CN118084889B - 吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域。吲哚3‑芳基‑5‑甲酰胺类衍生物的结构式如式(I)所示：其中，R选自‑H，‑F，‑CH3，‑CF3，‑OCH3，‑Ph基团中的一种。本发明还提供吲哚3‑芳基‑5‑甲酰胺类衍生物作为RIP1抑制剂的应用。本发明还提供吲哚3‑芳基‑5‑甲酰胺类衍生物在制备治疗全身炎症反应综合征药物中的应用。本发明的苯并七元氮氧杂环吲哚‑2‑甲酰胺衍生物可以抑制RIP1的活性，降低炎症损伤，可用于治疗全身炎症反应综合征的药物。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物及用途。
背景技术
全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)是机体对感染、创伤、烧伤、手术以及缺血-再灌注等感染性或非感染性因素的严重损伤所产生的全身性的非特异性炎症反应，最终导致机体对炎症反应失控所表现的一组临床症状。
目前，SIRS的治疗无特异性的手段，主要根据其发病机制和病理生理进程，维持SIRS/CARS的平衡，使机体达到稳态，阻断SIRS的恶化。抗感染，清除炎症介质是SIRS常见的临床干预措施。SIRS确诊后，应积极寻找感染源，及时应用抗菌药物，尽早清除感染灶。许多学者主张早期(入院后4～8h)经验性应用抗菌药物。同时，行病原学培养和药物敏感试验，及时调整抗菌药物；在炎症介质的清除方面，可通过基因治疗或在基因水平上进行阻断治疗，可应用抑制炎症因子基因转录和翻译的药物如已酮可可碱、某些β受体阻滞剂、NF—κB抑制剂吡咯烷二硫氨基甲酸(PDTC)，以及TNF-α抗体、抗CD18单克隆抗体等，阻断炎症介质的释放。但实际上，这些治疗手段并未取得理想效果，甚至增加了SIRS的死亡率。因此，急需新的药物来应对SIRS的发生。
受体相互作用蛋白1(RIP1)激酶是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，简称RIP1，能够参与细胞凋亡和非凋亡性细胞死亡：坏死性凋亡。RIP1激酶活性最初被认为是通过控制一种称为程序性坏死的高度炎症性细胞死亡形式来诱导炎症，但后来的研究表明，激活的RIP1也可以直接调节炎症细胞因子的产生和某些形式的凋亡。此外，除了在TNF受体1(TNFR1)下游发挥作用外，RIP1还被证明是其他各种途径(FasL、TRAIL、TLR3和TLR4)下游炎症的关键驱动因素。研究发现，全身炎症反应综合征的病理样本中均存在RIP1激酶的激活。抑制RIP1激酶的活性可以减少TNF等导致的坏死性凋亡，从而发挥发挥抗炎作用。因此，开发RIP1小分子抑制剂可能对神经退行性疾病如多发性硬化症具有广泛的治疗潜力。
目前，全球已有多款在研RIP1抑制剂。其中赛诺菲与Denali Therapeutics共同开发的RIP1抑制剂，DNL747是一种可穿透血脑屏障(脑渗透)的小分子抑制剂，用于治疗多发性硬化症(MS)和肌萎缩侧索硬化症(ALS)等神经疾病，目前处于II期临床研究。再例如，申请号为202180029050.0，发明名称为用于治疗涉及全身过度炎症反应的病症的ECLITASERTIB，提出的RIP1抑制剂方案为包括向有需要的受试者施用包含(S)-5-苄基-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢吡啶并[3,2-b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺和/或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物的RIP1抑制剂。
发明内容
针对RIP1小分子抑制剂存在广泛的治疗潜力，本发明提供一类与现有RIP1抑制剂不同的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物，及其制备方法，及其用途。
吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物的结构式如式(I)所示：
其中，R选自-H，-F，-CH3，-CF3，-OCH3，-Ph基团中的一种。
优选的，所述-F基团，包括：
单取代基：3-F，4-F中的一种；
或双取代基：2-F，3-F；2-F，4-F；2-F，5-F；2-F，6-F组合中的一种。
优选的，所述-CH3基团，包括：
单取代基：2-CH3，3-CH3，4-CH3中的一种。
或双取代基：2-CH3，3-CH3；2-CH3，4-CH3；2-CH3，5-CH3；3-CH3，4-CH3组合中的一种。
优选的，所述-CF3基团，包括2-CF3，3-CF3中的一种。
优选的，所述-OCH3基团，包括：
单取代基：2-OCH3，3-OCH3，4-OCH3中的一种；
双取代基：2-OCH3，4-OCH3；2-OCH3，5-OCH3；3-OCH3，4-OCH3组合中的一种
优选的，所述-Ph基团，包括4-Ph，[2,3]-Ph中的一种。
本发明还提供一类吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物作为RIP1抑制剂的应用。
本发明还提供一类吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物在制备治疗全身炎症反应综合征药物中的应用。
有益效果：本发明的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物可以抑制RIP1的活性，降低炎症损伤，可用于治疗全身炎症反应综合征的药物。
附图说明
图1为实施例1对炎症细胞因子IL-6表达的影响效果图。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物通过以下反应获得：
吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物的制备方法包括以下步骤：
步骤S1：制备3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(以下简称1a)：在有机溶剂中，以式(III)化合物为原料，与取代的苯硼酸，Pd(Ph3)4和Cs2CO3进行Suzuki偶联反应，得到式(IV)化合物：
步骤S2：所述式(IV)化合物在水和乙醇的混合溶剂中，与氢氧化钠发生水解反应，得到式(V)化合物；
步骤S3：在有机溶剂中，式(V)化合物与式(II)，HATU和DIPEA进行缩合反应，得到式(VI)化合物；
步骤S1中，所述有机溶剂选自DMF或dioxane，H2O，其中，优选有机溶剂为dioxane，H2O，dioxane:H2O体积比为4:1。
步骤S1中，所述反应温度为25℃～100℃；优选反应温度为80℃。
步骤S1中，所述反应时间为1h～5h；优选反应时间为4h。
步骤S1中，所述式(Ⅲ)化合物与Pd(PPh3)4的物质的量范围为1：0.05～0.2；优选的物质的量为1：0.1。
步骤S1中，所述式(Ⅲ)化合物与Cs2CO3的物质的量范围为1：1.0～2.5；优选物质的量为1：2.0。
步骤S2中，所述有机溶剂选自MeOH或EtOH，H2O；优选地，有机溶剂选自EtOH，H2O，EtOH：H2O的体积比为1:1。
步骤S2中，所述反应温度为0℃～100℃；优选的反应温度为100℃。
步骤S2中，所述反应时间为1～5h；优选的反应时间为4h。
步骤S3中，所述有机溶剂选自DMF、DMSO；优选的有机溶剂为DMF。
步骤S3中，所述反应温度为0℃～60℃；优选的反应温度为25℃。
步骤S3中，所述反应时间为1h～5h；优选的反应时间为1h。
步骤S3中，所述式(Ⅱ)化合物与式(Ⅴ)的物质的量范围为1：1.0～1.5；优选的物质的量为1：1.2。
步骤S3中，所述式(Ⅱ)化合物与HATU的物质的量范围为1：1.0～1.5；优选的物质的量为1：1.1。
步骤S3中，所述式(Ⅱ)化合物与DIPEA的物质的量范围为1：1.0～3.0；优选的物质的量为1：3.0。
吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物的结构式如式(I)所示：
其中，R选自-H，-F，-CH3，-CF3，-OCH3，-Ph基团中的一种。
R为-H基团时，吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物为化合物一：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-3-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例一，化合物一通过以下方式制备而成：
首先制备3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(以下简称为1a)：
将在三口瓶中分别加入Ⅲ(120mg，0.47mmol)，苯硼酸(69.0mg，0.57mmol)，Cs2CO3(310.0mg，0.95mmol)，Pd(PPh3)4(58mg，0.05mmol)，氮气保护下加入4mL dioxane:H2O(4:1)，加热到80℃反应4h。将反应混合物冷却到室温，加水15mL再加入乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(3×20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩以提供粗产品。过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到1a，白色固体88.0mg(84.7％)；
其次制备3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸(以下简称为1b)：
将1a(88.0mg，0.35mmol)溶于15ml EtOH:H2O(1:1)溶液，磁力搅拌下加入NaOH(140.1mg，3.5mmol)，并将反应混合物在100℃搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温，加入5％盐酸15mL，再加入乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(3×20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩以提供粗产品79.0mg；
之后制备(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-3-苯基-1H-吲哚-5-甲酰胺(以下简称为1c)：
将1b(48mg，0.23mmol)和(S)-3-氨基-5-甲基-2,3-二氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂-4(5H)-酮(45mg，0.19mmol)溶于2mL DMF中，磁力搅拌下加入DIPEA(49.0mg，0.38mmol)和HATU(80mg，0.21mmol)，在室温下将反应混合物搅拌1小时。加入水10mL，再加入乙酸乙酯(3×20ml)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(3×20ml)洗涤，无水硫酸钠干燥有机层，然后减压浓缩以提供粗产品。过硅胶色谱柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)，得到1c，即化合物一，白色固体40.0mg(51.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),8.41(s,1H),7.73–7.63(m,3H),7.52–7.40(m,4H),7.35–7.30(m,1H),7.28(s,1H),7.25–7.20(m,4H),5.18–15.10(m,1H),4.85(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.29(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.46(s,3H)。
所述-F基团为3-F时，为化合物二：(S)-3-(3-氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例二，化合物二的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(3-氟苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(58.69mg，0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物二，白色固体51.4mg(63.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,1H),7.57–7.52(m,1H),7.29–7.23(m,2H),7.22–7.11(m,4H),7.09–6.97(m,5H),5.10–5.00(m,1H),4.60(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.34–4.26(m,1H),3.35(s,3H)。
所述-F基团为4-F时，为化合物三：(S)-3-(4-氟苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例三：化合物三的制备方法与实施例一基本相同，不同之处在于用3-(4-氟苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(58.69mg，0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物三，白色固体40.0mg(49.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.32(s,1H),7.67–7.65(m,1H),7.60–7.52(m,2H),7.45–7.35(m,2H),7.30(d,J＝4.0Hz,1H),7.25–7.09(m,6H),5.21–5.12(m,1H),4.82(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.3–4.28(m,1H),3.43(s,3H)。
所述-F基团为2-F，3-F组合时，为化合物四：(S)-3-(2,3-氟代苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例四：化合物四的制备方法与实施例一基本相同，不同之处在于用
3-(2,3-氟代苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(64.76mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物四，白色固体52.7mg(64.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.06(s,1H),7.76–7.71(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(d,J＝4.0Hz,1H),7.30–7.23(m,7H),5.20–5.12(m,1H),4.88(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.32(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.49(s,3H)。
所述-F基团为2-F，4-F组合时，为化合物五：(S)-3-(2,4-氟代苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例五：化合物五的制备方法与实施例一基本相同，不同之处在于用3-(2,4-氟代苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(69.19mg,0.25mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物五，白色固体75.0mg(79.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.16–8.70(m,1H),8.25–8.16(m,1H),7.69–7.63(m,1H),7.62–7.54(m,1H),7.52–7.34(m,3H),7.29–7.15(m,5H),7.01–6.92(m,1H),5.23–5.13(m,1H),4.85(dd,J＝16.0,8.0Hz,1H),4.41–4.26(m,1H),3.48–3.43(m,3H)。
所述-F基团为2-F，5-F组合时，为化合物六：(S)-3-(2,5-氟代苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为
实施例六：化合物六的制备方法与实施例一基本相同，不同之处在于用3-(2,5-氟代苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(69.19mg,0.25mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物六，白色固体49.0mg(52.15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.89(s,1H),8.27(s,1H),7.66(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.51–7.49(m,1H),7.42–7.30(m,3H),7.25–7.18(m,4H),7.16–7.10(m,1H),6.99–6.91(m,1H),5.19–5.12(m,1H),4.84(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.32(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.45(s,3H)。
所述-F基团为2-F，6-F组合时，为化合物七：(S)-3-(2,5-氟代苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例七：化合物七的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(2,6-氟代苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(66.67mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物七，白色固体45.6mg(53.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84–8.71(m,1H),8.29(s,1H),7.71–7.64(m,1H),7.56–7.53(m,1H),7.48–7.40(m,2H),7.36–7.29(m,1H),7.26–7.05(m,6H),5.18–5.10(m,1H),4.88–4.81(m,1H),4.35–4.26(m,1H),3.47–3.43(m,3H)。
所述-CH3基团，为2-CH3时，为化合物八：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-3-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例八：化合物八的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(邻甲苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(57.8mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物八，白色固体49.8mg(61.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.00(s,1H),7.72–7.68(m,1H),7.44(d,J＝12.0Hz,1H),7.41–7.39(m,1H),7.38–7.34(m,1H),7.32–7.28(m,2H),7.26–7.20(m,6H),5.18–5.12(m,1H),4.84(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.32–4.25(m,1H),3.46(s,3H),2.31(s,3H)。
所述-CH3基团，为3-CH3时，为化合物九：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-3-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例九：化合物九的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(间甲苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(57.7mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物九，白色固体48.0mg(59.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.41(s,1H),7.74–7.66(m,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.41–7.38(m,1H),7.32–7.28(m,4H),7.27–7.21(m,3H),5.21–5.12(m,1H),4.91–4.82(m,1H),4.36–4.26(m,1H),3.48(s,3H),2.43(s,3H)。
所述-CH3基团，为4-CH3时，为化合物十：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-3-(对甲苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十：化合物十的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(对甲苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(57.8mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物十，白色固体70.1mg(86.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.01(s,1H),7.68(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.4–7.38(m,2H),7.37–7.33(m,1H),7.31–7.19(m,8H),5.20–5.12(m,1H),4.84(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.33–4.27(m,1H),3.46(s,3H),2.30(s,3H)。
所述-CH3基团，为2-CH3，3-CH3时，为化合物十一：(S)-3-(2,3-二甲基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十一：化合物十一的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(2,3-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(62.65mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物十一，白色固体50.9mg(61.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.86–8.75(m,1H),8.18–7.96(m,1H),7.70–7.63(m,1H),7.43–7.33(m,2H),7.27–7.19(m,8H),5.23–5.11(m,1H),4.91–4.80(m,1H),4.34–4.26(m,1H),3.48–3.46(m,3H),2.39(s,3H),2.19(s,3H)。
所述-CH3基团，为2-CH3，4-CH3时，为化合物十二：(S)-3-(2,4-二甲基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十二：化合物十二的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(2,4-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(62.65mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物十二，白色固体70.3mg(84.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78–8.66(m,1H),8.01–7.97(m,1H),7.70(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.44–7.40(m,1H),7.33–7.16(m,8H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),5.16(dt,J＝11.1,7.0Hz,1H),4.83(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.33–4.26(m,1H),3.46(s,3H),2.41(s,3H),2.27(s,3H)。
所述-CH3基团，为2-CH3，5-CH3时，为化合物十三：(S)-3-(2,5-二甲基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十三：化合物十三的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(2,5-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(62.65mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物十三，白色固体63.5mg(76.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.00(s,1H),7.70–7.66(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.19(m,8H),7.14–7.10(m,1H),5.16(dt,J＝11.1,7.0Hz,1H),4.84(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.33–4.25(m,1H),3.46(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H)。
所述-CH3基团，为3-CH3，4-CH3时，为化合物十四：(S)-3-(3,4-二甲基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十四：化合物十四的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(3,4-二甲基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(58.95mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物十四，白色固体63.9mg(76.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.00(s,1H),7.70–7.66(m,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.28–7.19(m,8H),7.14–7.10(m,1H),5.16(dt,J＝11.1,7.0Hz,1H),4.84(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.33–4.25(m,1H),3.46(s,3H),2.39(s,3H),2.25(s,3H)。
所述-OCH3基团，为2-OCH3时，为化合物十五：(S)-3-(2-甲氧基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十五：化合物十五的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(61.45mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物九，白色固体50mg(64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.26(s,1H),7.69(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),7.59(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.37–7.32(m,1H),7.31–7.21(m,5H),7.12–7.05(m,2H),5.19–5.11(m,1H),4.86(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.29(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.47(s,3H)。
所述-OCH3基团，为3-OCH3时，为化合物十六：(S)-3-(3-甲氧基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十六：化合物十六的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用(3-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(61.45mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物十六，白色固体45.2mg(53.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.44(s,1H),7.69(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),7.44–7.39(m,3H),7.38–7.33(m,1H),7.28–7.18(m,6H),6.91–6.88(m,1H),5.21–5.14(m,1H),4.86(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.36–4.29(m,1H),3.90(s,3H),3.47(s,3H)。
所述-OCH3基团，为4-OCH3时，为化合物十七：(S)-3-(4-甲氧基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十七：化合物十七的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(4-甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(61.45mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物十七，白色固体50.8mg(60.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(s,1H),7.83–7.63(m,2H),7.40–7.34(m,1H),7.31–7.18(m,6H),7.14–7.05(m,3H),6.95–6.93(m,1H),5.20–5.10(m,1H),4.74(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.40–4.33(m,1H),3.83(s,3H),3.44(s,3H)。
所述-OCH3基团，为2-OCH3，4-OCH3时，为化合物十八：(S)-3-(2,4-二甲氧基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十八：化合物十八的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(68.48mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物十八，白色固体62.3mg(69.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(s,1H),8.20(d,J＝4.0Hz,1H),7.66–7.62(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.24–7.17(m,4H),6.63–6.57(m,2H),5.18–5.10(m,1H),4.83(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.31–4.24(m,1H),3.89–3.81(m,6H),3.44(s,3H)。
所述-OCH3基团，为2-OCH3，5-OCH3时，为化合物十九：(S)-3-(2,5-二甲氧基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例十九：化合物十九的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(2,5-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(68.45mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物十九，白色固体58.2mg(65.0％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83–8.65(m,1H),8.26–8.20(m,1H),7.70–7.63(m,1H),7.50(s,1H),7.41–7.35(m,1H),7.32–7.29(m,1H),7.27–7.17(m,4H),7.15–7.13(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.87–6.83(m,1H),5.19–5.09(m,1H),4.88–4.80(m,1H),4.34–4.24(m,1H),3.88–3.80(m,6H),3.49–3.41(m,3H)。
所述-OCH3基团，为3-OCH3，4-OCH3时，为化合物二十：(S)-3-(3,4-二甲氧基苯基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例二十：化合物二十的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(68.48mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物二十，白色固体50.0mg(55.8％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),8.40(s,1H),7.70–7.66(m,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.27–7.14(m,6H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.17–5.09(m,1H),4.85(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.32–4.24(m,1H),3.97–3.93(m,6H),3.45(s,3H)。
所述-CF3基团，为2-CF3时，为化合物二十一：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例二十一：化合物二十一的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(70.79mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物二十一，白色固体68.1mg(74.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),7.91(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.67–7.65(m,1H),7.61–7.49(m,2H),7.47–7.39(m,2H),7.30(s,1H),7.21–7.13(m,5H),5.10–5.02(m,1H),4.77(dd,J＝10.0,6.0Hz,1H),4.25–4.14(m,1H),3.39(s,3H)。
所述-CF3基团，为3-CF3时，为化合物二十二：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例二十二：化合物二十二的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-吲哚-5-羧酸(70.79mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物二十二，白色固体65.0mg(71.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.36(s,1H),7.85–7.79(m,2H),7.69–7.62(m,1H),7.57–7.53(m,2H),7.44–7.29(m,3H),7.25–7.19(m,4H),5.20–5.10(m,1H),4.87–4.81(m,1H),4.30(dd,J＝20.0,8.0Hz,1H),3.45(s,3H)。
所述-Ph基团，为4-Ph时，为化合物二十三：(S)-3-([1,1'-联苯基]-4-基)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例二十三：化合物二十三的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-([1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吲哚-5-羧酸(54.55mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物二十三，白色固体59.9mg(64.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),8.18(d,J＝4.0Hz,1H),7.81–7.744(m,5H),7.65–7.57(m,4H),7.54–7.48(m,1H),7.39(d,J＝4.0Hz,1H),7.37–7.27(m,4H),7.26–7.21(m,2H),5.33–5.24(m,1H),4.85–4.76(m,1H),4.54–4.46(m,1H),3.47(s,3H)。
所述-Ph基团，为[2,3]-Ph时，为化合物二十四：(S)-N-(5-甲基-4-氧代-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧氮杂卓-3-基)-3-(萘-1-基)-1H-吲哚-5-甲酰胺，结构式为：
实施例二十四：化合物二十四的制备方法与实施例一的制备方法基本相同，不同之处在于用3-(1-萘基)-1H-吲哚-5-羧酸(65.48mg,0.23mmol)替代3-苯基-1H-吲哚-5-羧酸，得到化合物二十四，淡黄色固体40.0mg(87.68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.95(s,1H),8.04–7.86(m,4H),7.72–7.69(m,1H),7.60–7.54(m,2H),7.53–7.48(m,1H),7.47–7.34(m,3H),7.26–7.16(m,5H),5.17–5.08(m,1H),4.79(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),4.25(dd,J＝12.0,8.0Hz,1H),3.43(s,3H)。
将上述制备出的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物通过程序性细胞坏死RIP1抑制实验来验证各化合物是否有效，具体过程如实施例二十五：
实施例二十五
1.试剂
Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)、胎牛血清(FBS)、青霉素-链霉素液体(100)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)。重组小鼠/人TNF-α购自Novoprotein(中国上海)。Z-VAD-fmk(T6013)购自Targetmol(美国Targetmol)。Smac模拟物(HY-15989)购自MedChemExpress(MonmouthJunction,NJ,USA).
2.细胞培养
HT-29(NCI-DTP Cat#HT-29)和U937细胞在含有10％FBS(v/v)RPM I-1640、1％L-谷氨酰胺和100U/mL青霉素/链霉素(v/v)的DMEM中培养。U937(ProcellC L-0239)由Procell Life Science&Technology公司提供。细胞在37℃、5％CO2的增湿气氛中生长，并在所有实验中从指数增长的培养物中获得。
3.坏死诱导和细胞活力测定
用z-VAD-fmk(30μM)和Smac模拟物(15nM)或环己胺(350μM)预处理30分钟，然后用TNF-α(20ng/mL)预处理12或16小时(TSZ)，诱导坏死。TNF-α(20ng/mL)与环己酰胺(2mM)一起诱导细胞凋亡24小时。将化合物与暴露于上述组合之一的细胞在指定浓度下孵育16小时或24小时。然后使用CellTiter-Glo发光细胞活力测定试剂盒测试，通过检测化学发光值来计算细胞活力，从而得出化合物抑制细胞程序性坏死的生物活性。
测量的10nM<EC50<10μM，如表1所示，5nM<EC50<100nM(+++)，100nM<EC50<1μM(++)，1μM<EC50<40μM(+)。
表1.吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物对RIP1抑制活性统计
| 编号 | EC50 |
| 实施例1 | +++ |
| 实施例2 | ++ |
| 实施例3 | + |
| 实施例4 | +++ |
| 实施例5 | +++ |
| 实施例6 | +++ |
| 实施例7 | +++ |
| 实施例8 | ++ |
| 实施例9 | + |
| 实施例10 | + |
| 实施例11 | ++ |
| 实施例12 | ++ |
| 实施例13 | +++ |
| 实施例14 | + |
| 实施例15 | + |
| 实施例16 | ++ |
| 实施例17 | + |
| 实施例18 | + |
| 实施例19 | + |
| 实施例20 | + |
| 实施例21 | + |
| 实施例22 | + |
| 实施例23 | ++ |
| 实施例24 | +++ |
结果与评价：由表1可以看出，本发明制备的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物对RIP1表现出较高的抑制活性。其中，实施例1，实施例4，实施例5，实施例6，实施例7，实施例13，实施例24的抑制活性EC50值小于100nM。
实施例二十六：TNFα诱导的炎症细胞因子IL-6实验。
为了测量血清中TNF-α诱导的IL-6水平，在注射TNF-α后2小时处死小鼠，并使用小鼠IL-6ELISA试剂盒(MultiSciences，Lianke)收集血清以分析IL-6。如图1所示，与非治疗组相比，实施例1治疗组显著降低IL-6的水平(P<0.01)。
综上所述，本发明提供一类活性好、结构新颖的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物作为RIP1小分子抑制剂，可以减少TNF-α诱导的坏死性凋亡，从而发挥抗炎作用，可用于治疗全身炎症反应综合征的药物。
以上所揭露的仅为本发明较佳实施例而已，当然不能以此来限定本发明之权利范围，本领域普通技术人员可以理解实现上述实施例的全部或部分流程，并依本发明权利要求所作的等同变化，仍属于发明所涵盖的范围。
Claims (8)
1.吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物，其特征在于：结构式如式(I)所示：
其中，R选自-H，-F，-CH3，-CF3，-OCH3，-Ph基团中的一种。
2.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述-F基团，选自：
单取代基：3-F，4-F中的一种；
或双取代基：2-F，3-F；2-F，4-F；2-F，5-F；2-F，6-F组合中的一种。
3.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述-CH3基团，选自：
单取代基：2-CH3，3-CH3，4-CH3中的一种；
或双取代基：2-CH3，3-CH3；2-CH3，4-CH3；2-CH3，5-CH3；3-CH3，4-CH3组合中的一种。
4.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述-CF3基团，选自2-CF3，3-CF3中的一种。
5.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述-OCH3基团，选自：
单取代基：2-OCH3，3-OCH3，4-OCH3中的一种；
双取代基：2-OCH3，4-OCH3；2-OCH3，5-OCH3；3-OCH3，4-OCH3组合中的一种。
6.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物，其特征在于：所述-Ph基团，选自4-Ph，[2,3]-Ph中的一种。
7.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物在制备RIP1抑制剂中的应用。
8.如权利要求1所述的吲哚3-芳基-5-甲酰胺类衍生物在制备治疗全身炎症反应综合征药物中的应用。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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