CN1030452C

CN1030452C - 2-氨基嘧啶酮衍生物的制备方法

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Publication number: CN1030452C
Application number: CN90100077A
Authority: CN
Inventors: 弗朗斯·爱德华·詹森斯; 卢多·爱德蒙·约瑟芬·肯尼斯; 弗朗索瓦·玛丽亚·索门; 安·克里斯汀娜·乔安妮斯·迪尔克
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1989-01-09
Filing date: 1990-01-09
Publication date: 1995-12-06
Anticipated expiration: 2005-01-09
Also published as: FI94526B; HU206350B; GB8900380D0; ATE107642T1; FI900084A; EP0378254B1; DE69010015D1; HUT53364A; IE900068L; NO172645C; RU1825364C; ES2058749T3; DK0378254T3; JPH02233678A; FI94526C; DE69010015T2; EP0378254A3; AU4778090A; HU900063D0; FI900084A0

Abstract

具有抗组胺性质和拮抗5-羟色胺性质的2-氨基-嘧啶酮衍生物及其制备方法，含有这些化合物作为活性成分的组合物及治疗患有过敏性疾病的主体的方法。

Description

美国专利4，219，559中描述了一些抗组胺的1-取代-N-杂环基-4-哌啶胺。美国专利5，556，660;4，634，704;4，695，575及4，588，722中描述了另一系列作为抗组胺药和5-羟色胺拮抗剂的N-杂环基-4-哌啶胺。欧洲专利0，151，826;0，206，415;0，282，133;0，295，742及0，297，661中公开了一些作为抗组胺药和5-羟色胺拮抗剂的结构相关的化合物。

本发明的化合物与上述化合物的区别在于它们总是被含2-氨基嘧啶酮的部分取代。

本发明涉及新的具有式（Ⅰ）结构的2-氨基嘧啶酮衍生物、它们的可药用加成盐及它们的立体异构体，

式中-A¹＝A²-A³＝A⁴为下列各式所示二价基之一，

-CH＝CH-CH＝CH- （a-1），

-N＝CH-CH＝CH- （a-2），

-CH＝N-CH＝CH- （a-3），

-CH＝CH-N＝CH- （a-4），

-CH＝CH-CH＝N- （a-5），

-N＝CH-N＝CH- （a-6）或

-CH＝N-CH＝N- （a-7），

其中所述基团（a-1）～（a-7）中的一个或两个氢原子可以彼此独立地被卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，羟基或三氟甲基取代;

R¹为氢，C_1-10烷基，C_3-6环烷基，Ar¹，一和二（Ar¹）-C_1-6烷基，或式-Alk-G-R⁷基团;其中

G为O或S;及

R⁷为氢;被Ar²随意取代的C_2-6链烯基;C_3-6炔基;被Ar¹，羟基，C_1-6烷氧基，羧基或C_1-6烷氧羰基随意取代的C_1-6烷基;

B为NR⁸，CH₂，O，S，SO或SO₂;所述R⁸为氢，C_1-6烷基，C_3-6环烷基，C_1-6烷基羰基，C_1-6烷氧羰基或Ar²-C_1-6烷基;

R²为氢或C_1-6烷基;

n为0，1或2;

各Alk独立地为C_1-6亚烷基;

R³为氢或C_1-6烷基;

R⁴为氢或被Ar²，吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基或C_1-6烷氧基随意取代的C_1-6烷基;

R⁵为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基羰基或Ar²-氨基羰基;

R⁶为氢或C_1-6烷基;或

R⁵和R⁶可一起形成下列各式所示的二价基之一，

-CH₂-CH₂- （b-1），

-CH₂-CH₂-CH₂- （b-2），

-CH＝CH- （b-3），

-CH＝N- （b-4），

-N＝CH- （b-5）或

-N＝CH-CH₂- （b-6），

其中所述基团（b-1）～（b-6）中的一个或可能的两个氢原子可以彼此独立地被C_1-6烷基替换;

Ar¹为被1，2或3个分别独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，巯基，氨基，一和二（C_1-6烷基）氨基，羧基，C_1-6烷氧羰基和C_1-6烷基羰基的取代基随意取代的苯基;噻吩基;卤代噻吩基;被C_1-6烷基和/或羟基C_1-6烷基随意取代的呋喃基;吡啶基;嘧啶基;吡嗪基;噻唑基;或被C_1-6烷基随意取代的咪唑基;及

Ar²为被1，2或3个分别独立地选自下述基团的取代基随意取代的苯基：卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，巯基，氨基，一和二（C_1-6烷基）氨基，羧基，C_1-6烷氧羰基和C_1-6烷基羰基，

式（Ⅰ）中R¹，R⁴，R⁵，R⁶和/或R⁸为氢的化合物也可以其互变异构形式存在。虽然在上述式子中没有明确指明，但这些形式也将包括在本发明的范围内。

在上述定义中所用的，“卤素”指氟，氯，溴及碘;“C_1-6烷基”指含1-6个碳原子的直链和支链的饱和烃基如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等;“C_1-10烷基”指上面定义的C_1-6烷基及其含7-10个碳原子的高级同系物;“C_3-6环烷基”指环丙基，环丁基，环戊基及环己基;“C_2-6链烯基”指含一个双键和2-6个碳原子的直链或支链烃基如乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等;“C_3-6炔基”指含一个参键和3-6个碳原子的直链或支链烃基如炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基或4-戊炔基等;并且当C_3-6链烯基或C_3-6炔基取代在杂原子上时，所述C_3-6链烯基或C_3-6炔基中与所述杂原子连接的碳原子最好是饱和的;“C_1-6亚烷基”指含1-6个碳原子的二价的直链或支链烃基如1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基及其支链异构体。

上面所述的酸加成盐包括式（Ⅰ）化合物能够形成的具有治疗活性的无毒的加成盐形式。后者可用一些适当的酸处理其碱形式而方便地得到。所述的酸有，例如，无机酸如氢卤酸如盐酸、氢溴酸等，硫酸、硝酸，磷酸等;或有机酸如乙酸，丙酸，羟乙酸，2-羟丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，（Z）-2-丁烯二酸，（E）-2-丁烯二酸，2-羟基丁二酸，2，3-二羟基丁二酸，2-羟基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，2-羟苯甲酸，4-氨基-2-羟苯甲酸等。反过来，可用碱处理把其盐形式转化成游离碱形式。

式（Ⅰ）中含酸性质子的化合物也可用适当的有机碱或无机碱处理转化成其有治疗活性的无毒的金属盐或胺加成盐形式。

术语“酸加成盐”也包括式（Ⅰ）化合物可形成的水合物和溶剂加合形式。这些形式的实例有，例如，水合和、醇化物等。

从式（Ⅰ）可明显地看出，本发明化合物在其结构中可以具有几个不对称碳原子。每个这些手性中心可以用立体化学描述符R和S指明，该R和S的定义相应于pure Appl.Chem.，1976，45，11-30中所述的规则。

非对映异构体可以用物理分离方法分离，例如，用选择结晶法和层析技术如逆流分配、液相层析等方法分离;而对映体可以按照技术上已知的拆分方法，例如，通过它们与光学活性的酸形成的非对映异构盐的选择结晶相互分离。

纯的立体异构形式也可以从相应的适当起始原料的纯立体异构形式衍生，条件是反应立体有择地发生。最好，如果需要一种特殊立体异构体，所述化合物可通过立体选择性制备方法合成。这些方法将有利地使用对映异构纯的起始原料。

式（Ⅰ）化合物的立体异构形式自然包括在本发明的范围内。

一小类特别的化合物为下述式（Ⅰ）化合物，其中-A¹＝A²-A³＝A⁴一为二价基（a-1）或（a-2）;

R¹为Ar¹-C_1-6烷基或式-Alk-G-R⁷基团; 其中

G为O;及

R⁷为C_1-6烷基;

B为NH或CH₂;

R²为氢;

n为1或2;及

R³为C_1-6烷基。

另一小类特别的化合物为下述式（Ⅰ）化合物，其中R¹为氢，（Ar¹）C_1-6烷基或C_1-6烷氧基C_1-6烷基;和/或

B为NH，CH₂，O或S;和/或

R²为氢;和/或

R³为C_1-6烷基;和/或

R⁵为氢，C_1-6烷基氨基羰基或苯基氨基羰基;和/或

R⁶为C_1-6烷基;或

R⁵和R⁶可共同形成式（b-1）～（b-6）的二价基，其中所述基团（b-1）～（b-6）中的一个氢原子可被C_1-6烷基替换;和/或

Ar¹为被卤素随意取代的苯基;被C_1-6烷基和/或羟基C_1-6烷基随意取代的呋喃基;吡啶基;或噻唑基。

上述限定的式（Ⅰ）化合物和/或各小类特别的化合物中，有趣的化合物为下述化合物，其中

-A¹＝A²-A³＝A⁴-为式（a-1）中一个或两个氢原子彼此独立地可被卤素，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基替换的二价基;式（a-2）二价基;式（a-6）中的一个氢原子可被C_1-4烷基替换的二价基;或式（a-7）中的一个氢原子可被羟基替换的二价基;和/或

R¹为氢，（Ar¹）C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_2-4烷基;和/或

Alk为1，2-亚乙基;和/或

R³为C_1-4烷基;和/或

R⁴为氢，C_1-6烷基，苯基C_1-4烷基，吡啶基-C_1-4烷基，5-甲基-2-呋喃基C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_2-4烷基;和/或

R⁵为氢，C_1-4烷基氨基羰基或苯基氨基羰基;和/或

R⁶为C_1-6烷基;或

R⁵和R⁶可以共同形成式（b-1）;（b-3）;（b-5）或（b-6）的二价基，其中所述基团（b-3），（b-5）及（b-6）中的一个氢原子可被C_1-4烷基替换;和/或

Ar¹为被卤素随意取代的苯基;被C_1-4烷基和/或羟基-C_1-4烷基取代的呋喃基;吡啶基;或噻唑基。

特别有趣的化合物为下述有趣化合物，其中

-A¹＝A²-A³＝A⁴-为式（a-1）或（a-2）二价基;和/或R¹为4-氟苯基甲基;5-甲基-2-呋喃甲基;5-羟甲基-2-呋喃甲基或2-乙氧基乙基;

B为NH或CH₂;和/或

n为1;和/或

R³为甲基;和/或

R⁴为氢，C_1-6烷基，苯基甲基，吡啶基甲基，5-甲基-2-呋喃甲基或2-乙氧基乙基;和/或

R⁵为氢，甲基氨基羰基或苯基氨基羰基;和/或

R₆为C_1-6烷基;或

R⁵和R⁶可以共同形成式（b-3）或（b-6）的二价基，其中所述二价基中的一个氢原子可被甲基替换。

更特别有趣的化合物为下述特别有趣化合物，其中

R⁴为氢，C_1-4烷基，苯基甲基，2-吡啶基甲基或2-乙氧基乙基;和/或

R⁵为氢;和/或

R⁶为甲基;或

R⁵和R⁶可以共同形成式（b-3）二价基，其中所述二价基中的一个氢原子可被甲基替换。

最有趣的式（Ⅰ）化合物为：2-氨基-5-[2-[4-[[1-[[5-（羟甲基）-2-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮，5-[2-[4-[[1-[[5-（羟甲基）-2-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-2-（甲氨基）-4-（3H）-嘧啶酮，5-[2-[4-[[1-[[5-（羟甲基）-2-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-2-[（2-吡啶甲基）氨基]-4（3H）-嘧啶酮，5-[2-[4-[[1-[[5-（羟甲基）-2-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基] -3，6-二甲基-2-（丙氨基）-4-（3H）-嘧啶酮，及它们的可药用酸加成盐和可能的立体异构体。

为了在下述制备中简化一些化合物和中间体的结构表示，下面将用符号L表示其中R³，R⁴，R⁵，R⁶和Alk如对式（Ⅰ）所定义的2-氨基嘧啶酮部分;以相似的方式用Q表示含有与苯，吡啶或嘧啶环稠合的、并且其中R¹如上限定的咪唑基的部分，

式（Ⅰ）化合物通常通过用式（Ⅲ）的烷基化试剂对式（Ⅱ）中间体进行N-烷基化反应制备，式（Ⅲ）中，W¹表示活性离去基团，例如，卤素如氯，溴等;或磺酰氧基如甲磺酰氧基，4-甲苯磺酰氧基等。

所述N-烷基化反应可随意地在反应惰性溶剂中通过混合反应物方便地进行，所述溶剂有，例如，水;芳烃类如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，甲氧基苯等;C_1-6醇类如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮类如丙酮，4-甲基-2-戊酮等;酯类如乙酸乙酯，γ-丁内酯等;醚类如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等;偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，吡啶，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，1，1，3，3-四甲基脲，1-甲基-2-吡咯烷酮，硝基苯，乙腈等;或这些溶剂的混合物。可以随意地加入适当的碱来中和反应过程中形成的酸，适当的碱有，例如，碱金属或碱土金属的碳酸盐，碳酸氢盐，氢氧化物，氧化物，羧酸盐，烷氧化物，氢化物或氨化物如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化钠，氧化钙，乙酸钠，甲醇钠，氢化钠，氨基钠等，或有机碱如三级胺如三乙胺，N-（1-甲基乙基）-2-丙胺，4-乙基吗啉，1，4-二氮杂双环[2，2，2]辛烷，吡啶等。此外，先使式（Ⅱ）中间体与上述限定的适当的碱反应而把（Ⅱ）转化成合适的盐形式如碱金属或碱土金属盐，然后使所述盐形式与式（Ⅲ）烷基化试剂反应，这可能是有利的。在一些情况下，可以适当地加入碘化物，特别是碱金属碘化物，或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧杂环十八烷等。搅拌并略微提高反应温度可以加快反应速度;更特别地，反应可以在反应混合物的回流温度下进行。此外，在惰性气氛如不含氧的氩气或氮气下进行所述的N-烷基化反应是有利的。或者，采用技术上已知的相转移催化反应条件来进行所述的N-烷基化反应。所述条件包括在合适的相转移催化剂如三烷基苯基甲基铵、四烷基铵、四烷基鏻、四芳基的卤化物、氢氧化物、硫酸氢盐等催化剂存在下、随意地在上述限定的惰性气氛中与适当的碱一起搅拌反应混合物。可适当地略微提高反应温度来加速反应。

式（Ⅰ）中R¹不是氢的化合物（所述R¹用R^1-a表示，所述化合物用式（Ⅰ-a）表示）也可以由适当的式R^1-a-W¹试剂（其中W¹为上述限定的活性基团）对式（Ⅰ）中R¹为氢的化合物（该化合物用式（Ⅰ-b）表示）进行N-烷基化反应制备。

所述的N-烷基化反应可方便地在反应惰性的溶剂中进行，所述溶剂有例如芳烃类，如苯、甲苯、二甲苯等;醇类如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮类如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚类如四氢呋喃、1，4-二噁烷、乙醚等;偶极非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等。加入适当的碱如碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢氧化物或氧化物（如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钙、氢氧化钙、氧化钙等）或有机碱如叔胺（如三乙胺、N-（1-甲基乙基）-2-丙胺、4-乙基吗啉等），可以中和反应过程中释放出的酸。在一些情况下，加入碘化物盐（最好是碱金属碘化物）是合适的。稍微提高反应温度并搅拌可以加快反应速度。

式（Ⅰ）中R¹为羟甲基呋喃烷基的化合物（所述化合物用式（Ⅰ-a-1）表示）也可以由式（Ⅳ）的烷氧羰基呋喃烷基衍生物还原来制备，

式（Ⅳ）和（Ⅰ-a-1）中，R′表示氢或C_1-6烷基。所述还原反应可方便地在反应惰性溶剂如醚类如乙醚、四氢呋喃、1，4-二噁烷、异丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，1′-氧双（2-甲氧基乙烷）等溶剂中由（Ⅳ）与还原剂如氢化铝锂、硼氢化钠、二（1-甲基丙基）氢化铝、氢化铝、二（2-甲氧基乙氧基）氢化铝钠、三烷氧基铝烷锂等反应制备。为了提高反应速度，加热，特别是在回流温度下加热反应混合物是有利的。

式（Ⅰ）化合物也可以在反应惰性溶剂中由式（Ⅴ）中间体与式（Ⅵ）的适当取代的二胺反应制备，

在该反应式及下述反应式中，W表示适当的活性离去基团如卤素（如氯、溴或碘）;C_1-6烷氧基;C_1-6烷硫基;Ar²-O-或Ar²-S-;而X表示O，S或NH。

式（Ⅴ）中B为CH₂，W为卤素而X为O的衍生物可就地地，例如，由亚硫酰氯，三氯化磷，磷酰氯，多磷酸等试剂对相应的羧酸进行卤化得到。（Ⅴ）与（Ⅵ）的反应可在合适的反应惰性溶剂中进行，所述溶剂有，例如，烃类如苯，己烷等;醚类如乙醚，四氢呋喃等;酮类如丙酮，丁酮等;醇类如甲醇，乙醇，2-丙醇，1-丁醇等;卤代烃类如氯仿，二氯甲烷等;有机酸类如乙酸，丙酸等;偶极非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等;或这些溶剂的混合物。根据溶剂和W的性质，可以适当地于反应混合物中加入碱（如在进行N-烷基化反应时常用的碱）和/或碘化物（如碱金属碘化物），提高温度并搅拌可以加速反应。在一些情况下，（Ⅴ）与（Ⅵ）的反应可以先生成式（Ⅴ-a）中间体，然后使后者，或者就地地，或者需要时分离纯化后环化成所需式（Ⅰ）化合物。

式（Ⅰ）化合物也可以按技术上已知的取代反应方法由式（Ⅶ）中间体与式（Ⅷ）中间体反应制备。在式（Ⅶ）及下文中，根据B的性质，M为氢或适当的碱金属或碱土金属;例如，基团-B-M可以表示-OH，-ONa，-SH，-SNa，-NHR⁸，-CH₂-Li，-CH₂-Mg-卤化物等基团。

此外，式（Ⅰ）化合物也可以由式（Ⅸ）中间体与式（Ⅹ）中M为前述意义的中间体反应制备。式（Ⅸ）和下文中，W¹为如上所限定的适当的离去基团。

式（Ⅰ）中B为-CH₂-的化合物（所述化合物用

式（Ⅰ-c）表示）也可以由式（Ⅺ）中间体与式（Ⅻ）中间体反应制备，或由式（ⅩⅢ）中间体与式（ⅩⅣ）中间体反应制备。式（Ⅻ）和（ⅩⅢ）中，M¹表示适当的碱金属或碱土金属如锂，卤化镁等，而W¹具有上述限定的意义。

（Ⅶ），（Ⅸ），（Ⅺ）及（ⅩⅢ）分别与（Ⅷ），（Ⅹ），（Ⅻ）及（ⅩⅣ）的反应可方便地在适当的反应惰性溶剂中进行。所述溶剂有，例如，芳烃类如苯，甲苯等;醚类如1，4-二噁烷，乙醚，四氢呋喃等;卤代烃类如氯仿等;N，N-二甲基甲酰胺;N，N-二甲基乙酰胺;硝基苯;二甲亚砜;1-甲基-2-吡咯烷酮等;并且当M为氢时，所述溶剂也可以为C_1-6醇类如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮类如丙酮，4-甲基-2-戊酮等。在一些情况下，特别是当B为杂原子时，可以适当地加入适当的碱如碱金属碳酸盐或碳酸氢盐如碳酸钠，碳酸氢钠等;氢化钠;或有机碱如三乙胺或N-（1-甲基乙基）-2-丙胺和/或加入碘化物，最好是碱金属碘化物。稍微提高反应温度并搅拌可以加快反应速度。

式（Ⅰ）中B为-NR⁸-的化合物（所述化合物用式（Ⅰ-d）表示）也可以按技术上已知的还原性N-烷基化方法由式（ⅩⅤ）中间体与式（Ⅹ）中B-M为-NHR⁸的中间体（用式（Ⅹ-a）表示）反应制备。

（ⅩⅤ）与（Ⅹ-a）的反应可方便地通过在合适反应惰性溶剂中混合反应物和适当的还原剂来进行。最好，式（ⅩⅤ）酮先与式（Ⅹ-a）中间体反应形成烯胺，需要时分离并进一步纯化，然后还原所述的烯胺。合适的溶剂有，例如，水;芳烃类如苯，甲苯，二甲苯等;C_1-6醇类如甲醇，乙醇，2-丙醇等;醚类如1，4-二噁烷等;卤代烃类如氯仿等;N，N-二甲基甲酰胺;N，N-二甲基乙酰胺;二甲亚砜等;或这些溶剂的混合物。所述烯胺的形成反应可方便地在酸如4-甲苯磺酸，甲磺酸等存在下进行。适当的还原剂有，例如，金属或复合金属氢化物如硼氢化钠，氰基硼氢钠，氢化铝锂等。或者用在适当催化剂如Pb/c，Pt/c等存在下的氢为还原剂。为了防止反应物和产物中某些官能团不希望的进一步氢化，于反应混合物中加入适当的催化剂毒剂如噻吩等是有利的。

式（Ⅰ-d）中B为-NH-的化合物（所述化合物用式（Ⅰ-d-1）表示）也可以由式（Ⅴ-a）中X为S的适当的硫脲（所述硫脲用式（Ⅴ-a-1）表示）进行脱硫环化反应制备，（Ⅴ-a-1）可由式（ⅩⅥ）的异硫氰酸酯与式（Ⅵ）二胺缩合而就地形成。

所述的脱硫环化反应可以在适当的反应惰性有机溶剂如C_1-6醇（如甲醇，乙醇，1-丁醇等）中由（Ⅴ-a-1）与适当的烷基卤，最好是碘甲烷反应来进行。或者，所述脱硫环化反应也可以按技术上已知的方法由（Ⅴ-a-1）与适当的金属氧化物或盐在适当的溶剂中反应来进行。例如，式（Ⅰ-d-1）化合物可容易地由（Ⅴ-a-1）与Hg（Ⅱ）或Pb（Ⅱ）的氧化物或盐如HgO，HgCl₂，Hg（OAC）₂，Pbo或Pb（OAC）₂反应制备。在一些情况下，可以适当地于反应混合物中加入少量的硫。也可以用碳化二亚胺，特别是二环己基碳化二亚胺作为脱硫环化剂。

式（Ⅰ）化合物也可以按技术上已知的官能团转化方法进行相互转化。所述方法的一些实例列举如下。式（Ⅰ）中B为S的化合物可以在溶剂中如用氧化剂如高碘酸钾，过氧化物如间氯过氧苯甲酸、过氧化氢等进行适当的氧化反应而转化成相应的B为SO或SO₂的式（Ⅰ）化合物。所述溶剂有，例如，醚类如四氢呋喃，乙醚;烃类如苯;卤代烃如二氯甲烷，氯仿等。氨基可以按技术上已知的方法如N-烷基化，N-酰化，还原性N-烷基化等方法进行烷基化或酰化反应。例如，由起始胺与适当的羧酸或其官能衍生物如酰卤，混合或对称酸酐等反应或在惰性溶剂中由起始胺与适当的（C_1-6烷基或Ar²）异氰酸酯反应来引入C_1-6烷基羰基，（C_1-6烷基或Ar²）氨基羰基等基团，所述溶剂有，例如，芳烃类如苯，甲苯等;卤代烃类如二氯甲烷，氯仿等;醚类如乙醚，四氢呋喃，1，4-二噁烷等。含有Ar²-CH₂取代的氨基的式（Ⅰ）化合物可以在合适的催化剂如Pd/C，Pt/C存在下，最好在醇性介质中用氢处理起始化合物而进行氢解。

在上述和下述的所有制备中，反应产物可以从反应混合物中分离，并且需要时，可按通常技术上已知的方法进一步纯化。

上述制备中的一些中间体和起始原料是已知化合物，可以按技术上已知的制备所述化合物或相似化合物的方法制备，而另一些中间体和起始原料为新化合物。下面将更详细地描述一些这样的制备方法。

起始原料如中间体（Ⅱ），（Ⅵ），（Ⅷ），（Ⅹ），（Ⅻ）及（ⅩⅣ）可方便地按与例如美国专利4，219，559;4，335，127;4，342，870;4，443，451;4，634，704;4，695，575及4，588，722中所述方法相似的方法制备，所述专利文献在此引入作为参考。

含有氨基嘧啶酮部分的中间体（Ⅴ），（Ⅶ），（Ⅸ），（Ⅺ），（ⅩⅢ），（ⅩⅤ）及（ⅩⅥ）为新化合物，并且可由式（Ⅲ）试剂对式（ⅩⅦ）的适当中间体进行N-烷基化制备。

在上述反应式中，Z通常表示一个官能团，它可以按技术上已知的官能团转化方法如脱保护，活化，金属化，氧化，还原，水解，亲核取代，酰化等方法转化成所需的所列举中间体的官能度。或者，也可以对中间体（ⅩⅥ）或其保护形式的衍生物进行所述的官能团转化反应，然后用式（Ⅲ）试剂对所得中间体进行烷基化。

式（Ⅲ）中间体通常用卤化试剂例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸;亚硫酰氯;三氯化磷;磷酰氯;甲磺酰氯;三苯膦-四氯化碳等试剂;或用磺酰卤试剂如甲磺酰氯，4-甲苯磺酰氯等处理式（ⅩⅧ）的适当醇来制备。

式（ⅩⅧ）中R⁵和R⁶共同形成式（b-1）～（b-3）的二价基团的中间体一般由式（ⅩⅧ-a）中R⁵和R⁶为氢的中间体与适当的烷基化试剂缩合制备。例如，用1，2-二卤乙烷或1，3-二卤丙烷对中间体（ⅩⅧ-a）进行N-烷基化反应可以得到其中R⁵和R⁶共同形成亚乙基（ⅩⅧ-b-1）或亚丙基（ⅩⅧ-b-2）的那些中间体。

式（ⅩⅧ-b-3）中间体可在适当的酸或碱存在下由其中R⁵和R⁶为氢的（ⅩⅧ-a）与其中R表示氢或C_1-6烷基的α-卤代酮或α-卤代醛缩合得到。

式（ⅩⅧ-b-3）和（ⅩⅧ-b-4）中间体也可以在反应惰性溶剂中在活化剂如卤化剂存在下由适当取代的式（ⅩⅨ）中R¹⁰和R¹¹彼此独立地为氢或C_1-6烷基的2-氨基咪唑（X¹＝CR¹¹）或2-氨基三唑（X¹＝N）与α-酰基内酯缩合得到。在一些情况下，羟基可被就地转化成卤素，这样就直接得到了式（Ⅲ）中W¹为卤素的烷基化试剂。

式（ⅩⅧ-b-5）和（ⅩⅧ-b-6）中间体可由肼衍生物（ⅩⅪ）分别与α-卤代酮和原酸酯缩合得到。

式（ⅩⅧ）的单环氨基嘧啶酮和肼衍生物（ⅩⅪ）可以通过先把适当的巯基嘧啶酮（ⅩⅫ）进行S-烷基化转化成烷硫基中间体，然后分别地用胺R⁴R⁵NH或肼R⁴NHNH₂取代烷硫基取代基来制备。

式（Ⅰ）化合物及其可药用酸加成盐和立体异构体具有有用的药理学性质。更具体地讲，它们是有效的抗组胺药，这可通过，例如，从Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.251，39-51（1981）中所述的“保护大鼠免于化合物48/80诱导的死亡”试验，“用豚鼠进行的组胺拮抗作用”试验及“用狗进行的蛔虫变态反应”试验中得到的结果而清楚地说明：除了其抗组胺性质外，本目的化合物还表现出外周5-羟色胺拮抗作用，这可由“用大鼠进行的化合物48/80诱导的胃损害”试验及“用大鼠进行的结合的阿朴吗啡、色胺、去甲肾上腺素的作用”试验说明。

由于式（Ⅰ）化合物及其可药用酸加成盐和立体异构体具有增强的外周5-羟色胺能性质，所以它们是特别引入注目的。鉴于式（Ⅰ）化合物和其酸加成盐的抗组胺性质和外周5-羟色胺能性质，它们在治疗过敏性疾病如过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、过敏性喘等疾病时是非常有用的。

考虑到目的化合物的有用的药理学性质，可把目的化合物配制成各种适于服用的药物形式。为制备本发明的药物配方，可把有效量的呈碱形式或酸加成盐形式的具体化合物作为活性成分，与可药用载体做成紧密混合物，可以根据给药所需的制剂形式采用各种载体形式。希望把这些药物配方做成特别适于口服、直肠给药、经皮给药或非肠道注射用的单一剂型。例如，在制备口服剂型时，在口服液体制剂如悬浮液、糖浆、酏剂及溶液的情况下，可以使用任何常用的药物介质如水、二醇类、油、醇类等;或在粉剂、丸剂、胶囊剂和片剂情况下，可以使用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于易于服用，所以片剂和胶囊剂是最有利的口服单位剂型，在此种情况下，很显然使用的是固体药物载体。对于非肠道配方，载体通常包括无菌水（至少大部分），虽然也包括其它成分（如提高溶解度的成分）。例如，可以制备注射液，其中的载体包括盐溶液，葡萄糖溶液或两者混合液。也可以制备可注射悬浮液，在此情况下，可以使用适当的液体载体和助悬剂等。在适于经皮给药的配方中，载体可随意地包括提高穿透性的试剂和/或合适的润湿剂，还可随意地与少量比例任何性质的合适的添加剂结合，所述添加剂不对皮肤产生任何明显的有害影响。所述添加剂可以有利于皮肤给药和/或有助于制备所需的配方。这些配方可以多种方式给药，如作为皮用膏药（斑贴）、点剂（spot-on）或软膏给药。由于式（Ⅰ）化合物的酸加成盐比相应的碱的溶解度大，显然上述盐更适于制备水溶液配方。

由于易于服用和剂量均一，所以把药物配方配制成剂量单位形式是特别有利的。本说明书和权利要求书中所用的“剂量单位形式”是指适于作为一个单位剂量的分散单位，每一单位含有与所需的药物载体结合的预定量的活性成分，该量是根据产生所需治疗效果计算的。这种剂量单位形式的例子有片剂（包括片核和包衣片）、胶囊、丸剂、散剂、糯米纸囊剂、注射液或注射悬浮液、茶匙、汤匙等，及其分隔开来的多室剂型。

在治疗温血动物过敏性疾病方面熟练的人员可很容易地从这里给出的试验结果确定有效量。通常认为有效量应为约0.001～100mg/kg体重，更好地为约0.01～1mg/kg体重。

下述实施例是用来说明本发明，而不是对本发明范围的限制。除非另有说明，在此，所有的份数均以重量计。

实验部分

A.中间体的制备

实例1

a）于90份5-（2-羟基乙基）-2-巯基-6-甲基-4（3H）-嘧啶酮在320份甲醇中的搅拌悬浮液中加入90份30%的甲醇钠溶液。搅拌20分钟后，加入72份碘甲烷，并将整个混合物搅拌回流3小时。真空蒸发反应混合物并于残余物中加入水，滤出沉淀产物用乙醇结晶，得到了78份（78%）5-（2-羟基乙基）-6-甲基-2-（甲硫基）-4（3H）-嘧啶酮（中间体1）。

b）将160份中间体1和±700份甲胺单乙酸盐的混合物回流2小时。冷却至50℃后，于溶液中鼓入氮气1小时。将反应混合物冷却至10℃，倒入2000份冰水中，加入100份氨水。30分钟后滤出固体产物，用200份水洗涤两次，再用80份乙腈洗涤两次，然后干燥，得到了108.5份（74%）5-（2-羟基乙基）-6-甲基-2-（甲氨基）-4（3H）-嘧啶酮）中间体2）

c）于50.7份中间体2，31.8份碳酸钠和376份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中一次加入27.75份的1-氯-2-丙酮。将反应混合物先在100℃搅拌2小时，然后在室温下搅拌过夜。滤出沉淀后蒸发滤液。用160份乙腈处理残留物。冷却到0℃后滤出产物干燥，得到了32份（48.5%）的5-（2-羟基乙基）-6-甲基-2-（甲氨基）-3-（2-氧丙基）-4（3H）-嘧啶酮（中间体3）。

d）将38.3份中间体3和250份乙酸的用溴化氢饱和的溶液在回流温度下搅拌过夜。蒸发溶剂并将残留物与375份48%的氢溴酸水溶液合并。将整个混合物在回流温度下搅拌5小时。蒸发后，将残留物与400份水合并，用100份氨水溶液处理。滤出沉淀产物用40份冷乙醇洗涤并干燥，得到了34份（74.8%）6-（2-溴乙基）-1，2，7-三甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮;mp：125℃（中间体4）。

实例2

a）于64份中间体2，80.6份碳酸钠和329份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中加入54.5份1-溴-2-氯乙烷。将反应混合物在100℃加热20小时。冷却后，滤出沉淀，蒸发滤液。残留物用450份氯仿提取。将提取液用50份水洗涤两次，干燥，过滤并蒸发，得到了15.2份（20.8%）2，3-二氢-6-（2-羟基乙基）-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮残留物（中间体 5）。

b）将15.2份中间体5，32.4份亚硫酰氯和300份氯仿的混合物在回流温度下搅拌2小时。蒸发反应混合物，残留物用40份乙腈处理。滤出产物并干燥，得到了13.2份（69.5%）6-（2-氯乙基）-2，3-二氢-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮-盐酸盐;mp.220℃（中间体6）。

实例3

a）将43份苯甲胺和77份中间体1的混合物在150℃～160℃的油浴中搅拌5小时。冷却后，将沉淀产物在水中搅拌。滤出产物，用水洗涤两次并用乙醇结晶，得到了78份（79%）5-（2-羟基乙基）-6-甲基-2-[（苯基甲基）氨基]-4（3H）-嘧啶酮;mp.187.3℃（中间体7）。

b）于137份中间体7在564份碘甲烷中的搅拌悬浮液中加入90份N，N-二甲基甲酰胺。将混合物在室温下搅拌30分钟，加入71份30%的甲醇钠溶液（放热反应，温度从22℃升至40℃）。将反应混合物搅拌2小时，减压下蒸发反应混合物，并将残留物用1000份水处理。滤出固体产物，结晶两次：先用80份乙腈结晶，再用640份乙腈结晶。冷却至0℃后，滤出产物干燥，得到了81.4份（59.6%）5-（2-羟基乙基）-3，6-二甲基-2-[（苯基甲基）氨基]-4（3H）-嘧啶酮（中间体8）。

按照上述实例2b所述的方法，将中间体8转化成5-（2-氯乙基）-3，6-二甲基-2-[（苯基甲基）氨基]-4（3H）-嘧啶酮-盐酸盐（中间体9）。

实例4

于67.7份2-氨基-5-（2-羟基乙基）-6-甲基-4（3H）-嘧啶酮和800份乙醇的搅拌混合物中加入80份30%的甲醇钠溶液。将反应混合物加热至回流温度，然后滴加62.5份碘甲烷。加完后继续回流搅拌4小时。蒸发反应混合物并将残留物悬浮在400份水中。滤出沉淀产物用40份乙醇洗涤并干燥，得到了58.3份（79.6%）2-氨基-5-（2-羟基乙基）-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮（中间体10）。

按照上面实例2b所述的方法将中间体10转化成2-氨基-5-（2-氯乙基）-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮-盐酸盐（中间体11）。

实例5

a）将200份2-氨基-3-（2-羟基乙基）-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮，210份乙酸和1350份乙酐的混合物搅拌回流5小时。冷却后，真空下蒸发反应混合物，在乙酸乙酯和异丙醚的混合物（体积比1∶1）中搅拌使残留物固化。滤出固体产物（滤液放置一边），用异丙醚洗涤并干燥得到了第一部分134份（45.9%）2-（乙酰氨基）-1，2-二氢-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯。将放置一边的滤液在-10℃下冷却，滤出沉淀产物并干燥，得到了第二部分156份（53.4%）2-（乙酰氨基）-1，2-二氢-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯。总产量：90份（99.3%）2-（乙酰氨基）-1，2-二氢-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯（中间体12）。

b）将19.8份50%的氢化钠分散液悬浮在64份石油醚中，然后倾出溶剂。重复操作一次。在氮气气氛下将50%氢化钠分散液在94份N，N-二甲基甲酰胺中进行搅拌。于低于15℃的预混合物中滴加88.2份中间体12和282份N，N-二甲基甲酰胺的混合物。加完后，继续搅拌30分钟。在室温下滴加57份碘甲烷。将反应混合物在50℃搅拌10分钟。冷却至10℃后滤出沉淀并蒸发溶液。将残留物溶于300份水和63.5份盐酸中并将整个混合物搅拌回流3小时。蒸发后，将残留物溶于300份水中，用氨水处理。滤出沉淀产物，用40份乙腈洗涤并干燥，得到了35.7份（54.8%）5-（2-羟基乙基）-3，6-二甲基-2-（甲氨基）-4（3H）-嘧啶酮（中间体13）。

按照上面实例2b所述的方法，将中间体13转化成5-（2-羟基乙基）-3，6-二甲基-2-（甲氨基）-4（3H）-嘧啶酮-盐酸盐（中间体14）。

实例6

将80.0份1-甲基-1H-咪唑-2-胺-盐酸盐-水合物在600份磷酰氯中煮沸。将整个混合物冷却，倾出磷酰氯。将固体残留物在蒸气浴中加热，加入49份甲苯。搅拌30分钟后用20分钟加入78份3-乙酰基-4，5-二氢-2（3H）-呋喃酮。加完后继续搅拌18小时。小心地加入200份水骤冷混合物。用氨水处理混合物至pH8。滤出沉淀产物，用水洗涤，并用二氯甲烷，甲醇和乙醚的混合物结晶两次。滤出产物用乙醚洗涤并干燥得到了90.2份（76.2%）的6-（2-氯乙基）-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-酮;mp.198.2℃（中间体15）。

实例7

a）将温度保持在-5℃～0℃之间，于搅拌和冷却（丙酮-CO₂浴）的35.5份丙胺中慢慢加入36份乙酸。然后加入80.2份中间体1并将混合物回流2小时。冷却后将反应混合物用300份水稀释并用氢氧化钠碱化。将整个混合物在室温下搅拌过夜。滤出产物，用乙腈洗涤并干燥，得到了63.4份（75.0%）的5-（2-羟基乙基）-6-甲基-2-（丙氨基）-4（3H）-嘧啶酮（中间体16）。

b）于63.4份中间体16和376份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中加入51.0份30%的甲醇钠甲醇溶液。在室温下搅拌半小时后，加入42.6份碘甲烷，继续搅拌2小时。滤出产物，用水（两份）和乙腈洗涤并干燥，得到了37.6份（55.6%）的5-（2-羟基乙基）-3，6-二甲基-2（丙氨基）-4（3H）-嘧啶酮;mp.240℃（中间体17）。

c）于36份中间体17和373份氯仿的搅拌混合物中慢慢加入48.6份亚硫酰氯。回流2小时后，蒸发反应混合物。将残留物用300份水稀释，并将整个混合物用氢氧化钠碱化。滤出固体，溶于氯仿中。将该溶液干燥，过滤并蒸发，残留物与乙腈一起研制。在0℃下滤出产物并干燥，得到了34.8份（89.2%）的5-（2-氯乙基）-3，6-二甲基-2-（丙氨基）-4-（3H）-嘧啶酮;mp.150℃（中间体18）。

按相似方法将中间体1也转变成了：

2-（丁氨基）-5-（2-氯乙基）-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮;mp.115℃（中间体19）;以及

5-（2-氯乙基）-2-（乙氨基）-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮;mp.160℃（中间体20）。

实例8

a）将20份2-吡啶甲胺，37份中间体1，200份1，2-乙二醇和1.05份乙酸的混合物在160℃搅拌4小时。冷却后，在水中搅拌混合物，慢慢用氨水碱化。将整个混合物用氯仿提取。蒸发水层，并将残留油与一些2-丙醇一起搅拌1小时。滤出产物用2-丙醇洗涤并干燥，得21份（44.1%）5-（2-羟乙基）-6-甲基-2-[（2-吡啶甲基）氨基]-4（3H）-嘧啶酮;mp.185℃（中间体21）。

b）将21份中间体21，6份氢氧化钾和77.1份二甲亚砜的混合物在70℃搅拌1小时。冷至10℃后，滴加14份碘甲烷。继续搅拌过夜，然后搅拌下用600份水稀释反应混合物。滤出固体，用水洗涤后溶于氯仿中。将该溶液干燥，过滤并蒸发，残留物用4-甲基-2-戊酮和异丙醚的混合物结晶。滤出产物干燥后，得到11.5份（52.4%）5-（2-羟乙基）-3，6-二甲基-2-[（2-吡啶甲基）氨基]-4（3H）-嘧啶酮;mp.245℃（中间体22）。

c）于11份中间体22和298份氯仿的搅拌混合物中滴加20份亚硫酰氯。在回流温度下继续搅拌1小时。冷却后蒸发反应混合物，并将残留物在35℃的乙腈中搅拌。滤出产物干燥后，得到11份（75.2%）5-（2-氯乙基）-3，6-二甲基-2-[（2-吡啶甲基）氨基]-4（3H）-嘧啶酮二盐酸盐（中间体23）。

实例9

a）在氮气保护下将40份中间体1，18.75份2-乙氧基乙胺和186份2-乙氧基乙醇的混合物回流搅拌5小时（反应过程中产生的甲硫醇吸收在次氯酸钠溶液中）。蒸发反应混合物，并将残留物用乙腈结晶。滤出产物，干燥后，得35.2份（72.9%）2-[（2-乙氧基乙基）氨基]-5-（2-羟基乙基）-6-甲基-4（3H）-嘧啶酮。将母液蒸发，残留物用柱层析（硅胶，CH₂Cl₂/CH₃OH90∶10）纯化。蒸发所需部分中的洗脱剂，残留物用乙腈结晶，得到另外4.6份（9.5%）2-[（2-乙氧乙基）氨基]-5-（2-羟乙基）-6-甲基-4（3H）-嘧啶酮。总产量：39.8份（82.4%）;mp.172.4℃（中间体24）。

b）于65.6份中间体24在310份N，N-二甲基甲酰胺中的悬浮液中加入48.1份30%甲醇钠甲醇溶液，搅拌15分钟后，再加入40.1份碘甲烷。继续搅拌4小时。冷却后，滤出沉淀，用乙腈结晶。滤出产物并干燥，得到了55.5份（79.9%）2-[（2-乙氧基乙基）氨基]-5-（2-羟基乙基）-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮;mp.194.5℃（中间体25）。

c）将19份中间体25，27.5份亚硫酰氯和253份氯仿的混合物搅拌回流3小时，然后蒸发。将残留物与甲苯共蒸发，然后用异丙醇结晶。滤出产物并干燥，得到了16.36份（71.3%）的5-（2-氯乙基）-2-[（2-乙氧基乙基）氨基]-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮-盐酸盐（中间体26）。

按相似方法还制得了3，4-二氢-3，6-二甲基-2-[[（5-甲基-2-呋喃基）甲基]氨基]-4-氧代-5-嘧啶乙醇甲磺酸酯（中间体27）。

实例10

a）将80份中间体1，23份甲基肼和372份2-乙氧基乙醇的混合物在回流温度下搅拌7小时，然后在室温下搅拌8小时。冷却至0℃后，滤出产物，用乙腈（两份）洗涤并干燥，得到了65份（82.0%）的5-（2-羟基乙基）-6-甲基-2-（1-甲基肼基）-4（3H）-嘧啶酮;mp.180℃（中间体28）。

b）于63.4份中间体28，38.2份碳酸钠和470份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌加热（40℃）混合物中慢慢滴加33.3份的1-氯丙酮。在110℃继续搅拌4小时，然后在室温下继续搅拌8小时。过滤反应混合物并蒸发滤液。残留物与乙腈一起研制。滤出产物，用乙腈（两份）洗涤并干燥，得到了38份（50.3%）的1，4-二氢-7-（2-羟基乙基）-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并[2，1-c][1，2，4]三唑-6-酮;mp.140℃（中间体29）。

c）于2.35份中间体29和74.5份氯仿的搅拌混合物中加入4.9份亚硫酰氯。回流2小时后，蒸发反应混合物，并将残留物与乙腈一起研制。滤出产物并干燥，得到了2.5份（98.1%）的1-（2-氯乙基）-1，4-二氢-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并[2，1-c][1，2，4]三嗪-6-酮;mp.180℃（中间体30）。

实例11

a）于9.9份中间体28，7.41份三乙氧基甲烷和94份N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中加入3滴甲酸。在100℃下继续搅拌过夜，然后在140℃搅拌3小时。蒸发反应混合物，并将残留物与乙腈一起研制。滤出产物并干燥，得到了6.8份（65.3%）的6-（2-羟基乙基）-1，7-二甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]-嘧啶-5（1H）-酮;mp.215℃（中间体31）。

b）于29.7份中间体28，376份N，N-二甲基甲酰胺和5滴甲酸的搅拌混合物中加入27.6份三乙氧基乙烷。将混合物回流5小时，然后蒸发。将残留物与乙腈一起研制。滤出产物并干燥，得到了26.0份（78.0%）的6-（2-羟基乙基）-1，3，7-三甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]嘧啶-5（1H-酮;mp.170℃（中间体32）。

c）于25份中间体32在596份氯仿中的搅拌溶液中慢慢加入32.4份亚硫酰氯。将混合物回流2小时，然后蒸发。残留物与乙腈一起研制。滤出产物并干燥，得到了12.5份（47.2%）的6-（2-氯乙基）-1，3，7-三甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]嘧啶-5（1H）-酮。蒸发滤液，并将残留物在100份水和27份氨水的混合物中搅拌1小时。滤出产物，用乙醇和异丙醚洗涤并干燥，得到了9.2份（34.7%）6-（2-氯乙基）-1，3，7-三甲基-1，2，4-三唑并[4，3-a]嘧啶-5（1H）-酮。总产量：21.7份（81.9%）;mp.140℃（中间体33）。

B.最终化合物的制备

实例12

a）将11.9份中间体11，14.5份1-[（4-氟苯基）甲基]-2-（4-哌啶基甲基）-1H-苯并咪唑（如US-4，695，575中实例26所述的那样制备），12.72份硫酸钠和400份4-甲基-2-戊酮的混合物搅拌回流42小时。冷却后，于混合物中加入水，然后将整个混合物搅拌20分钟。滤出沉淀，用乙醇结晶并过滤。将该滤液与4-甲基-2-戊酮滤液合并并蒸发。残留物在硅胶上用二氯甲烷和甲醇的混合物（95∶5体积比）洗脱进行柱层析纯化。收集纯馏分，蒸发洗脱剂。残留物用乙腈和少量水结晶两次。滤出结晶产物，用异丙醚洗涤并干燥，得到了11.25份（51.2%）2-氨基-5-[2-[4-[[1-[[4-氟苯基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮;mp.146.6℃（化合物11）。

b）将3.66份化合物11和0.82份异氰酸苯酯（isocyanatobenzene）在135份四氢呋喃中的溶液搅拌回流5小时。蒸发反应混合物，残留物在硅胶上用二氯甲烷和甲醇的混合物（90∶10体积比），为洗脱剂进行柱层析纯化。收集纯馏分，蒸发洗脱剂，残留物用乙腈结晶，滤出产物并干燥，得到了2.38份（52.2%）N-[5-[2-[4-[[1-[（4-氟苯基）甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙基]-3，4-二氢-3，4-二氢-3，6-二甲基-4-氧代-2-嘧啶基]-N¹-苯基脲;mp.156.9℃（化合物13）。

实例13

将11.3份（6-（2-氯乙基）-1，7-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5（1H）-酮（中间体15），18.9份N-（4-哌啶基）-1H-苯并咪唑-2-胺二氢溴酸盐，16份碳酸钠，0.01份碘化钾和376份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发滤液。残留物溶于水、二氯甲烷和甲醇的混合物中。分析有机层，水层用二氯甲烷和甲醇的混合物再提取。将合并的有机层干燥，过滤并蒸发。残留物用乙醇结晶，得到了17.5份（86.3%）6-[2-[4-（1H-苯并咪唑-2-基氨基）-1-哌啶基]乙基]-1，7-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5（1H）-酮;mp.229.5℃（化合物80）。

实例14

a）在氮气气氛下，于282份N，N-二甲基甲酰胺中搅拌下分批加入2.6份氢化钠在矿物油中的分散液（50%）和12.2份化合物80，室温下搅拌1小时后，滴加6.1份4-氯甲基-5-甲基-2-呋喃甲酸乙酯在少量N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。室温下继续搅拌3小时。将反应混合物倒入水，碳酸氢钠和二氯甲烷的混合物中，滤出沉淀，用乙腈结晶，得到了15.5份（89.0%）4-[[2-[[1-[2-（1，5-二氢-1，7-二甲基-5-氧代咪唑并[1，2-a]嘧啶-6-基）乙基]-4-哌啶基]氨基]-1H-苯并咪唑-1-基]甲基]-5-甲基-2-呋喃甲酸乙酯半水合物;mp.150℃（中间体34）。

b）在氮气气氛和搅拌下，于134份四氢呋喃中分批加入0.24份氢化铝锂。然后滴加3.5份中间体34在少量四氢呋喃中的溶液。回流1小时并冷却后，加入0.5份水，0.58份15%氢氧化钠和0.5份水。过滤混合物并蒸发滤液。残留物用柱层析（硅胶：CH₂Cl₂/CH₃OH/CH₃OH（NH₃）95∶5∶1）纯化。

蒸发所需馏分中的洗脱剂，残留物用乙腈和乙醇的混合物结晶。滤出产物并干燥，得到了1.3份（38.9%）6-[2-[4-[[1-[[5-（羟基甲基）-2-甲基-3-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基-1，7-二甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-5-（1H）-酮-水合物;mp.223.4℃（化合物81）。

表1和2中所列化合物都是按上述方法制备的。（表1，2，3，4见文后）

C.药理学实例

实例15

式（Ⅰ）化合物的有用的抗组胺性质可用U.S.4，556，660中所述的保护大鼠免于化合物48/80诱导的死亡”试验说明。试验的式（Ⅰ）化合物的ED₅₀值列在表5第1栏中。所述ED₅₀值用mg/kg体重表示，按此剂量给药，试验化合物能保护50%的试验动物免于化合物48/80诱导的死亡。

实例16

式（Ⅰ）化合物的有用的抗5-羟色胺性质可用U.S.4，556，660中所述的“保护大鼠免于化合物48/80诱导的胃损害”试验说明。试验化合物的ED₅₀值列在表5第2栏中。所述ED₅₀值是用mg/kg体重表示的剂量，按此剂量给药，一半试验动作中完全观察不到胃扩张以及胃腺区域损害。

实例17

试验的式（Ⅰ）化合物的增强的外周5-羟色胺能活性可以用“用大鼠进行的结合阿朴吗啡，色胺和去甲肾上腺素作用”试验说明，所述试验描述在Arch.int.Pharmacodyn，227，238-253（1977）中。所述试验对相对特异性提供了一个经验估算，具有该相对特异性的药物可以影响具体的中枢神经递质（CNS）及外周神经递质。试验式（Ⅰ）化合物对多巴胺，去甲肾上腺素或中枢5-羟色胺的拮抗作用不明显，但发现它们是外周5-羟色胺的有效拮抗剂，正如在“用大鼠进行的色胺诱导的耳充血的抑制”试验中所观察的那样。试验化合物的ED₅₀值列在表5的第3栏中，它表示以mg/kg体重表示的，保护半数试验动物免于外周5-羟色胺诱导的现象，特别是耳充血的剂量。

与参考化合物3-[2-[4-[[3-（2-呋喃甲基）-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮比较，本发明化合物的增强的5-羟色胺能性质是十分明显的，所述参考化合物描述在美国专利，4，698，575中，通常称之为barmastlne（PINN）。（表5见文后）

D.组合物实例

实例18：口腔滴剂

在60-80℃下，将500份活性成分（A.I.）溶于0.512-羟基丙酸和1.51聚乙二醇中。冷却至30-40℃后，加入351聚乙二醇，并将混合物充分搅拌。然后加入1750份糖精钠在2.51纯水中的溶液，并在搅拌下加入2.51可可调味香料和足量的聚乙二醇至体积501，由此提供了含10mg/mlA.I.的口腔滴剂。将得到的溶液装入合适的容器中。

实例19：口服液

将9份4-羟基苯甲酸甲酯和1份4-羟基苯甲酸丙酯溶于煮沸的纯水中。在31该溶液中先溶解10份2，3-二羟基丁二酸，然后溶解20份A.I.。将后一种溶液与前一种溶液的剩余部分合并，于其中加入121 1，2，3-丙三醇和31山梨醇70%溶液。将40份糖精钠溶于0.51水中，加入2ml树莓和2ml醋粟香精。将后一种溶液与前一种溶液合并，加入足量的水至体积201，由此提供了每茶匙（5ml）含5mg A.I.的口服液，将得到的溶液装入合适的容器中。

实例20：胶囊

将20份A.I.、6份硫酸月桂酯钠、56份淀粉、56份乳糖、0.8份胶态二氧化硅和1.2份硬脂酸镁一起剧烈搅拌。然后把得到的混合物装入1000个合适的硬明胶胶囊中，每个胶囊含有20mg A.I.。

实例21：薄膜包衣片

片核的制备：

将100份A.I.、570份乳糖和200份淀粉的混合物充分混合，然后用5份十二烷基硫酸酯钠和10份聚乙烯吡咯烷酮（Kollidon-K90

）在约200ml水中的溶液润湿。将湿粉状混合物过筛，干燥，再过筛，然后加入100份微晶纤维素（Avicel ）和15份氢化植物油（Sterotex

）。将整个混合物充分混合并压成片，得到10，000片，每片含10mgA.I.。

包衣：

于10份甲基纤维素（Methocel 60HG ）在75ml变性酒精中的溶液中加入5份乙基纤维素（Ethocel 22 cps

）在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。将10份聚乙二醇熔化并溶解于75ml二氯甲烷中。将后一种溶液加到前一种溶液中，然后加入2.5份硬脂酸镁、5份聚乙烯吡咯烷酮和30ml浓缩的着色悬浮液（Opaspray K-1-2109

）将整个混合物均化。在包衣装置中用得到的这种混合物对片核进行包衣。

实例22：注射液

将1.8份4-羟基苯甲酸甲酯和0.2份4-羟基苯甲酸丙酯溶于约0.51煮沸的注射用水中。冷却至约50℃后，搅拌下加入4份乳酸、0.05份丙二醇和4份A.I.。将该溶液冷却至室温，用足量的注射用水补足11，得到含4mg/ml的A.I.。溶液。将该溶液过滤灭菌（U.S.P.ⅩⅤⅡ p.811）并装入无菌容器中。

实例23：栓剂

将3份A.I.溶于3份2，3-二羟基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液中。将12份表面活性剂（SPAN ）和足量的甘油三酸酯（Witepsol 555

）（加至300份）一起溶化，并将后面的混合物与前一种溶液很好混合。将由此得到的混合物倒入37-38℃的模子中，形成100粒栓剂，每粒含A.I.30mg/ml。

表1

化合实例 R B A¹R¹物理数据

物号号（mp）

1 12 CH₃- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 182.7℃/H₂O

2 12 CH₃- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 185.3℃

3 12 C₆H₅-CH₂- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 186.9℃/2H₂O/^＊

4 12 C₆H₅-CH₂- NH N 2-乙氧基乙基 182.1℃/2H₂O/^＊

5 12 H- NH N 2-乙氧基乙基 219.7℃

6 12 C₆H₅NHCO- NH N 2-乙氧基乙基 147.1℃/H₂O

7 12 H- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 199.7℃/H₂O

8 12 CH₃NHCO- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂140.9℃

9 12 CH₆H₅NHCO- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 171.3℃

10 12 H- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 197.4℃

11 12 H- CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 146.6℃

12 12 CH₃NHCO- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 163.4℃

13 12 C₆H₅NHCO- CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 156.9℃

14 12 CH₃NHCO- NH N 2-乙氧基乙基 177.6℃

化合实例 R B A¹R¹物理数据

物号号（mp）

15 12 H- NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 227.2℃

16 12 H- NH N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 195℃/0.5H₂O

17 12 CH₃NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 204.7℃

18 12 CH₃NH N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 195.8℃

19 12 2-1-吡啶甲基 NH N 5-1-甲基-2-呋喃甲基 100.2℃/0.5H₂O

20 12 2-吡啶甲基 NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 176.2℃

21 12 2-吡啶甲基 CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 178.5℃

22 12 n-C₄H₉- NH N 2-乙氧基乙基 200℃/H₂O/2^＊

23 12 2-吡啶甲基 NH N 2-乙氧基乙基 155.9℃/1/2H₂O

24 12 C₂H₅- NH N 2-乙氧基乙基 /2.5^＊

25 12 2-乙氧基乙基 NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 193.5℃/H₂O/2/

26 12 C₂H₅- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 160.6℃

27 12 n-C₄H₉NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 132.5℃/0.5H₂O

28 12 C₆H₅-NHCO- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 187.2℃

29 12 C₂H₅- NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 118.7℃

30 12 2-乙氧基乙基 NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 201.3℃

31 12 C₂H₅- NH N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 150.1℃

32 12 2-乙氧基乙基 CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂190.6℃

33 12 2-乙氧基乙基 NH N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 143.4℃

34 12 n-C₄H₉- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 95.2℃/0.5H₂O

35 12 n-C₄H₉- CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 215.0℃/2※

36 12 n-C₃H₇- NH N 2-乙氧基乙基 103.0℃

37 12 n-C₃H₇- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 128.6℃

38 12 n-C₃H₇- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 100.3℃/0.5H₂O

39 12 2-吡啶甲基 NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 131.7℃/0.5H₂O

40 12 n-C₄H₉- NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 215.9℃

41 12 n-C₃H₇- CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 180.2℃/0.5H₂O

42 12 5-甲基-2-呋喃甲基 CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂- 185.6℃/2※

43 12 n-C₃H₇- NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 127.5℃

44 12 5-甲基-2-呋喃甲基 NH N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 192.9℃/0.5H₂O

45 12 5-甲基-2-呋喃甲基 NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 150.1℃

46 12 CH₃- NH N 2-乙氧基乙基 139.4℃/0.5H₂O

47 12 H- CH₂N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 174.7℃

195.2℃/0.5H₂O

＊＝（COOH）₂

表2

化合实例 R⁵-R⁶B A¹R¹物理数据

物号号（mp.）

48 12 -CH＝CH- NH N 2-乙氧基乙基 190℃/0.5H₂O^＊

49 12 -C（CH₃）＝CH- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 209.2℃

50 12 -C（CH₃）＝CH- CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂189.5℃

51 12 -CH＝CH- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂218.5℃

52 12 -C（CH₃）＝CH- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂212.1℃

53 12 -CH＝CH- CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂206℃/H₂O/^＊

54 12 -CH＝CH- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 0.5H₂O/^＊

55 12 -CH₂-CH₂- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂198℃

56 12 -C（CH₃）＝CH- NH N 2-乙氧基乙基 151.6℃

57 12 -CH₂-CH₂- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 160.2℃

58 12 -N＝C（CH₃）-CH₂- CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂137.6℃

59 12 -N＝C（CH₃）- NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂165.0℃

60 12 -N＝C（CH₃）- CH₂CH 4-F-C₆H₄-CH₂166.4℃

61 12 -N＝C（CH₃）-CH₂NH CH 4-F-C₆H₄-CH₂150.1℃

62 12 -N＝C（CH₃）-CH₂- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 171.5℃

63 12 -CH₂-CH₂- NH N 2-乙氧基乙基 189.2℃ 1/2 H₂O/2^＊

64 12 -N＝C（CH₃）- NH N 2-乙氧基乙基 211.2℃/2^＊

65 12 -N＝C（CH₃）-CH₂- NH N 2-乙氧基乙基 143.6℃

66 12 -N＝C（CH₃）- NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 224.2℃

67 12 -N＝C（CH₃）- NH N 5-甲基-2-呋喃甲基 177.3℃

68 12 -CH＝CH- NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 207.2℃

69 12 -N＝C（CH₃）-CH₂- NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 227.9℃

70 12 -CH＝CH- NH N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 214.0℃

71 12 -C（CH₃）＝CH- NH CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 272.4℃

72 12 -N＝C（CH₃）-CH₂- NH N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 187.7℃

73 12 -N＝C（CH₃）-CH₂- CH₂N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 184.2℃

74 12 -N＝C（CH₃）- CH₂N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 165.4℃/H₂O

75 12 -CH₂-CH₂- CH₂N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 102.7℃/H₂O

76 12 -CH₂-CH₂- CH₂CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 85.8℃/0.5H₂O

化合实例 R⁵-R⁶B A¹R¹物理数据

物号号（mp）

77 12 -N＝C（CH₃）-CH₂- CH₂CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 196.7℃

78 12 -C（CH₃）＝CH- CH₂N 5-羟甲基-2-呋喃甲基 195.9℃/1.5H₂O

79 12 -CH＝CH- CH₂CH 5-羟甲基-2-呋喃甲基 216.6℃

80 13 -CH＝CH- NH CH H 229.5℃

81 14 -CH＝CH- NH CH 5-羟甲基-2-甲基-3-呋喃甲基 223.4℃/H₂O

82 12 -N＝C（CH₃）- NH CH 4-Cl-C₆H₄-CH₂165.5℃

83 12 -N＝C（CH₃）- NH N 3-呋喃甲基 110.1℃/0.5H₂O

84 12 -N＝C（CH₃）- NH N 2-₁吡啶甲基 192.4℃

85 12 -N＝C（CH₃）- S N 4-F-C₆H₄-CH₂156.7℃

86 12 -N＝C（CH₃）- O N 4-F-C₆H₄-CH₂137.6℃

87 12 -N＝C（CH₃）- NH CH 4-噻唑甲基 158.9℃/H₂O

88 12 -N＝C（CH₃）- CH₂CH 3-呋喃甲基 117.4℃/0.5H₂O

＊＝（COOH）₂

＊＊＝富马酸盐

表4

化合实例 R⁵R⁶物理数据

物号号（mp.）

100 12 H CH₃

101 12 -C（CH₃）＝CH-

表5

化合 48/80诱导的 48/80诱导的色胺诱导的

物号大鼠死亡大鼠胃损害大鼠充血

ED50（mg/kg体重） ED50（mg/kg体重） ED50（mg/kg体重）

3 0.08 0.08 0.005

7 0.02 0.02 0.01

11 0.02 0.16 0.005

15 0.02 0.005 0.002

16 0.01 0.16 0.005

17 0.02 0.01 0.002

21 0.04 0.08 0.01

29 0.08 0.16 0.005

30 0.04 0.02 0.02

34 0.04 0.08 0.02

39 0.08 0.04 0.005

43 0.08 0.04 0.005

50 0.004 0.16 0.02

58 0.04 0.16 0.02

67 0.04 0.08 0.08

68 0.04 0.04 0.04

71 0.04 0.04 0.01

79 0.02 0.04 0.02

参考 0.08 0.63 0.63

Claims

1、制备式(Ⅰ)所示的化合物及其可药用酸加成盐的方法，

式中-A¹=A²-A³=A⁴为下列各式所示二价基之一，

-CH=CH-CH=CH- (a-1)，

-N=CH-CH=CH- (a-2)，

-CH=N-CH=CH- (a-3)，

-CH=CH-N=CH- (a-4)，

-CH=CH-CH=N- (a-5)，

-N=CH-N=CH- (a-6)或

-CH=N-CH=N- (a-7)，

其中所述基团(a-1)～(a-7)中的一个或两个氢原子可以彼此独立地被卤素，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，羟基或三氟甲基取代；

R¹为氢，C_1-10烷基，C_3-6环烷基，(Ar₁)-C_1-6烷基，或式-Alk-G-R⁷基团；其中

G为O或S；及

R⁷为氢或C_1-6烷基；

B为NR⁸，CH₂，O或S；所述R⁸为氢或C_1-6烷基；

R²为氢或C_1-6烷基；

n为0，1或2；

各Alk独立地为C_1-6亚烷基；

R³为氢或C_1-6烷基；

R⁴为氢或被Ar²，吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基或C_1-6烷氧基随意取代的C_1-6烷基；

R⁵为氢，C_1-6烷基，C_1-6烷基氨基羰基或Ar²-氨基羰基；

R⁶为氢或C_1-6烷基；或

R⁵和R⁶可共同形成下列各式所示的二价基，

-CH₂-CH₂- (b-1)，

-CH₂-CH₂-CH₂- (b-2)，

-CH=CH- (b-3)，

-CH=N- (b-4)，

-N=CH- (b-5)或

-N=CH-CH₂- (b-6)，

其中所述基团(b-1)～(b-6)中的一个或两个氢原子彼此独立地可被C_1-6烷基替换；

Ar¹为被1，2或3个分别独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，巯基，氨基，一和二(C_1-6烷基)-氨基，羧基，C_1-6烷氧羰基和C_1-6烷基羰基的取代基随意取代的苯基；噻吩基；卤代噻吩基；被C_1-6烷基和/或羟基C_1-6烷基随意取代的呋喃基；吡啶基；噻唑基；或被C_1-6烷基随意取代的咪唑基；及

Ar²为被1，2或3个取代基随意取代的苯基，其中的取代基彼此独立地选自卤素，羟基，硝基，氰基，三氟甲基，C_1-6烷基，C_1-6烷氧基，C_1-6烷硫基，巯基，氨基，一和二(C_1-6烷基)氨基，羧基，C_1-6烷氧羰基及C_1-6烷基羰基，

所述方法的特征在于：

a)在反应惰性溶剂中，在碱存在下，用其中W¹为活性离去基团，L的定义见下的式L-W¹(Ⅲ)的烷基化试剂对式(Ⅱ)中间体进行N-烷基化反应，

式中R²，n及B如在式(Ⅰ)中所定义；Q及式(Ⅲ)中的L定义如下：

式中R³，R⁴，R⁵，R⁶，Alk，R¹和-A¹=A¹-A³=A⁴-如对式(Ⅰ)所定义；

b)在反应惰性溶剂中，在碱存在下用其中W¹为活性离去基团，

R^1-a为如在式(Ⅰ)中所限定的R¹，但不为氢的式R^1-a-W¹的试剂对式(Ⅰ-b)化合物进行N-烷基化反应，由此得到了式(Ⅰ-a)化合物，

式中-A¹=A²-A³=A⁴-，R²，n及B如对式(Ⅰ)所定义，L如前定义，

式中各基团定义同前；

c)在反应惰性溶剂中用还原剂还原式(Ⅳ)衍生物，由此得到了式(Ⅰ-a-1)化合物，

式中-A¹=A²-A²=A⁴-，R²，n，B及Alk如对式(Ⅰ)所定义，L定义同前，R⁹为氢或C_1-6烷基，

式中各基团的定义同前；

d)在反应惰性溶剂中使其中R⁵为氢的式(Ⅰ)化合物与Ar²-异氰酸酯反应，在所述化合物中引入Ar²-氨基羰基，式中Ar²定义同前；并且，可随意地按官能团转化反应使式(Ⅰ)化合物进行相互转化，并且，需要时，可用酸处理把式(Ⅰ)化合物转化成其有治疗活性的非毒性酸加成盐形式，或反过来，用碱把其酸加成盐形式转化成游离碱形式。

2、根据权利要求1的方法，其中

R¹为氢，（Ar¹）C_1-6烷基或C_1-6烷氧基C_1-6烷基;

B为NH，CH₂，O或S;

R²为氢;

R³为C_1-6烷基;

R⁵为氢，C_1-6烷基氨基羰基或苯基氨基羰基;

R⁶为C_1-6烷基;或

R⁵和R⁶可共同形成（b-1）～（b-6）的二价基，其中所述基团（b-1）～（b-6）中的一个氢原子可被C_1-6烷基替换;以及

Ar′为被卤素随意取代的苯基;被C_1-6烷基和/或羟基C_1-6烷基随意取代的呋喃基;吡啶基;或噻唑基。

3、根据权利要求2的方法，其中

-A¹＝A²-A³＝A⁴-为式（a-1）中一个或两个氢原子彼此独立地可被卤素，C_1-4烷基或C_1-4烷氧基替换的二价基;式（a-2）二价基;式（a-6）中的一个氢原子可被C_1-4烷基替换的二价基;或式（a-7）中的一个氢原子可被羟基替换的二价基;

R¹为氢，（Ar¹）C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_2-4烷基;

Alk为1，2-亚乙基;

R³为C_1-4烷基;

R⁴为氢，C_1-6烷基，苯基C_1-4烷基，吡啶基-C_1-4烷基，5-甲基-2-呋喃基C_1-4烷基或C_1-4烷氧基C_2-4烷基;

R⁵为氢，C_1-4烷基氨基羰基或苯基氨基羰基;

R⁶为C_1-6烷基;或

R⁵和R⁶可共同形成式（b-1）;（b-3）;（b-5）或（b-6）的二价基，其中所述基团（b-3），（b-5）及（b-6）中的一个氢原子可被C_1-4烷基替换;以及

Ar¹为被卤素随意取代的苯基;被C_1-4烷基和/或羟基C_1-4烷基取代的呋喃基;吡啶基;或噻唑基。

4、根据权利要求3的方法，其中

-A¹＝A²-A³＝A⁴-为式（a-1）或（a-2）二价基;或R¹为4-氟苯基甲基;5-甲基-2-呋喃甲基;5-羟甲基-2-呋喃甲基或2-乙氧基乙基;

B为NH或CH₂;

n为1;

R³为甲基;

R⁴为氢，C_1-6烷基，苯基甲基，吡啶基甲基，5-甲基-2-呋喃甲基或2-乙氧基乙基;以及

R⁵为氢，甲基氨基羰基或苯基氨基羰基;

R⁶为C_1-6烷基;或

5、根据权利要求4的方法，其中

R⁴为氢，C_1-4烷基，苯基甲基，2-吡啶基甲基或2-乙氧基乙基;以及

R⁵为氢;

R⁶为甲基;或

6、根据权利要求1的方法，其中化合物选自2-氨基-5-[2-[4-[[1-[[5-（羟甲基）-2-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-4（3H）-嘧啶酮，5-[2-[4-[[1-[[5-（羟甲基）-2-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-2-（甲氨基）-4-（3H）-嘧啶酮，5-[2-[4-[[1-[[5-（羟甲基）-2-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]乙基]-3，6-二甲基-2-[（2-吡啶甲基）氨基]-4（3H）-嘧啶酮，5-[2-[4-[[1-[[5-（羟基甲基）-2-呋喃基]甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]-1-哌啶基]-乙基]-3，6-二甲基-2-（丙基氨基）-4-（3H）-嘧啶酮，及它们的可药用酸加成盐。