CN118453559A

CN118453559A - 炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物

Info

Publication number: CN118453559A
Application number: CN202410554639.8A
Authority: CN
Inventors: 桥本谦二
Original assignee: Chiba University NUC
Current assignee: Chiba University NUC
Priority date: 2018-02-15
Filing date: 2019-02-14
Publication date: 2024-08-09
Also published as: CN111936127A; EP3753557A4; BR112020016500A2; US11980595B2; US20210000762A1; JPWO2019160057A1; EP3753557A1; WO2019160057A1; TW201936567A; JP7548669B2

Abstract

本发明为炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物。本发明涉及一种含有下述式(1)[式(1)中，X表示氢原子、卤素原子或可经取代的碳数1～10的烷基，R¹表示可经取代的碳数1～10的烷基、可经取代的碳数1～10的烯基或可经取代的碳数6～14的芳基，1个以上的氢原子可经氘原子取代]所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分的炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂、及炎症性疾病或骨病的预防或治疗用医药组合物。

Description

炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物

本申请是申请号为201980013557.X，申请日为2019年2月14日，发明名称为“炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂、及炎症性疾病或骨病的预防或治疗用医药组合物。本申请案基于2018年2月15日在日本提出申请的日本专利申请案2018-025170号、及2018年6月27日在日本提出申请的日本专利申请案2018-121858号而主张优先权，将这些内容引用至本文中。

背景技术

炎症是许多慢性炎症性疾病的重要原因。另外，长期的炎症会导致组织破坏，引起较大范围的损伤并最终导致患有炎症的器官的损害。

慢性炎症性疾病涉及特定的组织或器官。例如，肌肉骨骼组织中的慢性炎症性疾病会导致类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎等疾病。另外，消化道中的慢性炎症性疾病会导致克罗恩病、溃疡性结肠炎等疾病。另外，胰腺β细胞中的慢性炎症性疾病会导致胰岛素依赖性糖尿病等疾病。另外，肾上腺中的慢性炎症性疾病会导致阿狄森氏病等疾病。另外，肾脏中的慢性炎症性疾病会导致肺出血-肾炎综合征、IgA肾病、间质性肾炎等疾病。另外，外分泌腺中的慢性炎症性疾病会导致干燥综合征、自身免疫性胰腺炎等疾病。另外，皮肤中的慢性炎症性疾病会导致牛皮癣、异位性皮炎等疾病。另外，呼吸器官中的慢性炎症性疾病会导致肺炎、慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病。另外，慢性炎症性疾病中也已知有涉及多器官的慢性炎症性疾病，例如：系统性红斑狼疮(SLE，Systemic Lupus Erythematosus)及硬皮病等。

这些慢性炎症性疾病在世界范围不断增加。另外，当前的现状是依靠现在的治疗法并未充分地得到治疗。

在慢性炎症性疾病中，将在大肠及小肠的粘膜引起慢性炎症或溃疡的原因不明的疾病总称为炎症性肠病(InflammatoryBowelDisease，IBD)。炎症性肠病主要分为溃疡性结肠炎与克罗恩病，两者均被指定为特定疾病(疑难病症)。作为特征性症状，可列举：血便、粘液便、腹泻或腹痛等，其特征在于症状反复忽好(缓解)忽坏(恶化)。

日本国内的溃疡性结肠炎的患者人数在2013年年末超过16万人，每10万人口中就有100人左右。另外，克罗恩病的患者人数在2013年年末不足4万人，每10万人口中有27人左右。

随着饮食生活的西化，溃疡性结肠炎、克罗恩病都在逐年增加，成为较大的社会问题。

炎症性肠病难以完全治愈，当前治疗的主要的目的是通过达到缓解效果，并长期维持缓解效果，从而延长直至进行外科治疗的时间。基本上，进行药物疗法或去除血球成分的疗法，并视需要进行外科治疗。

例如，经常在药物疗法中使用的类固醇虽然消炎效果较强，但副作用较大，因此希望避免长期服用，并不适用于维持炎症性肠病的缓解的目的。

另外，如果长期投予类固醇，结果也会发展为类固醇抗性、类固醇依赖性等难治性大肠炎。另外，在重症例及难治例中，由于自治疗之初便投予大量的类固醇，故存在出现很多副作用的问题。

为了减少类固醇的使用量，使用硫唑嘌呤及6-巯基嘌呤(6-MP)等免疫调节药作为替代药，这些药剂大约需要2～3个月来表现出其效果。

另外，在炎症性肠病的药物疗法中，有时也会使用抗TNFα抗体(英夫利昔单抗、阿达木单抗等)等生物学制剂。然而，关于英夫利昔单抗，报告了因免疫抑制作用导致结核杆菌感染或败血症、肺炎等传染病、肝损害、皮疹、白血球减少等副作用。另外，也报告了产生针对这些抗体制剂的抗体，使效果减弱。

另外，为了使抗TNFα抗体制剂的效果持续，通常来说，与免疫调节药(硫唑嘌呤及6-MP)并用，但已经指出存在将它们并用会增加致癌风险的问题。

另外，5-氨基水杨酸剂被广泛地用于轻症至中度溃疡性结肠炎或克罗恩病，但对于重症患者来说，存在效果较弱的倾向。

话说回来，氯胺酮是作为烯丙基环己胺系解离性麻醉药而为人所知的化合物，且是作为R-氯胺酮及S-氯胺酮的等量混合物的外消旋体。已知氯胺酮是NMDA(N-methyl-D-aspartic acid，N-甲基-D-天冬氨酸)受体拮抗剂。与其他常见的麻醉药相比，氯胺酮具有在低剂量下不会抑制呼吸的较大优点，经常被用作动物的麻醉。

例如，在非专利文献1中报告了氯胺酮在溃疡性结肠炎模型小鼠中具有消炎作用。

话说回来，骨骼的恒常性是依靠骨重建(bone remodeling)来维持，所谓骨重建是指破骨细胞破坏、吸收变老的骨，成骨细胞形成新骨。该骨重建的平衡会因各种理由而失衡，如果骨破坏、吸收优于骨形成，那么就会引起骨质疏松症、溶骨性骨转移、畸形性骨炎等骨病。

近年来，随着超高龄化社会的到来，骨质疏松症等骨病患者的人数正在增多，推测在日本国内大约有患者1,300万人。例如，已知骨质疏松症是由于缺乏形成骨骼的钙或镁、无法均衡地摄取钙吸收所需的维生素D等维生素、缺乏运动、年纪增长、绝经等各种原因导致发病，但其发病机理尚且不明确。

另外，因免疫异常等而产生炎症的类风湿性关节炎的特征在于以全身性自体免疫为背景的慢性多发性滑膜炎和与之伴随的骨破坏。类风湿性关节炎有逐年增长的倾向，查明其患者的骨量减少及骨破坏的原因、并开发治疗法是重要的课题。

由成骨细胞产生的核因子κB受体活化因子配体(RANKL，Receptor activator ofnuclear factorκB ligand)会促进破骨细胞的形成、功能等。因此，如果由于某种原因导致过量产生RANKL，则会造成过多的骨吸收。

在类风湿性关节炎患者的关节中，会发生活化T细胞及B细胞的浸润或滑膜成纤维细胞的异常增殖等，但是认为由于RANKL在这些细胞中高表达，破骨细胞的形成、功能、生存变得亢进，因此诱发关节附近的骨破坏。

作为骨病治疗药的地诺单抗是以RANKL为靶的人源性单克隆抗体制剂。该制剂表现出如下所述的作用：通过与RANKL结合并阻碍RANKL的活动，从而抑制由于破骨细胞所产生的骨吸收亢进，提高骨密度，从而改善骨病。另外，发挥如下所述的作用：通过阻碍RANKL的作用，从而抑制由于关节部位的破骨细胞所产生的骨吸收，抑制类风湿性关节炎患者的骨侵蚀的发展或关节的骨破坏(例如，参照专利文献1)。

先前技术文献

专利文献

专利文献1：日本专利第4401613号公报

非专利文献

非专利文献1：Ashry E.E.,et al.,Protective Effect of Ketamine againstAcetic Acid-Induced Ulcerative Colitis in Rats,Pharmacology&Pharmacy,7,9-18,2016.

发明内容

[发明所要解决的问题]

然而，记载了氯胺酮具有消炎作用的非专利文献1中，以50mg/kg的高剂量使用氯胺酮。这种投予量是麻醉剂量，会明显地观察到急性运动量亢进作用等副作用。为了预防或治疗炎症性疾病而向患者投予麻醉容量的氯胺酮并不现实。

另外，地诺单抗并不是骨病的根本性的治疗药。此外，已知如果向骨病患者投予地诺单抗，那么有时会出现低血钙症、颌骨坏死、颌骨骨髓炎、过敏反应、股骨转子下及股骨近端的非典型性骨折、皮肤传染病等严重的副作用。

基于这种背景，本发明的目的在于提供一种炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物。

[解决问题的技术手段]

本发明包括以下形态。

[1]一种炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂，其含有下述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分。

[化1]

[式(1)中，X表示氢原子、卤素原子或可经取代的碳数1～10的烷基，R¹表示可经取代的碳数1～10的烷基、可经取代的碳数1～10的烯基或可经取代的碳数6～14的芳基，1个以上的氢原子可经氘原子取代]。

[2]根据[1]所述的炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂，其含有下述式(2)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分。

[化2]

[式(2)中，1个以上的氢原子可经氘原子取代]。

[3]根据[1]或[2]所述的炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂，其中所述炎症性疾病是溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、胰岛素依赖性糖尿病、阿狄森氏病、肺出血-肾炎综合征、IgA肾病、间质性肾炎、干燥综合征、自身免疫性胰腺炎、牛皮癣、异位性皮炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病或谵妄，所述骨病是骨质疏松症、溶骨性骨转移或畸形性骨炎。

[4]根据[1]至[3]中任一项所述的炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂，其实质上不含有下述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐。

[化3]

[式(3)中，X表示氢原子、卤素原子或可经取代的碳数1～10的烷基，R¹表示可经取代的碳数1～10的烷基、可经取代的碳数1～10的烯基或可经取代的碳数6～14的芳基]。

[5]根据[4]所述的炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂，其实质上不含有下述式(4)所示的化合物及其药理学上容许的盐。

[化4]

[6]一种炎症性疾病或骨病的预防或治疗用医药组合物，其含有根据[1]至[5]中任一项所述的炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂、与药理学上容许的载体。

[发明效果]

根据本发明，能够提供一种炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂及医药组合物。

附图说明

图1是说明实验例1中的实验日程表的示意图。

图2是示出实验例2的结果的图表。

图3是示出实验例3的结果的图表。

图4是示出实验例4的结果的图表。

图5(a)～(e)是示出实验例6的结果的图表。

图6是说明实验例7中的实验日程表的示意图。

图7是示出实验例8的结果的图表。

图8是示出实验例9的结果的图表。

图9是示出实验例10的结果的图表。

图10(a)是说明实验例11中的实验日程表示意图。(b)～(e)是示出实验例11中的行为评价的结果的图表。

图11(a)～(e)是示出实验例11中的骨保护素(OPG)、RANKL、骨桥蛋白(OPN)的测定结果的图表。

图12(a)～(d)是示出实验例11中的骨密度的测定结果的图表。

图13(a)～(c)是示出实验例12中的骨密度的测定结果的图表。

图14(a)～(d)是示出实验例13中的骨密度的测定结果的图表。

具体实施方式

[炎症性疾病的预防或治疗剂]

在一实施方式中，本发明提供一种炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂，其含有下述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分。关于骨病的预防或治疗剂将在后文中说明。如在后文的实施例中所说明那样，利用本实施方式的预防或治疗剂能够预防或治疗炎症性疾病。

[化5]

在本说明书中，所谓“含有……作为有效成分”是指含有……作为主要的活性成分，如果是含有所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为药效成分的制剂，那么其含量并没有特别限定。

在本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂中，作为“炎症性疾病”，可列举：溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、胰岛素依赖性糖尿病、阿狄森氏病、肺出血-肾炎综合征、IgA肾病、间质性肾炎、干燥综合征、自身免疫性胰腺炎、牛皮癣、异位性皮炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、谵妄等。其中，本实施方式的预防或治疗剂对于溃疡性结肠炎、克罗恩病等炎症性肠病有效，如在后文的实施例中所说明那样，对于溃疡性结肠炎尤其有效。

由于炎症性疾病是长期(以年为单位)持续进行的慢性病，因此通过尽早地开始治疗，从而也能够预防症状的发展。另外，对于如潜在地具有容易罹患炎症性疾病的遗传背景这样的患者来说，通过在呈现出炎症性疾病的症状之前进行投予，从而也能够用于预防炎症性疾病的发病。

本实施方式的预防或治疗剂可以说是炎症性疾病的发病预防剂，也可以说是炎症性疾病的症状的发展预防剂。另外，本实施方式的预防或治疗剂也可以说是防止炎症性疾病的症状的发展、缓和或改善症状的治疗剂。

在所述式(1)所示的化合物中，X表示氢原子、卤素原子或可经取代的碳数1～10的烷基。作为卤素原子，可列举：F、Cl、Br或I。作为碳数1～10的烷基，可列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、环戊基等。另外，作为烷基的取代基，例如可列举：F、Cl、Br、I等卤素原子，羟基等。

另外，在所述式(1)所示的化合物中，R¹表示可经取代的碳数1～10的烷基、可经取代的碳数1～10的烯基或可经取代的碳数6～14的芳基。

在R¹是烷基的情况下，烷基的碳数为1～10，优选为1～6。烷基可以是直链状，也可以是支链状，也可以形成环。

作为烷基的取代基，例如可列举：F、Cl、Br、I等卤素原子，羟基等。

碳数1～10的烷基只要发挥本实施方式的效果，那么就没有特别限定，例如可列举：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、戊基、环戊基等。

烷基优选为直链烷基，更优选为碳数1～5的直链烷基，进一步优选为甲基或乙基，特别优选为甲基。

在R¹为烯基的情况下，烯基的碳数为1～10，优选为1～6。烯基可以是直链状，也可以是支链状，也可以形成环。作为烯基的取代基，例如可列举：F、Cl、Br、I等卤素原子，羟基等。

作为烯基，可列举于作为烷基而所述的基中导入有1个或2个以上的双键的基，可列举：乙烯基、烯丙基等。

在R¹为芳基的情况下，芳基的碳数为6～14，优选为6～10。作为芳基的取代基，例如可列举：F、Cl、Br、I等卤素原子，羟基等。作为具体的芳基，可列举：苯基等。

另外，所述式(1)所示的化合物也可被同位素标记。作为同位素，没有特别限定，例如可列举：作为稳定性同位体的¹³C或²H(D)等。通过进行同位素标记，从而能够改变进行同位素标记之前的化合物或其药理学上容许的盐的体内过程。作为这种化合物，例如可列举：下述式(A)、(B)、(C)所示的经氘原子标记的化合物。

[化6]

[式(A)中，X表示氢原子、卤素原子或可经取代的碳数1～10的烷基，R¹表示可经取代的碳数1～10的烷基、可经取代的碳数1～10的烯基或可经取代的碳数6～14的芳基，D表示氘原子]。

所述式(A)中的X及R¹与所述式(1)中的X及R¹相同。

[化7]

[式(B)中，X表示氢原子、卤素原子或可经取代的碳数1～10的烷基，R²表示可经取代的碳数1～10的烷基、可经取代的碳数1～10的烯基或可经取代的碳数6～14的芳基。此处，X及R²所示的基中所含有的氢原子当中，至少1个为氘原子]。

所述式(B)中的X与所述式(1)中的X相同，所述式(B)的R²与所述式(1)中的R¹相同。

[化8]

[式(C)中，X表示氢原子、卤素原子或可经取代的碳数1～10的烷基，R²表示可经取代的碳数1～10的烷基、可经取代的碳数1～10的烯基或可经取代的碳数6～14的芳基。此处，X及R²所示的基中所含有的氢原子当中，0个以上为氘原子]。

所述式(C)中的X与所述式(1)中的X相同，所述式(C)的R²与所述式(1)中的R¹相同。

在本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂中，作为所述式(1)所示的化合物的药理学上容许的盐，可列举：盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、顺丁烯二酸盐、反丁烯二酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐等，优选为盐酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐，特别优选为盐酸盐。

在本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂中，所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐可以是水合物，也可以是水合物以外的溶剂合物。

在本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂中，作为有效成分，可含有作为游离碱的所述式(1)所示的化合物，也可以含有所述式(1)所示的化合物的药理学上容许的盐，也可以含有所述式(1)所示的化合物及所述式(1)所示的化合物的药理学上容许的盐的两者。

所述式(1)所示的化合物优选为下述式(2)所示的化合物。也就是说，本实施方式的预防或治疗剂优选含有下述式(2)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分。如在后文的实施例中所说明那样，下述式(2)所示的化合物或其药理学上容许的盐对于炎症性疾病的预防或治疗效果较高。

[化9]

[式(2)中，1个以上的氢原子可经氘原子取代]。

所述式(2)所示的化合物是所述式(1)中X为Cl、且R¹为甲基的化合物，其是被称作R-氯胺酮的化合物。也就是说，本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂优选含有R-氯胺酮或其药理学上容许的盐作为有效成分。

另外，如上所述，所述式(2)所示的化合物可被同位素标记。作为同位素，没有特别限定，例如可列举：作为稳定性同位体的¹³C或²H(D)等。通过进行同位素标记，能够改变进行同位素标记之前的化合物或其药理学上容许的盐的体内过程。作为这种化合物，例如可列举：下述式(D)、(E)、(F)所示的经氘原子标记的化合物。

[化10]

[式(D)中，D表示氘原子]。

[化11]

[式(E)中，D表示氘原子]。

[化12]

[式(F)中，D表示氘原子]。

所述式(2)所示的R-氯胺酮是游离碱。R-氯胺酮的药理学上容许的盐优选为盐酸盐。R-氯胺酮盐酸盐的化学式如下述式(5)所示。在本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂中，R-氯胺酮或其药理学上能够容许的盐可以是水合物，也可以是水合物以外的溶剂合物。

[化13]

另外，R-氯胺酮或其药理学上能够容许的盐可经同位素标记。作为同位素，没有特别限定，例如可列举：作为稳定性同位体的¹³C或²H(D)等。通过进行同位素标记，能够改变进行同位素标记之前的R-氯胺酮或其药理学上容许的盐的体内过程。例如，期待下述式(6)所示的经氘原子标记的R-氯胺酮盐酸盐的代谢变慢，持续时间变长。

[化14]

[式(6)中，D表示氘原子]。

另外，本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂优选实质上不含有下述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐。

[化15]

在本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂中，所谓“实质上不含有所述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐”，是指：(i)完全不含有所述式(3)所示的化合物，且也完全不含有所述式(3)所示的化合物的药理学上容许的盐；(ii)可以以不会产生副作用的程度的量含有所述式(3)所示的化合物或所述式(3)所示的化合物的药理学上容许的盐；或(iii)可以以在其制造角度来说不可避免的程度的量含有所述式(3)所示的化合物或所述式(3)所示的化合物的药理学上容许的盐。

更具体而言，例如，在本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂中，当制成医药品的情况下，作为原药的所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐可含有0.15摩尔％以下的所述式(3)所示的化合物或其药理学上容许的盐。

所述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐也可以是下述式(4)所示的化合物及其药理学上容许的盐。也就是说，本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂也可以实质上不含有下述式(4)所示的化合物及其药理学上容许的盐。

[化16]

所述式(4)所示的化合物是所述式(3)中X为Cl、R¹为甲基的化合物，其是被称作S-氯胺酮的化合物。也就是说，本实施方式的炎症性疾病的预防或治疗剂优选实质上不含有S-氯胺酮或其药理学上容许的盐。

如在后文的实施例中所说明那样，当投予R-氯胺酮时的炎症性疾病的预防或治疗效果高于投予S-氯胺酮时的预防或治疗效果。另外，认为R-氯胺酮及S-氯胺酮的等量混合物RS-氯胺酮的副作用(引发精神病的作用、分离症状、药物依赖等)主要是由于S-氯胺酮引起的。

因此，含有所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分、且实质上不含有所述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐的炎症性疾病的预防或治疗剂的治疗效果较高，副作用较少。

[炎症性疾病的预防或治疗用医药组合物]

在一实施方式中，本发明提供一种炎症性肠病或者骨病的预防或治疗用医药组合物，其含有所述炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂、与药理学上容许的载体。关于骨病的预防或治疗用医药组合物，将在后文中进行说明。

所述炎症性疾病的预防或治疗剂优选制剂化为医药组合物。医药组合物可以是经口使用的剂型，也可以是非经口使用的剂型。

作为经口使用的剂型，可列举：片剂、胶囊剂、包衣片剂、口含片剂、溶液或悬浮液等液剂等。另外，作为非经口使用的剂型，可列举：注射剂、粉剂、滴剂、喷雾剂、乳霜剂、栓剂、贴剂、擦剂、凝胶剂等。这些剂型的制剂均可利用制药技术中业者所公知的方法进行制备。

在将本实施方式的医药组合物制备为注射用制剂情况下，优选为溶液剂或悬浮剂的制剂形态。另外，在将本实施方式的医药组合物制备为经鼻腔或口腔等经粘膜投予用制剂的情况下，优选为粉末、滴剂或气雾剂的制剂形态。另外，在将本实施方式的医药组合物制备为直肠投予用制剂的情况下，优选为乳霜剂或栓剂等半固形剂的制剂形态。

作为药学上容许的载体，没有特别限定，能够使用常见的医药组合物中所使用的载体。例如可列举：抗氧化剂、稳定剂、防腐剂、矫味剂、着色料、溶解剂、增溶剂、表面活性剂、乳化剂、消泡剂、粘度调整剂、凝胶化剂、吸收促进剂、分散剂、赋形剂、pH值调整剂等。

医药组合物还可以进一步含有添加剂。作为添加剂，可列举：硬脂酸镁等润滑剂；蔗糖、乳糖、糖精等甜味剂；薄荷油、白株树油等香味剂；苄醇、苯酚等稳定剂；磷酸盐、乙酸钠等缓冲剂；苯甲酸苄酯、苄醇等溶解助剂；抗氧化剂；防腐剂等。

另外，本实施方式的医药组合物除了所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐以外，还可以含有所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐以外的具有消炎效果的其他药效成分。

在注射用制剂中，作为药学上容许的载体，例如可以含有：白蛋白等源自血浆的蛋白质、甘氨酸等氨基酸、甘露醇等糖等，还可以进一步含有：缓冲剂、溶解助剂、等张剂等。另外，在以水溶制剂或冷冻干燥制剂的形式使用的情况下，为了防止凝结，例如还可以含有Tween(注册商标)80及Tween(注册商标)20等表面活性剂。

在注射用制剂以外的非经口投予用制剂中，作为药学上容许的载体，例如还可以含有：蒸馏水或生理盐水溶液、聚乙二醇等聚亚烷基二醇、源自植物的油、经氢化的萘等。

例如，在如栓剂那样的直肠投予用制剂中，作为赋形剂，例如还可以含有：聚亚烷基二醇、凡士林、可可油脂等。另外，吸入用制剂可以是固体，例如还可以含有乳糖作为赋形剂。另外，经鼻腔投予用滴剂可以是水溶液或油溶液。

本实施方式的医药组合物的正确投予量及投予计划可根据各个治疗对象的所需量、治疗方法、疾病或必要性程度等而适当调整。另外，投予路径优选为经口投予、经鼻腔投予或利用注射的静脉内投予、皮下投予或者肌内投予。

治疗对象没有特别限定，优选为哺乳动物，且优选为人类。

具体来说，投予量能够根据年龄、体重、健康状态、性别、餐食、投予时间、投予方法、排泄速度、药物组合、对象病状等进行决定，还可以进一步考虑其他因素后再进行决定。

在向具有炎症性疾病的患者投予本实施方式的医药组合物的情况下，医药组合物优选以对于各炎症性疾病的症状、优选为各炎症性疾病的炎症减轻而言有效的量含有有效成分(所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐)。

所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐的每天的投予量会因患者的状态或体重、化合物的种类、投予路径等而有所不同，在经口投予的情况下，通常为约0.01～1000mg/人/天，优选为0.1～500mg/人/天，另外，在非经口投予的情况下，通常为约0.01～500mg/人/天，优选为0.1～100mg/人/天。认为本实施方式的医药组合物较合适的是每天1次、或分成数次进行投予。

本实施方式的医药组合物可以通过在炎症性疾病发病之前进行投予而用于预防炎症性疾病，也可以通过在炎症性疾病发病之后进行投予而用于治疗炎症性疾病。

[骨病的预防或治疗剂]

在一实施方式中，本发明提供一种骨病的预防或治疗剂，其含有下述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分。如在后文的实施例中所说明那样，利用本实施方式的预防或治疗剂能够预防或治疗骨病。

[化17]

[式(1)中，X表示氢原子、卤素原子或可经取代的碳数1～10的烷基，R¹表示可经取代的碳数1～10的烷基、可经取代的碳数1～10的烯基或可经取代的碳数6～14的芳基]。

本实施方式的预防或治疗剂中，“骨病”可列举：骨质疏松症、溶骨性骨转移、畸形性骨炎等。如在后文的实施例中所说明那样，通过投予本实施方式的预防或治疗剂，能够使由于破骨细胞所产生的骨吸收、由于成骨细胞所产生的骨形成的平衡变为以骨形成为优先。其结果，能够预防或治疗骨病。

在所述式(1)所示的化合物中，X及R¹可与所述炎症性疾病的预防或治疗剂中的X及R¹相同。另外，所述式(1)所示的化合物的药理学上容许的盐可与所述炎症性疾病的预防或治疗剂中的化合物的药理学上容许的盐相同。

本实施方式的骨病的预防或治疗剂中，所述式(1)所示的化合物优选为下述式(2)所示的化合物。也就是说，本实施方式的骨病的预防或治疗剂优选含有下述式(2)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分。如在后文的实施例中所说明那样，下述式(2)所示的化合物或其药理学上容许的盐对于骨病的预防或治疗效果较高。

[化18]

所述式(2)所示的化合物是所述式(1)中X为Cl、R¹为甲基的化合物，其是被称作R-氯胺酮的化合物。也就是说，本实施方式的骨病的预防或治疗剂优选含有R-氯胺酮或其药理学上容许的盐作为有效成分。

所述式(2)所示的R-氯胺酮是游离碱。R-氯胺酮的药理学上容许的盐优选为盐酸盐。R-氯胺酮盐酸盐的化学式如下述式(5)所示。在本实施方式的骨病的预防或治疗剂中，R-氯胺酮或其药理学上能够容许的盐可以是水合物，也可以是水合物以外的溶剂合物。

[化19]

[化20]

[式(6)中，D表示氘原子]。

另外，本实施方式的骨病的预防或治疗剂优选实质上不含有下述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐。

[化21]

本实施方式的骨病的预防或治疗剂中，所谓“实质上不含有所述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐”，是指：(i)完全不含有所述式(3)所示的化合物，且也完全不含有所述式(3)所示的化合物的药理学上容许的盐；(ii)可以以不会产生副作用的程度的量含有所述式(3)所示的化合物或所述式(3)所示的化合物的药理学上容许的盐；或(iii)可以以在其制造角度来说不可避免的程度的量含有所述式(3)所示的化合物或所述式(3)所示的化合物的药理学上容许的盐。

更具体而言，例如在本实施方式的骨病的预防或治疗剂中，当制成医药品的情况下，作为原药的所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐可含有0.15摩尔％以下的所述式(3)所示的化合物或其药理学上容许的盐。

所述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐也可以是下述式(4)所示的化合物及其药理学上容许的盐。也就是说，本实施方式的骨病的预防或治疗剂也可以实质上不含有下述式(4)所示的化合物及其药理学上容许的盐。

[化22]

所述式(4)所示的化合物是所述式(3)中X为Cl、R¹为甲基的化合物，其是被称作S-氯胺酮的化合物。也就是说，本实施方式的骨病的预防或治疗剂优选实质上不含有S-氯胺酮或其药理学上容许的盐。

如在后文的实施例中所说明那样，当投予R-氯胺酮时的骨病的预防或治疗效果高于投予S-氯胺酮时的骨病的预防或治疗效果。另外，如上所述，认为R-氯胺酮及S-氯胺酮的等量混合物RS-氯胺酮的副作用主要是由于S-氯胺酮引起的。

因此，含有所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分、且实质上不含有所述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐的骨病的预防或治疗剂的治疗效果较高，副作用较少。

[骨病的预防或治疗用医药组合物]

在一实施方式中，本发明提供一种骨病的预防或治疗用医药组合物，其含有所述骨病的预防或治疗剂、与药理学上容许的载体。

所述骨病的预防或治疗剂优选制剂化为医药组合物。医药组合物可以是经口使用的剂型，也可以是非经口使用的剂型。

本实施方式的骨病的预防或治疗用医药组合物的剂型可以与所述炎症性肠病的预防或治疗用医药组合物相同。

另外，本实施方式的医药组合物除了所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐以外，还可以含有所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐以外的具有骨病的预防或治疗效果的其他药效成分。作为这种成分，例如可列举：钙、镁、维生素D、血降钙素、维生素K2、抗RANKL制剂、生物制剂(抗体医药品)等。

治疗对象没有特别限定，优选为哺乳动物，且优选为人类。

具体来说，投予量能够根据年龄、体重、健康状态、性别、餐食、投予时间、投予方法、排泄速度、药物组合、对象病状等进行决定，还可以进一步考虑其他因素后再进行決定。

在向骨病患者投予本实施方式的医药组合物的情况下，医药组合物优选以对于各骨病的症状的减轻而言有效的量含有有效成分(所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐)。

本实施方式的医药组合物可以通过在骨病发病之前进行投予而用于预防骨病，也可以通过在骨病发病之后进行投予而用于治疗骨病。

[其他实施方式]

在一实施方式中，本发明提供一种炎症性疾病或骨病的预防或治疗方法，其包括向需要治疗的患者投予所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐的有效量。

在一实施方式中，本发明提供一种所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐，其用于预防或治疗炎症性疾病或骨病。

在一实施方式中，本发明提供一种所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐的用途，其用于制造炎症性疾病或骨病的预防或治疗剂。

在这些各实施方式中，关于所述式(1)所示的化合物、所述式(1)所示的化合物的药理学上容许的盐、炎症性疾病、骨病，与所述相同。所述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐优选实质上不含有所述式(3)所示的化合物及其药理学上容许的盐。

实施例

以下，通过实施例对本发明进一步具体地进行说明，但本发明并不受以下实施例限定。另外，可在不脱离本发明的技术思想的范围内进行各种变更。所有试验在日本千叶大学动物实验委员会的授权下实施。

[实验例1]

(炎症性疾病模型小鼠)

向炎症性疾病模型小鼠投予R-氯胺酮及S-氯胺酮，对治疗效果进行研究。炎症性疾病模型小鼠使用投予了硫酸葡聚糖(DSS)的溃疡性结肠炎模型小鼠。

作为R-氯胺酮，使用R-氯胺酮盐酸盐。另外，作为S-氯胺酮，使用S-氯胺酮盐酸盐。R-氯胺酮盐酸盐及S-氯胺酮盐酸盐是使用D-酒石酸或L-酒石酸，按照美国专利第6040479号说明书中所记载的方法由RS-氯胺酮(Ketalar(注册商标)，氯胺酮盐酸盐，第一三共株式会社)进行制备。

各异构体的纯度是根据高效液相层析法(CHIRALPAK(注册商标)IA，Daicel株式会社，管柱尺寸：250×4.6mm，流动相：正己烷/二氯甲烷/二乙胺(75/25/0.1)、S-氯胺酮的保持时间＝6.99分钟，R-氯胺酮的保持时间＝10.56分钟)进行确认。

其结果，所制备的S-氯胺酮的纯度为99％以上。另外，R-氯胺酮的纯度也为99％以上。

溃疡性结肠炎模型小鼠的制作及药剂的投予如下所示地进行。图1是对实验日程表进行说明的示意图。作为小鼠，使用雄性的BALB/cCr Slc小鼠(6周龄，日本SLC株式会社)。让小鼠自由地摄取水及饲料。

当小鼠长到7周龄之后开始实验。从实验开始，投喂添加了3％DSS的自来水作为饮用水。另外，作为对照组，准备了投喂在饮用水中不含DSS的普通自来水的组。

向投喂了添加了3％DSS的自来水的组的小鼠，自实验第1天开始，每天1次地腹腔内投予14天生理盐水(10mL/kg体重)、S-氯胺酮(10mg/kg体重)或R-氯胺酮(10mg/kg体重)。向对照组的小鼠，自实验第1天开始，每天1次地腹腔内投予14天生理盐水(10mL/kg体重)。

接下来，自实验开始之后，在第15天对各组的小鼠进行5％异氟醚麻醉，自心脏采血而获得血浆。在进行后述的炎症性细胞因子测定之前，将血浆保管在-80℃的冷冻库中。另外，在采血结束后，通过在异氟醚麻醉的状态下放血使使各组的小鼠安乐死。

[实验例2]

(炎症性疾病模型小鼠的病态得分的评价)

对于利用实验例1的日程表进行饲养的各组的小鼠，自实验开始之后，在第7天、第10天、第12天、第14天算出病态得分。病态得分是在向小鼠投予生理盐水、S-氯胺酮或R-氯胺酮之前进行评价的。具体来说，依据以下的评价基准求出体重减少量的评价得分、粪便的评价得分、及出血的评价得分，将合计得分作为病态得分。

《体重减少量的评价得分》

将投予生理盐水、S-氯胺酮或R-氯胺酮之前的体重设为100％，依据下述表1中所记载的评价基准，对各组的小鼠的体重减少量进行评价。

[表1]

体重减少量的评价	得分
		未达0％	0
0％以上且未达5％	1
		5％以上且未达10％	2
10％以上且未达20％	3
		20％以上	4

《粪便的评价得分》

依据下述表2中所记载的评价基准，对各组的小鼠的粪便进行评价。

[表2]

《出血的评价》

依据下述表3中所记载的评价基准，对各组的小鼠的出血进行评价。

[表3]

《病态得分》

图2是各组的小鼠的病态得分的图表。图2中，“对照”表示对照组的小鼠的结果，“DSS+生理盐水”表示投予了DSS及生理盐水的组的小鼠的结果，“DSS+S-氯胺酮”表示投予了DSS及S-氯胺酮的组的小鼠的结果，“DSS+R-氯胺酮”表示投予了DSS及R-氯胺酮的组的小鼠的结果。

图2中，数据是以平均±标准误差(n＝8～9小鼠/组)进行表示。统计分析是通过进行单向方差分析(one-way ANOVA)及继单向方差分析之后的最小显著差法检验(FisherLSD test)而实施。于图2中，“*”、“**”、“***”分别表示与投予了DSS及生理盐水的组相比，“p＜0.05”、“p＜0.01”、“p＜0.001”，且观察到显著差异。

其结果，在“DSS+生理盐水”组的小鼠中，与“对照”组的小鼠相比，观察到病态得分的显著恶化。另外，在“DSS+S-氯胺酮”组中，虽观察到病态得分的改善倾向，但并不显著。另一方面，在“DSS+R-氯胺酮”组中，观察到病态得分的显著改善。

[实验例3]

(炎症性疾病模型小鼠的大肠炎症得分的评价)

在实验例1中，对在实验开始后第15天进行安乐死的各组的小鼠，评价大肠炎症得分。

摘除安乐死的各组的小鼠的盲肠至肛门，测定自盲肠正下方至肛门的长度。接下来，用生理盐水对大肠的内腔进行洗净，在洗净后从纵向方向上切开，依据以下的评价基准求出大肠炎症得分。

[表4]

图3是各组的小鼠的大肠炎症得分的图表。在图3中，“对照”表示对照组的小鼠的结果，“DSS+生理盐水”表示投予了DSS及生理盐水的组的小鼠的结果，“DSS+S-氯胺酮”表示投予了DSS及S-氯胺酮的组的小鼠的结果，“DSS+R-氯胺酮”表示投予了DSS及R-氯胺酮的组的小鼠的结果。

数据是以平均±标准误差(n＝8～9小鼠/组)进行表示。统计分析是通过进行单向方差分析(one-wayANOVA)及继单向方差分析之后的最小显著差法检验(Fisher LSDtest)而实施。于图3中，“*”、“***”分别表示与投予了DSS及生理盐水的组相比，“p＜0.05”、“p＜0.001”且观察到了显著差异。另外，“+++”表示与“DSS+S-氯胺酮”组相比“P＜0.001”且观察到了显著差异。

其结果，在“DSS+生理盐水”组的小鼠中，与“对照”组的小鼠相比，观察到了大肠炎症得分的显著恶化。另外，在“DSS+R-氯胺酮”组中，与“DSS+S-氯胺酮”组相比，观察到了大肠炎症得分的显著改善。

[实验例4]

(血液中的炎症性细胞因子的评价)

在实验例1中，在实验开始后第15天自各组的小鼠采集血浆，对血浆中的炎症性细胞因子进行定量。对作为炎症性细胞因子的白细胞介素(IL)-6进行了定量。IL-6的定量是通过使用市售套组的ELISA(Enzyme Linked Immunosorbent Assay，酶联免疫吸附测定)法来进行。

图4示出对血液中的IL-6进行定量的结果的图表。于图4中，“对照”表示对照组的小鼠的结果，“DSS+生理盐水”表示投予了DSS及生理盐水的组的小鼠的结果，“DSS+S-氯胺酮”表示投予了DSS及S-氯胺酮的组的小鼠的结果，“DSS+R-氯胺酮”表示投予了DSS及R-氯胺酮的组的小鼠的结果。

数据是以平均±标准误差(n＝8～9小鼠/组)进行表示。统计分析是通过进行单向方差分析(one-way ANOVA)及继单向方差分析之后的最小显著差法检验(Fisher LSDtest)而实施。于图4中，“**”、“***”分别表示与“DSS+生理盐水”组相比，“p＜0.01”、“p＜0.001”且观察到了显著差异。

其结果，在“DSS+生理盐水”组的小鼠中，与“对照”组的小鼠相比，观察到了血液中的IL-6浓度的显著增加。另外，在“DSS+S-氯胺酮”组及“DSS+R-氯胺酮”组中，观察到了血液中IL-6浓度的显著减少。此外，明确了由于投予R-氯胺酮而产生的血液中的IL-6的减少效果高于投予S-氯胺酮的情况。

根据实验例1～4的结果可知：10mg/kg剂量的R-氯胺酮的腹腔内投予，在作为溃疡性结肠炎的动物模型的DSS处置小鼠中表现出治疗效果。相对于此，10mg/kg剂量的S-氯胺酮的腹腔内投予，虽然在溃疡性结肠炎的动物模型中表现出治疗效果的倾向，但明确了其效果比R-氯胺酮低。

就氯胺酮的两种异构体的药代动力学相同来看，认为R-氯胺酮及S-氯胺酮的治疗效果的差并不是因这些异构体的药代动力学的差异而导致。

另外，S-氯胺酮对于NMDA受体的亲和性比R-氯胺酮更强。因此，推测R-氯胺酮在作为溃疡性结肠炎的动物模型的DSS处置小鼠中的治疗效果是由于NMDA受体阻断作用以外的机制所致。

[实验例5]

(社会挫败应激模型小鼠的制作)

首先，利用已知方法，制作受到被称作”社会挫败应激”的压力的模型小鼠。具体来说，让每只C57/B6雄性小鼠(7周龄，日本SLC株式会社)及ICR雄性小鼠(9周龄以上，日本SLC株式会社)同居10天。让各小鼠自由地摄取水及饲料。ICR小鼠比C57/B6小鼠体格大，且更具攻击性，因此如果让这些小鼠同居，那么会导致C57/B6受到压力。

接下来，将受到社会挫败应激的C57/B6小鼠提供至社会相互作用试验。其结果，约3/4的小鼠表现出抑郁症状，剩余小鼠未表现出抑郁症状。接下来，选择社会相互作用试验的结果中表现出抑郁症状的小鼠，进行悬尾试验(Tail Suspension Test，TST)、强迫游泳试验(Forced SwimmingTest，FST)、糖水偏好试验。其结果，确认了社会相互作用试验中表现出抑郁症状的小鼠在TST、FST、糖水偏好试验的结果中也表现出抑郁症状。

[实验例6]

(对社会挫败应激模型小鼠投予R-氯胺酮的影响的研究)

向实验例5中制得的呈现出抑郁症状的小鼠(以下，有时称为“社会挫败应激小鼠”)投予R-氯胺酮及S-氯胺酮，对其影响进行了研究。作为R-氯胺酮，使用R-氯胺酮盐酸盐。另外，作为S-氯胺酮，使用S-氯胺酮盐酸盐。R-氯胺酮盐酸盐及S-氯胺酮盐酸盐与实验例1同样地进行制备。

向社会挫败应激小鼠腹腔内投予1次R-氯胺酮(10mg/kg体重)、S-氯胺酮(10mg/kg体重)或生理盐水(10mL/kg体重)。另外，作为对照小鼠，使用未受到“社会挫败应激”的C57/B6雄性小鼠。向对照小鼠腹腔内投予1次生理盐水(10mL/kg体重)。

在投予生理盐水、R-氯胺酮或S-氯胺酮4天后，利用异氟醚对各小鼠进行吸入麻醉。接下来，采集血液，并立即进行离心分离而获得血浆。在进行测定之前，将血浆保管于-80℃的冷冻库中。

接下来，使用ELISA套组(R&D SYSTEMS公司)，分别测定各血浆中的骨保护素(Osteoprotegerin，以下称为“OPG”)、RANKL、骨桥蛋白(osteopontin，以下称为“OPN”)的浓度。

图5(a)～(e)是示出测定结果的图表。图5(a)表示OPG的测定结果，图5(b)表示RANKL的测定结果，图5(c)表示基于图5(a)及(b)的结果而算出的OPG/RANKL比，图5(d)表示OPN的测定结果，图5(e)表示基于图5(b)及(d)的结果而算出的OPN/RANKKL比。于图5(a)～(e)中，数据是以平均±标准误差(n＝6小鼠/组)进行表示，“CSDS小鼠”表示在社会挫败应激中表现出抑郁症状的小鼠，“生理盐水”表示投予了生理盐水的小鼠的结果，“S-氯胺酮”表示投予了S-氯胺酮的小鼠的结果，“R-氯胺酮”表示投予了R-氯胺酮的小鼠的结果。

统计分析是通过进行单向方差分析及继单向方差分析之后的最小显著差检验而实施。于图5(b)及(c)中，“*”表示与投予了生理盐水的社会挫败应激小鼠组相比，P＜0.05且存在显著差异，“**”表示与投予了生理盐水的社会挫败应激小鼠组相比，P＜0.01且存在显著差异。另外，于图5(a)、(d)及(e)中，“N.S.”表示没有显著差异。

其结果，如图5(b)所示，明确了与对照小鼠相比，社会挫败应激小鼠血浆中的RANKL浓度显著地更高。另外，明确了如果向社会挫败应激小鼠投予R-氯胺酮，那么与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，血浆中的RANKL浓度显著地下降。

另一方面，即便向社会挫败应激小鼠投予S-氯胺酮，与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，亦没有观察到血浆中的RANKL浓度的显著变化。

如上所述，骨骼的恒常性是依靠破骨细胞的骨吸收、成骨细胞的骨形成的微妙平衡来保持。OPG/RANKL比是被用作骨形成/骨吸收的平衡的指标的标记。如图5(c)所示，明确了与对照小鼠相比，投予了生理盐水的社会挫败应激小鼠的OPG/RANKL比显著地下降。OPG/RANKL比较低表示存在骨破坏/吸收优于骨形成的倾向。

并且，明确了如果向社会挫败应激小鼠投予R-氯胺酮，那么与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，OPG/RANKL比显著地上升。另一方面，即便向社会挫败应激小鼠投予S-氯胺酮，与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，没有观察到OPG/RANKL比的显著变化。

另外，如图5(d)及(e)所示，在血浆中的OPN浓度、OPN/RANKL比中没有观察到显著差异。

根据以上的结果，明确了通过投予R-氯胺酮，能够使RANKL的异常高表达恢复至正常值。其结果表示R-氯胺酮可用作骨病的预防或治疗剂。相对于此，在S-氯胺酮中没有观察到这种效果。

[实验例7]

(炎症性疾病模型小鼠)

向炎症性疾病模型小鼠分别投予生理盐水、作为溃疡性结肠炎的标准药的5-氨基水杨酸(5-ASA)或R-氯胺酮，对治疗效果进行研究。作为炎症性疾病模型小鼠，使用与实验例1相同的投予了硫酸葡聚糖(DSS)的溃疡性结肠炎模型小鼠。作为R-氯胺酮，使用与实验例1同样地制备的R-氯胺酮盐酸盐。

溃疡性结肠炎模型小鼠的制作及药剂的投予如下所述地进行。图6是对实验日程表进行说明的示意图。作为小鼠，使用雄性的BALB/cCr SIc小鼠(6周龄，日本SLC株式会社)。让小鼠自由地摄取水及饲料。

向投喂了添加了3％DSS的自来水的组的小鼠，自实验第1第天开始，每天1次地腹腔内投予14天生理盐水(10mL/kg体重)、5-ASA(50mg/kg体重)或R-氯胺酮(10mg/kg体重)。向对照组的小鼠，自实验第1天开始，每天1次地腹腔内投予14天生理盐水(10mL/kg体重)。

接下来，自实验开始之后，在第15天对各组的小鼠进行5％异氟醚麻醉，自心脏采血而获得血浆。在进行后述的炎症性细胞因子测定之前，将血浆保管在-80℃的冷冻库中。另外，在采血结束后，通过在异氟醚麻醉的状态下放血使各组的小鼠安乐死。

[实验例8]

(炎症性疾病模型小鼠的病态得分的评价)

对于利用实验例7的日程表进行饲养的各组的小鼠，自实验开始之后，在第7天、第10天、第12天、第14天算出病态得分。病态得分是在向小鼠投予生理盐水、5-ASA或R-氯胺酮之前进行评价的。具体来说，依据与实验例2相同的评价基准求出体重减少量的评价得分、粪便的评价得分、及出血的评价得分，将合计得分作为病态得分。

图7是各组的小鼠的病态得分的图表。于图2中，“媒剂+媒剂”表示对照组的小鼠的结果，“DSS+媒剂”表示投予了DSS及生理盐水的组的小鼠的结果，“DSS+5-ASA”表示投予了DSS及5-ASA的组的小鼠的结果，“DSS+R-氯胺酮”表示投予了DSS及R-氯胺酮的组的小鼠的结果。

于图7中，数据是以平均±标准误差(n＝8～10小鼠/组)进行表示。统计分析是通过进行单向方差分析(one-way ANOVA)及继单向方差分析之后的最小显著差法检验(Fisher LSD test)而实施。于图7中，“**”、“***”分别表示与投予了DSS及生理盐水的组相比，“p＜0.01”、“p＜0.001”且观察到了显著差异。

其结果，在“DSS+生理盐水”组的小鼠中，与“对照”组的小鼠相比，观察到了病态得分的显著恶化。另外，在“DSS+5-ASA”组中，虽观察到了病态得分的改善倾向，但并不显著。另一方面，在“DSS+R-氯胺酮”组中，观察到了病态得分的显著改善。

[实验例9]

(炎症性疾病模型小鼠的大肠炎症得分的评价)

于实验例7中，对在实验开始后第15天进行安乐死的各组的小鼠，评价大肠炎症得分。

摘除安乐死的各组的小鼠的盲肠至肛门，测定自盲肠正下方至肛门的长度。接下来，用生理盐水对大肠的内腔进行洗净，在洗净后从纵向方向上切开，依据与实验例3相同的评价基准求出大肠炎症得分。

图8是各组的小鼠的大肠炎症得分的图表。在图8中，“媒剂+媒剂”表示对照组的小鼠的结果，“DSS+媒剂”表示投予了DSS及生理盐水的组的小鼠的结果，“DSS+5-ASA”表示投予了DSS及5-ASA的组的小鼠的结果，“DSS+R-氯胺酮”表示投予了DSS及R-氯胺酮的组的小鼠的结果。

数据是以平均±标准误差(n＝8～10小鼠/组)进行表示。统计分析是通过进行单向方差分析(one-wayANOVA)及继单向方差分析之后的最小显著差法检验(FisherLSDtest)而实施。于图8中，“*”、“***”分别表示与投予了DSS及生理盐水的组相比，“p＜0.05”、“p＜0.001”且观察到了显著差异。

其结果，在“DSS+生理盐水”组的小鼠中，与“对照”组的小鼠相比，观察到了大肠炎症得分的显著恶化。另外，在“DSS+R-氯胺酮”组中，与“DSS+5-ASA”组相比，观察到了大肠炎症得分的显著改善。

[实验例10]

(血液中的炎症性细胞因子的评价)

于实验例7中，在实验开始后第15天自各组的小鼠采集血浆，对血浆中的炎症性细胞因子进行定量。对作为炎症性细胞因子的IL-6进行了定量。IL-6的定量是通过使用市售套组的ELISA法来进行。

图9是对血液中的IL-6进行定量的结果的图表。在图9中，“媒剂+媒剂”表示对照组的小鼠的结果，“DSS+媒剂”表示投予了DSS及生理盐水的组的小鼠的结果，“DSS+5-ASA”表示投予了DSS及5-ASA的组的小鼠的结果，“DSS+R-氯胺酮”表示投予了DSS及R-氯胺酮的组的小鼠的结果。

数据是以平均±标准误差(n＝8～10小鼠/组)进行表示。统计分析是通过进行单向方差分析(one-way ANOVA)及继单向方差分析之后的最小显著差法检验(Fisher LSDtest)而实施。在图9中，“*”、“**”分别表示与”DSS+生理盐水”组相比，“p＜0.05”、“p＜0.01”且观察到了显著差异。

其结果，在“DSS+生理盐水”组的小鼠中，与“对照”组的小鼠相比，观察到了血液中的IL-6浓度的显著增加。另外，在“DSS+5-ASA”组中，没有观察到血液中IL-6浓度的显著减少。另一方面，在“DSS+R-氯胺酮”组中，观察到了血液中IL-6浓度的显著减少。

根据实验例7～10的结果可知：10mg/kg剂量的R-氯胺酮的腹腔内投予在作为溃疡性结肠炎的动物模型的DSS处置小鼠中表现出显著的治疗效果。相对于此，50mg/kg剂量的5-ASA的腹腔内投予在溃疡性结肠炎的动物模型中治疗效果非常弱。

[实验例11]

(对社会挫败应激模型小鼠投予R-氯胺酮及其代谢物的影响的研究)

向与实验例5同样地制得的呈现出抑郁症状的小鼠(以下，有时称为“社会挫败应激小鼠”)投予R-氯胺酮及R-氯胺酮的代谢物，对其影响进行研究。作为R-氯胺酮，使用与实验例1同样地制备的R-氯胺酮盐酸盐。另外，作为R-氯胺酮的代谢物，使用作为R-氯胺酮的最终代谢物的2R,6R-羟基去甲氯胺酮的盐酸盐(2R,6R-HNK盐酸盐)。将R-氯胺酮盐酸盐及2R,6R-HNK盐酸盐溶解于生理盐水中使用。

图10(a)是对实验日程表进行说明的示意图。将开始施加社会挫败应激的那一天作为第1天(D1)，在第12天(D12)向社会挫败应激小鼠腹腔内投予1次R-氯胺酮(10mg/kg体重)、2R,6R-HNK(10mg/kg体重)或生理盐水(10mL/kg体重)。另外，作为对照小鼠，使用未施加“社会挫败应激”的C57/B6雄性小鼠。向对照小鼠腹腔内投予1次生理盐水(10mL/kg体重)。接下来，同样在第12第天(D12)进行运动量的测定(LMT)及悬尾试验(TST)，同样在第13天(D13)进行强迫游泳试验(FST)，同样在第14天(D14)进行糖水偏好试验(SPT)。

在投予生理盐水、R-氯胺酮或2R,6R-HNK 3天之后(D15)，利用异氟醚对各小鼠进行吸入麻醉。接下来，采集血液，并立即进行离心分离而获得血浆。在进行测定之前，将血浆保管在-80℃的冷冻库中。另外，采集股骨以进行骨密度测定。

接下来，使用ELISA套组(R&D SYSTEMS公司)，测定各血浆中的骨保护素(Osteoprotegerin，以下称作“OPG”)、RANKL、骨桥蛋白(osteopontin，以下称作“OPN”)的浓度。

另外，使用实验动物用X射线CT(Hitachi Aloka Medical株式会社，LaTheta LCT-200)，测定股骨的骨密度。

图10(b)～(e)是示出行为评价的结果的图表。图10(b)是运动量的测定结果。图10(c)是悬尾试验的测定结果。图10(d)是强迫游泳试验的测定结果。图10(e)是糖水偏好试验的测定结果。

图10(b)～(e)中，数据是以平均±标准误差(n＝10小鼠/组)进行表示，“对照”表示对照小鼠的结果，“易感”表示在社会挫败应激中表现出抑郁症状的小鼠的结果，“媒剂”表示投予了生理盐水的小鼠的结果，“R-氯胺酮”表示投予了R-氯胺酮的小鼠的结果，“R-HNK”表示投予了2R,6R-HNK的小鼠的结果。另外，“*”、“**”分别表示与投予了生理盐水的社会挫败应激小鼠组相比，“p＜0.05”、“p＜0.01”且存在显著差异。另外，“N.S.”表示没有显著差异。统计分析是通过单向方差分析及继单向方差分析之后的最小显著差检验而实施。

其结果，如图10(c)～(e)所示，明确了如果向社会挫败应激小鼠投予R-氯胺酮，那么与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，表现出显著较高的抗抑郁效果。另一方面，明确了即便向社会挫败应激小鼠投予2R,6R-HNK，也不会表现出抗抑郁效果。

图11(a)～(e)是示出OPG、RANKL、OPN的测定结果的图表。图11(a)表示OPG的测定结果，图11(b)表示RANKL的测定结果，图11(c)表示基于图11(a)及(b)的结果而算出的OPG/RANKL比，图11(d)表示OPN的测定结果，图11(e)表示基于图11(b)及(d)的结果而算出的OPN/RANKL比。

图11(a)～(e)中，数据是以平均±标准误差(n＝10小鼠/组)进行表示，“对照”表示对照小鼠的结果，“易感”表示在社会挫败应激中表现出抑郁症状的小鼠的结果，“媒剂”表示投予了生理盐水的小鼠的结果，“R-氯胺酮”表示投予了R-氯胺酮的小鼠的结果，“R-HNK”表示投予了2R,6R-HNK的小鼠的结果。另外，“*”、“***”分别表示与投予了生理盐水的社会挫败应激小鼠组相比，“P＜0.05”、“p＜0.001”且存在显著差异。另外，“N.S.”表示没有显著差异。统计分析是通过进行单向方差分析及继单向方差分析之后的最小显著差检验而实施。

其结果，如图11(b)所示，明确了与对照小鼠相比，社会挫败应激小鼠的血浆中的RANKL浓度显著较高。另外，明确了如果向社会挫败应激小鼠投予R-氯胺酮，那么与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，血浆中的RANKL浓度显著地下降。另一方面，即便向社会挫败应激小鼠投予2R,6R-HNK，与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，也没有观察到血浆中的RANKL浓度的显著变化。如图11(c)所示，社会挫败应激小鼠中的OPG/RANKL比在投予R-氯胺酮的情况下显著地增加，但在投予2R,6R-HNK的情况下并没有观察到显著变化。另外，如图11(d)及(e)所示，血浆中的OPN浓度、OPN/RANKL比没有观察到显著变化。

如上所述，骨骼的恒常性是依靠破骨细胞的骨吸收、成骨细胞的骨形成的微妙平衡来保持。OPG/RANKL比是被用作骨形成、骨吸收的平衡的指标的标记。如图11(c)所示，明确了与对照小鼠相比，投予了生理盐水的社会挫败应激小鼠的OPG/RANKL比显著地下降。OPG/RANKL比较低表示存在骨破坏、吸收优于骨形成的倾向。

并且，明确了如果向社会挫败应激小鼠投予R-氯胺酮，那么与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，OPG/RANKL比显著地上升。另一方面，即便向社会挫败应激小鼠投予作为R-氯胺酮的代谢物的2R,6R-HNK，与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，也没有观察到OPG/RANKL比的显著变化。

根据以上结果，明确了通过投予R-氯胺酮，能够使RANKL的异常高表达恢复至正常值。另一方面，在作为R-氯胺酮的代谢物的2R,6R-HNK的情况下，没有观察到治疗效果。其结果表示R-氯胺酮可用作骨病的预防或治疗药，认为是R-氯胺酮本身的作用而不是代谢物的作用。

图12(a)～(d)是示出骨密度的测定结果的图表。图12(a)是示出皮质骨密度的结果的图表，图12(b)是示出松质骨密度的结果的图表，图12(c)是示出总骨密度的结果的图表，图12(d)是示出平面骨密度的结果的图表。

其结果，如图12(a)及(c)所示，明确了与对照小鼠相比，社会挫败应激小鼠的皮质骨密度及总骨密度显著较低。另外，明确了如果向社会挫败应激小鼠投予R-氯胺酮，那么与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，皮质骨密度及总骨密度显著地增加。

另一方面，即便向社会挫败应激小鼠投予2R,6R-HNK，与向社会挫败应激小鼠投予了生理盐水的情况相比，也没有观察到皮质骨密度及总骨密度的显著变化。另外，如图12(b)及(d)所示，松质骨密度及平面骨密度在4组中没有观察到差异。

[实验例12]

(对骨质疏松症模型动物投予R-氯胺酮的研究1)

多个研究中报告了骨质疏松症患者的血液中RANKL的浓度较高，使用人源性抗RANKL单克隆抗体制剂(地诺单抗)作为治疗药。在本实验例中，作为骨质疏松症的模型动物，使用投予了sRANKL的小鼠，对R-氯胺酮的效果进行研究。

通过向10周龄的雌性ddY小鼠(日本SLC公司，滨松，日本)腹腔内投予sRANKL(可溶性RANKL，Oriental Yeast株式会社，东京，日本)，从而制作骨量减少症模型，对R-氯胺酮的效果进行研究。另外，sRANKL是可溶性RANKL的简称。作为R-氯胺酮，使用与实验例1同样地制备的R-氯胺酮盐酸盐，将其溶解于生理盐水中使用。另外，作为对照小鼠，使用投予了生理盐水替代sRANKL的小鼠。

在投予sRANKL(1mg/kg)30分钟之前、24小时之后、48小时之后腹腔内投予R-氯胺酮(10mg/kg)。最终投予24小时之后，利用异氟醚对各小鼠进行吸入麻醉。接下来，采集股骨以进行骨密度测定。使用实验动物用X射线CT(HitachiAlokaMedical株式会社，LaThetaLCT-200)，测定股骨的骨密度。统计分析是通过进行单向方差分析及继单向方差分析之后的最小显著差检验而实施。

图13(a)～(c)是示出骨密度的测定结果的图表。图13(a)是示出皮质骨密度的结果的图表，图13(b)是示出松质骨密度的结果的图表，图13(c)是示出总骨密度的结果的图表。图13(a)～(c)中，“盐水”表示投予了生理盐水的小鼠的结果，“sRNAKL”表示投予了sRANKL的小鼠的结果，“R-氯胺酮”表示投予了R-氯胺酮的小鼠的结果。另外，“*”、“**”分别表示与投予了sRNAKL及生理盐水的小鼠相比，“p＜0.05”、“p＜0.01”且观察到了显著差异。

其结果，如图13(a)及(c)所示，明确了与对照小鼠相比，投予了sRANKL的小鼠的皮质骨密度及总骨密度显著地较低。另外，明确了如果向投予了sRANKL的小鼠投予R-氯胺酮，那么与投予了生理盐水的情况相比，皮质骨密度及总骨密度显著地增加。另外，如图13(b)所示，如果投予R-氯胺酮，那么投予了sRANKL的小鼠的松质骨密度显著地增加。

根据以上的结果，明确了通过投予R-氯胺酮，能够改善投予了sRANKL的小鼠股骨的骨密度下降。其结果表示R-氯胺酮可用作骨病的预防或治疗药。

[实验例13]

(向骨质疏松症模型动物投予R-氯胺酮的研究2)

作为骨质疏松症的模型动物，使用施行了卵巢摘除的小鼠，并对R-氯胺酮的效果进行研究。

利用异氟醚对8周龄的雌性ddY小鼠(日本SLC公司，滨松，日本)进行吸入麻醉之后，施行假手术或卵巢摘除手术(周三)。第二天(周四)，腹腔内投予生理盐水(10mL/kg)或R-氯胺酮(10mg/kg)。其后，在周一与周四反复投予生理盐水或R-氯胺酮，在手术施行6周之后，利用异氟醚对各小鼠进行吸入麻醉。接下来，采集股骨以进行骨密度测定。

使用实验动物用X射线CT(Hitachi Aloka Medical株式会社，LaTheta LCT-200)，测定股骨的骨密度。统计分析是通过进行单向方差分析及继单向方差分析之后的最小显著差检验而实施。

图14(a)～(d)是示出骨密度的测定结果的图表。图14(a)是示出皮质骨密度的结果的图表，图14(b)是示出松质骨密度的结果的图表，图14(c)是示出总骨密度的结果的图表，图14(d)是示出平面骨密度的结果的图表。

图14(a)～(d)中，“盐水”表示投予了生理盐水的小鼠的结果，“R-氯胺酮”表示投予了R-氯胺酮的小鼠的结果。另外，“*”、“**”分别表示与施行了卵巢摘除手术并投予了生理盐水的小鼠相比，“p＜0.05”、“p＜0.01”且观察到了显著差异。

其结果，如图14(a)及(c)所示，明确了与施行了假手术的小鼠相比，施行了卵巢摘除的小鼠的皮质骨密度、松质骨密度、总骨密度及平面骨密度显著地较低。另外，明确了如果向施行了卵巢摘除的小鼠投予R-氯胺酮，那么与投予了生理盐水的情况相比，皮质骨密度及总骨密度显著地增加。另外，如图14(b)及(d)所示，如果投予R-氯胺酮，那么施行了卵巢摘除的小鼠的松质骨密度及平面骨密度表现出增加倾向，但统计学上来看并不显著。

根据以上的结果明确了通过投予R-氯胺酮，能够改善施行了卵巢摘除的小鼠股骨的骨密度下降。其结果，进一步支持了R-氯胺酮可用作骨病的预防或治疗药。

[产业上的可利用性]

Claims

1.下述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐在制备溃疡性结肠炎或克罗恩病的预防或治疗剂中的用途，其中所述预防或治疗试剂实质上不含有下述式(3)所示的化合物或其药理学上容许的盐：

在式(1)和(3)中，X表示氢原子、卤素原子或可经取代的碳数1～10的烷基，R¹表示可经取代的碳数1～10的烷基、可经取代的碳数1～10的烯基或可经取代的碳数6～14的芳基，且1个或多个氢原子可经氘原子取代。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述预防或治疗剂含有下述式(2)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分：

[式2]

式(2)中，1个或多个氢原子可经氘原子取代。

3.根据权利要求1所述的用途，其中，所述预防或治疗剂含有小于0.15摩尔％的所述式(3)所示的化合物。

4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述预防或治疗剂不含有所述式(3)所示的化合物。

5.根据权利要求2所述的用途，其中所述预防或治疗剂实质上不含有下述式(4)所示的化合物或其药理学上容许的盐：

[式4]

6.根据权利要求5所述的用途，其中，所述预防或治疗剂含有小于0.15摩尔％的所述式(4)所示的化合物。

7.根据权利要求5所述的用途，其中，所述预防或治疗剂不含有所述式(4)所示的化合物。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的用途，其中被制备成含有药理学上容许的载体的医药组合物。

9.根据权利要求8所述的用途，其中所述组合物被配制成用于经口投予、经鼻腔投予、静脉内投予、皮下投予、或肌肉内投予。

10.根据权利要求8所述的用途，其中所述组合物为液体、粉末、片剂、胶囊剂、乳霜剂、栓剂、凝胶剂、贴剂、擦剂、或气雾剂的形式。

11.根据权利要求1所述的用途，其包括对受试者给予治疗有效量的化合物。

12.根据权利要求11所述的用途，其中所述治疗有效量为0.01mg/天至1,000mg/天。

13.根据权利要求11所述的用途，其中所述治疗有效量为0.1mg/天至500mg/天。

14.根据权利要求11所述的用途，其中所述治疗有效量为0.1mg/天至100mg/天。

15.下述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐在制备骨病的预防或治疗剂中的用途，其中所述预防或治疗试剂实质上不含有下述式(3)所示的化合物或其药理学上容许的盐：

16.根据权利要求15所述的用途，其中所述预防或治疗剂含有下述式(2)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分：

[式2]

式(2)中，1个或多个氢原子可经氘原子取代。

17.根据权利要求15所述的用途，其中所述骨病是骨质疏松症、溶骨性骨转移或畸形性骨炎。

18.根据权利要求15所述的用途，其中，所述预防或治疗剂含有小于0.15摩尔％的所述式(3)所示的化合物。

19.根据权利要求15所述的用途，其中，所述预防或治疗剂不含有所述式(3)所示的化合物。

20.根据权利要求16所述的用途，其中所述预防或治疗剂实质上不含有下述式(4)所示的化合物或其药理学上容许的盐：

[式4]

21.根据权利要求20所述的用途，其中，所述预防或治疗剂含有小于0.15摩尔％的所述式(4)所示的化合物。

22.根据权利要求20所述的用途，其中，所述预防或治疗剂不含有所述式(4)所示的化合物。

23.根据权利要求15至22中任一项所述的用途，其中被制备成含有药理学上容许的载体的医药组合物。

24.根据权利要求23所述的用途，其中所述组合物被配制成用于经口投予、经鼻腔投予、静脉内投予、皮下投予、或肌肉内投予。

25.根据权利要求23所述的用途，其中所述组合物为液体、粉末、片剂、胶囊剂、乳霜剂、栓剂、凝胶剂、贴剂、擦剂、或气雾剂的形式。

26.根据权利要求15所述的用途，其包括对受试者给予治疗有效量的化合物。

27.根据权利要求26所述的用途，其中所述治疗有效量为0.01mg/天至1,000mg/天。

28.根据权利要求26所述的用途，其中所述治疗有效量为0.1mg/天至500mg/天。

29.根据权利要求26所述的用途，其中所述治疗有效量为0.1mg/天至100mg/天。

30.下述式(1)所示的化合物或其药理学上容许的盐在制备炎症性疾病的预防或治疗剂中的用途，其中所述预防或治疗试剂实质上不含有下述式(3)所示的化合物或其药理学上容许的盐：

31.根据权利要求30所述的用途，其中所述炎症性疾病是溃疡性结肠炎、克罗恩病、类风湿性关节炎、僵直性脊椎炎、胰岛素依赖性糖尿病、阿狄森氏病、肺出血-肾炎综合征、IgA肾病、间质性肾炎、干燥综合征、自身免疫性胰腺炎、牛皮癣、异位性皮炎、肺炎、慢性支气管炎、支气管哮喘、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病或谵妄。

32.根据权利要求30所述的用途，其中所述预防或治疗剂含有下述式(2)所示的化合物或其药理学上容许的盐作为有效成分：

[式2]

式(2)中，1个或多个氢原子可经氘原子取代。

33.根据权利要求30所述的用途，其中，所述预防或治疗剂含有小于0.15摩尔％的所述式(3)所示的化合物。

34.根据权利要求30所述的用途，其中，所述预防或治疗剂不含有所述式(3)所示的化合物。

35.根据权利要求32所述的用途，其中所述预防或治疗剂实质上不含有下述式(4)所示的化合物或其药理学上容许的盐：

[式4]

36.根据权利要求35所述的用途，其中，所述预防或治疗剂含有小于0.15摩尔％的所述式(4)所示的化合物。

37.根据权利要求35所述的用途，其中，所述预防或治疗剂不含有所述式(4)所示的化合物。

38.根据权利要求30至37中任一项所述的用途，其中被制备成含有药理学上容许的载体的医药组合物。

39.根据权利要求38所述的用途，其中所述组合物被配制成用于经口投予、经鼻腔投予、静脉内投予、皮下投予、或肌肉内投予。

40.根据权利要求38所述的用途，其中所述组合物为液体、粉末、片剂、胶囊剂、乳霜剂、栓剂、凝胶剂、贴剂、擦剂、或气雾剂的形式。

41.根据权利要求30所述的用途，其包括对受试者给予治疗有效量的化合物。

42.根据权利要求41所述的用途，其中所述治疗有效量为0.01mg/天至1,000mg/天。

43.根据权利要求41所述的用途，其中所述治疗有效量为0.1mg/天至500mg/天。

44.根据权利要求41所述的用途，其中所述治疗有效量为0.1mg/天至100mg/天。