CN1191536A

CN1191536A - 新的二氮杂萘衍生物

Info

Publication number: CN1191536A
Application number: CN96195773A
Authority: CN
Inventors: 村冈正实; 庵谷胜久; 大桥尚仁
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 1995-05-31
Filing date: 1996-05-28
Publication date: 1998-08-26
Anticipated expiration: 2016-05-28
Also published as: EP0842933A1; DE69633059D1; WO1996038445A1; ATE272635T1; AU699091B2; EP0842933B1; CA2222687A1; NZ308228A; ES2225884T3; KR19990022126A; EP0842933A4; DE69633059T2; AU5780896A; KR100399798B1; CN1065243C

Abstract

公开了通式(1)表示的二氮杂萘衍生物及其酸加成盐,它具有抑制酰基CoA:胆固醇转移酶的活性,用于预防和治疗高血脂,动脉硬化及有关疾病。上式中A表示未取代或取代的吡啶环,X表示－NR²－CO－;R²表示氢,烷基,取代的烷基等;Z表示化学键,－NH－,C₁－C₂亚烷基或－CH=CH－;Y表示烷基,取代的烷基,芳基,取代的芳基等;B表示烷基,取代的烷基,芳基,取代的芳基等。

Description

新的二氮杂萘衍生物

技术领域

本发明涉及具有酰基-CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制活性的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，以及它们用作治疗高血脂和动脉硬化的药物及其用途。

背景技术

在发达国家死亡率很高的大脑血管疾病如中风，心肌梗塞是伴随着作为基础病症的动脉硬化一起爆发的。传染病学研究的结果指出，高胆固醇血是动脉硬化的一个危险因素，因之在预防和治疗时主要是使用降低血液中的胆固醇水平的抗高血脂类的药物，但是目前还没有足够有效的药物。最近关于动脉硬化病因的研究发现，由巨噬细胞衍生的细胞能够在细胞内以脂肪滴积累胆固醇酯，在动脉硬化损伤中变为泡沫细胞，并且了解了这些泡沫细胞极大地参与动脉硬化损伤的病变的进展(Arteriosclerosis 10，164-177，1990)。另外，曾报道动脉硬化部位的血管壁的ACAT活性增加，并且在血管壁积累胆固醇酯(Biochem，Biophys.Acta 617，458-471，1980)。因此，作为胆固醇酯化酶的ACAT的抑制剂，由于能够抑制巨噬细胞的泡沫化及病变部位胆固醇酯的积累，可能抑制动脉硬化病变的形成或发展。

另一方面，食物中的胆固醇以游离的形式在肠的上皮细胞被吸收并且以被ACAT酯化的乳糜微粒的形式释放到血液之中，因此ACAT抑制剂可以通过抑制食物中的胆固醇在肠道中的吸收，并且抑制被释放的肠道中的胆固醇的再吸收，从而降低血液中的胆固醇水平(J.Lipid.Research，34，279-294，1993)。

公开特许公报平3-181465，平3-223254和公表特许公报平6-501025公开了具有ACAT抑制活性的某些喹啉衍生物，公开特许公报平5-32666公开了具有ACAT抑制活性的某些噻吩并吡啶衍生物，本发明化合物的结构不同于这些化合物。

发明的详细说明

本发明的目的是提供一种具有ACAT抑制活性，作为治疗高血脂和动脉硬化药物用的二氮杂萘衍生物。

作为深入研究的重大结果，本发明人发现了具有很强的ACAT抑制活性的新的化合物，即下式(1)表示的新的二氮杂萘衍生物及其酸加成盐，它们具有所期望的药理作用，从而完成了本发明。

上式表示本发明的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐

[式中环A是未取代的或取代的吡啶环，

X是下式

(式中R²表示氢原子，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基，环烷基或取代的环烷基)，或是下式：

[式中W是氢原子或式-OR¹(R¹是烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，炔基，取代的炔基)]表示的基团，

Z是化学键，-NH-，碳原子数是1或2的亚烷基或-CH＝CH-，

Y是烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，芳基或取代的芳基，

B是烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基或取代的芳基；]

本发明中的各种基团详细说明如下。

环A表示未取代或取代的吡啶环，其中的氮原子处于除缩合环的缩合位置以外的任何位置(即氮原子不为缩合环的桥头原子)，优选下述(a)，(b)，(c)表示的吡啶环：

作为吡啶环的取代基，例如可以举出烷基，卤原子，氰基，三氟甲基，硝基，氨基，单低级烷基氨基，二低级烷基氨基，羟基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基等。

本发明中所述的低级是指该基团中的烷基部分是低级烷基，作为这种低级烷基可以举出甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，戊基，己基等碳原子数1-6的烷基。作为卤原子例如是氟，氯，溴或碘，上述吡啶环上的取代基可以是一个或多个相同或不同的取代基。

作为R¹，R²和Y中的烷基，取代烷基中的烷基部分，例如可以举出直链或支链的碳原子数1-8的烷基，例如具体地可以举出甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，3-戊基，3-己基，4-庚基，4-辛基等。

作为R¹和R²中的链烯基或取代的链烯基中的链烯基部分，可以举出直链或支链的碳原子数2-8的链烯基，例如具体地可以举出乙烯基，烯丙基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-己烯基，3-乙基-2-戊烯基，4-乙基-3-己烯基等。

作为R¹和R²中的炔基或取代的炔基中的炔基部分，可以举出直链或支链的碳原子数3-8的炔基，例如具体地可以举出2-丙炔基，3-丁炔基，4-戊炔基，3-己炔基，5-甲基-2-己炔基，6-甲基-4-庚炔基等。

作为B中的烷基或取代烷基中的烷基部分，例如可以举出直链或支链的碳原子数1-20的烷基，例如具体地可以举出甲基，乙基，丙基，2-丙基，丁基，2-丁基，2-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基，3-戊基，己基，庚基，辛基，十一烷基，十二烷基，十六烷基，2，2-二甲基十二烷基，2-十四烷基，正十八烷基等。

作为B中的烷基或取代的烷基中的烷基部分，例如可举出直链或支链的碳原子数1-20个的烷基，具体地可举出，例如，甲基、乙基、丙基、2-丙基、丁基、2-丁基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、3-戊基、己基、庚基、辛基、十一烷基、十二烷基、十六烷基、2，2-二甲基十二烷基、2-十四烷基、正-十八烷基。

作为B中的链烯基或取代的链烯基中的链烯基部分，可以举出有1-2个双键的直链或支链的碳原子数3-20的链烯基，例如具体地可以举出2-丙烯基，2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，3-戊烯基，2-辛烯基，5-壬烯基，4-十一烯基，5-十七烯基3-十八烯基，9-十八烯基，2，2-二甲基-9-十八烯基，9，12-十八二烯基等。

作为环烷基或取代环烷基中的环烷基部分，可以举出碳原子数3-7的环烷基，例如具体地可以举出环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基等。

作为芳基可以举出芳基，杂芳基。

作为芳基例如可以举出苯基，萘基等碳原子数10以下的芳基。

作为杂芳基例如可以举出含有1-2个氮原子的5-6员单环基，含有1-2个氮原子并且含有1个氧原子或1个硫原子的5-6员单环基，含有1个氧原子或1个硫原子的5员单环基，含有1-4个氮原子的6员环和5或6员环稠合的双环基等，具体地例如可以举出2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-噻吩基，3-噻吩基，3-恶二唑基，1-咪唑基，2-咪唑基，2-噻唑基，3-异噻唑基，2-恶唑基，3-异恶唑基，2-呋喃基，3-呋喃基，3-吡咯基，8-喹啉基，2-喹唑啉基，8-嘌呤基等。

作为取代的芳基中的取代基，可以是一个或多个相同或不同的取代基，例如卤原子，氰基，三氟甲基，硝基，羟基，亚甲二氧基，低级烷基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，氨基，单低级烷基氨基，二低级烷基氨基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，二低级烷基氨基羰基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级链烷酰基氨基，低级烷基磺酰胺基或式-D¹-E-F{D¹是化学键，氧原子，硫原子或式-NR³-(R³是氢原子或低级烷基)，E表示含有或不含不饱和键的碳原子数1-6的2价烃基，或亚苯基，F表示羟基，羧基，低级烷氧羰基，苄氧羰基，卤原子，氰基，苄氧基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级链烷酰胺基，低级烷基磺酰胺基，邻苯二甲酰亚胺基，杂芳基，式-NR⁴R⁵的基团(R⁴和R⁵独立地是氢原子或低级烷基或者R⁴和R⁵相键连并与它们键合的邻近氮原子一起形成饱和的5-7员环氨基，该环氨基可以带有或不带有一个-NR⁸-(R⁸是氢原子，低级烷基，苯基或苄基)或含有一个氧原子)，或式-C(＝O)NR⁴R⁵的基团(R⁴和R⁵定义同上)}。

作为含有或不含不饱和键的碳原子数1-6的二价烃基基团，例如可以举出亚甲基，亚乙基，三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基等亚烷基，亚烯基如亚丙烯基，亚炔基如亚丙炔基等。

作为F的杂芳基，例如可以举出含有1-3个氮原子的5-6员环基，含有1个氧原子或1个硫原子的5员环基，具体地例如可以举出2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-吡咯基，1-咪唑基，1-(1，2，4-三唑基)，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基等，上述杂环基可以是未取代的或被一个或多个相同或不同的低级烷基取代。作为NR⁴R⁵形成的环氨基，例如可以举出4-低级烷基-1-哌嗪基，4-苯基-1-哌嗪基，4-苄基-1-哌嗪基等的以式：表示的基团(其中R⁸定义同上)，或者1-吡咯烷基，1-哌啶基，1-高哌啶基，4-吗啉基等。

取代的烷基，取代的环烷基，取代的链烯基和取代的炔基的取代基可以有一个或多个相同或不同的取代基，这些取代基例如是卤素，氰基，苄氧基，三氟甲基，羟基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，氨基，单低级烷基氨基，二低级烷基氨基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，二低级烷基氨基羰基，低级烷氧羰基氨基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级链烷酰胺基，低级烷基磺酰胺基，邻苯二甲酰亚胺基，杂芳基，饱和的杂环基或式：-D²-E-F{D²是氧原子，硫原子或式-NR³的基团(R³定义同上)，E和F定义同上}。作为杂芳基可以举出和上述F相同的杂芳基，作为饱和杂环基可以举出1-哌啶基，1-吡咯烷基等有一个氮原子的5-8员环基，有二个氮原子的6-8员环基，有一个氮原子或1个氧原子的6-8员环基。

作为取代的烷基，可以举出被环烷基或取代的环烷基取代的碳原子数1-6的烷基，或芳烷基或取代的芳烷基。

作为芳烷基或取代的芳烷基，可以举出被上述芳基。取代的芳基取代的碳原子数1-6的烷基，例如苄基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，2-萘基甲基。

优选的Y基团例如是未取代或取代的苯基或吡啶基，取代的苯基或取代的吡啶基可以有一个或多个相同或不同的取代基，优选的取代基例如是卤原子如氟原子，氯原子等，氰基，三氟甲基，硝基，羟基，亚甲二氧基，低级烷基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，氨基，单低级烷基氨基，二低级烷基氨基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，二低级烷基氨基羰基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级链烷酰胺基，低级烷基磺酰胺基，或式-D¹-E-F(D¹，E和F定义同上)。作为E的优选基团，可以举出碳原子数1-6亚烷基链，作为F的优选基团，可以举出羟基，卤素，氰基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级链烷酰胺基，低级烷基磺酰胺基，杂芳基，式-NR⁴R⁵的基团(R⁴和R⁵定义同上)。具体地说，作为杂芳基可以举出例如2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，1-咪唑基，1-(1，2，4-三唑基)等，作为-NR⁴R⁵(R⁴，R⁵定义同上)可以举出例如二甲氨基，二乙基氨基，哌啶基等。

作为优选的B，可以举出有或没有取代基的苯基或杂芳基，更优选例如被1-3个选自氟，氯等卤原子，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基取代的苯基或吡啶基。具体地有例如2，6-二异丙基苯基，2，4，6-三甲基苯基，2，4，6-三甲氧基苯基，2，4-二氟苯基，2，4，6-三氟苯基，2，6-二甲硫基-3-吡啶基，2，6-二甲硫基-4-甲基-3-吡啶基等。

作为优选的X，例如可以举出下式的基团：其中的R²优选例如氢原子，烷基，取代的烷基；作为取代的烷基的取代基，可以是一个或多个相同或不同的取代基；优选的取代基是氟，氯等卤原子，氰基，苄氧基，羟基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，氨基甲酰基，低级烷基氨基羰基，二低级烷基氨基羰基，羧基，低级烷氧羰基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，芳基，低级链烷酰氨基，低级烷基磺酰氨基，邻苯二甲酰亚胺基，杂芳基，饱和杂环基等。更优选氟，氯，氰基，羟基，氨基甲酰基，2-吡啶基3-吡啶基，4-吡啶基等。

形成酸加成盐的酸例如可以举出盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸等无机酸，乙酸，草酸，柠檬酸，苹果酸，酒石酸，富马酸，马来酸，甲基磺酸等。

由于存在不对称碳原子，本发明化合物存在立体异构体，因此本发明包括各异构体的混合物及个别的异构体。

本发明化合物及其酸加成盐也可以是其无水物，水合物等溶剂化物。

上述式(1)的化合物或其酸加成盐当用作上述药物使用时，可以非口服给药或口服给药。即能够以溶液，乳液，混悬液等液剂型的注射剂给药，需要时可以加入缓冲剂，增溶剂，等渗剂。栓剂用于直肠给药，本发明化合物也能以通常的给药形式如片剂，胶囊，糖浆和悬浮液的形式口服给药。这些药物制剂通过将活性成分和普通的载体、赋形剂，黏合剂或稳定剂等用常规方法配制。

本发明化合物的给药剂量和给药次数，根据患者病症，年龄，体重，给药形式等有所不同，但通常口服为成年人约1-500mg/天，每天1次或分为2-4次给药。

本发明有效成分的二氮杂萘衍生物能够用以下方法合成。通式(1)中的Z是-NH-的本发明化合物能够用以下方法合成：

(式中环A，X，Y及B有上述含义，环A¹表示和环A同样的基团，但是当含有作为取代基的反应性基团如氨基，烷基氨基及羟基等时，它们是被保护的。X¹表示和X同样的基团，但是当含有作为取代基的反应性基团如氨基，烷基氨基，羟基及羧基时，它们是被保护的。Y¹表示和Y同样的基团，但是当含有作为取代基的反应性基团如氨基，烷基氨基，羟基及羧基等时，它们是被保护的。B¹表示和B同样的基团，但是当含有作为取代基的反应性基团如氨基，烷基氨基，羟基及羧基等时，它们是被保护的)。

通式(2)表示的异氰酸酯衍生物和通式(3)表示的胺衍生物或其酸加成盐通常在溶剂中，于0℃至溶剂沸点的温度下优选在室温至120℃进行反应，如果需要，脱除保护基得到式(4)表示的脲衍生物。溶剂是不防碍反应的任何溶剂，可以用乙醚，异丙基醚，四氢呋喃，二氧六环等醚类溶剂，苯，甲苯等芳香烃溶剂，乙酸甲酯，乙酸乙酯等酯类溶剂及N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。

当胺衍生物(3)以酸加成盐形式使用时，如果必要，优选转变为游离形式进行反应，此时可以使用三乙胺等叔胺或吡啶等芳香胺作为脱盐剂。另一方面，通式(5)表示的胺衍生物或其酸加成盐和通式(6)表示异氰酸酯衍生物用和上述同样的方法反应也可以得到脲衍生物(4)。

作为氨基，烷基氨基，羟基，羧基等的保护基，可以举出有机合成领域通常使用的一般保护基(例如作为羟基保护基的苄基，乙酰基等；作为氨基保护基可以使用苄基等)，这些保护基可以用通常的方法导入或除去(例如见Protective Groups in Organic Synthesis，2nd ed，John WileySons INC New York)。(式中环A，Y，B，环A¹，Y¹，B¹表示上述含义，R²¹表示和R²同样的基团，但是当含有作为取代基的反应性基团如氨基，烷基氨基，羟基及羧基时，它们是被保护的。G表示离去基。)

在脲衍生物(4)中，通式(7)表示的衍生物和通式(8)表示的烷基化剂反应，如果必要脱除保护基，能够得到通式(9)表示的脲衍生物。烷基化反应于0-100℃，优选室温到70℃在溶剂中于碱存在下进行，作为溶剂可以使用四氢呋喃，二氧六环等醚类，丙酮，2-丁酮等酮类，苯，甲苯等芳香烃，二甲基甲酰胺等，作为碱可以使用氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺等。G表示的离去基使用通常的氯，溴，碘等卤素原子。

通式(1)中Z是化学键，碳原子数1或2的亚烷基或-CH＝CH-的本发明化合物，可以用以下的方法合成：

(式中环A，Y，B，X，环A¹，Y¹，B¹’X¹表示上述含义，Z¹表示化学键，碳原子数1或2的亚烷基或-CH＝CH-)。

通式(5)表示的胺衍生物或其酸加成盐和通式(10)表示的羧酸衍生物在溶剂中，用缩合剂于0-100℃，优选0-60℃下缩合，如果必要脱除保护基，能够得到通式(11)表示的酰胺衍生物。作为缩合剂例如可以使用二环己基碳化二亚胺(DCC)，氰基磷酸二乙酯(DEPC)，1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(WSC)等。另外，上述反应优选在对于通式(5)表示的胺衍生物或其酸加成盐添加1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量的碱的情况下进行，作为碱可以使用三乙胺等叔胺，吡啶等芳香胺，作为溶剂例如可以使用四氢呋喃，二氧六环等醚类，苯，甲苯等芳香烃，乙酸乙酯等酯类，N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。

通式(10)羧酸衍生物转变为反应性衍生物后，在溶剂中和通式(5)表示的胺衍生物于-10～120℃，优选于0-60℃反应，可以得到通式(11)表示的酰胺衍生物。作为通式(10)的反应衍生物，可以使用酰氯，酰溴，酸酐，碳酸甲酯和碳酸乙酯的混合酸酐等。反应优选加入1-5摩尔当量，优选1-3摩尔当量的碱进行，作为碱可以使用三乙胺等叔胺，吡啶等芳香胺，碳酸钠，碳酸钾等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐，作为溶剂例如可以使用氯仿，二氯甲烷等卤代溶剂，四氢呋喃，二甲氧基乙烷醚类溶剂，苯，甲苯等芳香烃溶剂，乙酸乙酯等酯类溶剂，吡啶，N，N-二甲基甲酰胺等。

通式(11)表示的酰胺衍生物中的Z¹是-CH₂CH₂-的化合物，通过还原通式(10)表示的酰胺衍生物中的Z¹是-CH＝CH-的化合物可以得到，还原反应可以在溶剂中，用0.5-5摩尔当量，优选0.5-2摩尔当量的氢化锂铝，氢硼化纳，氢硼化锂等还原剂，于-5-120℃，优选0-80℃下进行，作为溶剂使用甲醇，乙醇等醇类溶剂，乙醚，四氢呋喃，二氧六环等醚类溶剂，并且还原反应可以通过催化还原反应完成，例如，反应可以在溶剂中，使用钯/炭，氧化铂，瑞尼镍作催化剂，于常压到5大气压的氢气压力下，于0-100℃，优选室温到60℃进行，作为溶剂可以使用甲醇，乙醇等醇类，甲酸和乙酸等。

如果需要，可以将如此得到的通式(4)的脲衍生物和通式(11)的酰胺衍生物中的环A，Y，X和B的取代基进行转换，例如将低级烷硫基氧化成低级烷基磺酰基，将硝基还原为氨基，将氨基烷基化，得到单或二烷基化物，或可以将氨基酰化。而且可以将3-氯丙氧基转变为3-(1-咪唑基)丙氧基。上述取代基的转换反应，可以按照有机合成领域公知的一般技术实现。作为上述取代基转换反应之一，可以进行下述的烷基化反应。

(式中环A，B，X，Z，E，F，G，D²，环A¹，B¹，X¹有上述含义，F¹表示和F相同的基团，但是当其取代基是氨基，烷基氨基，羟基，羧基等反应性基团时，它们是被保护的)。

在溶剂中将通式(12)表示的化合物和通式(13)的烷基化剂反应，如果需要脱除保护基，可以得到通式(14)的化合物，反应通常在溶剂中于0-100℃，优选室温到70℃在碱存在下进行，作为溶剂例如可以使用四氢呋喃，二氧六环等醚类溶剂，苯，甲苯等芳香烃溶剂，丙酮，2-丁酮等酮类溶剂，二甲基甲酰胺等，作为碱可以使用氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺等，使用碳酸钠，碳酸钾时，加入碘化钠，碘化钾可以提高产率，G表示的离去基，通常是氯，溴，碘等卤原子。

为合成本发明化合物(1)或其酸加成盐的原料化合物(2)或(5)，例如用下述方法或改进的方法合成。

(式中环A¹，Y¹，R²¹，G表示上述含义，R⁶表示低级烷基，X²表示-NH-CO-，-NR²¹-CO-，-N＝C(OR²¹)-)。

通式(15)表示的原料化合物用文献记载的方法(例如J.HeterocyclicChem.，26，105-112，1989)或改进的方法合成，作为R⁶表示的低级烷基优选甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等碳原子数1-4的烷基。

将通式(15)表示的氨基酮衍生物在溶剂中，于-20-150℃，优选0-120℃于碱存在下和通式(16)表示的酰氯反应，可以得到通式(17)表示的酰胺衍生物，作为溶剂可以使用乙醚，四氢呋喃，二氧六环等醚类溶剂，苯，甲苯等芳香烃溶剂，二氯甲烷，氯仿等卤代烃溶剂，吡啶，二甲基甲酰胺等，作为碱可以使用三乙胺，吡啶，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠。将所得到的酰胺衍生物(17)在苯，甲苯，四氢呋喃，二甲氧基乙烷等溶剂中，于0-200℃，优选室温到170℃，用0.1-3摩尔当量，优选0.1-2摩尔当量的碱进行闭环可以得到通式(18)的化合物，作为碱可以使用叔丁醇钾，甲醇钠，乙醇钠，吡啶，三乙胺，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，(DBN)，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯(DBU)，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，(DABCO)。另外，化合物(18)可以通过化合物(15)和通式(19)表示的丙二酸二酯衍生物不用溶剂，在哌啶，吡咯烷，三乙胺，吡啶，DBN，DBU，DABCO等胺类或于氟化钾，氟化四丁基铵存在下，于60-200℃加热得到。

另一方面，将化合物(18)在溶剂中于0-150℃，优选室温到100℃，在碱存在下和通式(8)表示的烷基化剂反应，可以得到N-烷基化物(21)和/或O-烷基化物(22)，作为溶剂可以使用甲醇，乙醇等醇类溶剂，四氢呋喃，二氧六环等醚类溶剂，丙酮，2-丁酮等酮类溶剂，二甲基甲酰胺等，作为碱可以使用氢氧化钠，氢氧化钾，甲醇钠，乙醇钠，叔丁醇钾，氢化钠，碳酸钾，碳酸钠，三乙胺等。G表示的离去基通常使用氯，溴，碘等卤素原子。通常本反应虽生成化合物(21)和化合物(22)的混合物，但是用重结晶或色谱法可以进行分离，而且选择化合物(18)的种类，溶剂的种类，碱的种类，反应温度等可以优先得到化合物(21)。

化合物(18)，(21)及(22)的加水分解反应按照公知的方法进行，例如在甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃，二氧六环，二甲氧基乙烷等溶剂中，于0-150℃，优选0-100℃，使用氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡等碱金属或碱土金属氢氧化物进行。通式(20)，(23)及(24)表示的羧酸衍生物按照公知的方法转变成通式(25)表示的异氰酸酯衍生物，如果必要可以由化合物(25)进一步转变为通式(26)表示的胺衍生物，例如将羧酸衍生物(20)，(23)及(24)在溶剂中于三乙胺，N-甲基吗啉等碱存在下，于0-150℃，优选室温到120℃，用1-3摩尔当量二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)等叠氮化剂转变为酰基叠氮化物，然后将得到的酰基叠氮化物不用分离，于20-200℃，优选30-150℃直接加热反应液可以得到化合物(25)，而且，和化合物(18)，(21)及(22)的加水分解反应一样，可以将化合物(25)加水分解得到化合物(26)。

某些化合物(5)能用以下方法或改进的方法制备。

(式中环A¹，y¹定义同前，R⁷表示烷基)作为R⁷表示的烷基优选甲基，乙基，丙基，并丙基，丁基等碳原子数1-4的烷基。

由通式(15)表示的氨基酮衍生物用药学杂志93卷1263页(1973)记载的上述反应式的方法或改进的方法，可以得到通式(30)表示的氨基二氮杂萘衍生物。

本发明方法得到本发明化合物及合成中间体能够用常规的方法精制，例如色谱法，重结晶方法，重结晶的溶剂例如是甲醇，乙醇2-丙醇等醇类溶剂，乙醚等醚类溶剂，乙酸乙酯等酯类溶剂，甲苯等芳香烃溶剂，丙酮等酮类溶剂，己烷等烃类溶剂以及它们的混合物，按照被结晶的化合物的类型选择溶剂。

按照上述方法得到的本发明化合物如下：

N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-(1-甲基-4-苯基-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二并丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(4-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-氨基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-氨基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(4-氨基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-{3-(2-羟基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-{3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-{3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-{3-(3-羟基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-{3-(3-乙酰氧基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-{3-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-[3-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-{3-(2-哌啶基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-(1-甲基-4-丁基-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-(1-甲基-4-环己基-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-吡啶基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-吡啶基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(4-吡啶基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-呋喃基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-呋喃基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-噻吩基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-噻吩基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-羧甲基-1，2-二氢-4-(3-甲氧苯基)-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲

N-[1-叔丁氧羰基甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(4-吡啶甲基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(2-吡啶甲基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-乙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(2-羟基乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(2-氰基乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(2-乙氨基乙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-氰基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-氰基丙基)-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-氰基丙基)-4-{3-(2-羟基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-氰基丙基)-4-{3-(2-乙氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-氰基丙基)-4-{3-(3-羟基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-氰基丙基)-4-[3-{3-(1-咪唑基)丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-羟基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-苄氧基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-氨基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-二甲氨基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-氨基羰基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-乙酰氨基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-二乙氨基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-哌啶基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-{3-(1-咪唑基)丙基}-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-异丙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(2-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(4-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(2-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(4-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(2-氨基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(3-氨基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(4-氨基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(2-吡啶甲氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-吡啶甲氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(4-吡啶甲氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(2-羟基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(2-二乙氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(2-二甲氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(2-哌啶基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(2-(1-吡咯烷基)乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(2-吗啉基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-氯丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-羟基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-乙酰氧基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-苄氧基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-氨基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-二甲氨基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-二乙氨基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-哌啶子基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-[3-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-[3-{3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-[3-{3-(1-咪唑基)丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(3-二乙氨基丙基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-{3-(2-二乙氨基乙基硫)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(2-吡啶基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(3-吡啶基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-丁基-4-(4-吡啶基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-戊基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(4-甲基戊基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-苄氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-丁基脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-丁基脲；

N-[1-甲基-4-[3-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-丁基脲；

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4-二氟苯基)脲；N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4，，6-三甲基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4，-二氟苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4，，6--三甲基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-三氟甲基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二氯苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-甲氧基-4-硝基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-乙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-氯-3-吡啶基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(3，5-二氯-2-吡啶基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(8-喹啉基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4，，6-三甲基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4，，6-三甲基苯基)脲；

N-[1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-异丙基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，6-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-甲基-2-丁烯基)-4-{3-(2-二乙氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-(3-戊炔基)-4-{3-(2-二乙氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-苄基-4-{3-(2-二乙氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[1-环丙基甲基-4-{3-(2-二乙氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[4-(2-氯苯基)-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[4-(2-氯苯基)-1，7-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[4-(2-氯苯基)-1，6-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲；

N-[4-(2-氯苯基)-1，7-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4-二异丙基苯基)脲；

1-甲基-3-苯甲酰基氨基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘；

1-甲基-3-苯甲酰基氨基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-二氮杂萘；

1-甲基-3-苯甲酰基氨基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，6-二氮杂萘；

1-甲基-3-苯基乙酰基氨基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-，8-二氮杂萘；

1-甲基-3-(3-苯基丙酰基氨基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘；

1-甲基-3-(2，2-二甲基月桂酰基氨基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘；

实施本发明的最佳实施方案

以下参考例和实施例用于具体地说明本发明，但是本发明不受这些实施例的限制。

实施例1

N-[4-(2-氯苯基)-1，7-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4-二氟苯基)脲的合成

3-氨基-4-(2-氯苯基)-1，7-二氮杂萘169mg(0.66mmol)和2，4-二氟苯基异氰酸酯102mg(0.66mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液加热回流8小时，浓缩后用柱色谱法提纯(硅胶，甲醇∶氯仿1∶9)，己烷重结晶，得到98mg(0.24mmol)标题化合物，为无色粉末。

mp 213-216℃

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)10.52(1H，br)、8.25(1H，d，J

＝5.0Hz)、8.04-8.08(2H，m)、7.59～7.75(2H，m)、7.17～7.46

(4H，m)、6.91～7.00(1H，m)、6.67～6.74(0.5H、m)、6.62(1

H，d，J＝5.0Hz)、6.30-6.36(0.5H，m)

IR(KBr)1683，1596，1508，1400cm^-1

实施例2

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4-二氟苯基)脲的合成

1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3羧酸315mg(1mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物330mg(1.2mmol)和三乙胺101mg(1mmol)的苯(4ml)溶液于室温搅拌0.5小时，然后加热回流0.5小时。冷却后于室温0.5小时内加入2，4-二氟苯胺152mg(1.2mmol)，回流下搅拌2小时。冷却后，水洗，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到的固体用异丙醇重结晶，得到288mg(0.65mmol)标题化合物，为无色结晶。

mp 225～226℃

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.61(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)、

7.66～7.75(2H，m)、7.38～7.56(6H，m)、7.16(1H，dd，J＝7.

9Hz，4.6Hz)、6.67～6.77(2H，m)、4.00(3H，s)

IR(KBr)1715，1636，1613，1584，1584，1550，1500，1434cm^-1

实施例3

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4，，6-三甲基苯基)脲的合成

用和实施例2相同的方法，从1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，4，6-三甲基苯胺合成标题化合物。

mp 250℃以上

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.55(1H，d，J＝4.6Hz，2.0Hz)、

7.37～7.53(5H，m)、7.10(1H，dd，J＝7.9Hz，4.6Hz)、6.91

(2H，brs)、6.36(0.7H，br)、5.73(0.7H，br)、3.91(3

H，s)、2.27(6H，brs)、2.02(3H，brs)

IR(KBr)3271，1658，1634，1554，1458，1118cm^-1

实施例4

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用实施例2相同的方法，从1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 193～196℃

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.54(1H，br)、7.53～7.57(1H，m)、7.03～7.46(8H，m)、6.47(0.7H，brs)、5.65(0.7H，brs)、3.88(3H，brs)、3.22(m)と2.94(m)(合ゎせて1H)、1.02-1.38(12H，m)

IR(KBr)3342，2963，1714，1629，1608，1581，1509，1461cm^-1

实施例5

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4，，6--三甲基苯基)脲的合成

1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-二氮杂萘-3羧酸315mg(1mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物330mg(1.2mmol)和三乙胺101mg(1mmol)的二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)溶液于室温搅拌0.5小时后，80～90℃加热回流0.5小时。冷却后于0.5小时内于室温加入2，4，6-三甲基苯胺162mg(1.2mmol)，80～90℃搅拌2小时，冷却后，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。得到的固体用乙醇重结晶，得到350mg(0.78mmol)标题化合物，为无色结晶。

mp 222-224℃

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.83(1H，s)、8.36(1H，d，J＝5.3

Hz)、7.50～7.54(1H，m)、7.38～7.43(3H，m)、7.02(1H，d，

J＝5.3Hz)、6.93(1H，brs)、6.62(0.5H、br)、5.68(0.5

H，br)、3.86(3H，brs)、2.27(6H、brs)、2.05(3H，

brs)

IR(KBr)1658，1638，1545，1432cm^-1实施例6

N-[1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用实施例5相同的方法，从1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 153-154℃

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.83(1H，br)、8.34(1H，d，J＝5.6Hz)、7.01～7.61(7H，m)、6.97(1H，d，J＝5.6Hz)、6.72(0.7H，br)、5.80(0.7H，b r)、3.80(3H，s)、3.21(1H，m)、2.96(1H，m)、1.03～1.36(12H，m)IR(KBr)2963，1645，1591，1505cm^-1

实施例7

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6--二异丙基苯基)脲的合成

1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3羧酸315mg(1mmol)，二苯基磷酰基叠氮化物330mg(1.2mmol)和三乙胺101mg(1mmol)的甲苯(4ml)溶液于室温搅拌0.5小时后，加热回流0.5小时。冷却后于0.5小时内于室温加入2，6-二异丙基苯胺216mg(1.2mmol)，回流搅拌2小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释，水洗，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，用硅胶柱色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷为1∶1)，用乙醚重结晶，得到302mg(0.62mmol)标题化合物，为无色结晶。mp 169-170℃¹H-NMRδ(CDCl₃)7.64～7.72(1H，m)、6.85～7.39(8H，m)、6.11(0.5H，br)、5.90(0.5H，br)、3.92(s)及び3.86(s)(合ゎせて3 H)、3.84(3H，s)、2.85～3.15(2H，m)、1.08～1.29(12H，m)

IR(KBr)2964，1716，1654，1509cm^-1

实施例8

N-[4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CDCl₃)11.45(1H，brs)，8.58(1H，br)，7.65(1H，br)，6.96～7.40(7H，m)，6.03(1H，br)，3.84(3H，s)，2.96(br)と3.18(br)(合せて2H)，1.07～1.20(12H，br)

实施例9

N-[1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 179-182℃

实施例10

N-[1-异丙基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-异丙基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)8.58(1H，dd.J＝4.6Hz，2.0Hz)，7.75(2H，br)，7.62(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)，7.40(1H，dd.J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.24(1H，dd.J＝7.9Hz，4.6Hz)，7.13～7.18(1H，m)，7.00～7.05(3H，m)，6.91～6.98(2H，m)，6.10(1H，br)，3.77(3H，s)，2.86～2.96(2H，m)，1.63(6H，d.J＝6.9Hz)，1.08(12H，br)

实施例11

N-[1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 164-165℃

实施例12

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4-氟基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，4-二氟苯胺合成标题化合物。

mp 203-205℃

实施例13

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，4，，6-三甲基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，4，，6-三甲基苯胺合成标题化合物。

mp＞230℃

IR(KBr)2956，1654，1585.1547，1460，1254cm^-1

实施例14

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-三氟甲基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2-三氟甲基苯胺合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.60(1H，dd.J＝4.6H2，2.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3Hz.2.0Hz)，7.70(1H，d.J＝8.3Hz)，7.32～7.54(4H，m)，7.12～7.17(3H，m)，6.90～6.98(3H，m)，3.85(3H，s)，3.80(3H，s)

实施例15

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二氯苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二氯苯胺合成标题化合物。

mp 207-208℃

实施例16

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-氯-3-吡啶基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和3-氨基-2-氯吡啶合成标题化合物。

mp＞230℃

IR(KBr)1652，1587，1535，1459，1390，1260cm^-1

实施例17

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘3-基]-N’-(3，5-二氯2-吡啶基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2-氨基-3，5-二氯吡啶合成标题化合物。

mp 78-79℃

实施例18

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(8-喹啉基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和8-氨基-喹啉合成标题化合物。

mp＞250℃

IR(KBr)2924，1710，1661，1641，1545cm^-1

实施例19

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-甲氧基-4-硝基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2-甲氧基-4-硝基苯胺合成标题化合物。

mp＞250℃

IR(KBr)1715，1664，1645，1588，1550cm^-1

实施例20

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-异丙基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2-异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 208-209℃

实施例21

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-乙基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2-乙基苯胺合成标题化合物。

mp 212-212.5℃

实施例22

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2-异丙基-6-甲基苯基)脲的合成

用和实施例7相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2-异丙基-6-甲基苯胺合成标题化合物。

mp 196-198℃

实施例23

N-[1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-丁基脲的合成

用和实施例1相同的方法，从1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和丁基胺合成标题化合物。

mp 208-210℃

实施例24

N-[1-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例5相同的方法，从1-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 179-180℃

实施例25

N-[1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例5相同的方法，从1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 179-182℃

实施例26

N-[1-戊基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例5相同的方法，从1-戊基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 189-190℃

实施例27

N-[1-(3-甲基丁基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例5相同的方法，从1-(3-甲基丁基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 189.5-191℃

实施例28

N-[1-丁基-4-(3-吡啶基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例5相同的方法，从1-丁基-4-(3-吡啶基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

盐酸盐mp 170-172℃

实施例29

N-[1-(3-氰基丙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

用和实施例5相同的方法，从1-(3-氰基丙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

mp 187-188.5℃

实施例30

N-(1-甲基-4-苯基-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-(1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲350mg(0.72mmol)的甲醇(20ml)溶中加入甲酸铵135mg(2.15mmol)，10％钯/炭100mg，加热回流4小时，冷却后用硅藻土过滤，减压浓缩，加入稀的氨水，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，用乙醚重结晶，得到249mg标题化合物，为无色粉末。

mp 188-190.5℃

实施例31

N-(1-甲基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-(1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲1310mg(2.7mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中于0℃下滴加三溴化硼1.7g(6.75mmol)，搅拌6小时，倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，用硅胶柱色谱法提纯(3％甲醇/氯仿)，用乙醚/己烷重结晶，得到830mg(1.76mmol)标题化合物，为无色粉末。

mp 152-155℃

实施例32

N-(1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例31同样的方法，从N-(1-丁基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲合成标题化合物。

mp 136-140℃

实施例33

N-(1-甲基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)]-N’-丁基脲的合成

按照和实施例31同样的方法，从N-(1-甲基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)]-N’-丁基脲合成标题化合物。

mp 178-180.5℃

实施例34

N-[1-丁基-4-{3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-(1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲300mg(0.59mmol)的DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(NaH)23mg(0.59mmol)，室温搅拌0.5小时。加入乙酸2-溴乙基酯98mg(0.59mmol)，40-50℃搅拌6小时，冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥减压浓缩后，用硅胶柱色谱法提纯(3％甲醇/氯仿)，得到209mg(0.35mmol)标题化合物，为无色粉末。¹H-NMRδ(CDCl₃)8.53(1H，br)，7.65(1H，br)，6.98～7.44(9H，m)，6.27(0.5H，br)，5.72(0.5H，br)，4.53(2H，br)，4.44(2H，m)，4.20(2H，m)，3.06(2H，br)，2.11(3H，s)，1.72(2H，br)，1.45(2H，m)，1.11～1.24(12H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)

实施例35

N-[1-甲基-4-[3-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例34相同的方法，从N-{1-甲基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和1-(3-氯丙基)-4-苯基哌嗪合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.54(1H，m)，7.65(1H，m)，6.83～7.42(14H，m)，6.10(0.5H，br)，5.77(1H，br)，4.09(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87(3H，br)，3.22(4H.br)，2.51～3.10(2H，br)，2.64(6H，br)，2.05(2H，t，J＝6.3Hz)，1.11～1.25(12H，br)

实施例36

N-[1-甲基-4-{3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例34相同的方法，从N-{1-甲基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和乙酸2-溴乙基酯合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.53(1H，m)，7.62～7.74(1H，m)，6.87～7.40(9H，

m)，6.13(0.5H，br)，5.93(0.5H，br)，4.43(2H，m)，4.20(2H，m)，3.93(3H，br)

，2.94～3.21(2H，br)，2.11(3H，s)，1.08～1.26(12H，br)

实施例37

N-[1-丁基-4-{3-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例34相同的方法，从N-{1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.52(1H，br)，7.79～7.82(2H，m)，7.64～7.68(

3H，m)，6.82～7.36(9H，m)，6.21(0.5H，br)，5.78(0.5H，br)，4.54(2H.br)，

4.07(2H，t，J＝5.9Hz)，3.91(2H，t，J＝6.9Hz)，2.95～3.20(2H，br)，2.23(2H，m)，

1.73(2H，m)，1.56(2H，m)，1.09～1.9(12H，m)，0.97(3H，brt，J＝7.3Hz)

实施例38

N-[1-甲基-4-[3-{3-(4-苯基-1-哌嗪基)丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-丁基脲的合成

按照和实施例34相同的方法，从N-{1-甲基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-丁基脲和1-(3-氯丙基)-4-苯基哌嗪合成标题化合物。

mp 120.5-121.5℃

实施例39

N-[1-丁基-4-{3-(3-氯丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-(1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基)-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲1000mg(1.59mmol)，1-溴-3-氯丙烷460mg(2.93mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾673mg(4.88mmol)，50-60℃搅拌6小时。冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥减压浓缩后，用硅胶柱色谱法提纯(乙酸乙酯∶己烷为50∶50)，用己烷重结晶，得到1020mg(1.73mmol)标题化合物，为无色粉末。

mp 138-140℃

实施例40

N-[1-(3-氰基丙基)-4-{3-(3-氯丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例39相同的方法，从N-{1-(3-氰基丙基)-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和1-溴-3-氯丙烷合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.60(1H，d，J＝4.6Hz)，7.72(1H，d，J＝6.3Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz，)，7.07～7.25(5H，m)，6.96(2H，br)，4.78(2H，t，J＝6.6Hz)，4.16(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95～3.05(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.2Hz)

实施例41

N-[1-丁基-4-{3-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-{1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲200mg(0.4mmol)，碳酸钾166mg(1.2mmol)，碘化钠5mg的DMF(10ml)悬浮液中于室温加入3-二甲基氨基丙基氯盐酸盐63mg，60-70℃搅拌10小时，冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥减压浓缩后，用硅胶柱色谱法提纯(10％甲醇/氯仿)，得到88mg(0.15mmol)标题化合物。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)8.59(1H，d，J＝3.3Hz)，7.76(1H，s)，7.74(1H，s)，7.61(1H，d，J＝6.6Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.6Hz，7.6Hz，)，7.12～7.26(2H，m)，6.98～7.04(3H，m)，6.85～6.91(2H，m)，4.52(2H，br)，3.99(2H，brt，J＝6.9Hz)，2.85～2.95(2H，m)，2.38(2H，t，J＝6.9Hz)，1.82～1.91(2H，m)，1.65～1.75(2H，m)，1.37～1.47(2H，m)，0.95～1.00(15H，m)

实施例42

N-[1-甲基-4-(3-苄氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-丁基脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-[1-甲基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-丁基脲和苄基溴化物合成标题化合物。

mp 183-184℃

实施例43

N-[1-丁基-4-{3-(4-吡啶基甲氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-{1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和4-吡啶甲基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

mp 157-158℃

实施例44

N-[1-丁基-4-{3-(2-吡啶甲氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-{1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-吡啶甲基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

盐酸盐mp 145-146℃

实施例45

N-[1-丁基-4-{3-(3-哌啶基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-{1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐合成标题化合物。

盐酸盐mp 142-145℃

实施例46

N-[1-丁基-4-{3-(2-二乙氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-{1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-二乙氨基乙基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

盐酸盐mp 141-144℃

实施例47

N-[1-丁基-4-{3-(2-二甲氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-{1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-二甲氨基乙基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.59(1H，d，J＝4.6Hz)，7.72(1H，d，J＝6.3Hz)，7.44(1H，dd，J＝8.3Hz，8.3Hz)，7.15～7.22(3H，m)，7.07(2H，d，J＝7.3Hz)，6.98(2H，m)，4.64(2H，t，J＝7.6Hz)，4.15(2H，t，J＝5.0Hz)，2.96(2H，sep，J＝6.9Hz)，2.83(2H，t，J＝5.0Hz)，1.70～1.81(2H.m)，1.40～1.55(2H，m)，1.10(12H，d，J＝6.9Hz)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz)

实施例48

N-[1-丁基-4-{3-(3苄氧基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-{1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和苄基3-溴丙基醚合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.58(1H，br)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，t，

J＝7.9Hz)，6.94～7.29(12H，m)，4.63(2H，t，J＝7.6Hz)，4.12(2H，t，J＝5.9Hz，)，

3.66(2H，t，J＝5.9Hz)，2.90～3.00(2H，m)，2.00～2.10(2H，m)，1.73～1.85(2H，m)

.1.48～1.56(2H，m)，1.10(12H，d，J＝6.9Hz)，1.02(3H，t，J＝7.3Hz)

实施例49

N-[1-(3-氰基丙基)-4-{3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-{1-(3-氰基丙基)--4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和乙酸2-溴乙酯合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.60(1H，d，J＝2.6Hz)，7.72(1H，d.J＝6.3Hz)，7.46(1H，dd.J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.07～7.25(5H，m)，6.98(2H，br)，4.78(2H，t，J＝6.9Hz，)，4.38(2H，t，J＝5.0Hz)，4.22(2H，t，J＝5.0Hz)，2.86～3.00(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.3Hz)，2.10～2.22(2H，m)，2.05(3H，s)，1.11(12H，brd，J＝5.9Hz)

实施例50

N-[1-(氰基丙基)-4-{3-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-{1-(3-氰基丙基)-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-二乙基氨基乙基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.58(1H，dd，J＝4.6Hz，1.6Hz)，7.70(1H，dd，J＝

7.9Hz，1.6Hz)，7.45(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.06～7.22(5H，m)，6.96(2H，br)

.4.75(2H，tJ＝6.9Hz)，4.14(2H，t，J＝4Hz)，2.92～3.04(4H，m)，2.69(4H，q，J＝

6.9Hz，)，2.57(2H，t，J＝6.9Hz)，2.12～2.02(2H，m)，1.06～1.12(18H，m)

实施例51

N-[1-丁基-4-{3-(2-羟基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-[1-丁基-4-{3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲196mg(0.33mmol)的甲醇(10ml)的溶液中加入碳酸钾11mg，室温搅拌4小时。加水，乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物145mg(0.26mmol)。

mp 106-110℃

实施例52

N-[1-甲基-4-{3-(2-羟基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例51相同的方法，从N-[1-甲基-4-{3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.53(1H，dd.J＝3.6Hz)，7.42(1H，m)，6.89～7.42(9H，m)，6.11(0.5H，br)，5.86(0.5H，br)，4.13(2H，br)，3.96(3H，br)，3.87(2H，br)，2.90～3.25(2H，br)，1.09～1.29(12H，m)

实施例53

N-[1-(3-氰基丙基)-4-{3-(2-羟基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例51相同的方法，从N-[1-(氰基丙基)-4-{3-(2-乙酰氧基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基}-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.60(1H，d，J＝4 6Hz)，7.73(1H.d，J＝6.3Hz)，

7.45(1H，dd，J＝8.3Hz，8.3Hz)，7.07～7.25(5H，m)，6.95～6.98(2H，m)，4.78(2H

t，J＝6.9Hz)，4.08(2H，t，J＝4.9Hz)，3.87(2H，t，J＝4.9Hz)， 2.93～3.04(2H，m)，

2.60(2H，t，J＝7.3Hz)，1.12(12H，br)

实施例54

N-[1-丁基-4-{3-(3-羟基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-[1-丁基-4-{3-(3-苄氧基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲316mg(0.48mmol)的甲醇(20ml)的溶液中加入甲酸铵91mg(1.44mmol)，10％钯/炭100mg，加热回流10小时。冷却后用硅藻土过滤，减压浓缩，溶于乙酸乙酯中，水洗，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法提纯(1-3％甲醇/氯仿)，用乙醚/己烷重结晶，得到标题化合物85mg(0.15mmol)。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.58(1H，dr)，7.72(1H，d，J＝8.3Hz)，7.42(1H，t，

J＝8.3Hz)，7.06～7.20(5H，m)，6.95(2H，br)，4.63(2H，t.J＝7.3Hz)，4.10(2H，t，

J＝6.3Hz)，3.72(2H，t，J＝5.9Hz)，2.96(2H，sep，J＝6.6Hz)，1.99(2H，t，J＝6.3Hz)，

1.78(2H，br)，1.47(2H，br)，1.10(12H，d，J＝6.6Hz)，1.02(3H，t.J＝7.3Hz)

实施例55

N-[1-丁基-4-{3-(3-氨基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-[1-丁基-4-{3-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲157mg(0.22mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入肼水合物100mg(2mmol)，室温搅拌3小时，过滤沉淀后，减压浓缩。加入二氯甲烷，过滤不溶物，减压浓缩滤液。用硅胶柱色谱法提纯(10％甲醇/氯仿)，得到标题化合物58mg(0.10mmol)。

盐酸盐mp 106-110℃

实施例56

N-[1-丁基-4-[3-{3-(1-咪唑基丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

咪唑97mg(1.43mmol)，碳酸钾246mg(1.78mmol)，碘化钠35mg的DMF(20ml)溶液中于室温加入N-[1-丁基-4-{3-(3-氯丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲700mg(1.19mmol)，50-60℃搅拌10小时。冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法提纯(5％甲醇/氯仿)，得到标题化合物286mg(0.46mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)8.60(1H，d，J＝4.6Hz)，7.76(1H.s)，7.74(1H，

s)，7.61(1H，d，J＝7.0Hz)，7.60(1H，s)，7.40(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.12～

7.26(3H，m)，7.02～7.05(3H，m)，6.86～6.93(3H，m)，4.53(2H，br)，4.08～

4.14(2H，m)，3.93(2H，t，J＝5.6Hz)，2.85～2.95(2H，m)，2.20(2H，br)，1.72(2H，

br)，1.39～1.47(2H，m)，0.97～1.24(15H，m)

实施例57

N-[1-丁基-4-[3-{3-(1，2，4-三唑-1-基)丙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例56相同的方法，从N-[1-丁基-4-{3-(3-氯丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和1，2，4-三唑合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.60(1H，d.J＝3.0Hz)，8.43(1H，s)，7.96(1H，s)，

7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，6.94～7.23(7H，m)，4.64(

2H，brt，J＝4.6Hz)，4.44(2H，brt，J＝4.4Hz)，4.03(2H，br)，2.90～3.05(2H，m)，

2.37(2H，m)，1.75～1.85(2H，m)，1.45～1.56(2H，m)，0.99～1.11(15H，m)

实施例58

N-[1-(3-邻苯二甲酰亚胺基丙基)-4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲200mg(0.43mmol)，N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺133mg(0.50mmol)的DMF(10ml)溶液中加入碳酸钾114mg(0.83mmol)，50-60℃搅拌1小时。冷却后倒入水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，用硅胶柱色谱法提纯(1-3％甲醇/氯仿)，用己烷重结晶，得到标题化合物229mg(0.35mmol)。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.78～7.96(4H，m)

，7.72(1H，dd.J＝7.9Hz，1.7Hz)，7.48(1H，dd.J＝8.2Hz，7.9Hz，)，7.04～7.27(5H，

m)，6.93～7.02(2H，m)，4.66～4.78(2H，m)，3.90(2H，t，J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，

3.02(2H，sept，J＝6.6Hz)，2.17～2.35(2H，m)，1.13(12H，brd.J＝6.6Hz)

实施例59

N-[1-(3-氨基丙基)-4-[3-(甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例55相同的方法，从N-[1-(邻苯二甲酰亚胺基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.40(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.78～7.96(4H，m)

，7.72(1H，dd，J＝7.9Hz，1.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.2Hz，7.9Hz，)，7.04～7.27(5H，

3.02(2H，sept，J＝6.6Hz)，2.17～2.35(2H，m)，1.13(12H，brd，J＝6.6Hz)

实施例60

N-[1-(3-乙酰氨基丙基)-4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-[1-(3-氨基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲50mg(0.1mmol)溶于1ml吡啶中，加入0.5ml无水乙酸，搅拌40分钟，减压浓缩后，用制备薄层色谱法提纯，得到标题化合物49mg(0.09mmol)。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.65(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝

7.9Hz，1.7Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.2Hz，8.2Hz，)，7.05～7.36(5H，m)，6.95～7.03(

2H，m)，4.78(2H，t，J＝6.6Hz)，3.88(3H，s)，3.04(2H，sept，J＝6.6Hz)，2.79(2H，

t，J＝6.9Hz)，2.00～2.18(2H，m)，1.15(12H，brd，J＝6.6Hz)

实施例61

N-[1-(3-苄氧基丙基)-4-[3-(甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例5相同的方法，从1-(3-苄氧基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸和2，6-二异丙基苯胺合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.63(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝

7.9Hz，2.0Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.3Hz，7.6Hz)，7.03～7.40(10H，m)，6.90～

7.00(2H，m)，4.82(2H，t，J＝7.3Hz)，4.52(2H，s)，3.87(3H，s)，3.71(2H，t，J＝

5.9Hz)，3.03(2H，sept，J＝6.6Hz)，2.18(2H，m)，1.14(12H，brd，J＝6.6Hz)

实施例62

N-[1-(3-羟基丙基)-4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-[1-(3-苄氧基丙基)--4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲1.31g(2.12mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入10％钯/炭150mg，于氢气氛下室温搅拌3小时，加入12N盐酸1ml，再于室温氢气氛下搅拌2小时，再于室温下搅拌3小时。硅藻土过滤，减压浓缩后，用硅胶色谱法提纯(1-3％甲醇/氯仿)，得到标题化合物1.12g(2.12mmol)。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.65(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.79(1H，dd，J＝

7.9Hz，1.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.2Hz，8.2Hz)，7.05～7.35(5H，m)，6.59～7.04(

2H，m)，4.79(2H，t，J＝7.3Hz)，3 87(3H，s)，3.71(2H，t，J＝6.3Hz)，3.03(2H，sept，

J＝6.3Hz)，2.10(2H，m)，1.15(12H，brd，J＝6.3Hz)

实施例63

N-[(1-叔丁氧羰基甲基)-4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例58相同的方法，从N-[4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和溴代乙酸叔丁基酯合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.59(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.78(1H，dd，J＝7.9Hz，1.9Hz)，7.51(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz，)，6.95～7.35(7H，m)，5.32(2H，s)，3.88(3H，s)，2.93～3.12(2H，m)，1.53(9H，s)，1.14(12H，d，J＝6.6Hz)

实施例64

N-[1-羧甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-[(1-叔丁氧羰基甲基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲110mg(0.19mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入三氟乙酸1ml(13mmol)，室温搅拌1.5小时，减压浓缩后，用水稀释，加入4N氢氧化钠水溶液使成碱性，，用乙酸乙酯洗涤。水层中加入2N盐酸水溶液使成酸性，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，用制备薄层色谱法提纯，得到标题化合物41mg(0.77mmol)。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.50～8.65(1H，m)，7.78(1H，d，J＝7.6Hz)，7.50(

1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Mz)，6.96～7.38(7H，m)，5.40(2H，s)，3.88(3H，s)，2.92(

2H，m)，1.14(12H，d，J＝6.3Hz)

实施例65

N-[1-(2-羟基乙基)-4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例58相同的方法，从N-[4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-溴乙醇合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.63(1H，dd，J＝4.6Hz，1.6Hz)，7.76(1H，dd，J＝

7.9Hz，1.7Hz)，7.50(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz，)，6.95～7.35(7H，m)，4.89(2H，t，

J＝6.3Hz)，3.98(2H，t，J＝6.3Hz)，3.87(3H，s)，2.92～3.13(2H，m)，1.15(12H，d，

J＝6.6Hz)

实施例66

N-[1-(4-吡啶甲基)-4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例58相同的方法，从N-[4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和4-甲基吡啶氯化物盐酸盐合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.57(1H.dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，8.40～8.50(2H，m)

7.97(1H，dd，J＝7.9Hz，1.7Hz)，7.51(1H，dd，J＝8.6Hz，7.9Hz)，7.38～7.48(2H

m)，6.99～7.35(7H，m)，5.94(2H，s)，3.88(3H，s)，2.93～3.13(2H，m)，1.14(

12H，d，J＝6.3Hz)

实施例67

N-[1-(3-二甲氨基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-[1-(3-氨基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲100mg(0.19mmol)的甲醇(5ml)溶液中顺次加入30％盐酸/甲醇溶液1ml，37％甲醛水溶液46mg(0.57mmol)和氢硼化钠36mg(0.57mmol)，室温搅拌3小时，倒入水中，加入浓氨水使成碱性，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩后，用制备薄层色谱法提纯，得到标题化合物79mg(0.14mmol)

¹H-NMRδ(CD₃OD) 8.65(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝

7.9Hz，1.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，6.95～7.35(7H，m)，4.65～4.78(

2H，m)，3.87(3H，s)，2.95～3.10(2H，m)，2.52～2.68(2H，m)，2.37(6H，s)，2.00～

2.15(2H，m)，1.15(12H，d，J＝6.6Hz)

实施例68

N-[1-(3-氨基羰基丙基)-4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-[1-(3-氰基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲100mg(0.19mmol)的甲醇-丙酮(3ml)溶液中加入10％碳酸钠水溶液1ml，30％过氧化氢1ml，室温搅拌3小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，用制备薄层色谱法提纯，得到标题化合物96mg(0.17mmol)。

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)8.52～8.68(1H，m)，7.68～7.85(2H，m)，7.55

～7.68(1H，m)，6.60～7.50(10H，m)，4.40～4.65(2H，m)，3.77(3H，s)，2.80～

3.00(2H，m)，2.10～2.30(2H，m)，1.80～2.07(2H，m)，1.03(brs，12H)

实施例69

N-[1-(3-氰基丙基)-4--{3-(2-吡啶甲氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-[1-(3-氰基丙基)-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-吡啶甲基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

盐酸盐mp151-154℃

实施例70

N-[1-(2-吡啶甲基)-4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例58相同的方法，从N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-吡啶甲基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.50(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，8.44(1H，m)，7.72

～7.83(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.3Hz，7.9Hz)，7.00～7.38(9H，m)，6.02(2H，s)，

3.89(3H，s)，2.90～3.13(2H，m)，1.12(12H，brs)

实施例71

N-[1-(3-哌啶基丙基)-4--(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

N-(3-氯丙基)哌啶盐酸盐422mg(2.13mmol)的DMF(30ml)溶液中加入溴化钠330mg(3.20mmol)，于约120℃下搅拌1小时后，冷却到约20℃，顺次加入N-[-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲100mg(0.21mmol)，碳酸钾147mg(1.06mmol)，碘化钾35mg(0.21mmol)，50℃搅拌3小时，追加溴化钠660mg(6.40mmol)，约80℃搅拌4.5小时后，冷却后倒入水中。用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压浓缩后，用制备薄层色谱法提纯，得到标题化合物77mg(0.12mmol)。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.63(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.76(1H，dd，J＝

7.9Hz，1.7Hz)，749(1H，dd，J＝8.3Hz，7.9Hz)，6.95～7.30(7H，m)，4.70(2H，t，

J＝7.3Hz)，3.87(3H，s)，2.95～3.12(2H，m)，2.40～2.80(6H，m)，2.00～2.20(2H，

m)，1.40～1.80(6H，m)，0.95～1.30(12H，t，J＝5.9Hz)

实施例72

N-[1-(3-二乙氨基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例71相同的方法，从N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和3-二乙氨基丙基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.64(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.76(1H，dd，J＝

7.9Hz，1.7Hz)，7.50(1H，dd，J＝8.3Hz，8.3Hz)，6.93～7.33(7H，m)，4.71(2H，t，

J＝7.3Hz)，3.88(3H，s)，2.95～3.10(2H，m)，2.85～2.93(2H，m)，2.80(4H，q，J＝

7.3Hz)，2.00～2.20(2H，m)，1.00～1.30(18H，m)

实施例73

N-[1-丁基-4-{3-(3-二乙氨基丙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-[1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和3-二乙氨基丙基氯化物盐酸盐合成标题化合物。盐酸盐¹H-NMRδ(DMSO-d₆)9.90(1H，brs)，8.50～8.70(1H，m).7.80(1H，brs)，7.50～7.65(1H，m)，7.35～7.45(1H m)，6.72～7.30(7H，m)，4.40～4.62(2H，m)，3.92～4.18(2H，m)，2.70～3.22(8H，m)，2.00～2.21(2H，m)，1.56～1.83(2H，m)，1.30～1.50(2H，m)，0.60～1.30(21H，m)

实施例74

N-[1-丁基-4-[3-{2-(1-吡咯烷基)乙氧基}苯基]-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-[1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-(1-吡咯烷基)乙基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

盐酸盐¹H-NMRδ(DMSO-d₆)8.55～8.65(1H，m)，7.75～7.90(1H，

m)，7.55～7.65(1H，m)，7.35～7.48(1H，m)，6.85～7.20(8H，m)，4.43～4.60(2H，

m)，4.25～4.30(2H，m)，3.40～3.65(4H，m )，2.75～3.15(4H，m)，1.56～2.10(6H，

m)，1.25～1.53(2H，m)，0.80～1.20(15H，m)

实施例75

N-[1-丁基-4-{3-(2-哌啶基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-[1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-哌啶乙基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

盐酸盐mp 154-156℃

实施例76

N-[1-(3-叔丁氧羰基氨基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例58相同的方法，从N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和3-叔丁氧羰基氨基丙基碘化物合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.64(1H，dd，J＝5.0Hz，1.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝

8.3Hz，1.7Hz)，7.49(1H，dd，J＝8.3Hz，7.6Hz)，6.95～7.35(7H，m)，4.74(2H，t，

J＝6.9Hz)，3.87(3H，s)，3.20(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95～3.10(2H，m)，1.90～2.10(

2H，m)，1.49(9H，s)，1.15(12H，brd，J＝6.3)

实施例77

N-[1-(3-(咪唑-1-基)丙基}-4-(甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例58相同的方法，从N-[4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和3-(咪唑-1-基)丙基溴化物氢溴酸盐合成标题化合物。

盐酸盐¹H-NMRδ(DMSO-d₆)9.20(1H，brs)，8.57(1H，dd，J＝

4.6Hz，1.3Hz)，7.55～8.00(6H，m)，7.37～7.48(1Hm)，7.22～7.32(1H，m)，7.11

～7.18(1H，m)，6.98～7.09(3H，m)，6.86～6.94(2H，m)，4.47～4.62(2H，m)，4.20

～4.40(2H，m)，3.38(3H，s)，2.84～2.98(2H，m)，2.25～2.40(2H，m)，1.02(12H，

d，J＝5.9Hz)

实施例78

N-[1-丁基-4-{3-(2-吗啉基乙氧基)苯基}-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲的合成

按照和实施例41相同的方法，从N-[1-丁基-4-(3-羟基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-基]-N’-(2，6-二异丙基苯基)脲和2-吗啉基乙基氯化物盐酸盐合成标题化合物。

¹H-NMRδ(CD₃OD)8.64(1H，d，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.75(1H，d，J＝7.9Hz，

1.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.2Hz，7.9Hz)，6.95～7.20(7H，m)，4.60～4.70(2H，m)，

4.21(2H，t，J＝5.6Hz)，3.65～3.80(4H，m)，2.94～3.10(2H，m)，2.85(2H，t，J＝

5.6Hz)，2.52～2.70(4H，m)，1.70～1.93(2H，m)，1.43～1.65(2H，m)，1.14(12H，

d，J＝6.6Hz)，1.06(3H，t，J＝7.3Hz)

参考例1

3-氨基-4-(2-氯苯基)-1，7-二氮杂萘的合成

(a)2-羟基-N-[α-(3-氨基-4-吡啶基)-2-氯亚苄基]乙基胺的合成

3-氨基-4-(2-氯苯甲酰基)吡啶5.65g(24mmol)，2-甲基咪唑盐酸盐4.7g(40mmol)及乙醇胺12.2g(200mmol)的混合物于约130℃加热熔融5小时。冷却后加水，过滤结晶，用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物6.28g(22mmol)，为淡黄色结晶。

mp 175-178℃

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)8.18(1H，s)、7.47～7.65(6H，

m)、7.24～7.27(1H，m)、6.32(1H，d，J＝5.3Hz)、4.73(1

H，t，J＝5.6Hz，D2O交换消失)、3.62～3.68(2H，m)、3.17～3.30

(2H，m)

IR(KBr)3387，1614，1434，1308，1239，1055cm^-1

(b)2，2-二乙氧基-N-[α-(3-氨基-4-吡啶基)-2-氯亚苄基]乙基胺的合成

2-羟基-N-[α-(3-氨基-4-吡啶基)-2-氯亚苄基]乙基胺6.28g(22mmol)，氨基乙醛二乙基缩醛10g(75.1mmol)及乙酸3ml的乙醇(150ml)溶液加热回流30小时。减压浓缩后，加水，用乙酸乙酯萃取。水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用柱色谱法提纯(硅胶，甲醇∶氯仿1∶9)，得到标题化合物4.27g(11.9mmol)，为淡黄色固体。

mp 94-95℃

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.18(1H，s)、7.74(1H，d，J＝5.28

)、7.35～7.51(3H，m)、7.07～7.13(1H，m)、6.64 (2H，

brs)、6.50(1H，d，J＝5.0Hz)，4.88(1H，dd，J＝5.9

Hz，5.3Hz)、3.33～3.76(6H，m)，1.21(3H，t，J＝7.0

Hz)、1.20(3H，t，J＝7.3Hz)

IR(KBr)3393，2978，1608，1594，1429，1236cm^-1

(c)3-氨基-4-(2-氯苯基)-1，7-二氮杂萘的合成

2，2-二乙氧基-N-[α-(3-氨基-4-吡啶基)-2-氯亚苄基]乙基胺4.00g(11.17mmol)溶于10％氯化氢/乙醇溶液(60ml)中，加热回流5小时。减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。用于柱色谱法提纯(硅胶，甲醇∶氯仿为1∶19)，得到标题化合物0.99g(3.87mmol)，为无色固体。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.30(1H，s)、7.86(1H，dd，J＝5.3

Hz，0.7Hz)、7.27～7.50(5H，m)、6.95(1H，d，J＝5.3

Hz)、6.28(2H，br)参考例24-(2-氯苯基)-1，2-二氢-1-甲基-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

(a)4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的合成

2-氨基-3-(2-氯苯甲酰基)吡啶3.91g(16.8mmol)，丙二酸二乙酯4.04g(25.2mmol)及吡啶0.33g(4.2mmol)的混合物于约170℃加热5小时，冷却后将析出的结晶用乙醇重结晶，得到标题化合物4.73g(14.4mmol)，为无色结晶。

mp 218-221℃

¹H-NMRδ(CDCl₃)11.53(1H，brs)、8.76(1H，dd，J

＝5.0Hz，1.32Hz)、7.26～7.57(5H，m)、7.17(1H，dd，J＝7

9Hz，5.0Hz)、4.04-4.17(2H，m)、0.97(3H，t，J＝7.0

Hz)

IR(KBr)1739，1667，1613，1568，1466，1425，1375cm^-1

(b)1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯的合成

4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯4.50g(13.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中于室温加入氢化钠(60％，油中)547mg(13.7mg)，搅拌0.5小时，于0-5℃加入甲基碘1.9g(13.7mmol)，同样温度下搅拌0.5小时，室温搅拌5小时，倒入水中，用乙酸乙酯萃取。水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩，得到标题化合物4.60g(13.4mmol)，无需提纯可用于下一步反应。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.65(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)、

7.29～7.56(5H，m)、7.10～7.15(1H，m)、4.07～4.13(2H，m)、

3.92(3H，s)、0.98(3H，t，J＝7.0Hz)

(c)1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸乙酯4.6g(13.4mmol)的乙醇(20ml)溶液中加入氢氧化钠2.1g(52，5mmol)，加热回流0.5小时，用水稀释，加2N盐酸水溶液使pH为4，用乙酸乙酯萃取，，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。析出的结晶用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物3.52g(11.2mmol)，为无色结晶。

mp 178-180℃

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.80(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)

7.39～7.57(4H，m)、7.24～7.29(1H，dd，J＝7.9Hz，4.6

Hz)、7.11(1H，dd，J＝7.9Hz，2.0Hz)、4.07(3H，s)

IR(KBr)1747，1612，1576，1472，1446，1342cm^-1

参考例3

1-甲基-4-(2-氯苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，7-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

mp 250℃以上

¹H-NMRδ(DMSO-d₆)9.08(1H，s)、8.41(1H，d，J＝5.

3Hz)、7.50～7.69(3H，m)、7.40(1H，dd，J＝7.3Hz，1.7

Hz)、6.86(1H，d，J＝5.3Hz)、3.82(3H，s)

IR(KBr)1722，1657，1434，1295，1251cm^-1

参考例4

1-甲基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

mp 196-197℃

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.77(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)、7.66(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)、7.44(1H，t，J＝8.3Hz)、7.22～7.25(1H，m)、7.01～7.05(1H，m)、6.70～6.78(2H，m)、4.04(3H，s)、3.83(3H，s)IR(KBr)1734，1624，1604，1573，1462，1249cm^-1参考例54-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成用和参考例2相同的方法合成。¹H-NMRδ(CDCl₃)8.84(1H，d，J＝3.0Hz)，7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.28～7.33(1H，m)，7.05(1H，dd J＝8.3Hz，1.7Hz)，6.73～6.80(2H，m)，3.84(3H，s)

参考例6

1-丁基-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.76(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝

7.9Hz，2.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.22(1H，dd，J＝7.9Hz，4.6Hz)

7.02(1H，dd，J＝7.6Hz，1.6Hz)，6.70～6.78(2H，m)，4.68～4.74(2H，m)，3.82(3H

s)，1.77～1.88(2H，m)，1.45～1.59(2H，m)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz)

参考例7

1-(2-甲氧乙基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.76(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝

7.9Hz.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.3Hz，4.6Hz)，

7.03(1H，dd，J＝7.9Hz，2.6Hz)，6.71～6.79(2H，m)，4.99(2H，t，J＝6.0Hz)，3.88(

2H，t，J＝6.0Hz)，3.83(3H，s)，3.42(3H，s)

参考例8

1-异丙基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.73(1H，dd，J＝4.6Hz，1.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝

7.9Hz，2.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.9Hz)，6.99～

7.04(1H，m)，6.70～6.78(2H，m)，6.27(1H，br)，3.82(3H，s)，1.73(6H，d，J＝

6.9Hz)

参考例9

1-甲基-4-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.76(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝

7.9Hz，4.6Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.05(2H，d，J＝8.3Hz)，4.04(3H，s)，3.89(

3H，s)

参考例10

1-(3-氰基丙基)-4-(4-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.76(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝

7.9Hz，2.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.25～7.29(1H，m)，7.03(1H，d，

J＝7.9Hz)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.71(1H，s)，4.86(2H，t，J＝6.9Hz)，3.83(3H，s)

，2.56(2H，t，J＝6.9Hz)，2.29(2H，m)

参考例11

1-甲基-4-(2-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.75(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)，7.63(1H，dd，J＝

8.3Hz，2.0Hz)，7.44～7.51(1H，m)，7.23(1H，dd，J＝7.9Hz，4.6Hz)，6.98～7.13(

3H，m)，4.04(3H，s)，1.70(3H，s)

参考例12

1-戊基-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.76(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.64(1H，dd，J＝

8.3Hz，1.7Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.3Hz，4.6Hz)，

7.02(1H，dd，J＝7.9Hz，2.3Hz)，6.73(1H，d，J＝7.9Hz)，6.71(1H，s)，4.70(2H，t，J＝

7.6Hz)，1.84(2H，br)，1.46(4H，br)，0.95(3H，t，J＝6.9Hz)

参考例13

1-(3-甲基丁基)-4-(3-甲氧基苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.76(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)，7.64(1H，dd，J＝

8.3Hz，2.0Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.3Hz，4.6Hz)，

7.02(1H，dd，J＝8.3Hz，2.0Hz)，6.76(1H，d，J＝7.6Hz)，6.71(1H，d，J＝2.0Hz)，

4.73(2H，t，J＝7.9Hz)，3.82(3H，s)，1.67～1.84(3H，m)，1.06(6H，d，J＝6.6Hz)

参考例14

1-丁基-4-(2-吡啶基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.80(1H，dd，J＝4.6Hz，2.0Hz)，8.76(1H，dd，J＝

4.6Hz，2.0Hz)，8.45(1H，d，J＝1.3Hz)，7.55～7.59(2H，m)，7.45～7.50(1H，m)，

7.26(1H，dd，J＝7.9Hz，4.6Hz)，4.73(2H，t，J＝7.6Hz)，1.78～1.89(2H，m)，1.46～

1.59(2H，m)，1.07(3H，t，J＝7.3Hz)

参考例15

1-(3-苄氧基丙基)-4-(3-甲氧苯基)-1，2-二氢-2-氧代-1，8-二氮杂萘-3-羧酸的合成

用和参考例2相同的方法合成。

¹H-NMRδ(CDCl₃)8.74(1H，dd，J＝4.6Hz，1.7Hz)，7.62(1H，dd，J＝

7.9Hz，1.7Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.20～7.37(5H，m)，7.21(1H，dd，

J＝7.9Hz，4.6Hz)，7.02(1H，dd，J＝7.9Hz，2.6Hz)，6.60～6.75(2H，m)，4.87(2H，

t，J＝7.3Hz)，4.51(2H，s)，3.82(3H，s)，3.69(2H，t，J＝5.9Hz)，2.19(2H，dd，J＝

7.3Hz，5.9Hz)

发明的效果

本发明的二氮杂萘衍生物及其酸加成盐对于家兔肝脏标本或由小鼠腹膜得到的巨噬细胞具有极强的抑制ACAT活性，因之本发明的化合物或其酸加成盐不仅用作降低血脂的药物，而且可以用于预防和治疗动脉硬化及其和动脉硬化有关的疾病，如大脑梗塞，脑血栓，瞬时大脑局部缺血，心绞痛，心肌梗塞，末梢血栓及闭塞等。

试验例

1.对于由家兔肝脏制备的标本的ACAT抑制活性试验

酶标本ACAT按照文献记载的方法(J.Lipid Research，30，681-690，1989)用新西兰白兔的肝脏制备，白兔用含胆固醇的食物喂养1个月，ACAT活性按照文献(J.Lipid Research，24，1127-1134，1983)记载的方法测定，使用放射性的[1-¹⁴C]油酰基-CoA和含于肝脏微粒体中的内源胆固醇，从标记的胆固醇油酸酯的放射活性计算酶的活性，结果列于表1

表1

试验化合物(实施例No)	ACAT抑制率(％)10^-6M
试验化合物(实施例No)	ACAT抑制率(％)10^-6M	46	8782

2.对于由小鼠腹膜得到的巨噬细胞的ACAT抑制活性试验

小鼠腹膜得到的巨噬细胞按照文献记载的方法(Biochimica etBiophysica Acta 1126，73-80，1992)制备，ACAT活性按照上述文献(Biochimica et Biophysica Acta 1126，73-80，1992)记载的方法测定，使用放射性的[9，10-H]油酸和含于脂质体中的外源胆固醇，脂质体按照文献方法(Biochimica et Biophysica Acta 1213，127-134，1994)再构成，从标记的胆固醇油酸酯的放射活性计算酶的活性，结果列于表2。

表2

试验化合物(实施例No)	ACAT抑制率(％)10^-6M
试验化合物(实施例No)	ACAT抑制率(％)10^-6M	47	8894

Claims

1.式(1)表示的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐：

[式中环A是未取代的或取代的吡啶环，

X是下式：

Z是化学键，-NH-，碳原子数是1或2的亚烷基或-CH＝CH-，

B是烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，环烷基，取代的环烷基，芳基或取代的芳基]。

2.按照权利要求1的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中Z是-NH-。

3.按照权利要求1或2的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中环A是由(a)、(b)或(c)表示的基团。

4.按照权利要求3的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中X是式：

(式中R²定义同于权利要求1)表示的基团。

5.按照权利要求4的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中B是芳香基或取代的芳香基。

6.按照权利要求5的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中Y是芳香基或取代的芳香基。

7.按照权利要求6的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中R2是烷基，取代的烷基，链烯基或取代的链烯基。

8.按照权利要求7的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中Y是被低级烷氧基取代的苯基。

9.按照权利要求7的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中Y是取代的苯基，所述取代基是式-D¹-E-F{D¹是化学键，氧原子，硫原子或式-NR³-(R³是氢原子或低级烷基)，E表示含有或不含不饱和键的碳原子数1-6的2价烃基或苯基，F表示羟基，羧基，低级烷氧羰基，苄氧羰基，卤原子，氰基，苄氧基，低级烷氧基，低级链烷酰氧基，低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基，低级烷基磺酰基，低级链烷酰胺基，低级烷基磺酰胺基，邻苯二甲酰亚胺基，杂芳基，式-NR⁴R⁵的基团(R⁴和R⁵独立地是氢原子或低级烷基或者R⁴和R⁵相互键连并与它们键合的邻近氮原子一起形成饱和的5-7员环氨基，该环氨基可以带有或不带有一个-NR⁸-(R⁸是氢原子，低级烷基，苯基或苄基)或一个氧原子)，或式-C(＝O)NR⁴R⁵的基团(R⁴和R⁵定义同上)}。

10.按照权利要求9的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中Y是被式-D¹-E-F{D¹和E的定义同于权利要求9，

(R⁸的定义同于权利要求9)}表示的基团取代的苯基。

11.按照权利要求9的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中D¹是氧原子。

12.按照权利要求11的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中F是羟基，杂芳基，或式-NR⁴R⁵的基团(R⁴和R⁵的定义同于权利要求9)

13.按照权利要求7、8、9、11、或12任何一项中记载的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐，其中环A是未取代的吡啶环。

14.一种药剂，它含有权利要求1-13任何一项中记载的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐。

15.酰基CoA：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂，它含有作为有效成分的权利要求1-13任何一项中记载的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐。

16.治疗高血脂或动脉硬化的药物组合物，它含有作为有效成分的权利要求1-13任何一项中记载的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐。

17.权利要求1-13任何一项中记载的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐的用途，用于制备治疗高血脂或动脉硬化的药物组合物。

18.治疗高血脂或动脉硬化的方法，包括用权利要求1-13任何一项中记载的二氮杂萘衍生物或其酸加成盐对患者给药。