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JP5898230B2 - Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物 - Google Patents

Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬としての新規な置換二環芳香族化合物 Download PDF

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ニヴァリス・セラピューティクス・インコーポレーテッド
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Description

本発明は、新規な置換二環芳香族化合物、かかる化合物を含む医薬組成物、ならびにそれらの作製および使用法に関する。これらの化合物はＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）阻害薬として有用である。
一酸化窒素なる化合物は、化学式ＮＯのガスである。ＮＯは、生体系において知られている幾つかのガス状シグナル伝達分子の１つであり、種々の生物学的事象の制御に際して重要な役割を果たす。例えば、内皮はＮＯを使って細動脈壁の周囲平滑筋に弛緩するシグナルを伝達し、その結果として血管を拡張させ、低酸素組織への血流を増大する。ＮＯは平滑筋増殖、血小板機能、および神経伝達の調節にも関与し、また宿主防御において役割を果たす。ＮＯは反応性が高く、寿命は数秒であるが、膜を通して自由に拡散し、かつ多くの分子標的に結合することができる。これらの属性により、ＮＯは隣接細胞間および細胞内の生物学的事象を制御できる理想的なシグナル伝達分子となる。
ＮＯはフリーラジカルガスであり、このため反応性で不安定であり、したがってＮＯはインビボでの寿命が短く、生理的条件下での半減期は３〜５秒である。酸素の存在下で、ＮＯはチオール類と結合してＳ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）類と呼ばれる生物学的に重要なクラスの安定なＮＯ付加物を生成することができる。この安定なＮＯプールは生物活性ＮＯの供給源として作用すると仮定されており、したがって、細胞恒常性におけるＮＯの中心的役割を考慮すると健康および疾患においてきわめて重要であると思われる（Ｓｔａｍｌｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ８９： ７６７４−７６７７ （１９９２））。タンパク質ＳＮＯは、心血管系、呼吸系、代謝系、胃腸系、免疫系および中枢神経系において幅広い役割を果たす（Ｆｏｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ９ （４）：１６０−１６８， （２００３）。生体系において最も多く研究されているＳＮＯの１つは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）（Ｇａｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９０： １０９５７−１０９６１ （１９９３））、すなわちＮＯシグナル伝達の鍵となる新たな調節因子である；これは有効なニトロソ転移作用物質であり、細胞内で他のＳ−ニトロソ化タンパク質との平衡を維持すると思われるからである（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４１０： ４９０−４９４ （２００１））。ＮＯ−ＳＮＯ連続体におけるこの中心的立場を考慮すると、ＧＳＮＯはＮＯ調節が薬理学的に保証される場合に考慮すべき、療法上有望な標的となる。
ＮＯ恒常性および細胞ＳＮＯレベルの鍵となる調節物質としてのＧＳＮＯのこの理解を考慮に入れて、ＧＳＮＯおよびＳＮＯタンパク質の内在産生を調べることをに重点的に研究されている；これは、一酸化窒素シンセターゼ（ＮＯＳ）酵素によるＮＯラジカルの産生から下流で起こる。より最近になって、利用可能なＧＳＮＯ濃度の支配、したがって利用可能なＮＯおよびＳＮＯの支配において重要な役割を有する、ＧＳＮＯ酵素異化作用が次第に理解されるようになった。
このＧＳＮＯ異化作用の理解にとって重要なものとして、研究者らは高度に保存されたＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）を最近同定した（Ｊｅｎｓｅｎｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．， ３３１： ６５９−６６８ （１９９８）； Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， （２００１））。ＧＳＮＯＲはグルタチオン依存性ホルムアルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＧＳＨ−ＦＤＨ）、アルコールデヒドロゲナーゼ３（ＡＤＨ−３）（Ｕｏｔｉｌａ ａｎｄ Ｋｏｉｖｕｓａｌｏ， Ｃｏｅｎｚｙｍｅｓ ａｎｄ Ｃｏｆａｃｔｏｒｓ．， Ｄ． Ｄｏｌｐｈｉｎ， ｅｄ． ｐｐ． ５１７−５５１ （Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９８９））、およびアルコールデヒドロゲナーゼ５（ＡＤＨ−５）としても知られている。重要なことに、ＧＳＮＯＲはＧＳＮＯに対して他の基質に対するより高い活性を示し（Ｊｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．， １９９８； Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００１）、細菌、植物および動物において重要なタンパク質およびペプチドの脱ニトロソ活性に介在すると思われる。ＧＳＮＯＲは真核細胞において主要なＧＳＮＯ代謝酵素であると思われる（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００１）。したがって、ＧＳＮＯはＧＳＮＯＲ活性が低いかまたは存在しない生体区画（例えば、気道内液）に蓄積する可能性がある（Ｇａｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， １９９３）。
ＧＳＮＯＲを欠如する酵母は、この酵素の基質ではないＳ−ニトロシル化タンパク質を蓄積する；これは、ＧＳＮＯがＳＮＯタンパク質と平衡状態で存在することを強く示唆する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００１）。ＧＳＮＯの、したがってＳＮＯタンパク質の環境レベルに対する厳密な酵素制御は、生理的必要量を超えたＮＯが産生されるニトロソ化ストレスからの保護を含めた多数の生理的および病理的機能にわたってＧＳＮＯ／ＧＳＮＯＲが役割を果たし得る可能性を高める。実際にＧＳＮＯは、具体的に、呼吸の駆動（Ｌｉｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ４１３： １７１−１７４ （２００１））から、嚢胞性線維症貫膜調節因子の調節（Ｚａｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ， ２８４： ６５−７０ （２００１））、血管緊張、血栓症および血小板機能の調節（ｄｅ Ｂｅｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ Ｒｅｓ． １９９４ Ｍａｙ； ２８（５）： ６９１−４． （１９９４）； Ｚ． Ｋａｐｏｓｚｔａ， ｅｔ ａｌ．， Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ； １０６（２４）： ３０５７−３０６２， ２００２））、ならびに宿主防御（ｄｅ Ｊｅｓｕｓ−Ｂｅｒｒｉｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒ． Ｂｉｏｌ．， １３： １９６３−１９６８ （２００３））にまで及ぶ生理的プロセスに関与することが示唆されている。他の研究により、ＧＳＮＯＲは酵母細胞をニトロソ化ストレスに対してインビトロ（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００１）およびインビボ（ｄｅ Ｊｅｓｕｓ−Ｂｅｒｒｉｏｓ ｅｔ ａｌ．， ２００３）の両方で保護することが見出された。
まとめると、データは、生体系においてＧＳＮＯを異化し、結果的に利用可能なＳＮＯおよびＮＯを低減する酵素Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）について、ＧＳＮＯが主要な生理的リガンドであることを示唆する（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， ２００１）、（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， （２００４）， １１６（４）， ６１７−６２８））、および（Ｑｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００５， ３０８， （５７２８）： １６１８−１６２１））。したがって、この酵素は局所および全身の生物活性ＮＯの調節において中枢的役割を果たす。ＮＯの生物学的利用能の撹乱は、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、血栓症、喘息、胃腸障害、炎症および癌を含めた多数の病態の発病と関連づけられているので、ＧＳＮＯＲ活性を調節する薬剤はＮＯ不均衡と関連する疾患を治療するための治療薬候補である。
一酸化窒素（ＮＯ）、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）、およびＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）は正常な肺の生理を調節し、また肺の病態生理に関与する。正常な状態では、ＮＯおよびＧＳＮＯは正常な肺の生理を維持し、それらの抗炎症作用および気管支拡張作用によって機能する。肺疾患、例えば喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）におけるこれらのメディエイターレベルの低下は、ＧＳＮＯＲ酵素活性の上方制御により起こる場合がある。これらのＮＯおよびＧＳＮＯレベルの低下、したがって抗炎症能の低下が、肺疾患に関与し、かつＧＳＮＯＲ阻害により逆行させる可能性がある鍵事象である。
Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）は、心臓（Ｌｉｍａ ｅｔ ａｌ． ２０１０）、血管（Ｌｉｍａ ｅｔ ａｌ． ２０１０）、皮膚（Ｇｅｏｒｇｉｉ ｅｔ ａｌ． ２０１０）、眼または眼構造（Ｈａｑ ｅｔ ａｌ． ２００７）および肝臓（Ｐｒｉｎｃｅ ｅｔ ａｌ． ２０１０）等の哺乳動物臓器の修復および／または再生を促進することが示されている。Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）は、ＧＳＮＯの主要分解酵素である。ＧＳＮＯＲ阻害は、内因性ＧＳＮＯを増大すると考えられる。
クローン病および潰瘍性大腸炎を含めた炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、胃腸（ＧＩ）管の慢性炎症性障害であり、それらにおいてＮＯ、ＧＳＮＯ、およびＧＳＮＯＲが影響を及ぼしている可能性がある。正常な状態では、ＮＯおよびＧＳＮＯは抗炎症作用および腸上皮細胞障壁の維持によって正常な腸の生理を維持する機能を有する。ＩＢＤではＧＳＮＯおよびＮＯのレベルの低下が顕著であり、これらはＧＳＮＯＲ活性の上方制御により起こっている可能性がある。これらのメディエイターレベルの低下は、上皮密着帯の維持に関与するタンパク質の調節異常による上皮障壁の破壊によってＩＢＤの病態生理に関与する。この上皮障壁機能障害、それに伴って起こる管腔からの微生物の進入、ならびにＮＯおよびＧＳＮＯが低下した状態で全体的に低下した抗炎症能は、ＩＢＤ進行における鍵事象であって、ＧＳＮＯＲを標的とすることにより影響を及ぼす可能性がある。
細胞死は、薬剤、ウイルスおよびアルコールからの肝毒性の臨床的徴候に至る重大な事象である。グルタチオン（ＧＳＨ）は、細胞中の最も豊富な酸化還元分子であり、したがって、細胞酸化還元状態の最も重要な決定基である。タンパク質中のチオールは、曝露時間中、広範囲の可逆的酸化還元を、タンパク質活性に影響を及ぼす可能性がある反応酸素および反応窒素種に改変する。肝臓ＧＳＨの維持は、ＧＳＨおよびＧＳＳＧ流出のＧＳＨ合成率間の均衡、反応酸素種と反応窒素種とのＧＳＨ反応およびＧＳＨペルオキシダーゼによる利用によって達する動的プロセスである。ＧＳＮＯとＧＳＮＯＲは共に、ＧＳＨによるタンパク質酸化還元状態の制御における役割を果たす。
米国、英国および大半の欧州において、アセトアミノフェン過剰摂取による急性肝不全（ＡＬＦ）が惹起されている。毎年米国で米国毒管理センターにかかる電話１００，０００件超、救急室来室５６，０００件超、入院２６００件超、死亡５００件近くがアセトアミノフェンに起因する。大体、患者の６０％が肝移植を要さずに回復し、９％は移植し、３０％は疾病のために死亡する。アセトアミノフェン関連死亡率は他のすべての特異的薬剤反応合併症による死亡数の少なくとも３倍を超える（Ｌｅｅ， Ｈｅｐａｔｏｌ Ｒｅｓ ２００８； ３８ （Ｓｕｐｐｌ． １）：Ｓ３−Ｓ８）。
肝移植は、劇症肝不全および末期慢性肝疾患、ならびにある代謝肝疾患患者の主要治療となっている。したがって、現在、移植需要はドナー臓器の利用可能性を大幅に超えている。現在、米国臓器共有ネットワーク（ＵＮＯＳ）に登録されている患者は１８０００例を超え、さらに患者９０００例が毎年肝移植順番待ち名簿に追加されているものと推定されているが、移植に利用可能な死体ドナーは５０００体未満である。
現在、当技術分野には、ＮＯ合成の亢進および／またはＮＯ生物活性の亢進に関連する病状のための診断薬、予防薬、改善薬および治療薬に対する大きな要望がある。さらに、他のＮＯ関連障害を予防、改善または逆行させるための新規化合物、組成物および方法に対する著しい要望がある。本発明はこれらの要望を満たす。
本発明は、新規な置換二環芳香族化合物を提供する。これらの化合物はＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（「ＧＳＮＯＲ」）阻害薬として有用である。本発明は、本発明の化合物の医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、およびＮ−オキシドを包含する。本発明には、少なくとも１種類の本発明の化合物および少なくとも１種類の医薬上許容される担体を含む医薬組成物も包含される。
本発明の組成物は、いずれか適切な医薬上許容される剤形で調製することができる。
本発明は、ＧＳＮＯＲ阻害を必要とする対象にＧＳＮＯＲ阻害を行う方法を提供する。かかる方法は、少なくとも１種類のＧＳＮＯＲ阻害薬またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはＮ−オキシドを少なくとも１種類の医薬上許容される担体と配合する、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は本発明による新規化合物であってもよく、ＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知化合物であってもよい。
本発明は、ＮＯドナー療法により改善される障害の治療を必要とする対象にＮＯドナー療法により改善される障害の治療を行う方法も提供する。かかる方法は、少なくとも１種類のＧＳＮＯＲ阻害薬またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはＮ−オキシドを少なくとも１種類の医薬上許容される担体と配合する、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は本発明による新規化合物であってもよく、ＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知化合物であってもよい。
本発明は、細胞増殖性障害の治療を必要とする対象に細胞増殖性障害の治療を行う方法も提供する。かかる方法は、少なくとも１種類のＧＳＮＯＲ阻害薬またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはＮ−オキシドを少なくとも１種類の医薬上許容される担体と配合する、治療有効量の医薬組成物を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は本発明による新規化合物であってもよく、ＧＳＮＯＲの阻害薬であることがこれまで知られていなかった既知化合物であってもよい。
本発明の方法は、１種類または複数種類の第２の活性剤と併用投与することを包含する。かかる投与は逐次であってもよく、または組み合わせ組成物であってもよい。
本明細書に記載するものと類似または均等な方法および材料を本発明の実施または試験に際して使用できるが、適切な方法および材料を以下に記載する。本明細書に述べる公に入手可能な刊行物、特許出願、特許および他の参考文献はすべて、それらの全体が参照によって組み込まれる。定義を含めて、矛盾する場合は本明細書に規制される。
前述の発明の概要および後述の発明を実施するための形態はいずれも例示および説明であって、特許請求の範囲に記載した組成物および方法の詳細をさらに提供するためのものである。他の目的、利点および新規特徴は後述の発明を実施するための形態から当業者に容易に認識されるであろう。
Ａ．本発明の概要
最近まで、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）がホルムアルデヒドグルタチオン付加物であるＳ−ヒドロキシメチルグルタチオンを酸化することは知られていた。その後、ＧＳＮＯＲは多様な細菌、酵母、植物および動物において同定され、良好に保存されている。大腸菌（Ｅ． ｃｏｌｉ）、サッカロミセス−セレビシエ（Ｓ． ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）およびマウスマクロファージに由来するタンパク質は、６０％を超えるアミノ酸配列同一性を共有する。ＧＳＮＯＲ活性（すなわち、必要な補因子としてＮＡＤＨが存在する場合にＧＳＮＯを分解）が、大腸菌、マウスマクロファージ、マウス内皮細胞、マウス平滑筋細胞、酵母、ならびにヒトのＨｅＬａ細胞、上皮細胞および単核細胞において検出された。ヒトＧＳＮＯＲのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列情報は、国立生物工学情報センター（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ （ＮＣＢＩ））データベースから寄託番号Ｍ２９８７２、ＮＭ＿０００６７１で得ることができる。マウスＧＳＮＯＲのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列情報は、ＮＣＢＩデータベースから寄託番号ＮＭ＿００７４１０で得ることができる。ヌクレオチド配列の開始部位と終止部位は下線で示す。ＣＤＳはコード配列を表す。ＳＮＰは一塩基多型を表す。他の種のものを含めて他の関連ＧＳＮＯＲのヌクレオチドおよびアミノ酸の配列は、米国特許第２００５／００１４６９７号に見ることができる。
本発明によれば、ＧＳＮＯＲはインビボおよびインビトロでＳ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）およびタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）類を代謝し、低質量ＮＯドナー化合物の細胞内レベルを制御してタンパク質ニトロシル化が有毒レベルに達するのを予防することにより、ＮＯの生物活性を調節する機能を有することが示された。
これに基づけば、この酵素の阻害はＮＯドナー療法が適応される疾患において生物活性を増強し、病的に増殖する細胞の増殖を阻害し、かつＮＯの生物活性の増強が有益である疾患においてそれを増強することになる。
本発明は、有効なＧＳＮＯＲ阻害薬である医薬を提供する。特に、下記に示す構造（式Ｉ）を有する置換二環芳香族類似体、またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはＮ−オキシドを提供する：
Figure 0005898230
 式１
式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、およびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘは、
Figure 0005898230
 からなる群から選択され、
Ａは、
Figure 0005898230
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択され；
ｎは０、１、および２からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択され、ただしＸが
Figure 0005898230
 でありＡがＣＯＯＨである場合、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ４の少なくとも１つは水素ではないかまたはｎは＞０でなければならず、Ｒ３はナフタレンに対してメタである場合にＣＨ３であることはできない。
これに関して用いる用語「類似体」は、置換二環芳香族環系を保有する式Ｉの化合物と類似の化学構造および機能を有する化合物を指す。
本発明の一部の類似体は、立体異性体、幾何異性体および立体配座異性体を含めた多様な異性体形態で存在する可能性もあり、多様な互変異性体形態、特に水素原子の結合点が異なる形態で存在する可能性もある。本明細書で用いる用語「異性体」は、化合物の互変異性体形態を含めて、化合物のすべての異性体形態を包含するものとする。
不斉中心を有する例示化合物は、種々の鏡像異性体およびジアステレオマーの形態で存在する可能性がある。ある化合物は光学異性体で存在する可能性もジアステレオマーの形態で存在する可能性もある。したがって、本発明はそれらの光学異性体、ジアステレオマー、およびラセミ混合物を含めたそれらの混合物の形態を包含する。
示した構造とその構造に与えた名称の間に相異がある場合は示した構造に規制されることに留意されたい。さらに、ある構造または構造の一部の立体化学構造を例えば太字、波線、または点線で示していない場合、その構造または構造の一部は記述した化合物のすべての立体異性体を包含するものと解釈すべきである。
Ｂ．Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ阻害薬
１．発明の化合物
本発明の１つの態様は、式Ｉに示す構造を有する化合物、またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはＮ−オキシドを提供する：
Figure 0005898230
 式１
式中
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ２ｃは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、およびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘは、
Figure 0005898230
 からなる群から選択され、
Ａは、
Figure 0005898230
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択され；
ｎは０、１、および２からなる群から選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択され、ただしＸが
Figure 0005898230
 でありＡがＣＯＯＨである場合、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ４の少なくとも１つは水素ではないかまたはｎは＞０でなければならず、Ｒ３はナフタレンに対してメタである場合にＣＨ３であることはできない。
本発明のさらなる態様において、Ｘは、
Figure 0005898230
 からなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、Ｘは
Figure 0005898230
 である。
本発明のさらなる態様において、Ｒ２ｃは水素である。
本発明のさらなる態様において、Ｒ２ｂは水素である。
本発明のさらなる態様において、式１の化合物は、式２
Figure 0005898230
 式２
に示す構造を有する。
本発明のさらなる態様において、式２のＲ１は、ＨおよびＦからなる群から選択される；
本発明のさらなる態様において、式２のＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびシアノからなる群から選択される；
本発明のさらなる態様において、式２のＲ２ｂは、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択される；
本発明のさらなる態様において、式２のＲ２ｃはＨである；
本発明のさらなる態様において、式２のＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびシアノからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、式２のＲ１は、ＦおよびＣｌからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、式２のＲ２ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、式２のＲ２ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、式２のＲ２ｃは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、およびＯＣＨ３からなる群から選択される；
本発明のさらなる態様において、式２のＲ４は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択される；
本発明のさらなる態様において、式１の化合物は、式３
Figure 0005898230
 式３
に示す構造を有する。
本発明のさらなる態様において、式３のＸは、
Figure 0005898230
 である。
本発明のさらなる態様において、式３のＡはＣＯＯＨである。
本発明のさらなる態様において、式３の化合物は、式４
Figure 0005898230
 式４
に示す構造を有する。
本発明のさらなる態様において、式４のＲ２ｃはＨである。
本発明のさらなる態様において、式４のＲ２ｂはＨである。
本発明のさらなる態様において、式４のＲ１は、ＨおよびＦからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、式４のＲ２ｂは、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、式４のＲ２ｃはＨである；
本発明のさらなる態様において、式４のＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびシアノからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、式１の化合物は、式５
Figure 0005898230
 式５
に示す構造を有する。
本発明のさらなる態様において、式５のＸは、
Figure 0005898230
 である。
本発明のさらなる態様において、式５のＡはＣＯＯＨである。
本発明のさらなる態様において、式５の化合物は、式６
Figure 0005898230
 式６
に示す構造を有する。
本発明のさらなる態様において、式６のＲ２ｃはＨである。
本発明のさらなる態様において、式６のＲ２ｂはＨである。
本発明のさらなる態様において、式６のＲ２ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびシアノからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、式６のＲ２ｂは、Ｈ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択される。
本発明のさらなる態様において、式６のＲ２ｃはＨである；
本発明のさらなる態様において、式６のＲ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびシアノからなる群から選択される。
本発明の１つの態様は、式７に示す構造の化合物、またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはＮ−オキシドを提供し、
Figure 0005898230
 式中
Ｚ１は、ＣＲ２ａおよびＮからなる群から選択され；
Ｚ２は、ＣＲ２ｂおよびＮからなる群から選択され；
Ｚ３は、ＣＲ２ｃおよびＮからなる群から選択され；
ただしＺ１、Ｚ２、またはＺ３の少なくとも１つはＮでなければならず；
ｍは、０、１、２、または３からなる群から選択され；
Ｒ１は、独立して、クロロ、フルオロ、およびブロモからなる群から選択され；
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびＲ２ｃは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびＮ（ＣＨ３）２からなる群から選択され；
Ｘは、
Figure 0005898230
 からなる群から選択され、
ｎは０、１、および２から選択され；
Ｒ３は、独立して、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、フッ化Ｃ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、およびＮＲ４Ｒ４’からなる群から選択され、式中、Ｒ４およびＲ４’は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルからなる群から選択され、またはＲ４はＲ４’と一緒になって３〜６員環を形成し；
Ａは、
Figure 0005898230
 からなる群から選択される。
本発明の一態様は式７の化合物を含み、式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、すべてＣＲ２ａ〜ｃである。
本発明の一態様は式７の化合物を含み、式中、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、すべてＣＲ２ａ〜ｃであり、式中、Ｘは、６員芳香族環を含む窒素を含む広義定義を有する。
本発明のさらなる態様において、式１の化合物としては、
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
３−シアノ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−モルホリノ安息香酸；
４−（１−ブロモ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−１−メチルナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−３−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−クロロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−オール；
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピコリン酸；
６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ニコチン酸；
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸；
２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸；
６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−カルボン酸；
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−カルボン酸；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）ナフタレン−２−オール
４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；
３−クロロ−４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（３−クロロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−１−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−シアノ−５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸；
３−クロロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；および
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メチル安息香酸
が挙げられるが、これらに限定されない。
置換基への結合が２原子を環状に連結する結合を交差するように示された場合、かかる置換基はその環中のいずれの原子に結合していてもよい。置換基を、示した式の化合物の残部にその置換基が結合している原子を指示せずに挙げた場合、かかる置換基はかかる置換基中のいずれの原子により結合していてもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、かかる組み合わせによって安定な化合物が生成する場合のみ許容される。
本明細書に記載する化合物は不斉中心を有し得る。不斉置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態で単離してもラセミ形態で単離してもよい。光学活性形態の調製法は、ラセミ形態の分割によるか、または光学活性出発物質からの合成によるもの等、当技術分野で周知である。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体が本明細書に記載する化合物中に存在する可能性もあり、かかる安定な異性体はすべて本発明に含まれるものとする。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、これらは異性体の混合物として単離してもよいし、分離した異性体形態として単離してもよい。特定の立体化学性または異性体形態を具体的に指示しない限り、ある構造のキラル、ジアステレオマー、ラセミおよび幾何異性体形態がすべて考慮される。提示または記載した化合物の互変異性体もすべて本発明の一部であるとみなされる。
別途指示しない限り、かかる不斉性から生じる異性体（例えば、すべての鏡像異性体およびジアステレオマー）が本発明の範囲に含まれると理解すべきである。かかる異性体は、従来の分離技術によって、および立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本明細書にて論じる構造ならびに他の化合物および部分には、そのすべての互変異性体も含まれる。アルケン類は、適切な場合はＥ−またはＺ−幾何異性体のいずれかを含むことができる。
２．代表的な化合物
実施例１〜３２に、代表的な置換二環芳香族化合物類似体を挙げる。各化合物を調製するために使用できる合成法は、実施例１〜３２に詳述される。各化合物について支持する質量分析データおよび／またはプロトンＮＭＲデータも実施例１〜３２に含める。ＧＳＮＯＲ阻害活性を実施例３４に記載するアッセイ法により測定し、ＩＣ５０値を得た。実施例１〜３３におけるＧＳＮＯＲ阻害化合物のＩＣ５０は約＜５μΜであった。実施例１〜３、５、６、１２、１５、１７、１８、２０〜３３におけるＧＳＮＯＲ阻害化合物のＩＣ５０は約＜０．１μΜであった。実施例１、２、６、１２、１５、１７、２１〜２３、２５、２７〜３２におけるＧＳＮＯＲ阻害化合物のＩＣ５０は約＜０．０５μΜであった。
Ｃ．定義
本明細書で用いる用語「約」は当業者に理解され、用いる状況においてある程度変わる。用いられる状況を考慮してもこの用語の使用が当業者に明瞭でない場合、「約」は該用語の±１０％までを意味する。
用語「アシル」には、アセチル基（ＣＨ３ＣＯ−）、またはカルボニル基に直鎖もしくは分枝鎖低級アルキル残基が結合したものを含む、化合物および部分が含まれる。
本明細書で用いる用語「アルキル」は、指示した数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、およびネオヘキシルが挙げられるが、これらに限定されないものとする。アルキル基は置換されていなくてもよく、場合により本明細書に記載する１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「アルケニル」は、指示した数の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２〜Ｃ８）アルケニル基の例としては、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン、およびイソオクテンが挙げられるが、これらに限定されない。アルケニル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により本明細書に記載する１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「アルキニル」は、指示した数の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２〜Ｃ８）アルキニル基の例としては、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシン、１−ヘプチン、２−ヘプチン、３−ヘプチン、１−オクチン、２−オクチン、３−オクチンおよび４−オクチンが挙げられるが、これらに限定されない。アルキニル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により本明細書に記載する１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「アルコキシ」は、指示した数の炭素原子を有する−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル、および−Ｏ−ネオヘキシルが挙げられる。
本明細書で用いる用語「アミノアルキル」は、アルキル基（一般に１〜６個の炭素原子）においてそのＣ１〜Ｃ６アルキル基の１個または複数個の水素原子が式−Ｎ（Ｒｃ）２のアミンで置き換えられたものを指し、Ｒｃはそれぞれの場合、独立して−Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。アミノアルキル基の例としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語「アリール」は、５〜１４員の単環式、二環式または三環式芳香族環系を指す。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。アリール基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後述する１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。アリール基の例としては、フェニル、またはアリール複素環、例えば、ピロール、フラン、二環芳香族、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、およびピリミジン等が挙げられる。
本明細書で用いる用語「生物活性」は、１つまたは複数の細胞プロセスまたは細胞外プロセスに対する作用（例えば、結合、シグナル伝達等によるもの）であって、生理学的または病態生理学的プロセスに影響を及ぼす可能性があるものを示す。
用語「カルボニル」には、二重結合で酸素原子に結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。カルボニルを含む部分の例としては、アルデヒド類、ケトン類、カルボン酸、アミド、エステル、酸無水物等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「カルボキシ」または「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基またはカルボン酸を意味する。
本明細書で使用する「酸性部分」は、カルボン酸またはカルボン酸バイオ等量式と定義する。バイオ等量式は、化合物に広義で類似した生物学的特性を産生する類似した物理的または化学特性を有する置換基または基である。バイオ等量式の総説については、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ， ２０１１， ５４， ２５２９−２５９１を参照されたい。「酸性部分」の例としては、
Figure 0005898230
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「活性基」は、「受容体部位で認識し、分子の生物活性に対して責任がある分子中の一連の構造的特性」（Ｇｕｎｄ， Ｐｒｏｇ． Ｍｏｌ． Ｓｕｂｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ．， ５： ｐｐ １１７−１４３ （１９７７））と定義する。
用語「Ｃｍ〜Ｃｎ」は、「ｍ」個の炭素原子〜「ｎ」個の炭素原子を意味する。例えば、用語「Ｃ１〜Ｃ６」は、１〜６個の炭素原子（Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）を意味する。用語「Ｃ２〜Ｃ６」は、２〜６個の炭素原子（Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）を含む。用語「Ｃ３〜Ｃ６」は、３〜６個の炭素原子（Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、またはＣ６）を含む。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、３〜１４員、飽和または不飽和、非芳香族の、単環式、二環式または三環式炭化水素環系を指す。このクラスには、ベンゼン環に縮合したシクロアルキル基が含まれる。代表的シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニル、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロｐヘプテン、ドデカヒドロヘプタレン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、テトラヒドロヘプタレン、（１ｓ，３ｓ）−ビシクロ［１．１．０］ブタン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、ビシクロ［３．３．］ウンデカン、ビシクロ［４．２．２］デカン、およびビシクロ［４．３．１］デカンが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキル基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後述する１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
用語「ハロゲン」は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。
本明細書で用いる用語「ハロアルキル」は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基においてそのＣ１〜Ｃ６アルキル基の１個または複数個の水素原子が、同一でも異なってもよいハロゲン原子で置き換えられたものを指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチル、および１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体または別の用語との組み合わせにおいて、別途記載しない限り、安定な直鎖または分枝鎖アルキルまたはその組み合わせであって、炭素原子、ならびにＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子からなるものを意味し、その際、窒素原子および硫黄原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化していてもよい。ヘテロ原子（１つまたは複数）Ｏ、ＮおよびＳは、ヘテロアルキル基のいずれの位置にあることもできる。例としては、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、および−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３が挙げられる。最大２個のヘテロ原子が連続していることができる（例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３）。ヘテロアルキル基を表すために（Ｃ２〜Ｃ８）等の接頭辞を用いる場合、その炭素数（この例では２〜８）はヘテロ原子も含むものとする。例えばＣ２−ヘテロアルキル基は、例えば−ＣＨ２ＯＨ（１個の炭素原子、および炭素原子に置き換わる１個のヘテロ原子）および−ＣＨ２ＳＨを含むものとする。
ヘテロアルキル基の定義をさらに説明するために、ヘテロ原子が酸素である場合、ヘテロアルキル基はオキシアルキル基であることができる。例えば、（Ｃ２〜Ｃ５）オキシアルキルは、例えば−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３（２個の炭素原子、および炭素原子に置き換わる１個の酸素を有するＣ３−オキシアルキル基）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ等を含むものとする。
本明細書で用いる用語「ヘテロアリール」は、５〜１４員の芳香族複素環であって、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、かつ少なくとも１個の炭素原子を含むものを表し、これには単環式、二環式および三環式環系が含まれる。代表的ヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チエニル、ベンゾチエニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、アゼピニル、オキセピニル、キノキサリニルおよびオキサゾリルである。ヘテロアリール基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後述する１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で用いる用語「ヘテロ原子」は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、および硫黄（Ｓ）を含むものとする。
本明細書で用いる用語「複素環」は、３〜１４員の環系であって、飽和、不飽和または芳香族のいずれかであり、独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有するものを指し、その際、窒素および硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は場合により四級化していてもよく、これには単環式、二環式および三環式環系が含まれる。二環式および三環式環系は、ベンゼン環に縮合した複素環を包含していてもヘテロアリールを包含していてもよい。複素環は、化学的に許容される場合、ヘテロ原子または炭素原子のいずれによっても結合できる。複素環としては、前記に定めたものであるヘテロアリールが挙げられる。複素環の代表例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、ジオキサニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニルおよびキナゾリニルが挙げられるが、これらに限定されない。複素環基は置換されていなくてもよく、あるいは場合により後記に記載する１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、それ自体または他の用語との組み合わせにおいて、別途記載しない限り、環状の「ヘテロアルキル」を示す。さらに、ヘテロ原子は複素環が分子の残部に結合している位置を占めることができる。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられる。
本明細書で用いる用語「ヒドロキシアルキル」は、指示した数の炭素原子を有するアルキル基においてそのアルキル基の１個または複数個の水素原子が−ＯＨ基で置き換えられたものを指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびその分枝形が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」には、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基が含まれる。
本明細書で用いる用語Ｎ−オキシドまたはアミンオキシドは、第三級アミンから１個の酸素原子を窒素原子に結合させることにより誘導される化合物Ｒ３Ｎ＋−Ｏ−を指す。この用語は拡張して第一級アミンおよび第二級アミンの同様な誘導体を含む。
本明細書で用いる用語「立体異性体」は、別途指示しない限り、ある化合物の１立体異性体であって、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないものを意味する。例えば、１つの不斉中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２つの不斉中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない。幾つかの実施形態では、立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の１立体異性体を約８０重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約２０重量％未満、例えばその化合物の１立体異性体を約９０重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約１０重量％未満、またはその化合物の１立体異性体を約９５重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約５重量％未満、またはその化合物の１立体異性体を約９７重量％超およびその化合物の他の立体異性体を約３重量％未満含む。
本明細書で用いる「タンパク質」は、「ペプチド」、「ポリペプチド」、または「ペプチド断片」と同義に用いられる。「精製」ポリペプチド、タンパク質、ペプチド、またはペプチド断片は、それからアミノ酸配列が得られる細胞、組織または無細胞源に由来する細胞性物質または他の混入タンパク質を実質的に含まないか、あるいは化学合成する場合は前駆化学物質または他の化学物質を実質的に含まない。
本明細書で用いる「調節する」は、ペプチドまたはポリペプチドのレベルを上昇または低下させること、あるいはペプチドまたはポリペプチドの安定性または活性を上昇または低下させることを表すものとする。用語「阻害する」は、ペプチドまたはポリペプチドのレベルを低下させること、あるいはペプチドまたはポリペプチドの安定性または活性を低下させることを表すものとする。好ましい実施形態では、調節または阻害されるペプチドは、Ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）またはタンパク質Ｓ−ニトロソチオール（ＳＮＯ）類である。
本明細書で用いる用語「一酸化窒素」および「ＮＯ」は、荷電していない一酸化窒素種および荷電した一酸化窒素種を包含し、特にニトロソニウムイオン（ＮＯ＋）およびニトロキシルイオン（ＮＯ−）を含む。反応形態の一酸化窒素は、ガス状一酸化窒素により供給することができる。化合物は構造Ｘ−ＮＯｙを有し、式中、Ｘは一酸化窒素を放出、送達または伝達する部分であり、一酸化窒素をそれらの意図された作用部位へそれらの意図された目的について活性形態で供給するすべての化合物が含まれ、Ｙは１または２である。
「修復」は、構造的全体性および正常な生理的機能の修復を意味する。例として、経口および上気道呼吸上皮は、熱損傷またはウイルス感染による損傷を修復できる。
「再生」は、非悪性細胞に入り、血管および間質性増殖して、機能的臓器組織を回復する臓器能を意味する。例として、創傷治癒は、骨折後の骨、ならびに部分的な外科的除去および感染もしくは毒性曝露後の肝臓に行った組織および臓器（例えば、皮膚、胃腸粘膜）の再生に関与する。
本明細書で用いる用語「医薬上許容される」は、動物およびより特別にはヒトに使用するものとして、連邦または州政府の規制局に承認されているか、あるいは米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に収録されていることを意味する。用語「担体」は、治療薬と併用投与する希釈剤、佐剤、賦形剤、またはビヒクルを指し、水および油等の滅菌液が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の「医薬上許容される塩」または「塩」は、開示した化合物のイオン結合を含む生成物であり、一般に、開示した化合物を酸または塩基のいずれかと反応させることにより調製され、対象に投与するのに適したものである。医薬上許容される塩としては、酸付加塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩、アリールアルキルスルホン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、および酒石酸塩等）、アルカリ金属カチオン（Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ等）の塩、アルカリ土類金属（例えばＭｇもしくはＣａ等）の塩、または有機アミン塩を挙げることができるが、これらに限定されない。
「医薬組成物」は、開示した化合物を対象への投与に適した形態で含む製剤である。本発明の医薬組成物は、好ましくはその意図された投与経路と適合するように製法される。投与経路の例としては、経口、ならびに非経口、例えば静脈内、皮内、皮下、吸入、経皮、経粘膜および直腸投与が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で用いる用語「置換された」は、表示した原子が正常価を超えず、置換によって安定な化合物が生成する場合、表示した原子上のいずれか１個または複数個の水素が、指示した群から選択されたもので置き換えられたことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。本明細書で用いる環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
アルキル、ヘテロアルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロシクロアルケニルと呼ばれる基の置換基は、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ”Ｒｄ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ”’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２を含む多様な基から、０〜３の範囲の数で選択でき、０、１または２個の置換基を有する基がその例である。
Ｒｄ’、Ｒｄ”、およびＲｄ”’は、それぞれ独立して、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、非置換アリール、ならびに−ハロ、非置換アルキル、非置換アルコキシ、非置換チオアルコキシおよび非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されたアリールを指す。Ｒｄ’およびＲｄ”が同一窒素原子に結合している場合、それらは窒素原子と合わせて５−、６−または７−員環を形成することができる。例えば、−ＮＲｄ’Ｒｄ”は１−ピロリジニルまたは４−モルホリニルを表すことができる。
一般に、アルキル基またはヘテロアルキル基は０から３個までの置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明の例である。アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていなくてもよく、モノ置換されていてもよい。幾つかの実施形態では、アルキル基またはヘテロアルキル基は置換されていない。
アルキル基またはヘテロアルキル基に対する置換基の例としては、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、＝ＮＲｄ’、＝Ｎ−ＯＲｄ’、−ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＳＲｄ’、−ハロ、−ＳｉＲｄ’Ｒｄ”Ｒｄ”’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−ＣＯＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ”’Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲａ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＲｄ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２（式中、Ｒｄ’、Ｒｄ”、およびＲｄ”’は前記に定めたものである）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的な置換基は、−ＯＲｄ’、＝Ｏ、−ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ハロ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＣＯ２Ｒｄ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”Ｃ（Ｏ）Ｒｄ’、−ＮＲｄ”ＣＯ２Ｒｄ’、−ＮＲｄ”’ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＳＯ２Ｒｄ’、−ＳＯ２ＮＲｄ’Ｒｄ”、−ＮＲｄ”ＳＯ２Ｒｄ’、−ＣＮおよび−ＮＯ２から選択できる。
同様に、アリール基およびヘテロアリール基に対する置換基は多様であり、０〜その芳香族環系上の結合可能な原子価の総数の範囲の数の−ハロ、−ＯＲｅ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＳＲｅ’、−Ｒｅ’、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒｅ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ”、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＮＲｅ”Ｃ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＮＲｅ”ＣＯ２Ｒｅ’、−ＮＲｅ”’Ｃ（Ｏ）ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＮＲｅ”’ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＮＨＣ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＲｅ’Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲｅ’、−Ｓ（Ｏ）Ｒｅ’、−ＳＯ２Ｒｅ’、−ＳＯ２ＮＲｅ’Ｒｅ”、−ＮＲｅ”ＳＯ２Ｒｅ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、ペルフルオロアルコキシおよびペルフルオロ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。
Ｒｅ’、Ｒｅ”およびＲｅ”’は、独立して、水素、非置換（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、非置換ヘテロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、非置換アリール、非置換ヘテロアリール、非置換アリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび非置換アリールオキシ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択される。一般に、アリール基またはヘテロアリール基は０から３個までの置換基を有し、２個以下の置換基を有する基が本発明の例である。本発明の１つの実施形態では、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていないか、あるいはモノ置換されている。別の実施形態では、アリール基またはヘテロアリール基は置換されていない。
本明細書に記載するアリール基またはヘテロアリール基中のアリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｑ−Ｕ−の置換基で置き換えられていてよく、式中、ＴおよびＵは独立して−ＮＨ−、−Ｏ−、−ＣＨ２−または単結合であり、ｑは０〜２の整数である。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により式−Ｊ−（ＣＨ２）ｒ−Ｋ−の置換基で置き換えられていてもよく、式中、ＪおよびＫは独立して−ＣＨ２−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ’−または単結合であり、ｒは１〜３の整数である。こうして形成された新たな環の単結合の１つは、場合により二重結合で置き換えられていてよい。あるいは、アリール環またはヘテロアリール環の隣接原子上の２つの置換基は、場合により式−（ＣＨ２）ｓ−Ｘ−（ＣＨ２）ｔ−の置換基で置き換えられていてもよく、式中、ｓおよびｔは独立して０〜３の整数であり、Ｘは−Ｏ−、−ＮＲｆ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａ’−である。−ＮＲｆ’−および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆ’−中の置換基Ｒｆ’は、水素または非置換（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択される。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度にまで単離し、配合して有効な治療薬にするのに耐えるほど、十分に強靭な化合物を示すものとする。
本明細書で用いる用語「治療有効量」は、一般に本明細書の記載に従い予防、軽減または治療すべき障害の少なくとも１つの症状を改善するのに必要な量を意味する。本発明のＧＳＮＯＲ阻害薬に関して「治療有効量」という句は、かかる治療を必要とする有意数の対象において、そのためにＧＳＮＯＲ阻害薬を投与する特異的な薬理学的応答をもたらす、ＧＳＮＯＲ阻害薬量を意味するものとする。特定の対象に特定の場合に投与するＧＳＮＯＲ阻害薬の治療有効量は、かかる用量が治療有効量であると当業者が考えたとしても、本明細書に記載する状態／疾患の治療に際して必ずしも常に有効であるわけではないことを強調する。
用語「生体試料」には血液（例えば、血清、血漿、または全血）、尿、唾液、汗、母乳、膣分泌物、精液、毛嚢、皮膚、歯、骨、爪、または他の分泌物、体液、組織、もしくは細胞の試料が挙げられるが、これらに限定されない。本発明によれば、生体試料中のＧＳＮＯＲのレベルは、米国特許第２００５／００１４６９７号に記載された方法により測定できる。
Ｄ．医薬組成物
本発明は、本明細書に記載する少なくとも１種類の本発明の化合物および少なくとも１種類の医薬上許容される担体を含む医薬組成物を包含する。適切な担体は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ， Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」発行： Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。本発明による医薬組成物は、本発明の化合物ではない有効薬剤も１種類または複数種類含み得る。
本発明の医薬組成物は本明細書に記載する新規化合物を含むことができ、医薬組成物はＧＳＮＯＲ阻害活性を有することがこれまで知られていなかった既知化合物を含んでもよいし、あるいはその組み合わせを含んでもよい。
本発明の化合物は、いずれかの医薬上許容される剤形で使用でき、注射用剤形、分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、凍結乾燥製剤、乾燥粉末、錠剤、カプセル剤、制御放出製剤、即時融解性製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、即時放出と制御放出の混合型製剤等が挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、本明細書に記載する化合物は、（ａ）経口、肺、静脈内、動脈内、くも膜下、関節内、直腸、眼内、結腸内、非経口、耳内、後頭下、膣内、腹腔内、局所（ｌｏｃａｌ）、口腔内、経鼻、および局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与からなる群から選択される投与用に；（ｂ）分散液剤、ゲル剤、エアゾール剤、軟膏剤、クリーム剤、錠剤、サッシェ剤およびカプセル剤からなる群から選択される剤形に；（ｃ）凍結乾燥製剤、乾燥粉末、即時融解性製剤、制御放出製剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、即時放出と制御放出の混合型製剤からなる群から選択される剤形に；または（ｄ）それらのいずれかの組み合わせ用に配合することができる。
呼吸器感染症には、高局所濃度を達成するために吸入製剤を使用できる。吸入に適した製剤としては、罹病患者に上下気道細菌感染症を治療するために吸入器またはネブライザーにより気管支内腔または鼻腔内へ分配できる乾燥粉末、またはエアゾール化もしくは気化した溶液、分散液もしくは懸濁液が挙げられる。
非経口、皮内または皮下投与に使用する液剤または懸濁液剤は、下記成分（１）滅菌希釈剤、例えば注射用水、塩類溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤；（２）抗菌剤、例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；（３）抗酸化剤、例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウム；（４）キレート化剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；（５）緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩；（５）張性を調整するための作用剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースのうち１種類または複数種類を含むことができる。ｐＨは酸または塩基、例えば塩酸または水酸化ナトリウムで調整できる。非経口製剤はガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器または複数回用バイアルに収容することができる。
注射に適した医薬組成物は、滅菌の液剤（水溶性である場合）または分散液剤、および滅菌の液剤または分散液剤を即時調合するための滅菌散剤を含み得る。静脈内投与について、適切な担体には生理食塩水、殺菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ （ＢＡＳＦ， Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ， Ｎ．Ｊ．）、またはリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）が含まれる。すべての場合、組成物は滅菌でなければならず、かつ易注射性があるほど流体であるべきである。医薬組成物は、製造および貯蔵の条件下で安定であるべきであり、かつ細菌および真菌等の微生物の汚染作用に対して保存処理されるべきである。
担体は溶剤または分散媒であってもよく、これには例えば水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液状ポリエチレングリコール等）、およびそれらの適切な混合物が含まれる。適切な流動性は、例えばレシチン等のコーティングの使用により、分散液剤の場合は必要な粒度の維持により、また界面活性剤の使用により維持できる。微生物の作用の予防は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン類、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサール等により達成できる。多くの場合、等張化剤、例えば糖類、ポリアルコール類（マニトールまたはソルビトール等）、および無機塩類（塩化ナトリウム等）を組成物に含有させることが好ましい。注射用組成物の持続吸収は、遅延吸収剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを組成物に含有させることによりもたらすことができる。
滅菌注射液剤は、必要量の有効薬剤を１種類または前記に挙げた成分と組み合わせて適切な溶剤中に含有させ、必要に応じて濾過殺菌することにより調製することができる。一般に、分散液剤は少なくとも１種類の本発明の化合物を、基本的分散媒および他のいずれかの必要成分を含有する滅菌ビヒクルに含有させることにより調製することができる。滅菌注射液剤を調製するための滅菌散剤の場合、調製法の例としては、真空乾燥および凍結乾燥が挙げられ、これらはいずれも、本発明の化合物と所望のいずれかの追加成分を合わせた粉末を、予め滅菌濾過したその溶液から生成する。
経口組成物は一般に不活性希釈剤または食用担体を含有する。それらは例えばゼラチンカプセルに封入されていてもよく、圧縮して錠剤になっていてもよい。経口による治療投与の目的で、本発明の化合物に賦形剤を含有させ、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で用いることができる。経口組成物は口内洗浄液として用いるために流体担体を用いて調製することもでき、その場合、流体担体中の化合物を経口適用し、すばやく動かし、吐き出すかまたは飲み込む。医薬的に適合性である結合剤および／または佐剤を組成物の一部として含有させることができる。
吸入による投与の場合、化合物は、適切な噴射剤、例えば二酸化炭素等のガスを収容した加圧容器もしくはディスペンサーからのエアゾールスプレー、噴霧化液体、または適切な器具からの乾燥粉末の形態で送達される。経粘膜または経皮投与の場合、透過すべき障壁に適した浸透剤を製剤中に用いる。かかる浸透剤は当技術分野で一般に知られており、例えば経粘膜投与の場合、界面活性剤、胆汁酸塩、およびフシジン酸誘導体が挙げられる。経粘膜投与は、経鼻スプレーまたは坐剤の使用により達成できる。経皮投与の場合、当技術分野で一般に知られるように、有効薬剤を軟膏剤、膏薬、ゲル剤またはクリーム剤中に製法する。薬剤を直腸送達のための坐剤（例えば、一般的な坐剤基剤、例えばカカオ脂および他のグリセリド等）または停留浣腸剤の形態で調製することもできる。
１つの実施形態では、本発明の化合物は体内からの急速排泄から保護する担体を用いて調製される。例えば、制御放出製剤を使用でき、これには埋込み剤およびマイクロカプセル封入した送達システムが含まれる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えばエチレン酢酸ビニル、ポリアンヒドリド、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸を使用できる。かかる製剤の調製法は当業者に自明であろう。
リポソーム懸濁液（罹患細胞を標的とするリポソームをウイルス抗原に対するモノクローナル抗体と共に含有）も医薬上許容される担体として使用できる。これらは、当業者に既知の方法、例えば米国特許第４，５２２，８１１号に記載される方法に従い調製することができる。
さらに、本発明の化合物の懸濁液剤は、適宜な油性の注射用懸濁液剤として調製し得る。適切な親油性の溶剤またはビヒクルとしては、脂肪油、例えばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、トリグリセリド、またはリポソームが挙げられる。脂質ではないポリカチオン性アミノポリマーも送達に使用できる。場合により懸濁液剤は、適切な安定剤、または化合物の溶解度を高めて高濃度液剤の調製を可能にする作用剤を含有し得る。
投与の容易性および用量の均一性のために、単位形態の経口または非経口組成物を配合することが特に有利である。本明細書で用いる単位形態とは、治療する対象に対する単位量として適した物理的に別個の単位を指す；各単位は、所望の治療効果を生じるように計算された前決定量の本発明の化合物を、必要な医薬用担体と共に含有する。本発明の単位形態についての詳細は、本発明の化合物の独自の特徴、および達成すべき特定の治療効果、および個体の治療のためにその有効薬剤を配合する技術に固有の制限により支配され、それらに直接依存する。
少なくとも１種類の本発明の化合物を含む本発明による医薬組成物は、１種類または複数種類の医薬賦形剤を含むことができる。かかる賦形剤の例としては、結合剤、増量剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘味剤、着香剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、発泡剤、および他の賦形剤が挙げられるが、これらに限定されない。かかる賦形剤は当技術分野において知られている。賦形剤の例としては、（１）結合剤（種々のセルロース、および架橋ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２、ケイ化微結晶性セルロース（ＰｒｏＳｏｌｖ ＳＭＣＣ（商標））、トラガントゴムおよびゼラチン；（２）増量剤、例えば種々のデンプン、乳糖、乳糖・１水和物、および乳糖無水物；（３）崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーンスターチ、軽度架橋ポリビニルピロリドン、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、および加工デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、およびそれらの混合物；（４）滑沢剤（圧縮される粉末の流動性に作用する：ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲル等の物質が含まれる）；（５）流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；（６）保存剤、例えばソルビン酸カリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、パラヒドロキシ安息香酸の他のエステル、例えばブチルパラベン、アルコール類、例えばエチルアルコールまたはベンジルアルコール、フェノール系化合物、例えばフェノール、または第四級化合物、例えば塩化ベンザルコニウム；（７）希釈剤、例えば医薬上許容される不活性増量剤、例えば微結晶性セルロース、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または以上のいずれかの混合物；希釈剤の例としては、微結晶性セルロース、例えばＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ１０２；乳糖、例えば乳糖・１水和物、乳糖無水物、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）ＤＣＬ２１；二塩基性リン酸カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ（登録商標）；マンニトール；デンプン；ソルビトール；ショ糖；およびブドウ糖が挙げられる；（８）甘味剤（いずれかの天然または人工甘味剤、例えばショ糖、サッカリンショ糖、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラミン酸塩、アスパルテーム、およびアセスルフェーム）；（９）着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、オレンジ風味Ｍａｇｎａｓｗｅｅｔ（登録商標）（ＭＡＦＣＯ商標）、バブルガム風味、果実風味；ならびに（１０）発泡剤（発泡剤対、例えば有機酸と炭酸塩または炭酸水素塩等）が挙げられる。適切な有機酸としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、フマル酸、アジピン酸、コハク酸、およびアルギン酸、ならびに酸無水物および酸塩が挙げられる。適切な炭酸塩および炭酸水素塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸グリシンナトリウム、炭酸Ｌ−リジン、および炭酸アルギニンが挙げられる。あるいは、発泡剤対の炭酸水素ナトリウム成分のみが存在してもよい。
Ｅ．本発明の組成物を含むキット
本発明は、本発明の組成物を含むキットをも包含する。かかるキットは、例えば（１）少なくとも１種類の本発明の化合物；および（２）少なくとも１種類の医薬上許容される担体、例えば溶剤または溶液を含むことができる。追加のキット構成要素、例えば（１）本明細書に定めるいずれかの医薬上許容される賦形剤、例えば安定剤、緩衝剤；（２）キット構成要素を保持および／または混合するための少なくとも１つの容器、バイアルまたはこれらに類する器具；ならびに（３）送達器具、例えば吸入器、ネブライザー、注射器等を場合により含むことができる。
Ｆ．本発明の化合物の調製法
本発明の化合物は、既知の合成法を用いて、または既知の合成法の改変によって、容易に合成できる。当業者に容易に認識されるように、下記の方法によって多様な置換基を有する二環芳香族化合物を合成する。合成法の例を後記の実施例項目に記載する。
必要であれば、当技術分野において知られている通例の方法によってさらなる精製ならびに鏡像異性体およびジアステレオマーの分離を達成できる。例えば、ある化合物の鏡像異性体の分離は、キラルＨＰＬＣおよび関連のクロマトグラフィー法の使用によって達成できる。ジアステレオマーも同様に分離できる。しかしながら、ジアステレオマーは場合によって、例えば制御された沈殿法または結晶化法によって簡単に物理的に分離できる。
本発明のプロセスは、本明細書に記載するように実施する場合、当技術分野で日常的に利用しやすい温度で好都合に実施できる。１つの実施形態では、該プロセスは約２５℃〜約１１０℃の範囲の温度で実施される。別の実施形態では、温度は約４０℃〜約１００℃の範囲である。さらに別の実施形態では、温度は約５０℃〜約９５℃の範囲である。
塩基を必要とする合成工程は、いずれか好都合な有機塩基または無機塩基を用いて実施される。一般に、塩基は求核性ではない。例えば１つの実施形態では、塩基は炭酸、リン酸塩、水酸化物、アルコキシド、ジシラザン塩、および第三級アミンから選択される。
本発明のプロセスは、本明細書に記載するように実施する場合、反応物の性質および量ならびに反応温度に応じて数分後〜数時間後に実質的に完了させることができる。反応が実質的に完了した時点の判定は、当技術分野において知られている通常の技術、例えばＨＰＬＣ、ＬＣＭＳ、ＴＬＣ、および１Ｈ ＮＭＲによって好都合に評価できる。
Ｇ．治療法
本発明は、１種類または複数種類の開示化合物の使用により病状を予防または治療する（例えば、１つまたは複数の症状を軽減する）方法を包含する。本方法は、治療有効量の本発明の化合物を必要とする患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む。本発明の組成物は、予防療法にも使用できる。
本発明による治療法に使用する本発明の化合物は、（１）本明細書に記載する新規化合物、またはその医薬上許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物、もしくはそのＮ−オキシド；（２）本発明以前に知られていたが、その化合物がＧＳＮＯＲ阻害薬であることは知られていなかった化合物、またはその医薬上許容される塩、そのプロドラッグ、その代謝産物、もしくはそのＮ−オキシド；または（３）本発明以前に知られており、かつその化合物がＧＳＮＯＲ阻害薬であることが知られていたが、その化合物が本明細書に記載する方法に有用なことは知られていなかった化合物、またはその医薬上許容される塩、立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはＮ−オキシドであることができる。
患者は、ネコ、イヌ、ウマ、ブタおよびウシが挙げられるが、これらに限定されないいずれかの動物、ペット、家畜または野生動物であることができ、好ましくはヒト患者である。本明細書で用いる用語、患者と対象は同義に使用し得る。
本明細書で用いる「治療」は、疾患、状態または障害に対処する目的で患者を管理およびケアすることを表し、症状もしくは合併症の発症を予防するために、症状もしくは合併症を軽減するために、または疾患、状態もしくは障害を排除するために、本発明の化合物を投与することを含む。より具体的には、「治療」は、疾患（障害）状態の少なくとも１つの有害な症状もしくは影響、疾患の進行、疾患の原因因子（例えば、細菌またはウイルス）、または他の異常な状態を、逆行、減弱、軽減、最小化、抑制または停止することを含む。症状および／または病態が改善される限り、治療を継続する。
一般に、投与量、すなわち治療有効量は、１日当たり、１μｇ／ｋｇ〜１０ｇ／ｋｇの範囲、しばしば１０μｇ／ｋｇ〜１ｇ／ｋｇ、または１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ（治療する対象の体重）の範囲である。
Ｈ．ＧＳＮＯＲ用途
有害なほど高レベルのＧＳＮＯＲまたはＧＳＮＯＲ活性を呈する対象において、例えばＧＳＮＯＲ機能を撹乱もしくは下方制御するか、またはＧＳＮＯＲレベルを低下させる、１種類または複数種類の開示化合物を投与することにより調節し得る。これらの化合物を、他のＧＳＮＯＲ阻害薬、例えば抗ＧＳＮＯＲ抗体もしくは抗体断片、ＧＳＮＯＲアンチセンス、ｉＲＮＡ、または低分子、または他の阻害薬（単独、または本明細書に詳述する他剤と組み合わせたもの）と併用投与してもよい。
本発明は、ＮＯドナー療法により改善される障害に罹患している対象の治療法を提供する。かかる方法は、対象に治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害薬を投与することを含む。
障害としては、低酸素症に関連する肺障害、および／または肺や気道の平滑筋収縮、および／または肺の感染症、および／または肺の炎症、および／または肺の損傷（例えば、肺高血圧症、ＡＲＤＳ、喘息、肺炎、肺線維症／間質性肺疾患、嚢胞性線維症、ＣＯＰＤ）；心血管疾患および心疾患（例えば、高血圧症、虚血性冠動脈症候群、アテローム性動脈硬化症、心不全、緑内障）；血管新生を特徴とする疾患（例えば、冠動脈疾患）；血栓症が起きるリスクのある障害；再狭窄が起きるリスクのある障害；炎症性疾患（例えば、エイズ関連認知症、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、大腸炎、および乾癬）；機能性腸障害（例えば、過敏性腸症候群（ＩＢＳ））；アポトーシスが起きるリスクのある疾患（例えば、心不全、アテローム性硬化症、変性性神経障害、関節炎および肝損傷（例えば、薬剤誘発、虚血性またはアルコール性））；インポテンス；睡眠無呼吸；糖尿病性創傷の治癒；皮膚感染症；乾癬の治療；異常な食欲に応答した摂食により起きる肥満症；発作；再潅流損傷（例えば、心肺の外傷性筋損傷、または挫滅損傷）；ならびに続発する虚血事象からＮＯを保護するために心脳を前調整することが有益である障害、中枢神経系（ＣＮＳ）障害（例えば、不安、うつ病、精神病、および統合失調症）；ならびに細菌により起きる感染症（特に、例えば結核、クロストリジウム−ディフィシレ感染症）を挙げることができる。
１つの実施形態では、障害は、肝損傷である。肝損傷としては、例えば、急性肝毒性を挙げることができる。急性肝毒性は急性肝不全に至る可能性がある。急性肝不全（ＡＬＦ）は、一般的ではないが、肝移植（ＬＴ）または死亡に至ることが多い潜在的に致死性の薬剤関連副作用である。アセトアミノフェンは、急性肝毒性および急性肝不全の最も一般的な原因であるが、急性肝毒性は、他剤（アルコールおよび他剤等）に起因する可能性がある。単回過剰摂取の結果として発現するかまたは反復した治療摂取量過剰後に発現するかどうかに関わらず、アセトアミノフェン毒進行は、４つの病期：前臨床中毒作用（正常血清アラニンアミノトランスフェラーゼ濃度）、肝損傷（上昇したアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度）、肝不全（肝脳症を伴う肝損傷）、および回復に分類することができる。十分なグルタチオンが存在する限り、肝臓は損傷から保護されている。アセトアミノフェン過剰摂取（単回大量摂取または反復した治療摂取量過剰のいずれか）によって肝グルタチオン保存が消耗されて肝損傷が発現する可能性がある。本発明の化合物は、肝損傷および／または急性肝毒性の治療および／または予防が可能である。この実施形態では、適量の本発明の化合物は、肝損傷を治療および／または予防する上で十分な量であり、過剰な実験を伴わずに前臨床および／または臨床試験によって決定することができる。１つの実施形態では、治療量は、少なくとも０．００１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．００９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．０９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも０．９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４．５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１５ｍｇ／ｋｇ、少なくとも２０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも３０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも４０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも５０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも６０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも７０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも８０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも９０ｍｇ／ｋｇ、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇである。投与は１時間ごと、４回、２回、もしくは１回１日、または週に４回、２回、もしくは１回、または週１回、または２週に１回、３週に１回、または月１回行うことができる。
１つの実施形態では、障害は、再生能を有することが既知である臓器（皮膚、胃粘膜、気道上皮および軟骨性構造、肝臓、ニューロン構造、例えば、脊髄、骨髄および骨等）に対する外傷（外科的および熱性等）、感染、毒性、老化、および虚血性損傷である。我々は、高特異性低分子の使用によるＧＳＮＯＲ阻害は哺乳動物組織を治療、修復、および再生促進することを示してきた。例として、低分子阻害薬は、重度の肺損傷を引き起こすことが既知である化学薬剤（ブタ膵エラスターゼ）の点滴注入によって損傷した哺乳動物肺組織を治療ならびに修復および再生を促進する上で有効である（Ｂｌｏｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ． ＡＴＳ ２０１１要約参照）。この実施形態では、適量の本発明の化合物は、組織／臓器を再生成する上で十分な量であり、過剰な実験を伴わずに前臨床および／または臨床試験によって決定することができる。
１つの実施形態では、障害は、再生能を有することが一般的に既知ではない臓器に対する外傷（外科的および熱性等）、感染、毒性、老化、および虚血性損傷である。例としては、心臓、肺、腎臓、中枢神経系、末梢神経系、末梢血管組織、肝臓、膵臓、副腎、甲状腺、精巣、卵巣、網膜、舌、骨、膀胱、食道、喉頭、胸腺、脾臓、頭部軟骨性構造、および関節の軟骨性構造の再生が挙げられる。この実施形態では、適量の本発明の化合物は、組織／臓器を再生成する上で十分な量であり、過剰な実験を伴わずに前臨床および／または臨床試験によって決定することができる。
１つの実施形態では、臓器および構造（幹細胞等）の生体外およびインビボ移植および再生である。この実施形態では、適量の本発明の化合物は、組織／臓器を再生成する上で十分な量であり、過剰な実験を伴わずに前臨床および／または臨床試験によって決定することができる。
１つの実施形態では、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはそのプロドラッグ、立体異性体、代謝産物、もしくはＮ−オキシドを、ＮＯドナーと併用投与することができる。ＮＯドナーは一酸化窒素または関連の酸化還元種を供与し、より一般的には一酸化窒素の生物活性、すなわち一酸化窒素について同定されている活性、例えば血管弛緩、または受容体タンパク質、例えばｒａｓタンパク質、アドレナリン受容体、ＮＦκＢの刺激もしくは阻害をもたらす。Ｓ−ニトロソ、Ｏ−ニトロソ、Ｃ−ニトロソおよびＮ−ニトロソ化合物ならびにそのニトロ誘導体および金属ＮＯ錯体を含めた本発明に有用なＮＯドナー（他のＮＯ生物活性産生化合物も除外されない）については、「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ”， Ｆｅｅｌｉｓｃｈ ｅｔ ａｌ． ｅｄｓ．， ｐａｇｅｓ ７１−１１５ （Ｊ． Ｓ．， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９９６）（参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されている。本発明に有用なＮＯドナーであってニトロソが第三級炭素に結合したＣ−ニトロソ化合物としては、米国特許第６，３５９，１８２号およびＷＯ０２／３４７０５号に記載されたものが挙げられる。Ｓ−ニトロソチオール類を含めて本発明に有用なＳ−ニトロソ化合物の例としては、例えばＳ−ニトロソグルタチオン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン、Ｓ−ニトロソ−システインおよびそのエチルエステル、Ｓ−ニトロソシステイニルグリシン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−メチル−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−ニトロソ−ガンマ−チオ−Ｌ−ロイシン、Ｓ−ニトロソ−デルタ−チオ−Ｌ−ロイシン、およびＳ−ニトロソアルブミンが含まれる。本発明に有用な他のＮＯドナーの例としては、ニトロプルシドナトリウム（ニプリド）、亜硝酸エチル、イソソルビド、ニトログリセリン、ＳＩＮ １、すなわちモルシドミン、フロキサミン類、Ｎ−ヒドロキシ（Ｎ−ニトロソアミン）、およびＮＯで飽和したペルフルオロカーボン類、または疎水性ＮＯドナーである。
ＧＳＮＯＲ阻害薬と既知のＮＯ放出剤アムロジピンのＲ（＋）鏡像異性体（Ｚｈａｎｇ ａｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｐｈａｒｍ． ３９， ２０８−２１４ （２００２））との組み合わせも、本発明の実施形態である。
本発明は、病的に増殖する細胞に罹患している対象の治療法も提供し、本方法は前記対象に治療有効量のＧＳＮＯＲ阻害薬を投与することを含む。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、前記に定めた化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、もしくはＮ−オキシドを、医薬上許容される担体と組み合わせたものである。症状および／または病態が改善される限り、治療を継続する。
別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的に増殖する微生物であることができる。関与する微生物は、微生物をニトロソ化ストレスから保護するＧＳＮＯＲを発現するもの、または微生物に感染した宿主細胞がこの酵素を発現し、これにより微生物をニトロソ化ストレスから保護するものであってもよい。用語「病的に増殖する微生物」は、本明細書中で病的微生物を意味するために用いられ、病的細菌、病的ウイルス、病的クラミジア、病的原虫、病的リケッチア、病的真菌、および病的マイコプラズマを含むが、これらに限定されない。適用できる微生物に関する詳細については、米国特許第６，０５７，３６７号１１および１２段に述べられている。用語「病的微生物に感染した宿主細胞」には、病的ウイルスに感染した哺乳動物細胞だけでなく、細胞内に細菌または原虫を含む哺乳動物細胞、例えば結核菌、らい菌（らい病）、またはチフス菌（腸チフス熱）を含むマクロファージも含まれる。
別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的寄生虫であることができる。用語「病的寄生虫」は、本明細書で病的線虫、病的吸虫および病的条虫を表すために用いられる。適用できる寄生虫に関する詳細については、米国特許第６，０５７，３６７号１２段に述べられている。
別の実施形態では、病的に増殖する細胞は病的に増殖する哺乳動物細胞であることができる。本明細書で用いる用語「病的に増殖する哺乳動物細胞」は、その哺乳動物においてサイズまたは数が増大し、このため哺乳動物またはその臓器に有害な影響を引き起こす哺乳動物細胞を意味する。該用語には、例えば病的に増殖または拡大する細胞であって再狭窄を引き起こすもの、病的に増殖または拡大する細胞であって良性前立腺肥大を引き起こすもの、病的に増殖または拡大する細胞であって心筋肥厚を引き起こすもの、および炎症部位で増殖する細胞、例えば関節炎における滑膜細胞、または細胞増殖性障害に関連する細胞が含まれる。
本明細書で用いる用語「細胞増殖性障害」は、細胞の調節異常および／または異常な増殖が望ましくない状態または疾患（癌性であってもよく、非癌性、例えば乾癬状態であってもよい）の発症を引き起こす可能性のある状態を指す。本明細書で用いる用語「乾癬性状態」は、ケラチノサイト過増殖、炎症細胞浸潤、およびサイトカイン変化を伴う障害を指す。細胞増殖性障害は、前癌状態であってもよく、癌であってもよい。癌は原発癌であってもよく、転移癌であってもよく、または両方であってもよい。
本明細書で用いる用語「癌」には、固形腫瘍、例えば肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、肝臓癌、頭頚部癌、悪性黒色腫、非黒色腫皮膚癌、ならびに血液学的腫瘍および／もしくは悪性疾患、例えば白血病、小児期白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球および皮膚に由来するリンパ腫、急性および慢性白血病、例えば急性リンパ芽球性、急性骨髄性または慢性骨髄性白血病、形質細胞新生物、リンパ性新生物、ならびにエイズ関連の癌が含まれる。
乾癬状態の他に、本発明の組成物を用いて治療し得る増殖性疾患のタイプは、表皮嚢腫および類皮嚢腫、脂肪腫、腺腫、毛細管性血管腫および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫、筋線維腫症、骨形成性腫瘍、ならびに他の異形成腫瘤等である。１つの実施形態では、増殖性疾患としては、異形成およびこれに類する障害が挙げられる。
１つの実施形態では、癌の治療は、腫瘍サイズの縮小、腫瘍数の減少、腫瘍増殖の遅延、原発腫瘍部位から離れた他の組織もしくは臓器における転移病変の減少、患者の生存率の改善、または患者の生活の質の改善、あるいは以上のうち少なくとも２つを含む。
別の実施形態では、細胞増殖性障害の治療は、細胞増殖速度の低下、増殖性細胞の割合の低下、細胞増殖の領域もしくは区域のサイズの縮小、または異常な外観もしくは形態を有する細胞の数もしくは割合の低下、あるいは以上のうち少なくとも２つを含む。
さらに別の実施形態では、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物、もしくはそのＮ−オキシドを、第２の化学治療薬と併用投与することができる。さらなる実施形態では、第２の化学治療薬は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、ａｒａＣ、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン（Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、リンゴ酸スニチニブ、トラスツヅマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、およびベバシズマブからなる群から選択される。
１つの実施形態では、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、その立体異性体、そのプロドラッグ、その代謝産物、もしくはそのＮ−オキシドは、ニトロソ化ストレスまたは酸化的ストレスを付与する薬剤と併用投与することができる。本明細書のＧＳＮＯＲ阻害薬との併用療法において、選択的にニトロソ化ストレスを付与して病的に増殖する細胞の増殖を阻害するための薬剤、ならびにその投与量および投与経路としては、米国特許第６，０５７，３６７号（本明細書に組み込まれる）に開示されるものが挙げられる。本明細書のＧＳＮＯＲ阻害薬との併用療法において、酸化的ストレスを付与するための助剤（すなわち、ＧＳＨ（グルタチオン）に対するＧＳＳＧ（酸化型グルタチオン）比、またはＮＡＤ（Ｐ）Ｈに対するＮＡＤ（Ｐ）比を高めるか、あるいはチオバルビツール酸誘導体を増加させる薬剤）としては、例えば標準的投与経路による標準的投与量の、Ｌ−ブチオニン−Ｓ−スルホキシミン（ＢＳＯ）、グルタチオンレダクターゼ阻害薬（例えば、ＢＣＮＵ）、ミトコンドリア呼吸の阻害薬または脱共役剤、ならびに反応酸素種（ＲＯＳ）を増加させる薬物、例えばアドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）が挙げられる。
ＧＳＮＯＲ阻害薬は、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例えば、ロリプラム、シロミラスト、ロフルミラスト、Ｖｉａｇｒａ（登録商標）（クエン酸シルデナフィル）、Ｃｉａｌｉｓ（登録商標）（タダラフィル）、Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）（バルデナフィル）等）、β−アゴニスト、ステロイド、抗ムスカリン、またはロイコトリエンアンタゴニスト（ＬＴＤ−４）とも同時投与し得る。当業者は、改善すべき障害に応じて適切な治療有効量を容易に決定できる。
ＧＳＮＯＲ阻害薬は、β−アドレナリンシグナル伝達を改善するための手段として使用し得る。特に、ＧＳＮＯＲ阻害薬を単独でまたはβ−アゴニストと併用して用いて、心不全、または他の血管障害、例えば高血圧症、および喘息を治療または予防することができる。ＧＳＮＯＲ阻害薬は、Ｇｓ Ｇ−タンパク質を増強して平滑筋を弛緩させることにより（例えば、気道および血管）、またＧｑ Ｇ−タンパク質を減弱させることにより平滑筋収縮を予防することにより（例えば、気道および血管内）、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を調節するためにも使用できる。
ＮＯドナー療法によって改善される障害に罹患している対象を治療するための治療有効量は、インビボでＧＳＮＯＲを阻害し、これにより、その障害に関連するリスクを治療または予防される障害を改善させる量である。例えば、喘息の場合、治療有効量は気管支の拡張に有効な量であり；嚢胞性線維症の場合、治療有効量は気道閉塞の改善に有効な量であり；ＡＲＤＳの場合、治療有効量は低酸素症の改善に有効な量であり；心疾患の場合、治療有効量は狭心症の緩和または血管新生の誘発に有効な量であり；高血圧症の場合、治療有効量は血圧の降下に有効な量であり；虚血性冠動脈障害については、治療量は血流の増加に有効な量であり；アテローム性動脈硬化症の場合、治療有効量は内皮機能障害の逆行に有効な量であり；緑内障については、治療量は眼内圧の降下に有効な量であり；血管新生を特徴とする疾患の場合、治療有効量は血管新生の阻害に有効な量であり；血栓症発生のリスクがある障害の場合、治療有効量は血栓形成の予防に有効な量であり；再狭窄発生のリスクがある障害の場合、治療有効量は再狭窄の阻害に有効な量であり；慢性炎症性疾患の場合、治療有効量は炎症の軽減に有効な量であり；アポトーシス発生のリスクがある障害の場合、治療有効量はアポトーシスの予防に有効な量であり；インポテンスの場合、治療有効量は勃起の達成または持続に有効な量であり；肥満症の場合、治療有効量は満腹感を引き起こすのに有効な量であり；発作の場合、治療有効量は血流の増加またはＴＩＡの保護に有効な量であり；再潅流損傷の場合、治療有効量は機能の増強に有効な量であり；心脳の前調整の場合、治療有効量は、例えばトロポニンまたはＣＰＫにより測定した細胞保護に有効な量である。
病的に増殖する細胞に罹患している対象を治療するための治療有効量とは、インビボでＧＳＮＯＲを阻害する量を意味し、これは抗増殖有効量である。本明細書で用いるかかる抗増殖有効量とは、増殖速度を少なくとも約２０％、少なくとも約１０％、少なくとも約５％、または少なくとも約１％、低下させる量を意味する。
Ｉ．器具における使用
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、またはＮ−オキシドを、かかる化合物の存在が有益である状況において種々の器具に適用することができる。かかる器具は、いずれかの機器または容器、例えば埋め込み可能な機器であってもよく、その際、本発明の化合物を用いて外科用メッシュまたは心血管ステントを患者に埋め込む前にコートすることができる。本発明の化合物をインビトロアッセイの目的で、または細胞培養のために、種々の器具に適用することもできる。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、またはその立体異性体、プロドラッグ、代謝産物、またはＮ−オキシドを、本発明の化合物に対する結合パートナー、例えば抗体、天然リガンド等の開発、単離または精製のための作用剤として用いることもできる。当業者は、本発明の化合物に関連する用途を容易に判断できる。
実施例
後述の実施例は本発明を説明するために示される。しかしながら、本発明はこれらの実施例に記載した特定の条件または詳細事項に限定されるべきではないことを理解すべきである。本明細書全体を通して、米国特許を含めて公に入手可能な文書について述べたあらゆる引例が参照によって具体的に組み込まれる。
実施例１〜３２に、ＧＳＮＯＲ阻害薬として有用な本発明の式Ｉの代表的新規ナフタリン類似体を挙げる。各化合物を調製するために使用できる合成法を実施例１〜３２に記載する。各化合物について支持する質量分析データおよび／またはプロトンＮＭＲデータも実施例に含める。対応する中間体の合成の詳細を実施例３２に詳述する。
実施例１
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
６−ブロモナフタレン−２−オール（５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、４−ボロノ−３−クロロ安息香酸（４４９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）および水溶液（３ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下で８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。水相をＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２まで酸性化し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製し、実施例１の化合物（５９ｍｇ、収率９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７．０［Ｍ−１］−。
実施例２
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
６−ブロモナフタレン−２−オール（１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を８８０ｍｇの２−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（４．４８ｍｍｏｌ）、１．２ｇのＫ２ＣＯ３（９．２３ｍｍｏｌ）、１２０ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．５モル％）と混合してから、１７ｍＬの１，４−ジオキサンおよび４ｍＬのＨ２Ｏに懸濁した。混合物をアルゴンで３回脱気してから、還流に加熱し、１時間撹拌した。４Ｎ ＮａＯＨ（５ｍＬ）を次いで添加して、室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで逆抽出して、セライトを介して濾過した。塩基性水溶液を次いで、ｐＨ＝４．３に酸性化して、固体を濾過し、約９５０ｍｇのオフホワイト固体を得た。これを８ｍＬのＤＣＭおよび２ｍＬのＥｔＯＡｃ中で粉砕し、濾過し、実施例２の約８３０ｍｇのオフホワイトを得た（６５．８％全収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：δ１３．３１（ｂｓ，１Ｈ）、９．９７（ｂｓ，１Ｈ）、８．０５（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８０（ｍ，３Ｈ）、７．６４（ｄｔ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８１．５３［Ｍ−１］−。
実施例３
４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸
Figure 0005898230
６−ブロモナフタレン−２−オール（１２４ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）、４−（ジヒドロキシボリル）−３−メトキシ安息香酸（１００ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ溶液（７ｍＬ／２ｍＬ）の混合物をＮ２下で３回脱気した。次いで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７ｍｇ、０．０５５９ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を１１０℃に３時間加熱した。実施例１に記載のワークアップ／精製手順に従い、実施例３（６０ｍｇ、収率３７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ１３．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜７．０２（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９３．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例４
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピコリン酸
Figure 0005898230
工程１：メチル５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピコリネートの合成：６−ブロモナフタレン−２−オール（２５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、メチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリネート（３５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２６３ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水溶液（３ｍＬ／１ｍＬ）の混合物をマイクロ波によって１００℃に１時間加熱した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配した。沈殿物を濾過した。有機相を分離して、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、生成物（１８０ｍｇ、５７％）を褐色固体として得た。
工程２：実施例４の合成：メチル５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピコリネート（１８０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水溶液（３ｍＬ／１ｍＬ）に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム（７８ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流し、濃縮し、分取−ＨＰＬＣによって精製し、実施例４（５５ｍｇ、３１．４％）を黄色散剤として得た。１Ｈ ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ ＴＭＳ）：９．９５（ｓ，１Ｈ）、９．１３（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｓ，２Ｈ）、７．１８〜７．１４（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋１］＋。
実施例５
３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：メチル３−アミノ−４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（１０．０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（１０ｇ）およびＫ２ＣＯ３（１８．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ／Ｈ２Ｏ溶液（１４０ｍＬ／４０ｍＬ）の混合物をＮ２下で３回脱気した。次いで、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３．１０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を迅速に添加し、混合物を６０℃に１時間加熱した。混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で３回抽出して、併合有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上で精製し、生成物（４．２０ｇ）をオフホワイト固体として得た。
工程２：メチル３−（ジメチルアミノ）−４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：上記生成物（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ／２０ｍＬ）にＨＣＨＯ水溶液（３７％水性、５ｍＬ）、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（８２０ｍｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（９００ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０℃で１０時間撹拌した。混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチして、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で３回抽出し、併合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、生成物（１．００ｇ、収率９０％）を得た。
工程３：メチル３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：上記生成物（４５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）にＢＢｒ３（０．６ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌してから、氷水（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出して、併合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、生成物（３４０ｍｇ、収率７９％）をオフホワイト固体として得た。
工程４：３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：上記生成物（３４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（８ｍＬ／４ｍＬ）にＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ、４ｍＬ）を添加した。混合物を３０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨＣｌ（１０％）でｐＨ６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製し、実施例５（２５ｍｇ、収率８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．８０〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．７０〜７．６３（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例６
３−シアノ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：メチル３−シアノ−４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：メチル３−シアノ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート（中間体１）（５５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、６−メトキシ−２−ナフタレンボロン酸（７２０ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７００ｍｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水溶液（１０ｍＬ）の混合物を９０℃でＮ２雰囲気下で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水溶液（５０ｍＬ）で懸濁し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮してから、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）上で精製し、生成物（５００ｍｇ、収率：８９％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：３−シアノ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：上記生成物（２００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（２ｍＬ、２１．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）の混合物を２５℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を分取−ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製し、実施例６（５５ｍｇ、収率３０％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１３．５４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．００（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２〜７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、３１２．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例７
６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ニコチン酸
Figure 0005898230
工程１：メチル６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ニコチネートの合成：６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸（２５０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、メチル６−ブロモニコチネート（２６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／水溶液（３ｍＬ／１ｍＬ）の混合物をマイクロ波によって１２０℃に１時間加熱した。次いで、混合物を水（１０ｍＬ）とＥＡ（２０ｍＬ）との間で分配した。沈殿物を濾過した。有機相を分離して、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、生成物（粗、３８０ｍｇ）を褐色油として得た。
工程２：６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ニコチン酸の合成：メチル６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ニコチネート（３８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水溶液（６ｍＬ／２ｍＬ）に溶解させ、次いで、水酸化ナトリウム（１６４ｍｇ、４．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合溶液を還流に３時間加熱し、濃縮し、分取−ＨＰＬＣによって精製し、実施例７（２０ｍｇ、５．５％）を散剤として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４ ５００ＭＨｚ）：９．２１（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６６．１［Ｍ＋１］＋。
実施例８
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸
Figure 0005898230
６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸およびメチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレートで開始する実施例７に記載の２工程手順に従った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＭｅＯＤ−ｄ４ ５００ＭＨｚ）：９．３１（ｓ，２Ｈ）、８．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１９〜８．２１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０〜７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０〜７．８２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５〜７．１８（ｔ，Ｊ＝２．０，１０．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋１］＋。
実施例９
２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸
Figure 0005898230
６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸および２−クロロピリミジン−５−カルボン酸（改変）で開始する実施例７工程１に記載の手順に従った：溶媒はジオキサン／水（６／１）であり、反応物をマイクロ波によって１２０℃に半時間加熱した。分取−ＨＰＬＣによって精製した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：１３．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．１２（ｓ，１Ｈ）、９．２９（ｓ，２Ｈ）、８．９７（ｓ，１Ｈ）、８．４２〜８．４４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８２〜７．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋１］＋。
実施例１０
４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−モルホリノ安息香酸
Figure 0005898230
工程１：メチル４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−モルホリノベンゾエートの合成：メチル３−アミノ−４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエート（１．００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）（実施例５工程１参照）およびＤＩＰＥＡ（１．７０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の触媒量ＫＩ（１００ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）含有無水トルエン溶液（２０ｍＬ）に２，２’−ジブロモジエチルエーテル（１．５０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃に３日間加熱した。混合物を減圧濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上で精製し、生成物（１．００ｇ、収率８１％）を得た。
工程２：メチル４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−モルホリノベンゾエートの合成：実施例５工程３に記載のＢＢｒ３脱保護手順に従った。
工程３：４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−モルホリノ安息香酸：実施例５工程４に記載の手順に従い、反応物を２０時間２５℃で実行した。分取−ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製し、実施例１０（５４ｍｇ、２工程収率５．８％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨｚ）：δ９．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７４〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２〜３．４７（ｍ，４Ｈ）、２．８０〜２．７２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１
６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−カルボン酸
Figure 0005898230
６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸およびメチル６−クロロピリダジン−３−カルボキシレートで開始する実施例７に記載の２工程手順に従った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：１０．１６（ｓ，１Ｈ）、８．７１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１〜８．４８（ｍ，１Ｈ）、８．３０〜８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．９７〜７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．２３〜７．１９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６７．０［Ｍ＋１］＋。
実施例１２
４−（１−ブロモ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：メチル４−（１−ブロモ−６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：１−ブロモ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体２）および４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（改変）で開始する実施例１に記載のカップリング手順に従った：使用した塩基はＮａ２ＣＯ３であり、溶媒はトルエン／ＥｔＯＨ（４／１）であり、反応物を８０℃に３時間加熱した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３００／１〜１００／１）によって精製し、次いで、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で５回洗浄して、生成物（９８０ｍｇ、収率４５％）を白色固体として得た。
工程２：４−（１−ブロモ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：上記生成物（２００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＢＢｒ３（０．２６ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ、ｄ＝２．６４ｇ／ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチしてから、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取−ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製した。大部分のＣＨ３ＣＮを減圧除去して、残っている溶媒を凍結乾燥によって除去し、実施例１２（７０ｍｇ、収率：３９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１３．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．１６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３４１．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１３
４−（６−ヒドロキシ−１−メチルナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：メチル４−（６−メトキシ−１−メチルナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：メチル４−（１−ブロモ−６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）（実施例１２工程１参照）、ＭｅＺｎＣｌ（１．２ｍＬ、２．４０ｍｍｏｌ、２ＭのＴＨＦ溶液）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９３．８ｍｇ、０．０８１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）の混合物を６０℃でＮ２雰囲気下で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３００／１〜２００／１）によって精製し、生成物（２１０ｍｇ、収率８５％）を固体として得た。
工程２：メチル４−（６−ヒドロキシ−１−メチルナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：粗生成物を精製せずに進めた以外は実施例１２工程２に記載のＢＢｒ３脱保護手順に従った。
工程３：実施例１３の合成：上記生成物（粗生成物２００ｍｇ、上記由来）のＭｅＯＨ溶液（８ｍＬ）にＮａＯＨ水溶液（８ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で２回抽出して廃棄した；水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝１〜２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取−ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製し；次いで、大部分のＣＨ３ＣＮを減圧除去してから凍結乾燥し、実施例１３（２５ｍｇ、２工程収率１３％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３００．９［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１４
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−カルボン酸
Figure 0005898230
６−ヒドロキシナフタレン−２−イルボロン酸およびメチル５−ブロモピリミジン−２−カルボキシレートで開始する実施例７に記載の２工程手順に従った。１Ｈ−ＮＭＲ ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：９．３９（ｓ，２Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８７〜７．９１（ｔ，Ｊ＝８．５，１２．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．１７〜７．２０（ｔ，Ｊ＝５．５，１０．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６７．０［Ｍ＋１］＋。
実施例１５
４−（１−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：メチル４−（１−シアノ−６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：メチル４−（１−ブロモ−６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）（実施例１２工程１参照）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にＺｎ（ＣＮ）２（１９１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（９３．８ｍｇ、０．０８１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃でＮ２雰囲気下で１６時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を濾過して、濾液をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、３回）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１〜５０／１）によって精製し、生成物（２１０ｍｇ、収率８２％）を固体として得た。
工程２：メチル４−（１−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：粗生成物を精製せずに進めた以外は実施例１２工程２に記載のＢＢｒ３脱保護手順に従った。
工程３：実施例１５の合成：上記生成物（粗生成物１６０ｍｇ、上記由来）のＴＨＦ溶液（１６ｍＬ）にＬｉＯＨ水溶液（４ｍＬ、２Ｍ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物にＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出して廃棄した；次いで、水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で３回抽出して、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄して、実施例１５（６５ｍｇ、２工程収率３４％）を浅黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２〜８．０５（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８８．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１６
４−（６−ヒドロキシ−３−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
６−ブロモ−７−メトキシナフタレン−２−オール（中間体３）および４−ボロノ安息香酸で開始し、分取−ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製する実施例３に記載のカップリング手順に従い、実施例１６（９３ｍｇ、収率３６％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ４００ＭＨＺ）：δ９．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７
４−（１−クロロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：４−（１−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：１−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体４、１当量）および４−ボロノ安息香酸（１．２当量）から開始する実施例３に記載のカップリング手順に従い、混合物を８０℃で２時間撹拌した。ワークアップ後に粗生成物を得て、精製せずに利用した。
工程２：実施例１７の合成：実施例１２工程２に記載の脱保護方法に従い、実施例１７（５０ｍｇ、収率２８％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１８
６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−オール
Figure 0005898230
６−ブロモナフタレン−２−オールおよび４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルボロン酸で開始する実施例７工程１に記載のカップリング手順（共溶媒としてＥｔＯＨおよび塩基としてＫ２ＣＯ３）に従い、反応物を１５０℃で１時間半実行した。反応混合物をセライトを介して濾過し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。母液を次いで濃ＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。得られた固体を濾過して、Ｈ２Ｏで洗浄して、真空乾燥させ、粗生成物を得た。これを温エタノール中で採取し、活性化木炭で処理し、ＥｔＯＨから再結晶化した。濾過によって実施例１８（１０８ｍｇ、１７％）を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：δ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，２Ｈ）、８．０５（ｄ，２Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，２Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８９．０２［Ｍ＋１］＋。
実施例１９
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）ナフタレン−２−オール
Figure 0005898230
６−ブロモナフタレン−２−オールおよび１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イルボロン酸で開始する実施例７工程１に記載のカップリング手順に従い、塩基はＫ２ＣＯ３を使用し、反応物をマイクロ波において１５０℃で２時間実行した。フラッシュクロマトグラフィー（移動相勾配０％〜７５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製し、実施例１９をオフホワイト散剤（７．５ｍｇ、６．４％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ）：δ９．８４（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，２Ｈ）、８．０３（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｍ，４Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６２．０６［Ｍ＋１］＋。
実施例２０
４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：４−（６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸の合成：メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（中間体５）（５．２０ｇ）、２−ブロモ−６−メトキシ−ナフタレン（１．５０ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．７５ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）のＤＥＧＭＥ／Ｈ２Ｏ溶液（７０ｍＬ／１０ｍＬ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１４ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。混合物を１２０℃に３時間加熱した。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）を添加して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で２回抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出して、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１〜１／１）によって精製し、生成物（１．１０ｇ）を褐色固体として得た。
工程２：実施例２０の合成：上記生成物（粗生成物１．１０ｇ、上記由来）の無水ＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）にＢＢｒ３（２．０ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、ｄ＝２．６４ｇ／ｍＬ）を０℃で滴下した。混合物を２５℃で１６時間撹拌してから、Ｈ２Ｏ（９０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取−ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製した。大部分のＣＨ３ＣＮを減圧除去して、残っている溶媒を凍結乾燥によって除去し、実施例２０（２１ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２〜７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜７．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３１．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２１
３−クロロ−４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：３−クロロ−４−（３−フルオロ−６−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：実施例２０工程１に記載のカップリング手順に従った。出発物質は３−フルオロ−２−ヨード−６−メトキシナフタレン（中間体６）および４−カルボキシ−２−クロロフェニルボロン酸であり、反応物を９０℃に３時間加熱した。ワークアップ後に所望の生成物（３８０ｍｇ、収率７０％）を固体として単離した。
工程２：実施例２１の合成：実施例２０工程２に記載のＢＢｒ３脱保護に従った。実施例２１（４５ｍｇ、収率１２％）をオフホワイト固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１３．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６８〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１５．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２２
４−（３−クロロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：４−（３−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：３−クロロ−２−ヨード−６−メトキシナフタレン（中間体７）および４−カルボキシフェニルボロン酸で開始する実施例２０工程１に記載のカップリング手順に従い、反応物をＮ２雰囲気下で９０℃で４時間撹拌した。ワークアップ後、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で粉砕して、生成物（２２０ｍｇ、収率：７５％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：実施例２２の合成：上記生成物（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）およびＢＢｒ３（０．４ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２．５ｍＬ）の混合物を１５℃で２日間撹拌した。実施例２０工程２に記載のワークアップ／精製手順に従い、実施例２２（２４ｍｇ、収率２５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ４００ＭＨｚ）：δ１３．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．０４（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６〜７．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９７’．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２３
４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：４−（３−フルオロ−６−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：３−フルオロ−２−ヨード−６−メトキシナフタレン（中間体６）および４−カルボキシフェニルボロン酸で開始する実施例２０工程１に記載のカップリング手順に従った。反応物を９０℃に３時間加熱した。生成物（８０ｍｇ、粗生成物）をワークアップ後に単離した。
工程２：実施例２３の合成：実施例２０工程２に記載のＢＢｒ３脱保護に従った。実施例２３（１１ｍｇ、２工程収率２％）をオフホワイト固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８１．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２４
４−（６−ヒドロキシ−１−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：４−（６−（ベンジルオキシ）−１−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：実施例２０工程１に記載のカップリング手順に従った。出発物質は６−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１−メトキシナフタレン（中間体９）および４−カルボキシフェニルボロン酸であり、反応物を１３０℃で５時間撹拌した。生成物（９６ｍｇ、収率４３％）を黄色固体として単離した。
工程２：実施例２４の合成：上記生成物（９６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５０％湿潤）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）の混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で３０℃で１８時間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を真空濃縮した。残渣を分取−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）によって精製し、実施例２４（１３．５ｍｇ、収率１９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ８．１８〜８．０６（ｍ，３Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９３．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２５
４−（１−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：メチル４−（１−フルオロ−６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：１−フルオロ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（中間体１０）（８０．０ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（４４．５ｍｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）のトルエン／ＥｔＯＨ溶液（４ｍＬ／１ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下で３回脱気した。次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２８．６ｍｇ、０．０２４７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を８０℃でＮ２雰囲気下で５時間撹拌した。水性／ＥｔＯＡｃワークアップ後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１〜１００／１）を行い、生成物（５０ｍｇ、収率６５％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：メチル４−（１−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：上記生成物（５０．０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（５ｍＬ）にＢＢｒ３（０．２０ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ、ｄ＝２．６４ｇ／ｍＬ）を０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。水性／ＤＣＭワークアップによって、生成物（５０ｍｇ、粗生成物）をオフホワイト固体として得、これを直接次工程に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２９５．０［Ｍ−Ｈ］−。
工程３：実施例２５の合成：実施例１３工程３に記載の加水分解手順に従い、実施例２５（５ｍｇ、２工程収率：１１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ ４００ＭＨｚ）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．０２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８〜７．４７（ｍ，２Ｈ）、７．２１〜７．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８１．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２６
４−（６−ヒドロキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：４−（６−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：実施例２０工程１に記載のカップリング手順に従った。出発物質は６−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン（中間体１１）および４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸であり、反応物を９０℃で３時間撹拌した。所望の生成物（１．３０ｇ、収率７２％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：メチル４−（６−（ベンジルオキシ）−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：上記生成物（１．２０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（８２４ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）の混合物を１０℃で４時間撹拌した。混合物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）を用いてｐＨ＝７まで中性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、生成物（１．１０ｇ、収率８９％）をオフホワイト固体として得た。
工程３：メチル４−（６−（ベンジルオキシ）−３−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：上記生成物（１．１０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ溶液（８ｍＬ／２ｍＬ）に濃ＨＣｌ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を３時間還流した。混合物を減圧濃縮して粗生成物を得、これをＰＥ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄して、生成物（９００ｍｇ、収率９１）を白色固体として得た。
工程４：メチル４−（６−（ベンジルオキシ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：上記生成物（６１５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）にＴｆ２Ｏ（９０３ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を滴下してから、混合物を１０℃で３０分間撹拌した。水性／ＥｔＯＡｃワークアップ後、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）によって精製し、生成物（４５０ｍｇ、収率：５４％）をオフホワイト固体として得た。
工程５：メチル４−（６−（ベンジルオキシ）−３−メチルナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：ＺｎＣｌ２（１．３２ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＭｅＭｇＣｌ（１．６ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ、３ＭのＴＨＦ溶液）を添加して、混合物をＮ２雰囲気下で１０℃で１時間撹拌した。次いで、メチル４−（６−（ベンジルオキシ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン−２−イル）ベンゾエート（５００ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１００ｍｇ、０．０８６５ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を６０℃でＮ２雰囲気下で３時間撹拌した。水性／ＥｔＯＡｃワークアップ後、残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０／１）によって精製し、生成物（２５０ｍｇ、収率６８％）をオフホワイト固体として得た。
工程６：４−（６−（ベンジルオキシ）−３−メチルナフタレン−２−イル）安息香酸の合成：上記生成物（１５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ、２Ｍ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）の混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出して、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、生成物（１００ｍｇ、収率６９％）をオフホワイト固体として得た。
工程７：実施例２６の合成：上記生成物（１００ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、５０％湿潤）のＥｔＯＡｃ溶液（１０ｍＬ）の混合物を２０℃で２日間撹拌した。混合物を濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣を分取−ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製し、実施例２６（６０ｍｇ、収率７９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ ４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｓ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７７．０［Ｍ−Ｈ］−。
実施例２７
４−（１−シアノ−５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
工程１：メチル４−（１−シアノ−５−フルオロ−６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエートの合成：メチル４−（１−シアノ−６−メトキシナフタレン−２−イル）ベンゾエート（１．６６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）（実施例１５工程１に記載）のＣＨ３ＣＮ溶液（３０ｍＬ）にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（２．０４ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃に３時間加熱して、濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。水相を分離して、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）によって精製し、生成物（１．１ｇ、粗生成物）を得た。
工程２：実施例２７の合成：上記の生成物（１．１ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）にＢＢｒ３（３ＭのＤＣＭ溶液、１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ゆっくりと水でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をＤＭＦおよびＣＨ３ＣＮの混合物で洗浄した。固体をＣＨ３ＣＮによって洗浄し、高真空で乾燥させ、実施例２７（０．３１ｇ、３１％）を白色散剤として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、５００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ１３．１９（ｓ，１Ｈ）、１０．７５（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０６．０［Ｍ−１］＋。
実施例２８
４−（１−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸
Figure 0005898230
工程１：メチル４−（１−シアノ−６−メトキシナフタレン−２−イル）−３−フルオロベンゾエートの合成：改変した実施例６工程１に記載の手順に従った。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４は触媒であり、炭酸ナトリウムは塩基であり、使用した溶媒はトルエン／ＥｔＯＨ／水（５／２／１）であった。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、所望の生成物（４３０ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
工程２：実施例２８の合成：上記の生成物（２８０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の氷冷ＤＣＭ溶液（２ｍＬ）にＢＢｒ３（３ＭのＤＣＭ溶液、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌して、ゆっくりと水（４０ｍＬ）でクエンチした。沈殿物を濾過によって回収し、分取−ＨＰＬＣによって精製し、実施例２８（１３２ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ１３．４８（ｓ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋１］＋。
実施例２９
３−クロロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
６−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−オール（中間体１３、１．０ｍｍｏｌ）および４−ボロノ−３−クロロ安息香酸（２．０ｍｍｏｌ）を５％（Ｐｈ３Ｐ）４ＰｄおよびＮａＨＣＯ３（４．０ｍｍｏｌ）の５０％ジオキサン／水溶液２０ｍＬと混合した。混合物を排気およびアルゴン装填によって３回脱気し、９５℃に一晩加熱した。反応物を２０ｍＬ水で希釈し、濾過した。濾液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。沈殿物を濾過して、水で洗浄して、乾燥させた。粗生成物を溶媒ＢとしてＡｃＯＨ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡＣ（１／５／９４）および溶媒Ａとしてヘキサン（勾配２〜１００％Ｂ）を用いたカラムによって精製し、白色固体を得た。固体をジイソプロピルエーテルで粉砕し、実施例２９（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ１３．４０（ｂ，１Ｈ）、１０．２５（ｂ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．９１〜７．９７（ｍ，３Ｈ）、７．６２〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１５．３［Ｍ−１］−。
実施例３０
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
６−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−オール（中間体１３）および４−ボロノ安息香酸で開始する実施例２９に記載のカップリング手順に従った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ１３．０４（ｂ，１Ｈ）、１０．２３（ｂ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．９１〜８．０１（ｍ，７Ｈ）、７．７４（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８１．２６［Ｍ−１］−。
実施例３１
３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
６−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−オール（中間体１３）および４−ボロノ−３−フルオロ安息香酸で開始する実施例２９に記載のカップリング手順に従った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ１３．３２（ｂ，１Ｈ）、１０．２８（ｂ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．７３〜７．７６（ｍ，４Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．４０［Ｍ−１］−。
実施例３２
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メチル安息香酸
Figure 0005898230
６−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−オール（中間体１３）およびメチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾエートで開始する実施例２９に記載のカップリング手順に従った。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ，ＴＭＳ）：δ１２．９０（ｂ，１Ｈ）、１０．１７（ｂ，１Ｈ）、７．８４〜７．９７（ｍ，４Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９５．２５［Ｍ−１］−。
実施例３３
４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸
Figure 0005898230
６−ブロモナフタレン−２−オールおよび４−ボロノ安息香酸で開始する実施例３に記載のカップリング手順に従い、反応物を８５℃で８時間加熱した。分取−ＨＰＬＣ精製後、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝７：１〜４：１）によってさらに精製し、黄色固体（２６ｍｇ、７％）として化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ ５００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ１２．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．８７〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．１３〜７．１６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６５．１［Ｍ＋１］＋。
実施例３４
中間体の合成
中間体１：メチル３−シアノ−４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ベンゾエート
工程１：メチル３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾエートの合成：メチル３−ブロモ−４−ヒドロキシベンゾエート（２．５０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１．１０ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１０ｍＬ）の混合物を２００℃でＮ２雰囲気下で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ、３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄してから、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝８／１）上で精製した。
工程２：中間体１の合成：上記由来の粗メチル３−シアノ−４−ヒドロキシベンゾエート（２．５０ｇ）およびＥｔ３Ｎ（１．３１ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）の混合物にＴｆ２Ｏ（１．８２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を滴下してから、反応混合物を３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で懸濁し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上で精製し、中間体１（５５０ｍｇ、２工程収率：２８％）を無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ）：δ８．４３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）。
中間体２：１−ブロモ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
工程１：１−ブロモ−６−メトキシナフタレン−２−オールの合成：６−メトキシナフタレン−２−オール（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）にＮＢＳ（２．１５ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加して、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、５回）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０／１）によって精製し、生成物（２．１０ｇ、収率７２％）を得た。
工程２：１−ブロモ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成：上記生成物（２．７０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１．４１ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）にＴｆ２Ｏ（３．３３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加し、反応混合物を同温で半時間撹拌した。反応混合物をブライン（１５０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、粗中間体２（３．８０ｇ）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
中間体３：６−ブロモ−７−メトキシナフタレン−２−オール
工程１：３−ブロモナフタレン−２，７−ジオールの合成：ナフタレン−２，７−ジオール（５．００ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（２５ｍＬ）にＢｒ２（３．３ｍＬ、６２．６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（２５ｍＬ）を１５分間かけて１０〜１５℃で滴下してから、混合物を１０〜１５℃で１時間撹拌した。Ｓｎ散剤（７．７５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加して、混合物を８０℃に１時間加熱した。混合物を氷水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出して、有機物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーのシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５／１）上で、さらに分取−ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製し、生成物（２．０ｇ、収率２７％）を固体として得た。
工程２：６−ブロモ−７−メトキシナフタレン−２−オールの合成：上記生成物（５００ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（５７９ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２５℃で２０分間Ｎ２下で撹拌した。ＣＨ３Ｉ（２６０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に注射器ポンプを介して２時間かけて添加した。混合物を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮してから、カラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上で精製し、中間体３（２６０ｍｇ、収率４９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｓ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
中間体４：１−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
工程１：１−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−オールの合成：６−メトキシナフタレン−２−オール（１．００ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）にＮＣＳ（８４３ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製し、生成物（９４０ｍｇ、収率８７％）を得た。
工程２：１−クロロ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネートの合成：中間体２の工程２に記載の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．２１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
中間体５：メチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート
メチル４−ブロモ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（２．００ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（３．６０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）、およびＫＯＡｃ（２．０８ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３０ｍＬ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．６３ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。次いで、混合物を１２０℃に３時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離して、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ、３回）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物（５．２ｇ）を黄色油として得た。
中間体６：３−フルオロ−２−ヨード−６−メトキシナフタレン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（７−メトキシナフタレン−２−イル）カルバメートの合成：７−メトキシナフタレン−２−アミン（８４．０ｇ、４８５ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ２Ｏ（１１６ｇ、５３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）の混合物を６５℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製し、生成物（９５．０ｇ、収率７１％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：上記生成物（２０．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（１０００ｍＬ）の混合物にｔ−ＢｕＬｉ（３５０ｍＬ、４５５ｍｍｏｌ、１．３Ｍペンタン溶液）を−２０℃でＮ２雰囲気下で滴下した。反応混合物を−１０℃で３０分間撹拌した。次いで、１，２−ジヨードエタン（５１．６ｇ、１８３ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０℃で１時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮してから、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／ｌ〜５／ｌ）によって精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヨード−７−メトキシナフタレン−２−イル）カルバメート（８．１５ｇ、収率２８％）および異性体の混合物（８．５５ｇ）をオフホワイト固体として得た。
工程３：３−ヨード−７−メトキシナフタレン−２−アミンの合成：ｔｅｒｔ−ブチル（６−ヨード−７−メトキシナフタレン−２−イル）カルバメートと他の異性体（８．００ｇ、上記由来）およびＴＦＡ（３０ｍＬ）のＤＣＭ溶液（９０ｍＬ）の混合物を２０℃で３時間撹拌してから、濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を添加してから、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）によって精製し、生成物（３．５０ｇ、２工程収率１６％）をオフホワイト固体として得た。
工程４：中間体６の合成：上記生成物（１．５０ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）にＮａＮＯ２（３４５ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＨＢＦ４（１０ｍＬ）を添加して、混合物を１０分間撹拌した。混合物を濾過して、固体を水（５０ｍＬ）で洗浄して、減圧下で乾燥させた。固体をキシレン（２０ｍＬ）に溶解させ、１時間還流した。混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製し、生成物（１．２０ｇ、７９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ８．１９（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。
中間体７、３−クロロ−２−ヨード−６−メトキシナフタレン
３−ヨード−７−メトキシナフタレン−２−アミン（中間体６の工程３の生成物参照）（１．０ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）水溶液（２０ｍＬ）および濃ＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）にＮａＮＯ２（２３０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）水溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下して、反応物を０℃で１時間撹拌した。次いで、ＣｕＣｌ（４００ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を２０℃で２時間撹拌した。水性／ＥｔＯＡｃワークアップ後にシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製し、３−クロロ−２−ヨード−６−メトキシナフタレン（９００ｍｇ、収率８５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。
中間体８、ＭＰＨＴ
Figure 0005898230
ＮＭＰ ＭＰＨＴ
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）にＨＢｒ（９７．２ｇ、１．２０ｍｏｌ）のＨＯＡｃ溶液（１２０ｍＬ）を滴下してから、Ｂｒ２（１９０ｇ、１．２０ｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で１０分間撹拌した。次いで、ＮＭＰ（２５７ｇ、２．６０ｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を１０℃で１時間撹拌した。次いで、混合物を濾過した。固体をＭＴＢＥ（２００ｍＬ）で洗浄して、真空乾燥させ、ＭＰＨＴ（３６１ｇ、収率４１％）をオレンジ色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ３．７２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）、３．０７（ｓ，６Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．３２〜２．１８（ｍ，４Ｈ）。
中間体９、６−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１−メトキシナフタレン
工程１：６−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの合成：６−ヒドロキシ−１−テトラロン（５０．０ｇ、３０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４．０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（５８．０ｇ、３４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４００ｍＬ）の混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をブライン（５００ｍＬ）で３回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮して、生成物を褐色固体（５４．０ｇ、収率６９％）として得た。
工程２：６−（ベンジルオキシ）−２，２−ジブロモ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オンの合成：上記生成物（１０．１ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２０ｍＬ）の混合物にＭＰＨＴ（中間体８）（３５．１ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（１３０ｍＬ）を８０℃で滴下した。次いで、反応混合物を８０℃で１時間半撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を５％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で３回洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０／１）によって精製し、生成物（７．１８ｇ、収率４４％）を白色固体として得た。
工程３：６−（ベンジルオキシ）−２−ブロモナフタレン−１−オールの合成：上記生成物（７．１８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５０ｍＬ）の無水ＣＨＣｌ３溶液（３０ｍＬ）の混合物を２５℃で４時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層を５％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で３回洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ＰＥ）によって精製し、生成物（４５０ｍｇ、収率８％）を白色固体として得た。
工程４：中間体９の合成：上記生成物（５００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）およびＣＨ３Ｉ（０．７５ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ、２．８０ｇ／ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）の混合物をＮ２雰囲気下で２５℃で１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取−ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１００／１）によって精製し、６−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−１−メトキシナフタレン（３２１ｍｇ、収率５９％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ３００ＭＨｚ ＴＭＳ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．４６〜７．３４（ｍ，４Ｈ）、７．３０〜７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。
中間体１０、１−フルオロ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
工程１：１−ブロモ−６−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ナフタレンの合成：１−ブロモ−６−メトキシナフタレン−２−オール（米国特許第６１／４２３，７９９号に記載）（２．９０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）およびＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（３．１８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）およびＭＯＭＣｌ（１．１０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で４８時間撹拌して、３０〜４０℃で５日間撹拌した。水性／ＥｔＯＡｃワークアップ後にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１）によって精製し、生成物（１．９０ｇ、収率５６％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：１−フルオロ−６−メトキシ−２−（メトキシメトキシ）ナフタレンの合成：上記生成物（１．００ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にｎ−ＢｕＬｉ（１．６２ｍＬ、４．０６ｍｍｏｌ、２．５０Ｍのヘキサン溶液）を０℃で滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌してから、−７８℃に冷却した。Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１．２８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（５ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で２回抽出した。併合有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ〜ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１）によって精製し、生成物（２８０ｍｇ、収率３５％）をオフホワイト固体として得た。
工程３：１−フルオロ−６−メトキシナフタレン−２−オールの合成：上記生成物（７７０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ジオキサン溶液（１５ｍＬ）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を用いてｐＨ＝７に中性化し、続いて水性／ＥｔＯＡｃワークアップを行った。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２００／１〜１００／１）によって精製し、生成物（３８０ｍｇ、収率６１％）をオフホワイト固体として得た。
工程４：中間体１０の合成：上記生成物（５０．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３４．２ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）にＴｆ２Ｏ（８０．７ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を−５０℃で添加した。反応混合物を−５０℃で半時間撹拌した。反応混合物をブライン（３０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、中間体１０（８０ｍｇ、収率９５％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ４００ＭＨｚ）：δ８．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。
中間体１１、６−（ベンジルオキシ）−２−ブロモ−３−（メトキシメトキシ）ナフタレン
工程１：３−ブロモナフタレン−２，７−ジオールの合成：２，７−ジヒドロキシナフタレン（８．００ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（３０ｍＬ）にＢｒ２（１６．０ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ溶液（３０ｍＬ）を２０分間かけて１０〜１５℃で滴下した。混合物をこの温度で１時間撹拌した。Ｓｎ散剤（１２．４ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加して、混合物を８０℃で１時間撹拌した。水性／ＥｔＯＡｃワークアップ後、粗生成物をカラムクロマトグラフィーのシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５／１）上で、次いで、分取−ＨＰＬＣ（添加物として０．１％ＴＦＡ）によって精製し、３−ブロモナフタレン−２，７−ジオール（８．２ｇ、収率６８％）をオフホワイト固体として得た。
工程２：６−ブロモ−７−（メトキシメトキシ）ナフタレン−２−オールの合成：上記生成物（４．００ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（４０ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（２．０２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３回脱気し、ＭＯＭＣｌ（１．８７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）を−１８℃で２時間かけて注射器ポンプを介して添加した。混合物を−１８℃で２時間撹拌してから、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＨＣｌ水溶液（２Ｍ）でｐＨ＝６まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で３回抽出して、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーによってシリカゲル（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０／１）上で精製し、生成物（１．５ｇ、収率３２％）をオフホワイト固体として得た。
工程３：中間体１１の合成：上記生成物（１．５０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（１．４７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）およびＢｎＢｒ（１．１８ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で一晩撹拌した。水（５ｍＬ）を添加して、混合物をＨＣｌ水溶液（０．１Ｍ）でｐＨ＝７まで慎重に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で３回抽出した。併合有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮して、（１．９８ｇ、収率１００％）を黄色固体として得た。
中間体１２、１−シアノ−６−メトキシナフタレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
工程１：１−ブロモ−６−メトキシナフタレン−２−オールの合成：６−メトキシナフタレン−２−オール（２０ｇ、１１４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２５０ｍＬ）の混合物にＮＢＳ（２１．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を３０分間かけて添加した。反応混合物を４５分間撹拌して、水中にそそいだ。沈殿物を濾過によって回収し、乾燥させ、所望の生成物（２５．５ｇ、８７％）を白色固体として得た。
工程２：２−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−ナフトニトリルの合成：上記生成物（４００ｍｇ、１．５８ｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７４２ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９１３ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）の混合物をマイクロ波反応器内で１４０℃で１０分間加熱した。反応混合物を冷却して、水（３０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／３）によって精製し、生成物（２４０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。
工程３：中間体１２の合成：上記生成物（２．７ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１５ｍＬ）に−７８℃でトリフルオロメタンスルホン無水物（７．６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物をゆっくりと０℃に加温した。反応混合物を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／５）によって精製し、中間体１２（４．０ｇ、９０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３２［Ｍ＋１］＋。
中間体１３：６−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−オール
６−ブロモナフタレン−２−オール（２．２３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ溶液（５０ｍＬ）にＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（４．２０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で一晩加熱して、濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水相を分離して、酢酸エチルで抽出した。併合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチルおよびヘキサンを溶媒として用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６−ブロモ−１−フルオロナフタレン−２−オール（２．０ｇ、８３％収率）を得た。
実施例３５
ＧＳＮＯＲアッセイ
種々の化合物をそれらがＧＳＮＯＲ活性を阻害する能力についてインビトロで試験した。実施例１〜３３のＧＳＮＯＲ阻害化合物のＩＣ５０は約＜５μＭであった。実施例１〜３、５、６、１２、１５、１７、１８、２０〜３３のＧＳＮＯＲ阻害化合物のＩＣ５０は約＜０．１μＭであった。実施例１、２、６、１２、１５、１７、２１〜２３、２５、２７〜３２におけるＧＳＮＯＲ阻害化合物のＩＣ５０は約＜０．０５μΜであった。
ＧＳＮＯＲの発現および精製については、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００， ３９， １０７２０−１０７２９に記載されている。
ＧＳＮＯＲ発酵：ＧＳＮＯＲグリセロール原液の穿刺培養物からの前培養物を、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを含有する２ＸＹＴ培地中において、３７℃で一晩インキュベーション後に増殖させた。次いで細胞を新規アンピシリン含有２ＸＹＴ（４Ｌ）に添加し、誘導前に３７℃でＯＤ（Ａ６００）０．６〜０．９まで増殖させた。ＧＳＮＯＲ発現を０．１％アラビノースにより２０℃で一晩インキュベーションによって誘導した。
ＧＳＮＯＲの精製：大腸菌細胞ペーストを窒素キャビテーションにより溶解し、澄明化した溶解物をＡＫＴＡ ＦＰＬＣ （Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）上でのＮｉアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。カラムを２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０／２５０ｍＭ ＮａＣｌ中、０〜５００ｍＭイミダゾール勾配で溶出した。Ｓｍｔ−ＧＳＮＯＲ融合体を含有する溶出ＧＳＮＯＲ画分をＵｌｐ−１により４℃で一晩消化してアフィニティータグを除去し、次いで同じ条件下でＮｉカラムに再び通した。ＧＳＮＯＲをフロースルー画分中に回収し、結晶解析のためにＱ−セファロース（Ｑ−Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ）およびヘパリン フロースルークロマトグラフィーにより２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ８．０、１ｍＭ ＤＴＴ、１０μＭ ＺｎＳＯ４でさらに精製する。
ＧＳＮＯＲアッセイ：ＧＳＮＯおよび酵素／ＮＡＤＨ溶液を各日に新たに作製する。これらの溶液を濾過し、室温まで加温する。ＧＳＮＯ溶液：１００ｍＭのＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．４８０ｍＭのＧＳＮＯ。３９６μＬのＧＳＮＯ溶液をキュベットに添加し、続いてＤＭＳＯ中の試験化合物（または、完全反応対照についてはＤＭＳＯのみ）８μＬを添加し、ピペット先で混合する。試験化合物を１００％ ＤＭＳＯ中に１０ｍＭの原液濃度で作製する。１００％ ＤＭＳＯ中に２倍系列希釈を実施する。８μＬの各希釈液をアッセイに添加して、アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度が１％となるようにする。試験化合物の濃度は１００〜０．００３μＭの範囲である。酵素／ＮＡＤＨ溶液：１００ｍＭのＮａＰＯ４（ｐＨ７．４）、０．６００ｍＭのＮＡＤＨ、１．０μｇ／ｍＬのＧＳＮＯレダクターゼ。３９６μＬの酵素／ＮＡＤＨ溶液をキュベットに添加して反応を開始する。キュベットをＣａｒｙ ３Ｅ ＵＶ／可視的な分光光度計に装入し、２５℃で３４０ｎｍ吸光度／分の変化を３分間記録する。各化合物濃度について三重にアッセイを実施する。ＳｉｇｍａＰｌｏｔのＥｎｚｙｍｅ Ｋｉｎｅｔｉｃｓ Ｍｏｄｕｌｅで標準曲線分析を用いて各化合物のＩＣ５０を計算する。
最終アッセイ条件：１００ｍＭのＮａＰＯ４、ｐＨ７．４、０．２４０ｍＭのＧＳＮＯ、０．３００ｍＭのＮＡＤＨ、０．５μｇ／ｍＬのＧＳＮＯレダクターゼ、および１％のＤＭＳＯ。最終容量：８００μＬ／キュベット。
実施例３６
実験的喘息におけるＧＳＮＯＲｉの有効性
実験的喘息モデル：
オボアルブミン（ＯＶＡ）誘発喘息マウスモデルを用いて、メタコリン（ＭＣｈ）誘発気管支収縮／気道過敏性に対するＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性についてスクリーニングした。これは、ヒトの喘息と類似した急性アレルギー性喘息表現型を呈する、広く用いられている十分に特性決定されたモデルである。ＯＶＡ感作および気道投与後、かつＭＣｈ投与前にＧＳＮＯＲ阻害薬を投与するプロトコルを用いて、ＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を評価した。ＭＣｈ漸増投与に応答した気管支収縮を、全身プレチスモグラフィー（Ｐｅｎｈ；Ｂｕｘｃｏ）により評価した。肺の炎症の尺度として、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中への好酸球の浸潤量も測定した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を、ビヒクル、および陽性対照としてのコンビベント（吸入；１Ｈ）と比較した。
材料および方法
アレルゲン感作および投与プロトコル
ＯＶＡ（５００μｇ／ｍｌ）のＰＢＳ溶液を、等容量の蒸留水中１０％（ｗ／ｖ）硫酸アルミニウムカリウムと混合し、１０Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨ６．５に調節後、室温で６０分間インキュベートした。７５０×ｇで５分間遠心後、ＯＶＡ／ミョウバンペレットを元の容量にまで蒸留水に再懸濁した。０日目、マウスに、ミョウバンと錯体形成した１００μｇのＯＶＡ（生理食塩水中５００μｇ／ｍＬのもの０．２ｍＬ）を腹腔内（ＩＰ）注射した。生理食塩水中のケタミンとキシラジン（それぞれ、０．４４および６．３ｍｇ／ｍＬ）の混合物０．２ｍＬのＩＰ注射によりマウスを麻酔し、台の上に仰臥位で置いた。２５０μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌのもの１００μｌ）のＯＶＡ（８日目）および１２５μｇ（２．５ｍｇ／ｍｌのもの５０μｌ）のＯＶＡ（１５、１８および２１日目）を各動物の舌の裏側に置いた。
肺機能検査（Ｐｅｎｈ）
メタコリンに対するインビボ気道応答性を、最終ＯＶＡ投与２４時間後に、意識があり、自由に移動し、自然に呼吸するマウスにおいて、Ｂｕｘｃｏチャンバー（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ， ＮＣ）を用いる全身プレチスモグラフィーにより測定した。マウスに、超音波ネブライザーにより発生させたエアゾール化した生理食塩水または漸増量のメタコリン（５、２０および５０ｍｇ／ｍＬ）を２分間投与した。気管支収縮の程度を休止の増強（Ｐｅｎｈ）（無次元計算値）として表す；これは、同一マウスの気道抵抗、インピーダンス、および胸腔内圧の測定値と相関する。それぞれの噴霧投与後４分間、Ｐｅｎｈを読み込み、平均化した。Ｐｅｎｈは、Ｐｅｎｈ＝［（Ｔｅ／Ｔｒ−１）×（ＰＥＦ／ＰＩＦ）］（式中、Ｔｅは呼息時間であり、Ｔｒは弛緩時間であり、ＰＥＦはピーク呼息流であり、ＰＩＦはピーク吸息流×０．６７係数である）に従い計算される。ボックス圧が最大から最大に対するユーザー規定パーセントまで変化する時間が弛緩時間である。Ｔｒの測定は最大ボックス圧で開始し、４０％で終了する。
ＢＡＬＦ中の好酸球浸潤物
気道過敏性を測定後、マウスを心臓穿刺により採血し、次いで両肺から、または左肺を主気管支で結紮後に右肺から、ＢＡＬＦを採集した。総ＢＡＬＦ細胞を０．０５ｍＬアリコートから計数し、残りの液を２００×ｇ、４℃で１０分間遠心した。１０％ ＢＳＡを含有する生理食塩水に細胞ペレットを再懸濁し、スライドガラスに塗抹した。好酸球を蒸留水中の０．０５％水性エオシンおよび５％アセトンで５分間染色し、蒸留水ですすぎ、０．０７％メチレンブルーで対比染色した。あるいは好酸球および他の白血球をＤｉｆｆＱｕｉｋで染色した。
ＧＳＮＯＲ阻害薬および対照
ＧＳＮＯＲ阻害薬を、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４、または０．５％ ｗ／ｖカルボキシメチルセルロース中に、０．００００５〜３ｍｇ／ｍＬ濃度で再構成した。ＧＳＮＯＲ阻害薬をマウスに静脈内（ＩＶ）または胃管により経口的に、単回または複数回投与した（１０ｍＬ／ｋｇ）。投与はＭＣｈ投与の３０分前から７２時間前までに実施した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を同じ方法で投与したビヒクルと比較した。
コンビベントをすべての試験において陽性対照として用いた。コンビベント（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）は製品と共に供給される吸入器器具（ただしピペット先を用いてマウスへの投与に適合させたもの）を用いて肺に投与した。コンビベントをＭＣｈ投与の４８時間前、２４時間前、および１時間前に投与した。各一服（または用量）のコンビベントが、１８μｇの臭化イパトロピウム（ＩｐＢｒ）および１０３μｇの硫酸アルブテロール、すなわち約０．９ｍｇ／ｋｇのＩｐＢｒおよび５ｍｇ／ｋｇのアルブテロールの用量を供給する。
統計分析
ベースライン、生理食塩水、および漸増量のＭＣｈ投与にわたるＰｅｎｈについての曲線下面積値をＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ）により計算し、それぞれの（ＩＶまたは経口投与した）ビヒクル対照に対するパーセントとして表す。各試験内における処理群と各ビヒクル対照群間の統計差を、一元配置ＡＮＯＶＡ、ダネット検定またはボンフェローニ後知恵検定もしくはｔ検定（ＪＭＰ ８．０， ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ， Ｃａｒｙ， ＮＣ，またはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｅｌ）により計算した。処理群と各ビヒクル対照群間のｐ値＜０．０５を有意差とみなした。
結果
喘息ＯＶＡモデルにおいて、実施例１の化合物は、評価の４８時間、２４時間、および１時間前に３つの経口用量１０ｍｇ／ｋｇで投与時、ＢＡＬ中の好酸球浸潤をビヒクル対照の４４％有意に（ｐ＜０．０５）低減した。
実施例３７
マウス薬物動態（ＰＫ）試験
実験モデル
マウスを用いて本発明の化合物の薬物動態を決定した。この種は、試験物質を経口（ＰＯ）かつ静脈内（ＩＶ）投与することにより化合物の生物学的利用能を評価するために広く用いられている。雄ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいてＩＶまたはＰＯ投与のいずれかによる血漿曝露をピーク活性時点で評価することにより、本発明の化合物の有効性を比較した。
材料および方法
本発明の化合物のＩＶ投与
本発明の化合物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）／１０％ソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ）（ＨＳ１５）透明溶液中に再構成して０．２ｍｇ／ｍＬの濃度にし、マウスに単回ＩＶ投与した（２ｍｇ／ｋｇ）。動物に後尾静脈投与した。イソフルラン麻酔下に、指定した時点で（０．０８３、０．２５、０．５、１、２、４、８、１６、２４時間目）心臓穿刺により血液試料を採集した（動物当たり最大１ｍＬの血液）。Ｌｉ−ヘパリン含有試験管内へ血液を採集した。血液試料を採集して約３０分以内に遠心するまで氷上に保持した。血漿をラベル付きポリプロピレン管内へ移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析するまで−７０℃で凍結した。
本発明の化合物のＰＯ投与
本発明の化合物を４０％プロピレングリコール／４０％炭酸プロピレン／２０％ ５％ショ糖の透明溶液中に再構成して２ｍｇ／ｍＬの濃度にし、マウスに胃管により単回経口投与した（１０ｍｇ／ｋｇ）。イソフルラン麻酔下で、投与０．２５、０．５、１、２、４、８、１２、１６、２０および２４時間後に心臓穿刺により血液試料を採集した。Ｌｉ−ヘパリン含有試験管内へ血液を採集した。血液試料を採集して約３０分以内に遠心するまで氷上に保持した。血漿をラベル付きポリプロピレン管内へ移し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより分析するまで−７０℃で凍結した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析
各時点の血漿試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより１ｎｇ／ｍＬの定量下限（ＬＬＯＱ）で分析した。血漿を分析して各試料中の本発明の化合物量を測定し、本発明の化合物それぞれについて関係マトリックスでの回帰曲線を作成した。
ＩＶおよびＰＯ投与の両方についてＰＫパラメータを計算するために、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ分析を用いた：
ＩＶ部分のＰＫパラメータ−ＡＵＣ最終；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ１／２；Ｃｌ；Ｖｓｓ；Ｃｍａｘ；ＭＲＴ
ＰＯ部分のＰＫパラメータ−ＡＵＣ最終；ＡＵＣＩＮＦ；Ｔ１／２；Ｃｍａｘ；Ｃｌ；ＭＲＴ。
上記のＰＫパラメータの他に、生物学的利用能（％Ｆ）を計算した。
結果
実施例１の化合物および実施例２の化合物を試験し、経口生物学的利用能はいずれも４０％を超えるであった。
実施例３８
実験的炎症性腸疾患（ＩＢＤ）におけるＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性
モデルの概説：
マウスにおけるデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）誘発ＩＢＤの急性および慢性モデルを用いて、この疾患に対するＧＳＮＯＲｉの有効性を探究した。急性および慢性ＤＳＳ誘発ＩＢＤは、ヒト疾患に観察されるものと類似した結腸の病的変化を誘発する、広く用いられている十分に特性決定されたモデルである。これらのモデルおよびヒト疾患では、結腸の陰窩内の上皮細胞が破壊されて、上皮障壁の機能障害を、および続発して組織の炎症、浮腫および潰瘍形成を引き起こす。ＧＳＮＯＲｉ療法は、ｓ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）レベルを回復させ、したがって上皮障壁機能障害を予防または逆行させることにより、ＩＢＤに有益となり得る。
急性予防モデル：
雄Ｃ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝８〜１０匹）の飲料水にＤＳＳを連続６日間投与することにより、実験的ＩＢＤを誘発した。ＧＳＮＯＲｉを０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ＤＳＳ曝露の２日前から始めて曝露後２日目まで連続１０日間経口投与した。ＤＳＳ曝露後２日目、ＧＳＮＯＲｉ効果を、内視鏡検査および組織病理学的検査によりスコア＝０（正常組織）〜スコア＝４（潰瘍性の組織損傷および顕著な病的変化）の５点スケールを用いて盲検法で評価した。炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルも評価した。ＧＳＮＯＲｉ効果をビヒクル処理対照と比較した。コルチコステロイドであるプレドニソロンをこの試験における陽性対照として用い、１日１回、３ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した。正常組織対照として未投与マウス（Ｎ＝５）も評価した。
慢性治療モデル：
雄Ｃ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝１０〜１２匹）の飲料水にＤＳＳを連続６日間投与することにより、実験的ＩＢＤを誘発した。ＧＳＮＯＲｉを１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で、ＤＳＳ曝露停止後１日目から始めて１４日間経口投与した。ＧＳＮＯＲｉ投与の７日後および１４日後、ＧＳＮＯＲｉの有効性を、内視鏡検査により、またＧＳＮＯＲｉ投与の１４日後に組織病理学的検査により、スコア＝０（正常組織）〜スコア＝４（潰瘍性の組織損傷および顕著な病的変化）の５点スケールを用いて盲検法で評価した。炎症経路に関与する循環サイトカインのレベルも評価した。ＧＳＮＯＲｉ効果をビヒクル処理対照と比較した。コルチコステロイドであるプレドニソロンをこの試験における陽性対照として用い、１日１回、３ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した。正常組織対照として未投与マウス（Ｎ＝５）も評価した。
結果：
実施例１の化合物は、急性および慢性ＤＳＳ誘発ＩＢＤマウスモデルにおいて結腸損傷を軽減した。急性モデルの場合、内視鏡検査または組織病理評価を介した重度の結腸損傷スコアを示すマウス％は、予防投与レジメンを用いた実施例１の化合物１ｍｇ／ｋｇ／日連続１０日間の経口治療後、ビヒクル対照よりそれぞれ１７％または２１％低下した。１０ｍｇ／ｋｇ／日で１０日間経口投与した実施例１の化合物は、重度の内視鏡検査スコアを示すマウス％をビヒクル対照より７２％、有意に（ｐ＜０．０５）低減した。慢性モデルの場合、内視鏡検査または組織病理評価を介した重度の結腸損傷スコアを示すマウス％は、治療投与レジメンを用いた実施例１の化合物１０ｍｇ／ｋｇ／日で最大連続１４日間の経口治療後、ビヒクル対照よりそれぞれ５０％または１７％低下した。
実施例２の化合物は、急性ＤＳＳ誘発ＩＢＤマウスモデルにおいて結腸損傷を軽減した。内視鏡検査または組織病理評価を介した重度の結腸損傷スコアを示すマウス％は、予防投与レジメンを用いた実施例２の化合物１０ｍｇ／ｋｇ／日で連続１０日間の経口治療後、ビヒクル対照よりそれぞれ５８％（ｐ＜０．０５）または２６％低下した。
実施例３９
実験的慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）におけるＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性
短期間喫煙ＣＯＰＤモデル
短期間（４日間または１１日間）のタバコの煙曝露により誘発した慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）マウスモデルにおいて、ＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を探究した。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中への炎症細胞の浸潤、および炎症に関与するケモカインのＢＡＬＦレベル、および組織代謝回転／修復を測定して、ＧＳＮＯＲ阻害薬がＣＯＰＤの開始および進行に関連する初期事象の幾つかに及ぼす影響を評価した。
モデルの概説：
タバコの煙により誘発したＣＯＰＤの急性（４日）および亜慢性（１１日）マウスモデルを用いて、ＣＯＰＤに対するＧＳＮＯＲ阻害薬の有効性を探究した。動物をタバコの煙に曝露することにより、ヒト疾患の場合と同じ原因因子により損傷が誘発され、かつ気道閉塞、気室拡張、およびこれらの病態における炎症反応の関与を含めて損傷がヒト疾患に対する類似性を示す、ＣＯＰＤモデルが得られる。動物モデルでは、肺病理変化はタバコの煙に長期間（数ヶ月間）曝露後に初めて顕性になるので、慢性モデルの作製は有効なスクリーニング手段としての妨げとなる。より最近では、マウスにおいて短期間（２週間以内）の煙曝露後の炎症反応を探究するモデルが、ＣＯＰＤに対する新規治療薬の有効性および作用機序をスクリーニングするための手段として用いられている。ＣＯＰＤの開始および進行における炎症の重要な役割のため、これらの短期間モデルは新規治療薬の有効性の初期試験に適切となる。
急性（４日）煙曝露モデル：雌Ｃ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝８）を全身曝露チャンバーによりタバコの煙に曝露した。マウスを、連続６本のタバコ（Ｋｅｎｔｕｃｋｙ ３Ｒ４Ｆ、フィルターなし）からの煙の４サイクルに、サイクル間に３０分の無煙期間をおいて、１日１回、連続４日間曝露した。ＧＳＮＯＲ阻害薬を１０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で１日１回、煙曝露の２日前から始めて曝露後１日目まで連続７日間経口投与した。最終の煙曝露後約２４時間目、ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を、光学顕微鏡によるＢＡＬＦ中の総細胞数、白血球数の定量、および白血球分別、ならびにＥＬＩＳＡによるＢＡＬＦケモカインのレベルの定量により評価した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果をビヒクル処理対照と比較した。ＰＤＥ４阻害薬ロフルミラストをこの試験における陽性対照として用いた。未投与マウス群（Ｎ＝８）を空気に曝露し、この試験における陰性対照として用いた。
亜慢性（１１日）煙曝露モデル：雌Ｃ５７Ｂ１／６マウス（１群当たりＮ＝１０）を、フィルターなしＭａｒｌｂｏｒｏ １００タバコから発生するタバコの煙に曝露した。曝露時間は、試験１日目に２５分間、試験２日目に３５分間、試験３〜１１日目に４５分間であった。各日の煙曝露の１時間前にＧＳＮＯＲ阻害薬を投与した。ＧＳＮＯＲ阻害薬を１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日で１１日間経口投与した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果を、最終曝露の２４時間後に、光学顕微鏡によるＢＡＬＦ中の総細胞数の定量および白血球分別により評価した。ＧＳＮＯＲ阻害薬の効果をビヒクル処理対照と比較し、タバコの煙により誘発されるＢＡＬＦ中の細胞数増加の阻害率パーセントとして表した。ロフルミラストをこの試験における陽性対照として用い、５ｍｇ／ｋｇ／日で投与した。この試験における陰性対照として未投与マウス群（Ｎ＝１０）を空気に曝露し、ビヒクルを投与した。
結果：
実施例１の化合物は、亜慢性１１日モデルに１１日間１０ｍｇ／ｋｇ／日経口投与時、ＢＡＬ中の総細胞（ｐ＜０．０５）、マクロファージ（ｐ＜０．０５）、好中球（ｐ＜０．０５）、および煙により誘発されるリンパ球増大をそれぞれ４０％、４０％、４９％、および４１％阻害した。実施例１の化合物のこれらの効果はロフルミラストの効果に相当した。
実施例４０
アセトアミノフェン毒性の探究マウス試験
Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）阻害は、動物モデルにおける胃腸損傷の負徴候を改善することを我々は既に示した。これらの観察の拡張として、アセトアミノフェン（ＡＣＡＰ）誘発肝毒性に対するＳ−ニトロソグルタチオン（ＧＳＮＯ）またはＧＳＮＯＲ阻害薬（ＧＳＮＯＲｉ）効果は、肝損傷マウスモデルにおいて評価することができる。血液試料を肝機能アッセイ用に回収し、組織試料を組織病理検査試験の終了時に回収する。
材料および方法
ＧＳＮＯＲｉ、ＧＳＮＯ、アセトアミノフェン（ＡＣＡＰ、シグマ）ビヒクル（投与用の１／２ｃｃ注射器）、イソフルラン、採血用１８ １ｃｃ注射器ｗ／２６ｇ針、臨床的化学における９０血清分離管。
一般的試験設計：動物（５／群）を投与前少なくとも３日間馴化させる。試験１日目、単一時間＝０、断食させた動物にアセトアミノフェン処理（３００ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）を行った。２時間後、ＧＳＮＯＲｉ（１０ｍｇ／ｋｇ／用量）またはＧＳＮＯ（５ｍｇ／ｋｇ／用量）を処理群に静注投与する。ＧＳＮＯＲｉまたはＧＳＮＯは、処理群への初回投与後２４および４８時間目に投与する。マウスの臨床的毒性徴候を観察する。肝機能検査：アルカリホスファターゼ（ＡＬＫ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；ガンマグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）および総ビリルビン（ＴＢＩＬＩ）のため、ＡＣＡＰ投与６、２４、および７２時間後に血液を回収した。組織病理検査のため、肝臓を７２時間目に回収する。
Figure 0005898230
試験スケジュール：
−６日目 マウスを入手し標準ケージ内に置く
−１日目 動物を一晩断食させる
０日目 加重、ＰＯ ＡＣＡＰ時間＝０、時間＝２ＩＶ ＧＳＮＯまたはＧＳＮＯＲｉ、全群をＡＣＡＰ６時間後に出血させる
１日目 加重、ＬＦＴ、ＩＶ ＧＳＮＯまたはＧＳＮＯＲｉ２４時間において全群を出血させる
２日目 加重、ＩＶ ＧＳＮＯまたはＧＳＮＯＲｉ
３日目 ＬＦＴ７２時間において出血させ、肝重量および組織病理を収集する
ビヒクル、ＧＳＮＯおよびＧＳＮＯＲｉ調製物
ビヒクル対照物質は、リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（カルシウム、カリウム、またはマグネシウム非含有）でｐＨ７．４に調節した。容器内に風袋均衡でビヒクル成分を加重し、精製水（ｗ／ｖ）で容量調整する。１０倍原液を必要に応じて電磁撹拌機を用いて混合する。その後、１０倍原液を脱イオン水で１：９（ｖ／ｖ）比で希釈する。ＧＳＮＯは、溶液調製前に室温に加温する。使用前、ＰＢＳ溶液は窒素散布する。１ｍｇ／ｍＬのＧＳＮＯ溶液を冷却保存（すなわち、氷浴上で保存）して遮光し、調製４時間以内に使用する。ＧＳＮＯＲｉ調製物（１ｍｇ／ｍＬ濃度）をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ７．４中で再構成する。ＧＳＮＯＲｉは、単回（ＩＶ）１日用量としてマウス（１０ｍＬ／ｋｇ）に投与する。投与は、ＡＣＡＰ投与２時間後、次いで、２６および５０時間後に実施する。ＧＳＮＯまたはＧＳＮＯＲｉ効果を同じ形で投与したＡＣＡＰおよび食塩水ビヒクルと比較する。
計算：ビヒクル対照群と比較したＴ検定およびＡＮＯＶＡ（α＝Ｏ．０５）を用いた平均体重、平均肝重量および臨床的病理学エンドポイント（±ＳＤ）。臨床的病理学データは、データが正常に分散する限り平均値として調製し、データが正常に分散しない場合は最小値と最大値の範囲を用いて中央値を表した。
実施例４１
ＳＴＡＭマウスにおけるＧＳＮＯＲｉの抗ＮＡＳＨ線維性活性を評価する探究試験
Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）阻害は、マウスモデルにおける胃腸損傷およびＡＣＡＰ損傷の負徴候を改善することを我々は既に示した。これらの観察の拡張として、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）誘発肝疾患において線維性活性を逆行させることができるＧＳＮＯＲ阻害薬（ＧＳＮＯＲｉ）効果は、ＳＴＡＭ（シグナル伝達アダプター分子）マウスにおいて評価する。ヒトＮＡＳＨ組織病理と非常に類似している、肝脂肪から線維症へのこれらのマウス逐次変化が２週間以内に見られる。
材料および方法
ＧＳＮＯＲｉ、テルミサルタン、ビヒクル（投与用１／２ｃｃ注射器）、イソフルラン、採血用１８ １ｃｃ注射器ｗ／２６ｇ針、臨床的化学における９０血清分離管。
一般的試験設計：動物（６／群）は、試験開始前に馴化させる。４週齢動物に給餌する。試験期間、１群（正常マウス）に正常食を給餌し、対して２〜４群（ＳＴＡＭマウス）に高脂肪食を給餌する。試験７週目、マウスにＧＳＮＯＲｉの１日経口を開始し、試験９週目に安楽死する。マウスの臨床的毒性徴候を観察し、肝臓分析用に血液／組織を回収する：血漿トリグリセリド（ＴＧ）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）；アスパラギン酸塩アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）；遺伝子発現：Ｔｉｍｐ−１、α−ＳＭＡ、コラーゲン３、ＴＮＦ−ａおよびＭＣＰ−１ならびに（ＮＡＦＬＤ）活性スコアおよびシリウス−紅染色（線維症患部）用のＨＥ染色を用いた組織病理検査。
Figure 0005898230
 ＮＤ：正常食， ＨＦＤ：高脂肪食
計算：ビヒクル対照群と比較したＴ検定およびＡＮＯＶＡ（α＝Ｏ．０５）を用いた平均体重、平均肝重量および臨床的病理学エンドポイント（±ＳＤ）。臨床的病理学データは、データが正常に分散する限り平均値として調製し、データが正常に分散しない場合は最小値と最大値の範囲を用いて中央値を表した。
＊ ＊ ＊ ＊
本発明の真意または範囲から逸脱することなく本発明の方法および組成物において種々
の改変および変更を行うことができることが当業者に自明であろう。
本明細書は以下の発明の開示を包含する：
［１］式１の化合物：
Figure 0005898230
 式１
式中
Ｒ１がＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ２ｃがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、およびＯＣＨ３からなる群から選択され；
Ｘは、
Figure 0005898230
 からなる群から選択され、
Ａは、
Figure 0005898230
 からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択され；
ｎは０、１、および２からなる群から選択され；
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択され、ただしＸが
Figure 0005898230
 でありＡがＣＯＯＨである場合、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ４の少なくとも１つは水素ではないかまたはｎは＞０でなければならず、Ｒ３はナフタレンに対してメタである場合にＣＨ３であることはできない。
［２］Ｘが、
Figure 0005898230
 からなる群から選択される、［１］の化合物。
［３］Ｘが、
Figure 0005898230
 である、［１］の化合物。
［４］Ｒ２ｃが水素である、［３］の化合物。
［５］Ｒ２ｂが水素である、［３］の化合物。
［６］化合物が式２の化合物
Figure 0005898230
 式２
である、［１］の化合物。
［７］Ｒ１がＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ２ａがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ２ｃがＨであり、ならびに
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびシアノからなる群から選択される、
［６］の化合物。
［８］Ｒ１が、ＦおよびＣｌからなる群から選択される、［６］の化合物。
［９］Ｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択される、［６］の化合物。
［１０］Ｒ２ｂが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択される、［６］の化合物。
［１１］Ｒ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、およびＯＣＨ３からなる群から選択され、［６］の化合物；
［１２］Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択される、［６］の化合物。
［１３］化合物が式３の化合物
Figure 0005898230
 式３
である、［１］の化合物。
［１４］Ｘが、
Figure 0005898230
 である、［１３］の化合物。
［１５］ＡがＣＯＯＨである、［１４］の化合物。
［１６］化合物が式４の化合物
Figure 0005898230
 式４
である、［１３］の化合物。
［１７］Ｒ２ｃがＨである、［１６］の化合物。
［１８］Ｒ２ｂがＨである、［１６］の化合物。
［１９］Ｒ１がＨおよびＦからなる群から選択され；
Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ２ｃがＨであり、ならびに
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびシアノからなる群から選択される、
［１６］の化合物。
［２０］化合物が式５の化合物
Figure 0005898230
 式５
である、［１］の化合物。
［２１］Ｘが、
Figure 0005898230
 である、［２０］の化合物。
［２２］ＡがＣＯＯＨである、［２１］の化合物。
［２３］化合物が式６の化合物
Figure 0005898230
 式６
である、［２０］の化合物。
［２４］Ｒ２ｃがＨである、［２３］の化合物。
［２５］Ｒ２ｂがＨである、［２３］の化合物。
［２６］Ｒ２ａがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびシアノからなる群から選択され；
Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
Ｒ２ｃがＨであり、ならびに
Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびシアノからなる群から選択される、
［２３］の化合物。
［２７］化合物が、
３−クロロ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
３−シアノ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−モルホリノ安息香酸；
４−（１−ブロモ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−１−メチルナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−３−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−クロロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−オール；
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピコリン酸；
６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ニコチン酸；
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸；
２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸；
６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−カルボン酸；
５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−カルボン酸；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）ナフタレン−２−オール；
４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；
３−クロロ−４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（３−クロロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−１−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（６−ヒドロキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−シアノ−５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（１−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸；
３−クロロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸、
ならびに
４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メチル安息香酸
からなる群から選択される、［１］の化合物。
［２８］［１］に定義される式１の化合物またはその医薬上許容される塩のＧＳＮＯＲ阻害薬としての使用。
［２９］［２７］の化合物またはその医薬上許容される塩のＧＳＮＯＲ阻害薬としての使用。
［３０］製薬的に許容される担体または賦形剤と共に［１］による化合物の治療有効量を含む医薬組成物。
［３１］［１］に定義される治療有効量の式１の化合物を必要とする患者にそれを投与することを含む、疾患または状態の治療法。
［３２］［１］に定義される式１の化合物の作製法。

Claims (32)

  1. 式１の化合物
    Figure 0005898230
     式１
    または医薬上許容されるその塩：
    式中
    Ｒ１がＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
    Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ２ｃがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、およびＯＣＨ３からなる群から選択され；
    Ｘは、
    Figure 0005898230
     からなる群から選択され、
    Ａは、
    Figure 0005898230
     からなる群から選択され、
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択され；
    ｎは０、１、および２からなる群から選択され；
    Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択され、ただしＸが
    Figure 0005898230
     でありＡがＣＯＯＨである場合、Ｒ１、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ２ｃ、およびＲ４の少なくとも１つは水素ではないかまたはｎは＞０でなければならず、Ｒ３はナフタレンに対してメタである場合にＣＨ３であることはできない。
    ただし、前記化合物は５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−４−メチルチオフェン−２−カルボン酸ではない。
  2. Ｘが、
    Figure 0005898230
     からなる群から選択される、請求項１の化合物または塩。
  3. Ｘが、
    Figure 0005898230
     である、請求項１の化合物または塩。
  4. Ｒ２ｃが水素である、請求項３の化合物または塩。
  5. Ｒ２ｂが水素である、請求項３の化合物または塩。
  6. 化合物が式２の化合物
    Figure 0005898230
     式２
    である、請求項１の化合物または塩。
  7. Ｒ１がＨおよびＦからなる群から選択され；
    Ｒ２ａがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
    Ｒ２ｃがＨであり、ならびに
    Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびシアノからなる群から選択される、
    請求項６の化合物または塩。
  8. Ｒ１が、ＦおよびＣｌからなる群から選択される、請求項６の化合物または塩。
  9. Ｒ２ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択される、請求項６の化合物または塩。
  10. Ｒ２ｂが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ３、およびシアノからなる群から選択される、請求項６の化合物または塩。
  11. Ｒ２ｃが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、およびＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項６の化合物または塩。
  12. Ｒ４が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、シアノ、Ｎ（ＣＨ３）２、およびモルホリノからなる群から選択される、請求項６の化合物または塩。
  13. 化合物が式３の化合物
    Figure 0005898230
     式３
    である、請求項１の化合物または塩。
  14. Ｘが、
    Figure 0005898230
     である、請求項１３の化合物または塩。
  15. ＡがＣＯＯＨである、請求項１４の化合物または塩。
  16. 化合物が式４の化合物
    Figure 0005898230
     式４
    である、請求項１３の化合物または塩。
  17. Ｒ２ｃがＨである、請求項１６の化合物または塩。
  18. Ｒ２ｂがＨである、請求項１６の化合物または塩。
  19. Ｒ１がＨおよびＦからなる群から選択され；
    Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
    Ｒ２ｃがＨであり、ならびに
    Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびシアノからなる群から選択される、
    請求項１６の化合物または塩。
  20. 化合物が式５の化合物
    Figure 0005898230
     式５
    である、請求項１の化合物または塩。
  21. Ｘが、
    Figure 0005898230
     である、請求項２０の化合物または塩。
  22. ＡがＣＯＯＨである、請求項２１の化合物または塩。
  23. 化合物が式６の化合物
    Figure 0005898230
     式６
    である、請求項２０の化合物または塩。
  24. Ｒ２ｃがＨである、請求項２３の化合物または塩。
  25. Ｒ２ｂがＨである、請求項２３の化合物または塩。
  26. Ｒ２ａがＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ２ｂがＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
    Ｒ２ｃがＨであり、ならびに
    Ｒ４がＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびシアノからなる群から選択される、
    請求項２３の化合物または塩。
  27. 化合物が、
    ３−クロロ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ３−フルオロ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メトキシ安息香酸；
    ３−（ジメチルアミノ）−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ３−シアノ−４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−モルホリノ安息香酸；
    ４−（１−ブロモ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−ヒドロキシ−１−メチルナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（１−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−ヒドロキシ−３−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（１−クロロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ６−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ナフタレン−２−オール；
    ５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピコリン酸；
    ６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ニコチン酸；
    ５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピラジン−２−カルボン酸；
    ２−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−５−カルボン酸；
    ６−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリダジン−３−カルボン酸；
    ５−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）ピリミジン−２−カルボン酸；
    ６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）ナフタレン−２−オール；
    ４−（６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）安息香酸；
    ３−クロロ−４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（３−クロロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（３−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−ヒドロキシ−１−メトキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（１−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（６−ヒドロキシ−３−メチルナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（１−シアノ−５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（１−シアノ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−フルオロ安息香酸；
    ３−クロロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸；
    ３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）安息香酸、
    ならびに
    ４−（５−フルオロ−６−ヒドロキシナフタレン−２−イル）−３−メチル安息香酸
    からなる群から選択される、請求項１の化合物または塩。
  28. 式１の化合物
    Figure 0005898230
     式１
    またはその医薬上許容される塩：
    式中
    Ｒ １ がＨ、Ｆ、およびＣｌからなる群から選択され；
    Ｒ ２ａ およびＲ ２ｂ は、独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＣＨ ３ 、およびシアノからなる群から選択され；
    Ｒ ２ｃ がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、およびＯＣＨ ３ からなる群から選択され；
    Ｘは、
    Figure 0005898230
     からなる群から選択され、
    Ａは、
    Figure 0005898230
     からなる群から選択され、
    Ｒ ３ は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ ３ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＨ ３ 、シアノ、Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、およびモルホリノからなる群から選択され；
    ｎは０、１、および２からなる群から選択され；
    Ｒ ４ がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ ３ 、ＣＦ ３ 、ＯＣＨ ３ 、シアノ、Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、およびモルホリノからなる群から選択され、ただしＸが
    Figure 0005898230
     でありＡがＣＯＯＨである場合、Ｒ １ 、Ｒ ２ａ 、Ｒ ２ｂ 、Ｒ ２ｃ 、およびＲ ４ の少なくとも１つは水素ではないかまたはｎは＞０でなければならず、Ｒ ３ はナフタレンに対してメタである場合にＣＨ ３ であることはできない；
    のＳ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の阻害のための医薬品の製造における使用。
  29. 請求項２８の使用であって、医薬品が喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、または嚢胞性線維症の治療のためのものである、前記使用。
  30. 製薬的に許容される担体または賦形剤と共に請求項１〜２７のいずれか１項による化合物またはその塩の治療有効量を含む、Ｓ−ニトロソグルタチオンレダクターゼ（ＧＳＮＯＲ）の阻害のための医薬組成物。
  31. 喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性腸疾患、または嚢胞性線維症の治療に使用するための請求項３０の医薬組成物。
  32. 請求項３０または３１の医薬組成物の製造方法であって、請求項１〜２７のいずれか１項による化合物を製薬的に許容される担体または賦形剤と混ぜ合わせる工程を含む、前記方法。
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