CN1185215C - 取代的戊二酰亚胺及其作为il－12产生抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的取代的戊二酰亚胺，其中X是式(CH2)n-(CR8R9)p-Z-(CR8R9)m基团，Z表示硫或氧原子、SO或SO2基团、NR8基团(任选地为N氧化物形式)或CR8R9基团，m和p表示0或1，n是0、1、2或3，m、n和p不能同时为0。本发明还涉及上述化合物的制备和其在药物中的应用，特别是作为免疫调节剂和血管病和/或血液病和/或肿瘤疾病的抑制剂的应用。
Description
本发明涉及通式I的取代的戊二酰亚胺、其制备及其在药物中的应用
自身免疫疾病是由于免疫系统对抗体内自然存在的结构的活性引起的。作为该过程的一部分，通常存在的对机体自身组织的耐受性消退了。除了抗体之外、T-淋巴细胞和单核细胞/巨噬细胞在各种自身免疫疾病的发病机理中起着决定性作用。活化的单核细胞/巨噬细胞分泌出许多不同的促炎介体，这些促炎介体直接或者间接对自身免疫疾病影响的受破坏组织产生反应。单核细胞/巨噬细胞的活化发生在与T-淋巴细胞的相互反应中，或者通过细菌产物例如脂多糖(LPS)发生。
IL-12是由共价结合的p35和p40链组成的杂二聚分子。该分子是由抗原呈递细胞(单核细胞/巨噬细胞、树状细胞、B-淋巴细胞)形成的。由单核细胞/巨噬细胞形成IL-12或者是由各种微生物产物例如LPS、脂肽、细菌DNA引发的，或者是在与活化T-淋巴细胞的相互反应中引发的(Trinchieri 1995.Ann.Rev.Immunol.13：251)。IL-12具有中枢免疫调节的重要性，并且可以对促炎TH1活性的发展产生反应。TH1对自身抗原的免疫反应存在，导致严重疾病的产生。
通过许多动物试验和初步临床试验已经证明了炎性细胞因子例如IL-12对于炎症和自身免疫疾病的发展和过程的重要性。在各种疾病的动物模型中已经证实了IL-12的病例生理学重要性，这些疾病是例如类风湿性关节炎、多发性硬化、糖尿病以及肠、皮肤和粘膜的炎性疾病(Trembleau等，1995.Immunol.Today 16：383；Müller等，1995.J.Immunol.155：4661；Neurath等，1995.J.Exp.Med.182：1281；Segal等，1998.J.Exp.Med.187：537；Powrie等，1995.Immunity 3：171；Rudolphi等，1996.Eur.J.Immunol.26：1156；Bregenholt等，1998.Eur.J.Immunol.28：379)。使用IL-12可以引发相关的疾病，并且内原性IL-12的中和导致疾病的进程减缓直至治愈动物。抗IL-12抗体在人体中的应用即将到来。
总而言之，可以说IL-12过量决定了许多炎性疾病的病例生理。因此，使IL-12的水平正常化的尝试具有巨大的治疗可能性。
IL-12还涉及细胞存活的调节。除了别的之外，不能控制的细胞生长是由细胞程序死亡(编程性细胞死亡)调节的。使用T-淋巴细胞表明IL-12具有抗细胞程序死亡作用，并且促进T-细胞的存活(Clerici等，1994.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：11811；Estaquier等，1995.J.Exp.Med.182：1759)。因此，IL-12的局部过度产生有助于肿瘤细胞的存活。
因此，IL-12形成抑制剂具有很大的治疗可能性。
DE 198 43 793.5描述了具有免疫调节性质的取代的苯甲酰胺，其中分子中含有环结构的部分通过酰胺键连接在一起。该酰胺键的缺点是其易于水解，并且化合物的作用损失。
因此，本发明的目的是开发新的免疫调节剂，该免疫调节剂适用于治疗和/或预防由促炎细胞因子IL-12形成引起的疾病，同时显示改进的水解稳定性。
某些取代的戊二酰亚胺满足了所开发物质的这些要求。
因此，本发明提供了通式I的取代的戊二酰亚胺及其对映体、对映体混合物、外消旋体、非对映体或非对映体混合物，可以是其碱或生理相容酸的盐，
其中
X是指式(CH2)n-(CR8R9)p-Z-(CR8R9)m基团，
Z表示硫或氧原子、SO或SO2基团、NR8基团(任选地为N氧化物
形式)或CR8R9基团，
m和p表示0或1，
n表示0、1、2或3，
其中m、n和p不能同时为0，
R1和R2彼此相同或不同，表示羧基、式COOR5的酯基或式COR5的
酰基，其中在每种情况下R5是指具有1-6个碳原子的直链或
支链烷基(任选地被COOR5基团和/或苯基取代)、C3-C7环
烷基或苯基或苄基、或者式CONR6R7的酰胺基，其中R6和R7
彼此相同或不同，并且表示氢、具有1-6个碳原子的直链或
支链烷基(任选地被COOR5基团和/或苯基取代)、烯丙基、
苯基或者R6和R7与N原子一起表示酰肼基、吡咯烷、哌啶、
六亚甲基亚胺、吗啉、硫代吗啉、哌嗪或N-甲基哌嗪环，表
示氢、溴、氯、氟、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、三苯
甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基(任选地被
基团CH(＝O)或COR5或烷基磺酰基取代)或二甲氨基、具有1
-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、式NH-CH(＝NH)或
NH-C(＝NH)R5脒基、苯基或稠合苯环(在每种情况下任选地被
上述原子或基团取代)，其限制条件是：如果Z＝CR8R9，则R1
和R2不同时为氢，并且如果Z＝S并且m＝0，则他们不能表示
甲氧基，
R3表示氢、羟基或式CH2-NR6R7基团，其中R6和R7如上所定义，
R4表示氢、C1-C3烷基、氟原子、二氟甲基或三氟甲基，
R8表示氢、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯乙基
(任选地被上述原子或基团取代)，
和R9的含义与R8相同，表示式COOR5的酯基、苯基、羟基或具有1
-4个碳原子的直链或支链烷氧基、氟或氯原子或三氟甲基。
本发明优选的化合物是如下的化合物，其中：X表示CH2-N和S-CH2基团，R1表示羧基、如上定义的式COOR5的酯基、如上定义的式COR5的酰基或式CONR6R7的酰胺基，其中R6和R7彼此相同或不同，并且表示氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基(任选地如上定义地被取代)、苯基或者R6和R7与N原子一起表示酰肼基、吡咯烷或吗啉环，R2表示氢、硝基或氨基，R3表示氢并且R4表示氢、甲基或氟。
下列取代的戊二酰亚胺是特别优选的：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(3S)-[(2-吗啉-4-羰基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；
{2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰氨基}乙酸甲酯；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-乙基苯甲酰胺；
(3S)-[(2-吡咯烷-1-羰基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰肼；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸苄酯；
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)硫基)苯甲酸甲酯；
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基硫基)-6-硝基苯甲酸甲酯。
本发明还提供了本发明通式I化合物的制备方法。
例如，在活化试剂例如羰基二咪唑存在下，通过将如下的通式II的戊二酸衍生物环化，可以得到其中R3表示氢或羟基的通式I化合物，
其中X、R1、R2和R4具有与上述相同的含义，A表示OH，B表示NH2或MHOH或者相反。如果通式I化合物中X中的基团Z是NH基团，则优选用其中NH官能团以被保护(例如用苄基氧羰基保护)形式存在的式II化合物进行环化。然后在20-40℃用例如在乙酸中的溴化氢溶液将其断裂。
如果式II中的A和B表示OH，则首先在乙酸酐中加热进行环化得到环酐，然后将其与脲或其它氮源加热，得到其中R3＝H的式I化合物。由此，通过与仲甲醛或甲醛水溶液和式HNR6R7(其中R6和R7如上所定义)的仲胺反应，可以产生其中R3＝CH2-NR6R7的通式I化合物。
还可以由通式III的内酰胺制备其中R3＝H的式I化合物，
其中R1、R2、R4和X具有与上述相同的含义，优选用间氯过苯甲酸或氧化钌(IV)/高碘酸钠将化合物III氧化成酰亚胺。
在其中R1至R3和X具有与上述相同的含义、并且R4表示氢的通式I化合物中，可以按照本身已知的烷基化或卤化反应，将该氢与其余的根据定义的R4取代基交换。
如果对于式I化合物的X基团，m＝0并且如果Z表示基团NR8，其中R8以及n和p具有与上述相同的含义，则这些化合物可以通过用通式V化合物将通式IV的α-氨基戊二酰亚胺烷基化获得，
其中R3、R4和R8具有与上述相同的含义，
其中R1、R2、R8、R9、n和p具有与上述相同的含义，Y表示氯、溴或碘原子或者甲苯-4-磺酸酯基团。
其中另外p表示1并且R8或R9表示氢的该化合物也可以通过通式VI与IV化合物的还原胺化获得，其中R1、R2、R4、R8和n具有与上述相同的含义，并且R3表示氢或羟基，
优选使用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷-吡啶复合物或催化受激的氢作为还原剂。
如果在式I化合物的基团X中m表示0并且Z表示O、S或NR8，并且如果R8、n和p如上所定义，那么这些化合物还可以通过通式VII化合物与通式VIII的α-溴戊二酰亚胺烷基化获得，
其中R3和R4如上所定义。
通过将通式VII化合物加到通式IX的3-亚甲基戊二酰亚胺上，可以得到其中R4＝氢的通式I化合物，其中在基团X中，n和p如上所定义，m表示1，Z表示O、S或NR8，并且在基团CR8R9中，R8或R9中的至少一个表示氢。
该反应优选在溶剂例如乙腈或甲苯与附加的叔胺例如三乙胺或二异丙基乙胺中，在80-110℃的温度下进行。
其中R1和/或R2表示氨基的式I化合物通常可以将其中R1和/或R2＝NO2的式I化合物还原制得。该还原反应例如在含酸有机溶剂如乙酸乙酯中、通过催化激活氢进行，其中优选使用钯催化剂。或者，该还原反应可以用金属例如锡或铁在酸溶液中进行。
如果在基团X中的Z表示SO或SO2，则式I化合物可以通过分步氧化相应的硫醚(Z＝S)获得。可以使用在乙酸中的过氧化氢溶液、间氯过苯甲酸、叔丁基氢过氧化物或过硫酸氢钾制剂(oxones)作为氧化剂，而后者优选用于制备砜(Z＝SO2)。氧化成亚砜(Z＝SO)的反应还可以不对称地构成，例如加入Sharpless体系或者Davis试剂，或者使用酶促方法。
如果在基团X中的Z表示NR8，则该化合物可以转化为相应的N-氧化物，而过氧化氢优选作为氧化剂。
本发明化合物具有免疫调节活性，这已经通过LPS-活化的单核细胞抑制IL-12的产生得到证实。与已经提到过的化合物相比，还证明本发明化合物具有改进的水解稳定性。它们适用于治疗和/或预防炎性和自身免疫疾病以及血液病/肿瘤疾病。
尤其是，上述疾病包括皮炎(例如特应性皮炎、牛皮癣、湿疹)、呼吸道炎症(例如支气管炎、肺炎、支气管哮喘、ARDS(成人呼吸窘迫综合征)、肉样瘤病、矽肺/纤维变性)、胃肠道炎症(例如胃及十二指肠溃疡、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)，以及例如肝炎、胰腺炎、阑尾炎、腹膜炎、肾炎、口疮病、结膜炎、角膜炎、眼色素层炎、鼻炎等疾病。
自身免疫疾病包括例如关节炎疾病(例如类风湿性关节炎、HLA-B27-有关的疾病)、贝切特氏病以及多发性硬化、青少年糖尿病或红斑狼疮。
其他适应征是脓毒病、细菌性脑膜炎、恶病质、移植物排斥反应、移植物对宿主排斥反应以及再灌注症状和动脉粥样硬化以及血管病(例如黄斑变性、糖尿病性视网膜病)。
可以通过减少IL-12得到抑制的症状还包括血液病例如多发性骨髓瘤和白血病以及其他肿瘤疾病例如恶性胶质瘤、前列腺癌和乳腺癌。
除了至少一种通式I化合物之外，本发明的药物包括载体、填充剂、溶剂、稀释剂、染料和/或粘合剂。助剂的选择和用量取决于药物的给药途径，包括口服、直肠、眼内(玻璃体内、室内)、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或非经胃肠道(包括皮下、肌内、静脉内、真皮内、气管内和硬膜外)。
片剂、咀嚼片、糖衣片、胶囊、颗粒、滴剂、液体或糖浆适于口服给药，溶液、悬浮液、易于重新配制的干制剂和喷雾剂适于经非经胃肠道或局部给药或者通过吸入给药。皮肤给药形式有软膏、凝胶、乳膏和糊剂。眼部给药形式包括滴剂、软膏和凝胶。以溶解形式包括在药物储库中、载体膜或者硬膏剂中并任选地加有皮肤渗透剂的本发明化合物是合适的经皮给药的形式。本发明化合物可以以延迟的形式从口服或者经皮制剂中释放。
活性成分对患者的给药量根据患者的体重、给药类型、适应征和疾病的严重程度变化。常规的给药量是1-150mg/kg至少一种式I的本发明化合物。
实施例
下面的实施例将更详细地描述本发明。
使用购自E.Merck，Darmstadt的硅胶60(0.040-0.063mm)作为色谱分离的固定相。洗脱剂的比例总是以体积百分数给出。
各物质通过其熔点和/或1H-NMR谱确定其性质。使用购自Varian的Gemini300装置在300MHz记录图谱。化学位移值以ppm(δ-标度)给出。用四甲基硅烷(TMS)作内标。
实施例1
3-(2-氯苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
步骤1：
3-溴哌啶-2，6-二酮
将4.5毫升溴加入悬浮在20毫升氯仿中的10.2克戊二酰亚胺中，并在封闭的容器中、于110℃浴温下搅拌该混合物90分钟。冷却后，打开容器，继续搅拌直至没有更多的溴化氢逸出。真空蒸发反应混合物，将残余物溶解在乙醇中并再次蒸发。得到17.1克(99％)标题化合物，为几乎白色的结晶，该结晶在76-83℃熔融。
步骤2：
3-(2-氯苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
将0.39克步骤1的产物和0.71克2-氯苄基胺在8毫升N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在20℃搅拌36小时。真空蒸发后，将油状残余物溶解在25毫升甲醇中，并将该溶液与1克Amberlyst A-21一起搅拌2小时。将其过滤，向滤液中加入2克硅胶，并蒸发至干。将吸附的物质上色谱柱，用含1％三乙胺的乙酸乙酯/环己烷(1/2→1/1)混合物洗脱产物。将蒸发产物馏分后剩余的残余物溶解在10毫升甲醇中，并向该溶液中加入各25毫升的用氯化氢饱和的乙醚和乙醚。分离沉淀的盐酸盐，并从甲醇/乙醚中重结晶。得到0.24克(理论值的41％)标题化合物，为结晶形式，在217℃熔融分解。1H-NMR(DMSO-d6)：2.15-2.34(1H，m)；2.40-2.56(1H，m)；2.60-2.80(2H，m)；4.35(1H，t，J＝13.5Hz)；4.45(2H，d，J＝13.8Hz)；7.40-7.94(4H，m).
实施例2
采用实施例1步骤2所述的方法并使用相应的苄基胺，以相同的方式得到下列物质：
2.1：
3-(2-三氟甲基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：＞250℃(分解)
2.2：
3-(2，4-二甲氧基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：214℃(分解)
2.3：
3-(2，6-二氟苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：208-215℃(分解)
2.4：
3-(2，5-二氟苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：208℃(分解)
2.5 ：
3-(3，5-二氟苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：230-236℃(分解)
2.6：
3-[(萘-1-基甲基)氨基]哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：188℃(分解)
2.7：
3-(2，3-二氟苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：206-212℃(分解)
2.8：
3-(4-二甲基氨基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；碱
2.9：
3-(4-硝基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
2.10：
3-(3-三氟甲基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
2.11：
3-(3-三氟甲氧基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：199-201℃
2.12：
3-[萘-2-基甲基)氨基]哌啶-2，6-二酮；碱
熔点：120-125℃(分解)
2.13：
3-((2-氯-4-氟苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：241-242℃
2.14：
3-(3-硝基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：从240℃分解
2.15：
3-(2-氯-6-甲基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：238-240℃
2.16：
3-(2-甲基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：235-240℃
2.17：
3-(3，5-二氯苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：234-238℃
2.18：
3-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：241-243℃
2.19：
3-(3-氟苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：231-235℃
2.20：
3-(3-甲基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：240-242℃
2.21：
3-(4-三氟甲基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：252-255℃
2.22：
3-[4-氟-2-(三氟甲基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：从241℃分解
2.23：
3-(4-氟苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：241-242℃
2.24：
3-(4-叔丁基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：从239℃分解
2.25：
3-(3，5-二甲基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：从226℃分解
2.26：
3-(3-氯苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：237-238℃
2.27：
3-(4-甲氧基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：从227℃分解
2.28：
3-(2，4-二氯苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：240-242℃
2.29：
3-(2-氟苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：245-247℃
2.30：
3-(2-溴苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：244-246℃
2.31：
3-[2-氟-5-(三氟甲基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：从251℃分解
2.32：
3-(2，3-二氯苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：246-248℃
2.33：
3-(3，4-二氯苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：252-254℃
2.34：
3-[3，5-二(三氟甲基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：263-265℃
2.35：
3-(3-溴苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：229-232℃
2.36：
3-(4-三氟甲氧基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：253-255℃
2.37：
3-(4-氯苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：262-265℃
2.38：
3-(4-甲基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：从256℃分解
2.39：
3-(2-乙氧基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：208-212℃
2.40：
3-(2，5-二氯苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：242-246℃
2.41：
3-(3-甲氧基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：217-219℃
2.1至2.41下所列的所有化合物均为外消旋体形式。
实施例3
3-(3-氨基苄基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
将0.56克实施例2.14的产物在由17毫升乙酸乙酯和0.85毫升6N盐酸组成的混合物中于20℃和4巴压力下用0.17克披钯活性碳(10％Pd)氢化。记录理论量的氢后，将催化剂从混合物中过滤出来，真空蒸发滤液。残余物从甲醇中重结晶后，得到0.25克(理论值的50％)外消旋标题化合物，为略带颜色的结晶，在236-239℃熔融。1H-NMR(DMSO-d6)：2.05-2.20(m，1H)；2.28-2.39(m，1H)；2.55-2.74(m，2H)；3.97-4.12(q，2H)；4.18-4.28(m，1H)；6.58-6.70(m，3H)；7.02-7.11(m，1H).
实施例4
采用实施例1步骤2所述的方法并使用相应的芳基烷基胺，以相同的方式得到下列物质：
4.1：
3-苯乙基氨基哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：从220℃分解
4.2：
3-[2-(2-氯苯基)乙基氨基]哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：230℃(分解)
4.3：
3-(4-苯基丁基氨基)哌啶-2，6-二酮；盐酸盐
熔点：从231℃分解
4.4：
3-(N-苄基-N-甲基氨基)哌啶-2，6-二酮；碱
熔点：95-115℃
4.5：
3-(3-甲基萘-1-基甲基氨基)哌啶-2，6-二酮；碱
熔点：157-162℃
4.1至4.5下所列的所有化合物均为外消旋体形式。
4.6：
(2S)-[(3S)或(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)]苯乙酸
甲酯；盐酸盐
熔点：200-207℃
4.7：
(2R)-[(3S)或(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)]苯乙酸
甲酯；盐酸盐
熔点：171-177℃(分解)
4.8：
(2S)-[(3R，S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)]-3-苯丙酸
甲酯；盐酸盐
熔点：146-150℃(分解)
实施例5
3-苄基氨基哌啶-2，6-二酮
A)将0.50克3-氨基哌啶-2，6-二酮[K.Fickentscher，Arch.Pharm.1974，307，840-844]、1.5毫升三乙胺和0.4毫升苄基溴在20℃搅拌20小时。然后蒸发，将残余物溶解在50毫升碳酸钾水溶液中(10％碳酸钾)，并用各40毫升乙酸乙酯萃取该溶液两次。有机相用各50毫升蒸馏水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经闪式硅胶色谱纯化，用含1％三乙胺的乙酸乙酯/环己烷(2/1)混合物作洗脱剂，由此得到0.21克(理论值的26％)标题化合物，为粘稠的油。
以下列方式，还得到纯S对映体的氢溴酸盐形式的标题化合物。
B)步骤1：
(2S)-(N-苄基-N-苄氧羰基氨基)-4-氨基甲酰基丁酸
在20℃和搅拌下，用2.5小时，向溶解在4毫升2M氢氧化钠水溶液和8毫升1M碳酸氢钠溶液中的0.95克(2S)-苄基氨基-4-氨基甲酰基丁酸[E.Davidov等，Isr.J.Chem.1969，7，487-489]中滴加0.6毫升氯甲酸苄基酯。然后用各20毫升乙醚萃取该混合物两次。水相用浓盐酸酸化至pH2-3，并用各30毫升乙酸乙酯萃取两次。萃取液用蒸馏水洗涤，用硫酸钠干燥并真空蒸发。向油状残余物中加入乙醚后，得到0.55克(理论值的37％)无色结晶形式的标题化合物，在98-99℃熔融。
步骤2：
(3S)-(N-丁基-N-苄氧羰基氨基)哌啶-2，6-二酮
将0.162克N，N′-羰基二咪唑在3毫升无水四氢呋喃中的溶液滴加至0.3 7克步骤1的产物在2.5毫升无水四氢呋喃中的溶液中。回流3.5小时，然后在20℃再搅拌3小时。将真空蒸发溶剂后剩下的油溶解在乙酸乙酯中，该溶液依次用各20毫升的1M碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠溶液和蒸馏水洗涤。然后用硫酸钠干燥，并真空蒸发。得到0.23克(理论值的65％)结晶形式的标题化合物，在51-52℃熔融。
步骤3：
(3S)-苄基氨基哌啶-2，6-二酮；氢溴酸盐
将0.15克步骤2的产物在3毫升的溴化氢乙酸溶液(33％HBr)中的溶液在20℃搅拌1小时。然后将反应混合物倒入50毫升乙醚中。分离沉淀物，用乙醚洗涤并真空干燥。得到0.08克(理论值的63％)结晶形式的标题化合物，在228-230℃熔融分解。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.01-2.43(m，2H)；2.60-2.80(m，2H)；4.20-4.45(m，3H)；7.40-7.60(m，5H).
实施例6
6.1 2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸，氢溴酸盐
步骤1：
2-[(1S)-(3-氨基甲酰基-1-羧基丙基氨基)甲基]苯甲酸
将1.65克2-甲酰基苯甲酸在5毫升乙醇和5毫升2M氢氧化钠溶液中的悬浮液加入1.46克L-谷酰胺在5毫升2M氢氧化钠水溶液中的溶液中。在20℃搅拌该混合物1小时后，将其冷却至0℃，并在剧烈搅拌下、用15分钟分批加入0.25克硼氢化钠。90分钟后，再加入0.33克2-甲酰基苯甲酸和0.05克硼氢化钠。在20℃搅拌16小时后，反应混合物用浓盐酸酸化至pH2，并冷却至0℃。分离形成的沉淀物，用丙酮洗涤并真空干燥。得到0.87克(理论值的31％)结晶形式的标题化合物，在132-133℃熔融。
步骤2：
2-{(1S)-[N-苄氧羰基-N-(3-氨基甲酰基-1-羧基丙基)氨基]甲基}苯
甲酸
采用实施例5B步骤1所述的方法，以同样的方式，由步骤1的产物得到结晶形式的标题化合物，在103-104℃熔融分解。
步骤3：
2-{(3S)-[N-苄氧羰基-N-(2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基]甲基}苯甲酸
采用实施例5B步骤2所述的方法，以同样的方式，由步骤2的产物得到结晶形式的标题化合物，在71-73℃熔融。
步骤4：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸，氢溴酸盐
采用实施例5B步骤3所述的方法，以同样的方式，由步骤3的产物得到无色结晶形式的标题化合物，在158-161℃熔融。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.00-2.25(m，1H)；2.35-2.95(m，1H)；2.60-2.80(m，2H)；4.35-4.50(m，1H)；4.50-4.70(m，2H)；7.50-7.75(m，3H)；8.00-8.10(m，1H)。
6.2 2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；氢溴酸盐
用D-谷酰胺代替实施例6.1步骤1中的L-谷酰胺，并且采用实施例6.1所述的方法，以同样的方式，得到结晶形式的标题化合物，在148-152℃熔融。
实施例7
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
氢溴酸盐
步骤1：
(3S)-[N-(2-二乙基氨基甲酰基苄基)-N-苄氧羰基]氨基哌啶-2，6-二
酮
将1.00克实施例6.1步骤3的产物、0.27克N-甲基吗啉和0.46克2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪在7毫升无水四氢呋喃中的溶液在20℃搅拌1小时。加入0.19克二乙胺后，继续搅拌7小时。然后用氯仿稀释该溶液至50毫升体积，并依次用25毫升0.05N盐酸、25毫升1M碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥并真空蒸发。残余物经硅胶闪式色谱纯化，用乙酸乙酯/环己烷(9/1)作洗脱剂，得到0.36克(理论值的32％)结晶形式的标题化合物，在65-66℃熔融。
步骤2：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
氢溴酸盐
如实施例5B步骤3所述，将0.30克步骤1的产物与3毫升溴化氢的乙酸溶液(33％HBr)反应。以同样的方式，经后处理并从甲醇/乙醚中重结晶后，得到0.175克(理论值的66％)结晶形式的标题化合物，在119-120℃熔融。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.06(t，J＝7.5Hz，3H)；1.21(t，J＝6.9Hz，3H)；2.04-2.24(m，1H)；2.28-2.46(m，2H)；2.58-2.80(m，2H)；3.19(dd，2H)；3.51(dd，2H)；4.24(s，2H)；4.25-4.40(m，1H)；7.44(d，1H)；7.48-7.66(m，2H)；7.72(d，1H).
实施例8
用其他胺、铵或肼代替实施例7步骤1中的二乙胺，并采用实施例7所述的进一步方法，以同样的方式得到下列物质：
8.1：
(3S)-[(2-吗啉-4-羰基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；氢溴酸盐
熔点：133-135℃
8.2：
{2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰基氨 基}乙酸甲酯；氢溴酸盐
熔点：121-123℃
8.3：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；氢 溴酸盐
熔点：155-156℃(分解)
8.4：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-乙基苯甲 酰胺；氢溴酸盐
熔点：144-146℃
8.5：
(3S)-[(2-吡咯烷-1-羰基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；氢溴 酸盐
熔点：136-138℃
8.6：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰肼；氢 溴酸盐
熔点：241-242℃
8.7：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲 酰胺；氢溴酸盐
熔点：136-138℃
8.8：
(2R)-{(3S)-2-[(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲 酰氨基}苯乙酸甲酯；氢溴酸盐
熔点：149-151℃
8.9：
(2S)-{(3S)-2-[(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲 酰氨基}苯乙酸甲酯；氢溴酸盐
熔点：181-182℃
8.10：
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲 酰胺；氢溴酸盐
熔点：168-171℃
8.11：
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基 苯甲酰胺；氢溴酸盐
熔点：128-132℃
8.12：
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；氢 溴酸盐
熔点：232-233℃
实施例9
9.1：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯；氢溴 酸盐
步骤1：
2-{(3S)-[N-苄氧羰基-N-(2，6-二氧代哌啶-3-基)氨基]甲基}苯甲酸
甲酯
将0.60克实施例6.1步骤3的产物和0.25克N，N′-羰基二咪唑在5毫升无水四氢呋喃中的混合物在20℃搅拌1.5小时。然后加入64μl甲醇，并在20℃继续搅拌40小时。真空蒸发溶剂后，将残余物溶解在80毫升氯仿中，所得溶液用1M碳酸氢钠溶液和蒸馏水洗涤。用硫酸钠干燥，并真空蒸发。残余物经硅胶柱色谱纯化，用氯仿/丙酮(94/6)作洗脱剂，得到0.32克(理论值的51％)标题化合物，为粘稠的油状。
步骤2：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯；氢溴酸盐
采用实施例5B步骤1所述的方法，通过断裂步骤1产物中的苄氧羰基保护基，以同样的方式得到结晶形式的标题化合物，在187℃熔融。
1H-NMR(DMSO-d6)：2.07-2.30(m，1H)；2.30-2.48(m，1H)；2.60-2.85(m，2H)；3.90(s，3H)；4.40-4.70(m，3H)；7.58-7.78(m，3H)；8.05(d，J＝8Hz，1H).
9.2：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸苄酯；氢溴 酸盐
用苄醇替代实施例9.1中的甲醇，并采用其中所述的方法，以同样的方式得到白色结晶形式的标题化合物，在175-177℃熔融。
实施例10
3-苯基氨基甲基哌啶-2，6-二酮
向1.25克3-亚甲基哌啶-2，6-二酮[M.J.Wanner和G.-J.Koomen，Tetrahedron Lett.1992，33，1513-1516]在100毫升乙腈中的溶液中加入30毫升无水三乙胺和2.75毫升新蒸的苯胺，并在80℃搅拌该混合物16小时。冷却后，加入10克硅胶，并将该混合物真空蒸发。残余物经闪式硅胶色谱纯化，用叔丁基甲基醚/环己烷(2/1)作洗脱剂。得到1.87克(理论值的86％)结晶形式的标题化合物，在137℃熔融。
1H-NMR(CDCl3)：1.84-1.99(m，1H)；2.08-2.17(m，1H)；2.49-2.64(m，1H)；2.73-2.83(m，2H)；3.41-3.50(m，1H)；3.60-3.70(m，1H)；6.64-6.80(m，3H)；7.17-7.29(m，2H).
实施例11
用其他的胺代替实施例10中的苯胺，并使用其中所述的方法，其中还任选地用甲苯/二异丙基乙胺混合物代替乙腈/三乙胺溶剂系统，在110℃进行反应，以同样的方式得到下列物质：
11.1：
3-[(4-溴苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
熔点：149-150℃
11.2：
3-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
熔点：135-138℃
11.3：
3-(萘-1-基氨基甲基)哌啶-2，6-二酮
熔点：145-148℃
11.4：
3-(联苯-4-基氨基甲基)哌啶-2，6-二酮
熔点：135-138℃
11.5：
3-[(3-甲氧基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
粘稠的
11.6：
3-[(4-三苯甲基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
熔点：221-225℃
11.7：
3-[(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)氨基]苯甲酸乙酯
粘稠的
11.8：
3-(苄基氨基甲基)哌啶-2，6-二酮
粘稠的
11.9：
3-[(3-乙酰基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
熔点：129-132℃
11.10：
3-[(N-甲基-N-苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
熔点：132-134℃
11.11：
3-{[(萘-1-基甲基)氨基]甲基}哌啶-2，6-二酮
粘稠的
11.12：
3-[(2-甲氧基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
粘稠的
11.13：
3-[(4-甲氧基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
熔点：131-134℃
11.14：
(2S)-[(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)氨基]-3-苯基丙酸
甲酯
粘稠的
11.15：
2-[(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)氨基]苯甲酰胺
熔点：203-206℃
11.16：
3-[(4-乙酰基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
熔点：160℃
11.17：
3-[(3-苯甲酰基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
熔点：152-158℃
11.18：
4-[(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)氨基]苯甲酸甲酯
熔点：142-144℃
实施例12
3-[(2-羟基甲基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
步骤1：
3-{[(2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基氨基]甲基}哌啶-2，6-二
酮
用2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)苯基胺代替实施例10中的苯胺，并采用其中所述的方法，得到白色结晶形式的标题化合物，在85-87℃熔融。
步骤2：
3-[(2-羟基甲基苯基氨基)甲基]哌啶-2，6-二酮
向0.20克步骤1的产物在5毫升四氢呋喃中的溶液中加入5毫升1M氟化四丁基铵三水合物在四氢呋喃中的溶液。在20℃搅拌3小时，真空蒸发，残余物经硅胶闪式色谱纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂。得到0.12克(理论值的85％)淡黄色结晶形式的标题化合物。
实施例13
用苯硫酚或硫醇代替实施例10中的苯胺，并采用其中所述的方法，以同样的方式得到下列物质：
13.1：
3-苯基硫基甲基哌啶-2，6-二酮
熔点：98℃
13.2：
3-苯乙基硫基甲基哌啶-2，6-二酮
熔点：78℃
13.3：
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)硫基苯甲酸甲酯
熔点：142-144℃
13.4：
3-苄基硫基甲基哌啶-2，6-二酮
熔点：105-107℃
13.5：
3-(3-氨基苯基硫基甲基)哌啶-2，6-二酮
熔点：133-135℃
13.6：
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基硫基)-6-硝基苯甲酸甲酯
熔点：147-150℃
实施例14
2-氨基-6-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基硫基)苯甲酸甲酯
以同样的方式，在实施例3所述条件下，通过用披钯活性碳(10％Pd)催化氢化实施例13.6的产物，得到标题化合物。
熔点：164-167℃。
实施例15
3-苯基硫基甲基-1-哌啶-1-基甲基哌啶-2，6-二酮
向1.20克实施例13.1的产物在30毫升乙醇中的溶液中加入0.52毫升甲醛水溶液(35％)和0.43毫升哌啶。回流1小时后，将该混合物真空蒸发。将残余物溶解在乙酸乙酯中，向该溶液中加入正己烷直至形成晶形沉淀。分离沉淀并真空干燥。得到1.23克(理论值的74％)标题化合物，其熔点为63-66℃。
1H-NMR(DMSO-d6)：1.37-1.47(m，6H)，1.72-1.88(m，1H)，2.08-2.16(m，1H)，2.21-2.33(m，4H)，2.49-2.57(m，1H)，2.70-2.82(m，1H)，3.07-3.18(m，1H)，3.28-3.33(m，1H)，3.47-3.56(m，1H)，4.56-4.69(m，2H)，7.17-7.25(m，1H)，7.28-7.39(m，4H).
用脂多糖刺激人单核细胞以分泌IL-12
从外周血单核细胞(PBMC)中分离人单核细胞，外周血单核细胞是通过将肝素化的全血进行Ficoll密度梯度离心获得的。将PBMC与直接抗单核细胞特异性表面分子CD14的单克隆抗体一起培养，并且该PBMC与超顺磁性微球(Miltenyi Biotech，Bergisch Gladbach)偶合。为了从PBMC中的细胞混合物中正确地选择标记的单核细胞，将整个细胞悬浮液装入铁磁体载体基质柱中，并将柱子置于磁场中。这使得细胞负载到微球上并与载体基质结合，而未标记的细胞则通过柱子并将其弃去。从磁场中除去基质后，通过用缓冲液洗涤去磁柱将载有抗体的细胞洗脱。由此得到的该CD14阳性单核细胞种群的纯度约为95-98％。在37℃和5％CO2存在下，将这些单核细胞以106细胞/毫升培养基(RPMI，补充有10％胎牛血清)的密度与溶解在DMSO中的试验物质一起培养。然后加入20μg/ml得自大肠杆菌的LPS。24小时后，取出元细胞的培养上清液，并测定其IL-12含量。
通过sandwich ELISA方法，使用两种抗IL-12单克隆抗体(Biosource Europe，Fleurus，Belgium)测定细胞培养上清液中的IL-12浓度。包括用人IL-12作出参考标准曲线。IL-12 ELISA的检测限度为10pg/ml。
表1.试验物质对LPS活化的单核细胞产生IL-12的影响。
| 实施例序号 | IL-12产生的抑制 | |
| 最大(％) | IC50(μg/ml) | |
| 6.16.29.19.28.38.1278.118.18.58.48.78.108.68.213.313.6 | 85759090849090908080555090705057 | 1.01.00.10.151.01.50.21.82.00.90.7-0.041.86.03.0 |
表1中的结果表明，取代的戊二酰亚胺具有免疫调节作用。它们具有通过LPS-活化的单核细胞有效抑制IL-12合成的作用。
Claims (31)
1.通式I的取代的戊二酰亚胺及其对映体、对映体混合物、外消旋体、非对映体或非对映体混合物，其是碱或生理相容酸的盐形式，
其中
X是指式(CH2)n-(CR8R9)p-Z-(CR8R9)m基团，
Z表示硫或氧原子，SO或SO2基团，NR3基团，N氧化物形式的NR3基团，或CR8R9基团，
m和p表示0或1，
n表示0、1、2或3，
其中m、n和p不能同时为0，
R1和R2彼此相同或不同，表示羧基、式COOR5的酯基或式COR5的酰基，其中在每种情况下R5是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、被COOR5基团和/或苯基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、C3-C7环烷基或苯基或苄基、或者式CONR6R7的酰胺基，其中R6和R7彼此相同或不同，并且表示氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、被COOR5基团和/或苯基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、烯丙基、苯基或者R6和R7与N原子一起表示酰肼基、吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺、吗啉、硫代吗啉、哌嗪或N-甲基哌嗪环，表示氢、溴、氯、氟、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、三苯甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、被基团CH(＝O)或COR5或烷基磺酰基取代的氨基、或二甲氨基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、式NH-CH(＝NH)或NH-C(＝NH)R5脒基、苯基或稠合苯环、被以下原子或基团取代的苯基或稠合苯环：氢、溴、氯、氟、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、三苯甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、被基团CH(＝O)或COR5或烷基磺酰基取代的氨基、或二甲氨基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、式NH-CH(＝NH)或NH-C(＝NH)R5脒基，其限制条件是：当Z＝CR8R9时，则R1和R2不同时为氢，并且当Z＝S并且m＝0时，则他们不能表示甲氧基，
R3表示氢、羟基或式CH2-NR6R7基团，其中R6和R7彼此相同或不同，并且表示氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、被COOR5基团和/或苯基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、烯丙基、苯基或者R6和R7与N原子一起表示酰肼基、吡咯烷、哌啶、六亚甲基亚胺、吗啉、硫代吗啉、哌嗪或N-甲基哌嗪环，
R4表示氢、C1-C3烷基、氟原子、二氟甲基或三氟甲基，
R8表示氢、具有1-4个碳原子的直链或支链烷基、苄基或苯乙基、被以下原子或基团取代的苄基或苯乙基：氢、溴、氯、氟、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基、三苯甲基、羟基、羟甲基、三氟甲氧基、硝基、氨基、被基团CH(＝O)或COR5或烷基磺酰基取代的氨基、或二甲氨基、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、式NH-CH(＝NH)或NH-C(＝MH)R5脒基，和
R9的含义与R8相同，表示式COOR5的酯基、苯基、羟基或具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基、氟或氯原子或三氟甲基。
2.权利要求1的通式I的取代戊二酰亚胺，其特征在于：
X表示CH2-N和S-CH2基团，
R1表示羧基、式COOR5的酯基、式COR5的酰基，其中在每种情况下R5是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、被COOR5基团和/或苯基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、C3-C7环烷基或苯基或苄基，
或式CONR6R7的酰胺基，其中R6和R7彼此相同或不同，并且表示氢、具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、被COOR5基团和/或苯基取代的具有1-6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或者R6和R7与N原子一起表示酰肼基、吡咯烷或吗啉环，
R2表示氢、硝基或氨基，
R3表示氢，并且
R4表示氢、甲基或氟。
3.权利要求1的化合物：
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
(3S)-[(2-吗啉-4-羰基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；
{2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰氨基}乙酸甲酯；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-乙基苯甲酰胺；
(3S)-[(2-吡咯烷-1-羰基)苄基氨基]哌啶-2，6-二酮；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰肼；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N-苯基苯甲酰胺；
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺；
2-[(3R)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酰胺；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
2-[(3S)-(2，6-二氧代哌啶-3-基氨基)甲基]苯甲酸苄酯；
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基)硫基)苯甲酸甲酯；
2-(2，6-二氧代哌啶-3-基甲基硫基)-6-硝基苯甲酸甲酯。
4.药物，含有至少一种权利要求1的化合物作为活性成分。
5.权利要求2的药物，具有免疫调节作用和/或用于治疗血管病和/或血液病/肿瘤疾病。
6.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中R3表示氢或羟基，其特征在于，在活化试剂存在下，将通式II的戊二酸衍生物环化，
其中X、R1、R2和R4具有与权利要求1中相同的含义，并且当A表示OH时，则B表示NH2或NHOH，或者相反，或者
当A和B均表示OH时，则在乙酸酐中加热并将环化得到的酐与脲或另一氮源通过进一步加热而反应，得到其中R3＝H的式I化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述活化试剂为羰基二咪唑。
8.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中R3＝H，其特征在于，将通式III的内酰胺氧化成相应的酰亚胺，
其中R1、R2、R4和X具有与权利要求1中相同的含义。
9.权利要求8的方法，其中所述氧化用间氯过苯甲酸或氧化钌(IV)/高碘酸钠来进行。
10.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中R3表示CH2-NR6R7，其特征在于：将其中R3＝H的式I化合物与仲甲醛或甲醛水溶液和式HNR6R7的仲胺反应，其中R6和R7如权利要求1中的定义。
11.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中R4表示C1-C3烷基、氟原子、二氟甲基或三氟甲基，其特征在于：在其中R4表示氢的通式I化合物中，将该氢通过烷基化反应与C1-C3烷基或二氟甲基或三氟甲基交换或通过卤化反应与氟原子交换。
12.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中对于基团X，m＝0并且Z＝NR8，其中R8和n和p具有与权利要求1中相同的含义，其特征在于：将通式IV的α-氨基戊二酰亚胺用通式V化合物烷基化，
其中R3、R4和R8具有与权利要求1中相同的含义，
其中R1、R2、R8、R9、n和p具有与权利要求1中相同的含义，Y表示氯、溴或碘原子或者甲苯-4-磺酸酯基团。
13.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中对于基团X，p＝1并且R8或R9表示氢，其特征在于：该化合物通过通式VI与IV化合物的还原胺化获得，
其中R1、R2、R4、R8、R9和n具有与权利要求1中相同的含义，并且R3表示氢或羟基。
14.权利要求13的方法，其中，使用硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷-吡啶复合物或催化受激的氢作为还原剂。
15.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中对于基团X，m表示0并且Z表示O、S或NR8，并且R8、n和p具有与权利要求1中相同的含义，其特征在于：将通式VII化合物用通式VIII的α-溴戊二酰亚胺烷基化，
其中R1、R2具有与权利要求1中相同的含义，
其中R3和R4具有与权利要求1中相同的含义。
16.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中R4＝氢并且在基团X中，n和p具有与权利要求1中相同的含义，m表示1，Z表示O、S或NR8，并且在基团CR8R9中，R8或R9中的至少一个表示氢，其特征在于：将通式VII化合物加到通式IX的3-亚甲基戊二酰亚胺上，
17.权利要求16的方法，其中反应在溶剂与附加的叔胺中、在80-110℃的温度下进行。
18.权利要求17的方法，其中所述溶剂是乙腈或甲苯。
19.权利要求17的方法，其中所述叔胺是三乙胺或二异丙基乙胺。
20.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中R1和/或R2表示氨基，其特征在于：该化合物通过将其中R1和/或R2＝NO2的式I化合物还原制得，该还原反应在含酸有机溶剂中、通过催化激活的氢进行，或者，该还原反应可以用金属在酸溶液中进行。
21.权利要求20的方法，其中所述含酸有机溶剂为乙酸乙酯。
22.权利要求20的方法，其中该还原反应在含酸有机溶剂中、通过催化激活的氢进行，其中使用钯催化剂。
23.权利要求20的方法，其中所述金属是锡或铁。
24.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中在基团X中的Z表示SO或SO2，其特征在于：该化合物通过分步氧化相应的硫醚(Z＝S)获得，其中使用在乙酸中的过氧化氢溶液、间氯过苯甲酸、叔丁基氢过氧化物或过硫酸氢钾制剂作为氧化剂，或者氧化成亚砜(Z＝SO)的反应是通过使用Sharpless体系或者Davis试剂或者使用酶促方法不对称构成。
25.权利要求24的方法，其中在基团X中的Z表示SO2，其中使用过硫酸氢钾制剂作为氧化剂。
26.制备权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺的方法，其中在基团X中的Z表示NR8，其特征在于：该基团转化为相应的N氧化物。
27.权利要求26的方法，其中使用过氧化氢作为氧化剂。
28.权利要求1的通式I的取代的戊二酰亚胺在制备药物中的用途。
29.权利要求28的用途，用于制备具有免疫调节作用的药物。
30.权利要求28的用途，用于制备治疗血管病的药物。
31.权利要求28的用途，用于制备治疗血液病/肿瘤疾病的药物。
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