CN118255695B - 一种β-内酰胺类化合物的中间体的纯化方法和制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请提供一种β‑内酰胺类化合物的中间体——式(I)化合物——的纯化方法及制备方法，所述方法包括向式(I)化合物的粗产物中依次加入第一份异丙醚、水和第二份异丙醚，随后将经过滤获得的滤饼用异丙醚和石油醚的混合溶液淋洗，得到式(I)化合物，其中所述第一份异丙醚和水的体积比为1:3～7，本申请方法能够获得具有高的收率和高的纯度的式(I)化合物，其无需进行预备性分离可直接用于单环β‑内酰胺类抗生素的制备。
Description
技术领域
本申请涉及一种β-内酰胺类化合物的中间体的纯化方法和制备方法。
背景技术
单环β-内酰胺类抗生素具有良好的抗菌活性，其中具有式(II)结构的(S,Z)1-(((1-(2-氨基-4-噻唑)-2-((2,2-二甲基-4-氧代-1-(磺酰氧)氮杂环丁烷-3-基)-胺基)-2-氧-乙叉)氨基)氧基)环丙烷-1-羧酸-二钠三水合物(分子式为C14H15N5Na2O9S2·3H2O)是一种是全合成的单环β-内酰胺类抗生素，其抗菌效果优于氨曲南。
具有下式(I)的化合物(S)-2-(N-叔丁氧羰基-氨基)-N-苄氧基-3-羟基-3-甲基丁酰胺(分子式为C17H26N2O5)是制备上述式(II)结构的单环β-内酰胺类抗生素的重要中间体(相应于上述式(II)结构中的线框中的部分)。因此，获得具有较高纯度和收率的式(I)的化合物对获得高品质的单环β-内酰胺类抗生素具有重要意义。
发明内容
本申请的目的在于提供一种β-内酰胺类化合物的中间体——式(I)化合物——的纯化方法和制备方法，通过所述方法可以直接获得式(I)化合物晶体而无需进行预备性分离，同时具有高的收率和纯度，有利于随后的β-内酰胺类抗生素的制备。
为了达到上述目的，本申请的第一方面提供了一种式(I)化合物的纯化方法，该方法包括以下步骤：
(S1)提供式(I)化合物的粗产物；
(S2)向粗产物中依次加入第一份C2-C6的醚、水和第二份C2-C6的醚，随后将经过滤获得的滤饼用异丙醚和石油醚的混合溶液淋洗，得到式(I)化合物，其中所述第一份C2-C6的醚和水的体积比为1:3～7，优选为1:4～6，更优选为1:5。
由此，相对于现有技术，本申请至少包括如下所述的有益效果：生产工艺简单、成本低，直接获得式(I)化合物晶体而无需进行预备性分离，并且收率高达69.51％且纯度高达99.17％，有利于随后的β-内酰胺类抗生素的生产。
在任意实施方式中，所述式(I)化合物的纯化方法还包括，在将所获得的滤饼用异丙醚和石油醚的混合溶液淋洗之后，进行减压干燥。
在任意实施方式中，所述第一份C2-C6的醚为异丙醚且所述第二份C2-C6的醚为异丙醚，所述第一份C2-C6的醚与所述第二份C2-C6的醚的体积比为1:0.5～3，优选为1:1～2，更优选为1:1.5。
在任意实施方式中，在加入第二份C2-C6的醚时，温度降低至2～8℃。
在任意实施方式中，所述异丙醚和石油醚的混合溶液中的异丙醚和石油醚的体积比为1:3～7，优选为1:4～6，更优选为1:5。
本申请的第二方面提供一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
使N-叔丁氧羰基-3-羟基-D-缬氨酸与O-苄氧铵盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺中反应，将产物溶液分离，得到式(I)化合物的粗产物，随后通过本申请第一方面的方法纯化，得到式(I)化合物。
在任意实施方式中，所述分离包括将产物溶液依次经萃取、洗涤、干燥、过滤和减压浓缩。
在任意实施方式中，所述萃取是向所述产物溶液加入水和二氯甲烷的混合溶液，随后静置分层萃取，再次使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，其中水和二氯甲烷的混合溶液中的水与二氯甲烷的体积比为1:0.5～1.5，优选为1:0.8～1.2，更优选为1:1；
所述洗涤是将经萃取获得的有机相依次用酸性溶液、碱性溶液和中性溶液洗涤；
所述干燥是将经萃取和洗涤后的产物溶液用无水硫酸钠和/或无水硫酸镁干燥；
所述减压浓缩在温度为30～45℃、优选为35～40℃下进行。
在任意实施方式中，基于所述N-叔丁氧羰基-3-经基-D-频氨酸的重量计，在步骤(S2)中所加入的水的量是所述N-叔丁氧羰基-3-经基-D-频氨酸的10～12倍，优选为10倍。
本申请的第三方面提供一种制备β-内酰胺类化合物的方法，其中根据本申请第一方面的纯化方法或根据本申请第二方面的制备方法获得的式(I)化合物，再由该式(I)化合物制备β-内酰胺类化合物。
具体实施方式
以下详细说明本申请的式(I)化合物的纯化和制备方法的实施方式。但是会有省略不必要的详细说明的情况。例如，有省略对已众所周知的事项的详细说明、实际相同结构的重复说明的情况。这是为了避免以下的说明不必要地变得冗长，便于本领域技术人员的理解。此外，以下说明是为了本领域技术人员充分理解本申请而提供的，并不旨在限定权利要求书所记载的主题。
本申请所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4和2-5。在本申请中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。另外，当表述某个参数为≥2的整数，则相当于公开了该参数为例如整数2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12等。
如果没有特别的说明，本申请的所有实施方式以及可选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
如果没有特别的说明，本申请的所有技术特征以及可选技术特征可以相互组合形成新的技术方案。
如果没有特别的说明，本申请的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。
如果没有特别的说明，本申请所提到的“包括”和“包含”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”和“包含”可以表示还可以包括或包含没有列出的其他组分，也可以仅包括或包含列出的组分。
如果没有特别的说明，在本申请中，术语“或”是包括性的。举例来说，短语“A或B”表示“A，B，或A和B两者”。更具体地，以下任一条件均满足条件“A或B”：A为真(或存在)并且B为假(或不存在)；A为假(或不存在)而B为真(或存在)；或A和B都为真(或存在)。
本申请的第一方面提供了一种式(I)化合物的纯化方法，该方法包括以下步骤：
(S1)提供式(I)化合物的粗产物；
(S2)向粗产物中依次加入第一份C2-C6的醚、水和第二份C2-C6的醚，随后将经过滤获得的滤饼用异丙醚和石油醚的混合溶液淋洗，得到式(I)化合物，其中所述第一份C2-C6的醚和水的体积比为1:3～7，优选为1:4～6，更优选为1:5。
在现有技术中，获得较高纯度和较高收率的式(I)化合物的晶体较为困难，这是因为式(I)化合物的粗产物溶液析晶不稳定/困难，且即使得到式(I)化合物的晶体，其晶体中带有大量油状粘性杂质，这些杂质会不利地影响后续制备单环β-内酰胺类抗生素。
然而，本申请的方法获得了高的收率和高的纯度的式(I)化合物，虽然不受任何原理的束缚，但分析其原因如下：
通过向式(I)化合物的粗产物中加入第一份C2-C6的醚——可溶解产物中的油状杂质但对产物的溶解度较低——对粗产物进行纯化(一级纯化)，随后通过水将产物稳定析出到水相而将杂质留在有机相中，接着再加入第二份C2-C6的醚，其可通过将析出的产物上可能仍残存的油状杂质溶解而对产物再一次的纯化(二级纯化)，最后将经过滤的滤饼用异丙醚和石油醚的混合溶液淋洗以除去油状杂质来又一次纯化(三级纯化)，从而直接获得具有高的收率和高的纯度式(I)化合物晶体，这样式(I)化合物无需进行预备性分离即可直接用于单环β-内酰胺类抗生素的制备。
在本申请中，式(I)化合物的纯度使用赛默飞Ultimate 3000(具有UV检测器)通过高效液相色谱(HPLC)法来获得；式(I)化合物的收率通过以下获得：收率＝(生成物的摩尔数÷反应物的摩尔数)×100％。
在本申请方法中，操作时，除非另有说明，否则温度均为室温，压力均为大气压，水为纯化水。
在一些实施方式中，所述第一份C2-C6的醚和水的体积比为1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5或1:7。
在一些实施方式中，所述式(I)化合物的纯化方法还包括，在将所获得的滤饼用异丙醚和石油醚的混合溶液淋洗之后，进行减压干燥。其中，所述减压干燥的温度为35-50℃、优选为40-45℃，干燥时间为8-12h。由此，能够降低产物中的水分含量从而有利于所得式(I)化合物保存，同时还使所得式(I)化合物的纯度和收率明显提高。
在一些实施方式中，所述第一份C2-C6的醚为异丙醚且所述第二份C2-C6的醚为异丙醚，所述第一份C2-C6的醚与所述第二份C2-C6的醚的体积比为1:0.5～3，优选为1:1～2，更优选为1:1.5。由此，能够使所得式(I)化合物的纯度和收率进一步提高。
在一些实施方式中，所述第一份C2-C6的醚与所述第二份C2-C6的醚的体积比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在一些实施方式中，在加入第二份C2-C6的醚时，温度降低至2～8℃，优选为5℃。由此，能够进一步改善式(I)化合物的收率。
在一些实施方式中，所述异丙醚和石油醚的混合溶液中的异丙醚和石油醚的体积比为1:3～7，优选为1:4～6，更优选为1:5。由此，能够进一步改善式(I)化合物的收率和纯度。
在一些实施方式中，所述异丙醚和石油醚的混合溶液中的异丙醚和石油醚的体积比为1:3、1:3.5、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:6.5或1:7。
在一些实施方式中，所述第一份C2-C6的醚、所述第二份C2-C6的醚与所述异丙醚和石油醚的混合溶液中的异丙醚的体积比为2.5～7:1.5～12.5:1，优选为3～6:3～10:1，更优选为3～5:5～7:1，最优选为4:6:1。
本申请的第二方面提供一种式(I)化合物的制备方法，所述方法包括：
使N-叔丁氧羰基-3-羟基-D-缬氨酸与O-苄氧铵盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺中反应，将产物溶液分离，得到式(I)化合物的粗产物，随后通过本申请第一方面的纯化方法，得到式(I)化合物。
在一些实施方式中，N-叔丁氧羰基-3-羟基-D-缬氨酸与O-苄氧铵盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺、碳酸氢钠、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并三氮唑的存在下反应，以获得包含式(I)化合物的粗产物的溶液。
在一些实施方式中，所述分离包括将产物溶液依次经萃取、洗涤、干燥、过滤和减压浓缩。
在一些实施方式中，所述萃取是向所述产物溶液加入水和二氯甲烷的混合溶液，随后静置分层萃取，再次使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，其中水和二氯甲烷的混合溶液中的水与二氯甲烷的体积比为1:0.5～1.5，优选为1:0.8～1.2，更优选为1:1；
所述洗涤是将经萃取获得的有机相依次用酸性溶液、碱性溶液和中性溶液洗涤；
所述干燥是将经萃取和洗涤后的产物溶液用无水硫酸钠和/或无水硫酸镁干燥；
所述减压浓缩在温度为30～45℃、优选为35～40℃下进行。
在一些实施方式中，所述酸性溶液可为0.8～1.2mol/L、优选为1mol/L的盐酸溶液，所述碱性溶液可为4～6重量％、优选为5重量％的碳酸氢钠溶液，所述中性溶液为饱和氯化钠溶液。
在一些实施方式中，基于所述N-叔丁氧羰基-3-羟基-D-缬氨酸的重量计，在步骤(S2)中所加入的水的量是所述N-叔丁氧羰基-3-经基-D-频氨酸的10～12倍，优选为10倍。例如，当使用1kg的N-叔丁氧羰基-3-羟基-D-缬氨酸式(I)化合物的粗产物时，在步骤(S2)中，所用的水的量为10kg(即，所用水的体积为10L)，那么基于上述关于所用各试剂的体积比的限定，可确定所用的第一份C2-C6的醚的体积为2L，所用的第二份C2-C6的醚的体积为3L。
本申请的第三方面提供一种制备β-内酰胺类化合物的方法，其中根据本申请第一方面的纯化方法或根据本申请第二方面的制备方法获得的式(I)化合物，再由该式(I)化合物制备β-内酰胺类化合物。例如，本申请获得的式(I)化合物可被用于制备CN 113754651A中的β-内酰胺化合物，在此通过引用的方式将其全文并入本申请中。
实施例
以下，说明本申请的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
I.原材料
N-叔丁氧羰基-3-羟基-D-缬氨酸(CAS：288159-40-0，自产，具体制备过程可见下文)
O-苄氧铵盐酸盐(CAS:2687-43-6，购自于宁波四明)
N,N-二甲基甲酰胺(CAS:68-12-2，购自于鲁西化工集团)
1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(CAS:25952-53-8，购自于济南达恩医药)
1-羟基苯并三氮唑(CAS:2592-95-2，购自于苏州昊帆生物)
二氯甲烷(CAS:75-09-2，购自于鲁西化工集团)
异丙醚(CAS:108-20-3，购自于浙江恒通化工)
石油醚(CAS:8032-32-4，购自于山东众强化工)
II.式(I)化合物的纯度的检测方法
使用高效液相色谱(HPLC)法来测定式(I)化合物的纯度。取样品适量，精密称定，用30％乙腈溶液并配制成每1ml约含0.5mg的溶液。按照以下进行测试：
仪器型号：赛默飞Ultimate3000(具有UV检测器)
色谱柱：Inertsil ODS-SP，150×4.6mm，5μm；
流动相A：0.01mol/L四丁基硫酸氢氨(氨水调节pH值至8.0)
流动相B：乙睛
梯度洗脱顺序：
0min，90％流动相A，10％流动相B；5min，90％流动相A，10％流动相B；30min，40％流动相A，60％流动相B；30.1min，90％流动相A，10％流动相B；45min，90％流动相A，10％流动相B
流速：1.0ml/min
波长：210nm
柱温：35℃
进样量：20μL
III.N-叔丁氧羰基-3-羟基-D-缬氨酸的制备
25℃，向反应釜中加入360L乙腈和2-(N-叔丁氧羰基)-氨基-3-甲基-1,3-丁二醇(36.00kg)，加入pH＝6.7的磷酸盐缓冲溶液288L，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(2.57kg)，加入亚氯酸钠溶液(44.57kg亚氯酸钠溶于144kg的纯化水)和次氯酸钠溶液(7.34L的5％次氯酸钠溶液稀释至101L的纯化水)，密封反应釜，物料控温42～48℃，反应24小时。通过薄层色谱法(TLC)检测2-(N-叔丁氧羰基)-氨基-3-甲基-1,3-丁二醇反应完全。
反应结束后，降温至25℃，加入饱和柠檬酸水溶液36L调节pH＝3～4，各用乙酸乙酯萃取水相3次(每次加入108L乙酸乙酯)，收集有机相42℃减压浓缩至无采出。浓缩物加入二氯甲烷288L溶解，加入饱和食盐水108L洗涤，分层，有机相加入无水硫酸钠5kg干燥脱水，过滤器加入10kg无水硫酸镁，过滤，用36L二氯甲烷洗涤滤饼，收集滤液38℃减压浓缩至无采出。浓缩物加入石油醚108L打浆析晶，过滤，滤饼用36L石油醚洗涤，滤饼40℃减压干燥8小时后取样检测，干燥失重小于5％，出粉，得到类白色固体(即，N-叔丁氧羰基-3-羟基-D-缬氨酸)。
IV.式(I)化合物的粗产物的制备
在20℃下，向反应釜中投入N-叔丁氧羰基-3-羟基-D-缬氨酸(21.00kg)及N,N-二甲基甲酰胺(84L)，降温至0℃，缓慢加入碳酸氢钠(26.27kg)搅拌，依次加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(18.94kg)和1-羟基苯并三氮唑(13.38kg)，搅拌反应30分钟，接着加入O-苄氧铵盐酸盐(15.81kg)，升温至30℃反应16小时，中控反应完成，得到产物溶液。
向产物溶液中加入纯化水(210L)和二氯甲烷(210L)的搅拌，静置分层萃取，将水相再各用二氯甲烷(84L)萃取两次，合并有机相，随后用1mol/L盐酸(150L)、5重量％碳酸氢钠溶液(150L)、饱和食盐水(105L)依次洗涤，向经洗涤的溶液中加入无水硫酸钠(5kg)干燥脱水，过滤器再加入无水硫酸镁(10kg)过滤，滤液在38℃下减压浓缩至冷凝器无采出，得到式(I)化合物的粗产物，其为淡黄色油状物。
V.式(I)化合物的粗产物的纯化
实施例1
在20℃下，向IV中制得的式(I)化合物的粗产物中加入第一份异丙醚(42L)搅拌，然后加入纯化水(210L)析出白色固体,再加入第二份异丙醚(63L)并在5℃下搅拌2小时，随后过滤，将滤饼用异丙醚和石油醚(10.5L/52.5L)的混合溶液淋洗。随后在常温(25℃)下干燥8h，从而得到白色固体。
实施例2
以与实施例1相同的方法进行纯化，区别在于：在滤饼淋洗完成后，对滤饼在42℃下进行减压干燥，干燥时间为8h，从而得到白色固体。
实施例3
以与实施例2相同的方法进行纯化，区别在于：加入第一份异丙醚的量为30L(即，第一份异丙醚与水的体积比为1:7)。
实施例4
以与实施例2相同的方法进行纯化，区别在于：加入第一份异丙醚的量为70L(即，第一份异丙醚与水的体积比为1:3)。
实施例5
以与实施例2相同的方法进行纯化，区别在于：加入第二份异丙醚的量为21L(即，第一份异丙醚与第二份异丙醚的体积比为1:0.5)。
实施例6
以与实施例2相同的方法进行纯化，区别在于：加入第二份异丙醚的量为42L(即，第一份异丙醚与第二份异丙醚的体积比为1:1)。
实施例7
以与实施例2相同的方法进行纯化，区别在于：加入第一份异丙醚的量为126L(即，第一份异丙醚与第二份异丙醚的体积比为1:3)。
实施例8
以与实施例2相同的方法进行纯化，区别在于：使用异丙醚和石油醚(10.5L/32.5L)的混合溶液(即，异丙醚与石油醚的体积比为1:3)。
实施例9
以与实施例2相同的方法进行纯化，区别在于：使用异丙醚和石油醚(10.5L/73.5L)的混合溶液(即，异丙醚与石油醚的体积比为1:7)。
比较实施例1
在20℃下，向IV中制得的式(I)化合物的粗产物中加入异丙醚(21L)搅拌，然后加入第一份石油醚(126L)(若没有析出固体,则蒸馏一次)，待析出固体后，搅拌1h后再加入第二份石油醚(63L)，降温至10℃养晶4h，随后过滤，将滤饼用第三份石油醚(42L)淋洗。
本申请实施例1-9和比较实施例1分别获得的式(I)化合物的水分含量、收率以及纯度参见下表1中。
表1本申请实施例1-9和比较实施例1的产物的水分含量、收率以及纯度
从表1中可以看出与现有技术中的纯化方法(即，比较实施例1)相比，通过本申请的方法能够获得较高的收率和纯度——收率可高达69.51％且纯度可高达99.17％。通过向式(I)化合物的粗产物中加入第一份异丙醚(其可溶解产物中的油状杂质但对产物的溶解度较低)，从而对粗产物进行一级纯化；随后通过水将产物稳定析出到水相而将杂质留在有机相中，接着再加入异丙醚，其可通过将析出的产物上可能仍残存的油状杂质溶解而对产物进行二级纯化；最后将经过滤的滤饼用异丙醚和石油醚的混合溶液淋洗以除去油状杂质进行三级纯化，从而最终获得具有高的收率和纯度的式(I)化合物晶体，该式(I)化合物晶体可直接用于随后的制备例如制备β-内酰胺类化合物而无需进行预备性分离。
需要说明的是，本申请不限定于上述实施方式。上述实施方式仅为示例，在本申请的技术方案范围内具有与技术思想实质相同的构成、发挥相同作用效果的实施方式均包含在本申请的技术范围内。此外，在不脱离本申请主旨的范围内，对实施方式施加本领域技术人员能够想到的各种变形、将实施方式中的一部分构成要素加以组合而构筑的其它方式也包含在本申请的范围内。
Claims (19)
1.一种式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(S1)使N-叔丁氧羰基-3-羟基-L-缬氨酸与O-苄氧铵盐酸盐在N,N-二甲基甲酰胺中反应，将产物溶液分离，以提供式(I)化合物的粗产物；
(S2)向粗产物中依次加入第一份C2-C6的醚、水和第二份C2-C6的醚，随后将经过滤获得的滤饼用异丙醚和石油醚的混合溶液淋洗，得到式(I)化合物，其中所述第一份C2-C6的醚和水的体积比为1:3～7，所述第一份C2-C6的醚与所述第二份C2-C6的醚的体积比为1:0.5～3。
2.根据权利要求1所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述第一份C2-C6的醚和水的体积比为1:4～6。
3.根据权利要求1所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述第一份C2-C6的醚和水的体积比为1:5。
4.根据权利要求1所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述方法还包括，在将所获得的滤饼用异丙醚和石油醚的混合溶液淋洗之后，进行减压干燥。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述第一份C2-C6的醚为异丙醚且所述第二份C2-C6的醚为异丙醚。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述第一份C2-C6的醚与所述第二份C2-C6的醚的体积比为1:1～2。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述第一份C2-C6的醚与所述第二份C2-C6的醚的体积比为1:1.5。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，在加入第二份C2-C6的醚时，温度降低至2～8℃。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述异丙醚和石油醚的混合溶液中的异丙醚和石油醚的体积比为1:3～7。
10.根据权利要求9所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述异丙醚和石油醚的混合溶液中的异丙醚和石油醚的体积比为1:4～6。
11.根据权利要求9所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述异丙醚和石油醚的混合溶液中的异丙醚和石油醚的体积比为1:5。
12.根据权利要求1所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述分离包括将产物溶液依次经萃取、洗涤、干燥、过滤和减压浓缩。
13.根据权利要求12所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述萃取是向所述产物溶液加入水和二氯甲烷的混合溶液，随后静置分层萃取，再次使用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，其中水和二氯甲烷的混合溶液中的水与二氯甲烷的体积比为1:0.5～1.5；
所述洗涤是将经萃取获得的有机相依次用酸性溶液、碱性溶液和中性溶液洗涤；
所述干燥是将经萃取和洗涤后的产物溶液用无水硫酸钠和/或无水硫酸镁干燥；
所述减压浓缩在温度为30～45℃下进行。
14.根据权利要求13所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述水和二氯甲烷的混合溶液中的水与二氯甲烷的体积比为1:0.8～1.2。
15.根据权利要求13所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述水和二氯甲烷的混合溶液中的水与二氯甲烷的体积比为1:1。
16.根据权利要求13所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，所述减压浓缩在温度为35～40℃下进行。
17.根据权利要求1所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，基于所述N-叔丁氧羰基-3-羟基-L-缬氨酸的重量计，在步骤(S2)中所加入的水的量是所述N-叔丁氧羰基-3-羟基-L-缬氨酸的10～12倍。
18.根据权利要求17所述的式(I)化合物的纯化方法，其特征在于，在步骤(S2)中所加入的水的量是所述N-叔丁氧羰基-3-羟基-L-缬氨酸的10倍。
19.一种制备β-内酰胺类化合物的方法，其中根据权利要求1至18中任一项的方法获得的式(I)化合物，再由该式(I)化合物制备β-内酰胺类化合物。
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