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CN118239901A - 一种氨基甲酸(r)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯的晶体 - Google Patents

一种氨基甲酸(r)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯的晶体 Download PDF

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CN118239901A CN202410289030.2A CN202410289030A CN118239901A CN 118239901 A CN118239901 A CN 118239901A CN 202410289030 A CN202410289030 A CN 202410289030A CN 118239901 A CN118239901 A CN 118239901A
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马志刚
许向阳
杨相平
朱伟
姜赞
汪龙
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陈娜
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Abstract

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种氨基甲酸(R)‑1‑(2‑氯苯基)‑2‑四唑‑2‑基乙酯的晶体，其制备方法和用途。本发明提供的该晶型具有良好的溶解性，并且吸湿性低，稳定性高，具有良好的药物开发应用前景。

Description

一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯的晶体
技术领域
本发明属于医药领域，具体提供了一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯的晶体、其制备方法、以及包含该晶体的组合物和制药用途。
背景技术
氨基甲酸(R)-1-芳基-2-四唑-2-基乙酯化合物(以下称“氨基甲酸酯化合物”)可用于治疗中枢神经系统疾病，尤其是氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯由韩国SK生物制药公司开发，于2019年FDA批准上市，剂型为速释片剂，可用于治疗成年患者的部分性癫痫发作。氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯结构式如下：
目前关于氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯晶体的报道较少，而对于固体口服制剂而言，不同的晶型在溶解度、熔点、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效，因此，开发氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯的新晶体具有重要的临床价值和工业价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯的晶体。
本发明第一方面，提供了一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯的晶体，所述晶体的X射线粉末衍射图在2θ值为12.43±0.2°、13.50±0.2°、14.82±0.2°、16.55±0.2°、17.10±0.2°、18.38±0.2°、20.30±0.2°处有特征峰。
进一步地，所述晶体的X射线粉末衍射图还在2θ值为21.89±0.2°、23.08±0.2°、24.16±0.2°、24.70±0.2°、25.25±0.2°、26.49±0.2°、27.15±0.2°、30.04±0.2°、30.64±0.2°、32.77±0.2°、34.46±0.2°中的一处或多处有特征峰。
进一步地，所述晶体具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
进一步地，所述晶体DSC测定中在100.7±5℃，优选在100.7±2℃具有吸热峰。
进一步地，所述晶体具有图2所示的DSC图谱。
进一步地，所述晶体具有如下所示的傅里叶变换红外光谱谱带：3485、3337、3183、3137、1735、1716、1599、1392、1339、1088、1033、779、759，其中所述吸收光带单位为cm-1，误差为±2cm-1。
具体地，所述晶体显示如下表所示的傅里叶变换红外光谱谱带图
谱带 试验性归属
3485 N-H,伸缩
3337 N-H,伸缩
3183 C-H,芳香的，伸缩
3137 C-H,芳香的，伸缩
1735 C＝O,伸缩
1716 C＝N,伸缩
1599 C＝C,芳香的，伸缩
1392 C-H,芳香的，弯曲
1339 C-H,芳香的，弯曲
1088 C-N,弯曲
1033 C-O,弯曲
779 C-H,芳香的，弯曲
759 C-H,芳香的，弯曲
。
进一步地，所述晶体具有图3所示的红外图谱。
本发明第二方面，提供了一种制备上述晶体的方法，所述方法包括：将氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与溶剂混合，升温溶清后，先降至室温析晶，再降至5～15℃析晶。
优选地，所述溶剂选自乙二醇二甲醚/环己烷混合溶剂(优选体积比为1：1.5)、甲苯、甲基叔丁基醚、丙酮、乙醇/水混合溶剂(例如体积浓度为95％的乙醇)。
进一步优选，本发明所述晶体的制备方法，其中，氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与溶剂的重量比为1:1～12，例如1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12等及其之间的任意值。
在一个优选实施方案中，本发明所述晶体的制备方法，其包括：将氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与溶剂混合，升温溶清后，先降至室温析晶，再降至5～15℃析晶；其中，所述溶剂为乙醇、甲苯或丙酮中的一种或多种，其中氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与溶剂的重量比为1:1～12，优选1:1～3，例如1:2。
在一个优选实施方案中，本发明所述晶体的制备方法，其包括：将氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与溶剂混合，升温溶清后，先降至室温析晶，再降至5～15℃析晶；其中，所述溶剂为乙二醇二甲醚/环己烷混合溶剂，其中氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与溶剂的重量比为1:1～12，优选1:3～10，更优选1:6～8，例如1:7；进一步地，所述乙二醇二甲醚与环己烷的体积比为1：1～3，优选1：1.5:。
在一个优选实施方案中，本发明所述晶体的制备方法，其包括：将氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与甲基叔丁基醚混合，升温溶清后，先降至室温析晶，再降至5～15℃析晶；其中，氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与甲基叔丁基醚的重量比为1:1～12，优选1:10～12。
本发明第三方面，提供了一种药物组合物，其包含上述的晶体以及药学上可接受的辅料。
本发明第四方面，提供了上述的晶体或药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。
进一步地，所述中枢神经系统疾病包括焦虑症、抑郁症、惊厥症、癫痫症、偏头痛、双相性精神障碍、睡眠障碍、中风、神经性疼痛、认知缺陷、注意力缺陷多动障碍、神经变性和肌肉痉挛中的一种或多种。
本发明制备的氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯的晶体，其具有良好的溶解性，较低的吸湿性，较高的稳定性，具有很好的开发作为药物的前景。
附图说明
图1为本发明实施例1晶体的XRPD图。
图2为本发明实施例1晶体的DSC图谱。
图3为本发明实施例1晶体的红外光谱。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。
实施例1：
在100mL圆底烧瓶中加入10mL 95％乙醇，开启搅拌，加入5.0g氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯，升温至溶清后，趁热过滤，滤液转移至另一洁净的烧瓶中，磁力搅拌下，先降至室温析出晶体后，继续冰水浴降温至5～15℃析晶1小时，抽滤，湿品鼓风干燥至恒重得到2.72g白色固体。
实施例2：
在100mL圆底烧瓶中加入10mL乙二醇二甲醚，15mL环己烷，开启搅拌，加入5.0g氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯，升温至溶清后，趁热过滤，滤液转移至另一洁净的烧瓶中，磁力搅拌下，先降至室温析出晶体后，继续冰水浴降温至5～15℃析晶1小时，抽滤，湿品鼓风干燥至恒重得到3.55g白色固体。
实施例3：
在100mL圆底烧瓶中加入10mL甲苯，开启搅拌，加入5.0g氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯，升温至溶清后，趁热过滤，滤液转移至另一洁净的烧瓶中，磁力搅拌下，先降至室温析出晶体后，继续冰水浴降温至5～15℃析晶1小时，抽滤，湿品鼓风干燥至恒重得到4.68g白色固体。
实施例4：
在100mL圆底烧瓶中加入60mL甲基叔丁基醚，开启搅拌，加入5.0g氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯，升温至溶清后，趁热过滤，滤液转移至另一洁净的烧瓶中，磁力搅拌下，先降至室温析出晶体后，继续冰水浴降温至5～15℃析晶1小时，抽滤，湿品鼓风干燥至恒重得到3.54g白色固体。
实施例5：
在100mL圆底烧瓶中加入5mL丙酮，开启搅拌，加入5.0g氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯，升温至溶清后，趁热过滤，滤液转移至另一洁净的烧瓶中，磁力搅拌下，先降至室温析出晶体后，继续冰水浴降温至5～15℃析晶1小时，抽滤，湿品鼓风干燥至恒重得到2.52g白色固体。
【X-射线粉末衍射检测】
仪器型号：德国布鲁克D8-Focus
辐射源：CuKα射线(λ＝1.5406A)
扫描范围：10-48°
扫描速度：0.5秒/步
电压：40kV
电流：40mA
图1中显示了由实施例1方法制备的固体的XRPD图谱，表1显示了相应的2θ角、d-间距和相对强度。实施例2-5方法制备的固体的晶型具有与图1基本上相同的XRPD图谱。
表1
【差示扫描量热法检测】
仪器型号：德国耐驰DSC200F3
吹扫气：氮气
升温速率：10.0K/min
温度范围：30-350℃
图2显示由实施例1方法制备的晶体的DSC图谱，DSC图谱显示晶体大约在97.9℃～103.9℃具有吸热峰，其吸热峰峰值大约在100.7℃；在262.6℃～297.4℃具有分解放峰，其放热峰峰值大约在280.9℃。实施例2-5的晶体具有与图2基本上相同的DSC图谱。
【红外光谱检测】
傅里叶变换红外(FT-IR)光谱仪
仪器型号：Thermo Scientific Nicolet IS10
波数范围：350-7800cm-1
分辨率：4cm-1
信噪比：45000：1
具体操作：取1mg样品在玛瑙研钵中研磨成细粉末，再与干燥的溴化钾(AR级)研磨混合均匀，装入模具内，在压片机上压制成透明或半透明的薄片。将压制好的样品片放入光谱仪样品仓内的样品架上进行数据采集。
图3显示由实施例1方法制备的晶体的红外光谱，红外谱带和归属列于表2中。实施例2-5的晶体具有与图3基本上相同的红外光谱。
表2
【熔点检测】
仪器型号：天津天大发科技有限公司TRT-3型熔点仪
温度范围：室温～270℃
升温速率：1.5℃/分钟
传温介质：甲基硅油
电源：220V/50HZ
测试方法：取供试品适量，研成细粉，置熔点测定用毛细管中，将毛细管自上口放入使自由落下，反复数次，使粉末紧密集结在毛细管的熔封端。装入供试品的高度为3-5mm。升温速率设定为1.5℃/分钟，记录供试品在全熔时的温度，重复测定3次，取其平均值。测试结果见下表3。
表3
样品名称 熔点(℃)
实施例1制得的晶型 100.0
实施例2制得的晶型 100.0
实施例3制得的晶型 100.0
实施例4制得的晶型 100.0
实施例5制得的晶型 100.0
【溶解度检测】
仪器型号：瑞士步琦平行反应仪
控温范围：-20～150℃
控温精度：±1℃
转速：0～600rpm
升温速率：1℃/min
具体操作：分别称取50mg上述实施例的供试样品，放置于试管中，分别加入3mL纯化水，试管放置于平行反应仪，温度设定为25℃，转速设定为30rpm，1小时后未全部溶清，继续振荡至24小时。离心取上清液，过滤后样品进行HPLC定量检测，计算结果见下表4。
表4
样品名称 水中溶解度(mg/ml，25℃，24小时)
实施例1制得的晶型 1.68
实施例2制得的晶型 1.70
实施例3制得的晶型 1.71
实施例4制得的晶型 1.71
实施例5制得的晶型 1.63
【吸湿性检测】
具体操作：将洁净的玻璃坩埚烘干后放置24小时至恒重，分别加入上述实施例中的样品，敞口平摊放置，温度设定25℃，湿度设定80％条件下放置24小时，称重检查其质量增加百分比，测定结果见下表5。
表5
样品名称 引湿性(％)(80％相对湿度，24小时)
实施例1制得的晶型 0.09
实施例2制得的晶型 0.13
实施例3制得的晶型 0.17
实施例4制得的晶型 0.11
实施例5制得的晶型 0.14
【稳定性研究】
(1)取本发明实施例制备的西诺安酯晶体分别置于高温、高湿和光照条件下放置30天，分别在第0天，第10天和第30天考察西诺安酯晶体的熔点、有关物质，干燥失重和晶型变化。
具体放置条件如下：
高温条件：约60℃，称量瓶敞口放置。
高湿条件：约25℃、RH75％±1％，称量瓶敞口放置；
高湿条件：约25℃、RH92.5％，称量瓶敞口放置；
光照条件：照度5000Lux±500Lux(加紫外光，强度90μW/cm2)，培养皿敞口放置。
检测结果如下表6-9所示。
表6：西诺氨酯晶体高温(60℃)30天考察结果
表7：西诺氨酯晶体高湿30天考察结果
表8：西诺氨酯晶体光照30天考察结果
(2)取本发明方法制备的西诺安酯晶体进行加速实验，实验条件：40℃±2℃/RH75％±5％，样品用低密度聚乙烯袋密封，考察在加速实验条件下，本发明提供的西诺安酯晶体在第放置1个月后与第0天相比，熔点、有关物质，干燥失重和晶型变化情况，考察结果如表9所示。
表9：西诺氨酯晶体加速实验考察结果
以上实验结果表明，本发明提供的西诺安酯晶体在放样条件包括：光照(5000lx±500lx)、高温60℃、高湿试验(RH75％±1％，25℃)、高湿试验(RH92.5％，25℃)30天试验，以及进行加速试验1个月(温度40℃±2℃、相对湿度RH 75％±5％)，样品总杂质，对映异构体杂质，干燥失重，含量已经晶型均无明显变化，说明本发明提供的晶型稳定性好，适合制备成片剂。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种修改和改变。

Claims (10)

1.一种氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯的晶体，其特征在于：所述晶体的X射线粉末衍射图在2θ值为12.43±0.2°、13.50±0.2°、14.82±0.2°、16.55±0.2°、17.10±0.2°、18.38±0.2°、20.30±0.2°处有特征峰。
2.如权利要求1所述的晶体，其特征在于：所述晶体的X射线粉末衍射图还在2θ值为21.89±0.2°、23.08±0.2°、24.16±0.2°、24.70±0.2°、25.25±0.2°、26.49±0.2°、27.15±0.2°、30.04±0.2°、30.64±0.2°、32.77±0.2°、34.46±0.2°中的一处或多处有特征峰。
3.如权利要求1或2所述的晶体，其特征在于：所述晶体具有基本上如图1所示的X射线粉末衍射图。
4.如权利要求1-3任一项所述的晶体，其特征在于：所述晶体DSC测定中在100.7±5℃具有吸热峰。
5.如权利要求1-4任一项所述的晶体，其特征在于：所述晶体具有图2所示的DSC图谱。
6.如权利要求1-5任一项所述的晶体，其特征在于：所述晶体具有如下所示的傅里叶变换红外光谱谱带：3485、3337、3183、3137、1735、1716、1599、1392、1339、1088、1033、779、759，其中所述吸收光带单位为cm-1，误差为±2cm-1。
7.一种制备如权利要求1-6任一项所述的晶体的方法，其特征在于，将氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与溶剂混合，升温溶清后，先降至室温析晶，再降至5～15℃析晶；优选地，所述溶剂选自乙二醇二甲醚/环己烷混合溶剂、甲苯、甲基叔丁基醚、丙酮、或乙醇和水混合溶剂；
进一步优选，所述氨基甲酸(R)-1-(2-氯苯基)-2-四唑-2-基乙酯与溶剂的重量比为1:1～12；
进一步优选，所述溶剂选自体积比为1：1.5的乙二醇二甲醚/环己烷混合溶剂。
8.一种药物组合物，其包含如权利要求1-6任一项所述的晶体以及药学上可接受的辅料。
9.如权利要求1-6任一项所述的晶体或如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途，所述疾病选自焦虑症、抑郁症、惊厥症、癫痫症、偏头痛、双相性精神障碍、睡眠障碍、中风、神经性疼痛、认知缺陷、注意力缺陷多动障碍、神经变性和肌肉痉挛中的一种或多种。
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