，2-二氯乙烷(200mL×3次)萃取去除杂质，有机层用饱和食盐水(200mL)洗一次后得到4-甲基苯乙酸甲酯，然后直接投入下一步反应。
所述溴化反应包括：把偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol)、4-甲基苯乙酸甲酯164g(1mol)、二溴海因148.72g(0.52mol)、二氯乙烷750mL加到反应瓶中，升温到70℃，反应2小时后，再补加偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol)，继续反应1小时。然后用10％的硫代硫酸钠水溶液(500mL)洗去残留的溴，再用饱和食盐水(500mL)洗有机层。有机层用无水氯化镁干燥。浓缩得到粗品，然后用加入正己烷(600mL)搅拌，过滤，滤饼真空干燥即得产品206.3g样品3，摩尔收率84.9％，反应方程式如下所示。
Figure BDA0002253196770000052
样品3经过气相色谱检测和核磁氢谱检测。气相色谱检测结果与样品1类似。
核磁氢谱检测结果：1H NMR(300MHz,CDCl3:δ＝7.36(d,J＝8.1Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),4.48(s,2H),3.69(s,3H),3.62(s,2H)，核磁氢谱检测结果和目标反应物结构式吻合,样品3为4-溴甲基苯乙酸甲酯。
在一实施例中，所述酯化反应包括：对甲基苯乙酸150克(1mol)、乙醇580mL加到反应瓶中，滴加浓硫酸5.2克(0.05mol)，加热回流反应6～8小时，然后减压蒸出甲醇，向反应釜内加入400mL水，1，2-二氯乙烷萃取(200mL×3次)去除杂质，有机层用饱和食盐水(200mL)洗一次后得到4-甲基苯乙酸乙酯，然后直接投入下一步溴化反应。
所述溴化反应包括：把偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol)、4-甲基苯乙酸乙酯178g(1mol)、二溴海因148.72g(0.52mol)、二氯乙烷750mL加到反应瓶中，升温到70℃，反应2小时后，再补加偶氮二异丁腈1.64g(0.01mol)，继续反应1小时。然后用10％的硫代硫酸钠水溶液(500mL)洗去残留的溴，再用饱和食盐水(500mL)洗有机层。有机层用无水氯化镁干燥。浓缩得到粗品，然后用加入正己烷(600mL)搅拌，过滤，滤饼真空干燥即得产品225.4g样品4，摩尔收率87.7％，反应方程式如下所示。
Figure BDA0002253196770000061
样品4经过气相色谱检测和核磁氢谱检测。气相色谱检测结果与样品1类似。
核磁氢谱检测结果：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.25(t,3J＝7.1Hz,3H),3.60(s,2H),4.15(q,3J＝7.1Hz,2H),4.48(s,2H),7.26(d,3J＝8.1Hz,2H),7.35(d,3J＝8.1Hz,2H)，核磁氢谱检测结果和目标反应物结构式吻合，样品4为4-溴甲基苯乙酸乙酯。
综上，本发明通过改进溴化反应步骤，使得制备得到的4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物纯度和转化率高，反应周期短，很大程度上提高了生产效率，所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包含将甲基苯酸转化为甲基苯酸酯的酯化反应以及将所述甲基苯酸酯转化为4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的溴化反应，其中，所述溴化反应用溴化剂为二溴海因，所述4-溴甲基苯甲酸甲酯及其衍生物的结构式为：
Figure FDA0002253196760000011
其中n1＝0，1，2；n2＝1，2。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溴化反应包括以下步骤：
将催化剂、甲基苯酸酯、二溴海因在一溶剂中反应后加入所述催化剂继续反应得到一反应液，洗涤所述反应液分离有机层，干燥浓缩所述有机层得到粗品，重结晶所述粗品得到所述4-溴甲基苯甲酸甲酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲基苯酸酯为甲基苯甲酸甲酯、甲基苯甲酸乙酯、甲基苯乙酸甲酯、甲基苯乙酸乙酯中的任意一种。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述催化剂为偶氮二异丁腈或者过氧化苯甲酰中的一种或两种。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述二溴海因与甲基苯酸酯的摩尔比为0.5～0.6。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述溶剂为二氯乙烷、乙腈、氯仿、丙酮中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溴化反应的摩尔收率为80～92％。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溴化反应温度为60～70℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述溴化反应时间为3～5小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述甲基苯酸为邻位甲基苯酸、间位甲基苯酸、对位甲基苯酸中的任意一种。
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