CN112062757A - 一种恩格列净-烟酰胺共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种恩格列净‑烟酰胺共晶及其制备方法，属于医药分离技术领域。本发明通过将恩格列净和烟酰胺以1:1～1:4的摩尔比溶于混合醇溶剂中，在搅拌的过程中恩格列净和烟酰胺分子之间能够产生氢键相互作用；由于温度的变化恩格列净和烟酰胺的混合液发生结晶，在结晶过程中，恩格列净和烟酰胺通过N—H···O和O—H···O两类氢键同时从混合液中结晶出来，从而形成共晶，且所得恩格列净‑烟酰胺共晶在高温高湿下稳定性高，无吸湿增重的现象。实施例结果表明，本发明所得恩格列净‑烟酰胺共晶在高温(50℃)或高湿(92％，RH)条件下放置30h，其质量基本不发生变化。
Description
技术领域
本发明涉及医药分离技术领域，特别涉及一种恩格列净-烟酰胺共晶及其制备方法。
背景技术
恩格列净(Empagliflozin，CAS登记号：864070-44-0)，化学全名为(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，分子量为450.91，其固体为白色结晶粉末，结构式如式(I)：
恩格列净是一种口服的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)的抑制剂。SGLT-2抑制剂可以不依赖胰岛素从而达到治疗2型糖尿病的目的，其主要通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收来增加葡萄糖排泄，从而调节体内的血糖浓度。恩格列净作为SGLT-2抑制剂的一种，与其他改善血糖的药物相比，不仅可以减轻体重和降低血压，还可以显著降低心血管死亡发生风险。
恩格列净在调节血糖浓度上具有极大的优势，但是在实际生产和研究过程中，恩格列净存在吸湿增重的缺点，会对药物质量造成影响。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种恩格列净-烟酰胺共晶及其制备方法，本发明提供的制备方法所得恩格列净-烟酰胺共晶在高温和/或高湿条件下稳定性高，无吸湿增重的现象。
为了实现上述发明的目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种恩格列净-烟酰胺共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)在50～55℃，将恩格列净、烟酰胺与混合醇溶剂搅拌混合，得到恩格列净和烟酰胺的混合液；所述恩格列净和烟酰胺的摩尔比为1:1～1:4，所述混合醇溶剂为乙醇和乙二醇组成的混合溶剂；
(2)将所述恩格列净和烟酰胺的混合液搅拌降温至20～25℃；
(3)在20～25℃，对所述降温后的恩格列净和烟酰胺的混合液搅拌析晶，析出的晶体为恩格列净-烟酰胺共晶。
优选的，所述混合醇溶剂中乙醇和乙二醇的体积比为1:1～2。
优选的，所述恩格列净的质量与混合醇溶剂的体积比为1g：5～10mL。
优选的，所述搅拌混合的时间为0.5～1h，搅拌析晶的时间为1～3h；
所述搅拌混合、搅拌降温和搅拌析晶的搅拌速率相同，为200～400r/min。
优选的，所述搅拌降温的降温速率为0.5～1℃/min。
优选的，所述搅拌析晶后还包括：对析出的晶体依次进行洗涤和干燥，得到恩格列净-烟酰胺共晶纯品。
优选的，所述干燥的温度为50～60℃，时间为20～30h。
本发明提供了上述制备方法制备得到的恩格列净-烟酰胺共晶。
本发明提供了一种恩格列净-烟酰胺共晶及其制备方法，本发明通过将恩格列净和烟酰胺以1:1～1:4的摩尔比溶于混合醇溶剂中，在搅拌的过程中恩格列净和烟酰胺分子之间能够产生氢键相互作用；在温度50～55℃降至20～25℃时恩格列净和烟酰胺的混合液发生结晶，在结晶过程中，恩格列净和烟酰胺通过N—H···O和O—H···O两类氢键同时从混合液中结晶出来，从而形成共晶，且所得恩格列净-烟酰胺共晶在高温高湿下稳定性高，无吸湿增重的现象。由于烟酰胺在药学允许的范围内无毒，恩格列净-烟酰胺共晶代替恩格列净用于制备改善血糖的药物时，其用药安全性不受影响。实施例结果表明，本发明所得恩格列净-烟酰胺共晶在高温(50℃)或高湿(92％，RH)条件下放置30h，其质量基本不发生变化。
同时，本发明提供的方法制备工艺简单，重现性高，利于大规模产业化实施。
附图说明
图1为实施例1恩格列净-烟酰胺共晶的X-射线粉末衍射图；
图2为恩格列净的X-射线粉末衍射图；
图3为烟酰胺的X-射线粉末衍射图；
图4为实施例1恩格列净-烟酰胺共晶的DSC分析图；
图5为实施例1恩格列净-烟酰胺共晶的TG分析图；
图6为实施例1恩格列净-烟酰胺共晶的FT-IR分析图。
具体实施方式
本发明提供了一种恩格列净-烟酰胺共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)在50～55℃，将恩格列净、烟酰胺与混合醇溶剂搅拌混合，得到恩格列净和烟酰胺的混合液；所述恩格列净和烟酰胺的摩尔比为1:1～1:4，所述混合醇溶剂为乙醇和乙二醇组成的混合溶剂；
(2)将所述恩格列净和烟酰胺的混合液搅拌降温至20～25℃；
(3)在20～25℃，对所述降温后的恩格列净和烟酰胺的混合液搅拌析晶，析出的晶体为恩格列净-烟酰胺共晶。
如无特殊说明，本发明所用原料均为市售。
本发明在50～55℃，将恩格列净、烟酰胺与混合醇溶剂搅拌混合，得到恩格列净和烟酰胺的混合液。在本发明中，所述恩格列净和烟酰胺的摩尔比为1:1～1:4，优选为1:3。在本发明中，所述混合醇溶剂优选为乙醇和乙二醇的混合液，所述混合醇溶剂中乙醇和乙二醇的体积比优选为1:1。在本发明中，所述恩格列净的质量与混合醇溶剂的体积比优选为1g:5～10mL，更优选为1g:5～7.5mL。本发明通过使用乙醇和乙二醇组成的混合溶剂，能够保证恩格列净与烟酰胺在溶剂具有相似的溶解度。
在本发明中，所述搅拌混合的速率优选为200～400r/min，更优选为250～350r/min，最优选为300r/min；时间优选为0.5～1h。本发明通过搅拌混合，能够使恩格列净和烟酰胺充分混合均匀，在搅拌的过程中恩格列净和烟酰胺分子之间能够产生氢键相互作用。
得到恩格列净和烟酰胺的混合液后，本发明将所述恩格列净和烟酰胺的混合液搅拌降温至20～25℃。在本发明中，所述降温的速率优选为0.5～1℃/min，更优选为0.6～0.8℃/min；所述搅拌降温的速率与搅拌混合相同；所述搅拌降温的时间为从50℃降温至20～25℃所需的时间。
降温至20～25℃后，本发明在20～25℃，对所述降温后的恩格列净和烟酰胺的混合液搅拌析晶，析出的晶体为恩格列净-烟酰胺共晶。在本发明中，所述搅拌析晶的速率与搅拌混合相同，时间优选为1～3h，更优选为2h。在本发明中，由于温度的变化恩格列净和烟酰胺的混合液发生结晶，在结晶过程中，恩格列净和烟酰胺通过N—H···O和O—H···O两类氢键同时从混合液中结晶出来，从而形成共晶。
析出晶体后，本发明优选对含有晶体的混合液进行固液分离。在本发明中，所述固液分离的方式优选为抽滤。本发明还包括对所述晶体依次进行洗涤和干燥，得到恩格列净-烟酰胺共晶纯品。在本发明中，所述洗涤用洗涤剂优选为甲醇；所述干燥的方式优选为真空干燥，所述干燥的温度优选为50～60℃，更优选为55℃；时间优选为20～30h，更优选为24h。
本发明提供了上述制备方法制备得到的恩格列净-烟酰胺共晶。在本发明中，所述恩格列净-烟酰胺共晶中恩格列净和烟酰胺的摩尔比为1:1～1:4，优选为1:3。所述恩格列净-烟酰胺共晶的X-射线粉末衍射图谱在衍射角2θ＝3.37±0.2，3.82±0.2，7.74±0.2，9.18±0.2，10.23±0.2，11.46±0.2，13.91±0.2，14.54±0.2，15.70±0.2，16.11±0.2，16.99±0.2，17.51±0.2，18.04±0.2，18.70±0.2，18.99±0.2，20.18±0.2，20.84±0.2，21.44±0.2，21.72±0.2，22.10±0.2，22.91±0.2，23.40±0.2，23.82±0.2，24.06±0.2，24.41±0.2，25.22±0.2，25.71±0.2，26.20±0.2，27.11±0.2，27.99±0.2，30.82±0.23，36.70±0.2度处有特征峰。
本发明提供的恩格列净-烟酰胺共晶在高温或高湿条件下稳定性高，无吸湿增重的现象，能够避免恩格列净易吸湿增重对药物质量造成的影响。由于烟酰胺在药学允许的范围内无毒(烟酰胺的药学允许范围参照《GB14880-2012-食品营养强化剂使用标准》里的烟酸的范围)，恩格列净-烟酰胺共晶代替恩格列净用于制备改善血糖的药物时，其用药安全性不受影响。
下面结合实施例对本发明提供的恩格列净-烟酰胺共晶及其制备方法进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
在50℃，将恩格列净固体2g和烟酰胺固体1.62g(摩尔比1:3)加入10mL乙醇和10mL乙二醇的混合液中，在200r/min的搅拌速率下固体完全溶解，持续搅拌该溶液1h，然后以1℃/min的冷却速率将混合液从50℃降温至20℃，降温过程结束之后继续搅拌1h析晶，搅拌速率维持不变；抽滤，将所得产物在55℃、真空条件下干燥24h，得到3.26g恩格列净-烟酰胺共晶。所得产品熔点为99.27℃，纯度为99.6％，过程收率为90％。
对所得恩格列净-烟酰胺共晶进行X-射线粉末衍射分析，所得X-射线粉末衍射图谱如图1所示。其在衍射角2θ＝3.36，3.83，7.74，9.17，10.21，11.47，13.91，14.54，15.71，16.12，16.98，17.51，18.04，18.70，18.98，20.18，20.85，21.45，21.70，22.10，22.91，23.40，23.82，24.06，24.41，25.23，25.70，26.22，27.10，27.98，30.82，36.70度处有特征峰。
对所得恩格列净-烟酰胺共晶进行示差扫描量热分析，所得DSC图如图4所示，由图4可以看出，其在99.27℃处有吸热峰，对应恩格列净-烟酰胺共晶的熔化过程。
对所得恩格列净-烟酰胺共晶进行热重分析，所得TG图如图5所示，由图5可以看出，其在180℃处分解。
对所得恩格列净-烟酰胺共晶进行FT-IR分析，所得FT-IR分析图谱如图6所示，由图6可以看出，恩格列净-烟酰胺共晶的红外光谱差异表现在特征峰位于3360cm-1、1677cm-1和1203cm-1，分别对应恩格列净3350cm-1处缔合态O-H伸缩振动的特征峰的位移、烟酰胺3347cm-1处N-H伸缩振动峰的位移、烟酰胺1672cm-1处C＝O伸缩振动的特征峰的位移和1200cm-1处的C—O—C伸缩振动峰。这些红外吸收峰的位移表明恩格列净和烟酰胺的共晶形成了氢键。
将所得恩格列净-烟酰胺共晶在无光、常温条件下储存30天，30天后，恩格列净-烟酰胺共晶无降解现象，其颜色、纯度、形态未发生变化。
实施例2
55℃下，将恩格列净固体2.5g和烟酰胺固体2.0g(摩尔比1:3)加入15mL乙醇和15mL乙二醇的混合液中，在400r/min的搅拌速率下固体完全溶解，持续搅拌该溶液1h，然后以0.5℃/min的冷却速率将混合液从55℃降温至20℃，降温过程结束之后继续搅拌3h，实验过程中搅拌速率维持不变；抽滤，将所得产物在50℃、真空条件下干燥24h，得到4.08g恩格列净-烟酰胺共晶。所得产品熔点为98.91℃，纯度为99.3％，过程收率为90.2％。
对所得恩格列净-烟酰胺共晶进行X-射线粉末衍射分析，其在衍射角2θ＝3.36，3.83，7.74，9.17，10.21，11.47，13.91，14.54，15.71，16.12，16.97，17.52，18.04，18.70，18.98，20.18，20.85，21.45，21.70，22.10，22.93，23.40，23.82，24.06，24.41，25.23，25.70，26.22，27.10，27.99，30.82，36.71度处有特征峰。
对所得恩格列净-烟酰胺共晶进行示差扫描量热分析，其在98.91℃处有吸热峰。
将所得恩格列净-烟酰胺共晶在无光、常温条件下储存50天，50天后，恩格列净-烟酰胺共晶无降解现象，其颜色、纯度、形态未发生变化。
实施例3
57℃下，将恩格列净固体3g和烟酰胺固体2.44g(摩尔比1:3)加入18mL乙醇和18mL乙二醇的混合液中，在300r/min的搅拌速率下固体完全溶解，持续搅拌该溶液1.5h，然后以0.8℃/min的冷却速率将混合液从57℃降温至20℃，降温过程结束之后继续搅拌3.5h，实验过程中搅拌速率维持不变；抽滤，将所得产物在50℃、真空条件下干燥28h，得到4.92g恩格列净-烟酰胺共晶。所得产品熔点为99.16℃，纯度为99.3％，过程收率为90.5％。
对所得恩格列净-烟酰胺共晶进行X-射线粉末衍射分析，其在衍射角2θ＝3.35，3.84，7.72，9.17，10.21，11.48，13.91，14.54，15.70，16.12，16.98，17.52，18.05，18.70，18.97，20.18，20.86，21.45，21.71，22.10，22.93，23.41，23.82，24.07，24.41，25.24，25.70，26.23，27.10，27.99，30.82，36.72度处有特征峰。
对所得恩格列净-烟酰胺共晶进行示差扫描量热分析，其在99.16℃处有吸热峰。
将所得恩格列净-烟酰胺共晶在无光、常温条件下储存50天，50天后，恩格列净-烟酰胺共晶无降解现象，其颜色、纯度、形态未发生变化。
性能测试
称取实施例1～2所得恩格列净-烟酰胺共晶各5g，称取5g恩格列净作为对比例1，分别放置于高温(50℃)、高湿(92％，RH)条件下，测试不同时间后的质量，将所得结果列于表1中。
表1实施例1～2和对比例1的稳定性能
由表1可以看出，本发明所得恩格列净-烟酰胺共晶在高温或高湿下稳定性高，无吸湿增重的现象。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种恩格列净-烟酰胺共晶的制备方法，包括以下步骤：
(1)在50～55℃，将恩格列净、烟酰胺与混合醇溶剂搅拌混合，得到恩格列净和烟酰胺的混合液；所述恩格列净和烟酰胺的摩尔比为1:1～1:4，所述混合醇溶剂为乙醇和乙二醇组成的混合溶剂；
(2)将所述恩格列净和烟酰胺的混合液搅拌降温至20～25℃；
(3)在20～25℃，对所述降温后的恩格列净和烟酰胺的混合液搅拌析晶，析出的晶体为恩格列净-烟酰胺共晶。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述混合醇溶剂中乙醇和乙二醇的体积比为1:1～2。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述恩格列净的质量与混合醇溶剂的体积比为1g：5～10mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌混合的时间为0.5～1h，搅拌析晶的时间为1～3h；
所述搅拌混合、搅拌降温和搅拌析晶的搅拌速率相同，为200～400r/min。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌降温的降温速率为0.5～1℃/min。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌析晶后还包括：对析出的晶体依次进行洗涤和干燥，得到恩格列净-烟酰胺共晶纯品。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述干燥的温度为50～60℃，时间为20～30h。
8.权利要求1～7任意一项所述制备方法制备得到的恩格列净-烟酰胺共晶。
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| JP7660215B2 (ja) | 2021-03-10 | 2025-04-10 | コクリスタル テクノロジー（チアシン）カンパニー，リミティド | 補酵素ｑｈとニコチンアミドの共結晶、その製造方法および用途 |
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