CN117298089A - 磷酸奥司他韦口服组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物及制备方法，将磷酸奥司他韦与蜡质基质混合，得到含药颗粒，优选热熔挤出工艺；然后与其他辅料混合得到口服组合物，包括胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等口服固体组合物。所述蜡质基质选自含碳原子为14～20的长链脂肪酸，优选饱和脂肪酸，进一步优选硬脂酸。具有如下优点：(1)颗粒流动性好，制备得到的制剂含量均一。(2)制剂无不良气味，入口基本无苦味，患者顺应性良好，尤其适合婴幼儿及儿童患者。(3)生产工艺简单易操作，成本低廉。(4)质量稳定。(5)制剂稳定性明显提高，降解产物的产生速度明显减小。

Description

磷酸奥司他韦口服组合物

技术领域

本发明涉及一种以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物及制备方法，特别是涉及一种以磷酸奥司他韦为主药的颗粒及制备方法，属于药物制剂领域。

背景技术：

神经氨酸酶(NA)抑制剂是近年来开发的一类抗流感病毒药物，磷酸奥司他韦作为一种最新研制的神经氨酸酶抑制剂，对A、B型流感病毒均有效，能有效治疗和预防甲型和乙型流感，长期被公认为世界上最有效的防治流感药物之一。

目前，我国市售的磷酸奥司他韦剂型包括进口的胶囊剂，规格为30mg、45mg、75mg，以及国内生产的75mg规格胶囊剂，360mg的干混悬剂与15mg、25mg规格的颗粒剂。此外，2000.12.14美国上市了干混悬剂(规格360mg)，2011.11.28欧盟也上市了干混悬剂(规格390mg)，临床上主要用于2周以上儿童及成人的甲型和乙型流感治疗。

磷酸奥司他韦是一种苦味特别大的药物，在上述剂型中，通过临床应用中发现，这类制剂味道很苦，其药物组合物中尤其是干混悬剂和颗粒剂难以下咽，干混悬剂和颗粒剂主要用于儿童及吞咽困难的老年人，这时制剂强烈的苦味，严重影响儿童及老人的顺应性，特别是对2周以上儿童而言，苦味导致服药困难。

可见，苦味是导致干混悬剂和颗粒剂等固体口服颗粒对于儿童及老人的顺应性较差。因此，开发苦味小的新组合物是必需的。

目前，用于掩味的方法主要有如下几种方法：

1、在组合物中加入甜味剂、苦味抑制剂或食用香精

2、将药物包衣，将固体药物表面包上适宜材料的衣层，使药物与外界隔离，从而达到掩味的效果。包括原料药直接粉末包衣，或者制成微丸后包衣。

3、利用分子包合技术，将药物包裹在载体内，减少药物与味蕾的接触，达到矫正苦味的目的。例如环糊精包合或者脂质体包合。

例如，中国申请号201310290328.7，涉及一种用于治疗婴幼儿及儿童流感的奥司他韦口腔崩解片，各组分的重量百分比如下：10～40％的掩味微丸、20～80％的填充剂、1～6％的粘合剂、2～10％的崩解剂、0～5％的矫味剂和0.5～2.5％的润滑剂，其中，所述掩味微丸由含药丸芯和包衣层组成，含药丸芯中的药物为奥司他韦或其药学上可接受的盐，其占微丸总重量的10％-40％，包衣层所用材料为聚丙烯酸树脂IV，其占微丸总重量的1％-50％，微丸粒径为0.10-0.50mm。

中国专利申请号201810491492.7，涉及一种含有磷酸奥司他韦的药物组合物，针对磷酸奥司他韦原料药易水解的缺陷，以醋酸盐缓冲液维持液体制剂pH，显著降低其制剂在制备和存储过程中的水解产物的生成，针对其原料药特有的苦味问题，采用硫酸铵梯度主动载药的方式，将其包裹于脂质体的内水相中，有效避免了其直接与口腔接触，达到了良好的掩味效果，并通过喷雾干燥技术，将磷酸奥司他韦脂质体混悬液制成干燥粉末，易于携带，服用时，加入纯化水混悬，即可。

上述掩味方法，存在以下不足及缺陷：

1、加入的甜味剂、苦味抑制剂或食用香精量大，在组合物中占比高，可能引起稳定性问题。

2、药物微丸包衣及分子包合技术，工艺繁琐，时间长、能耗大，对设备及加工工艺的要求较高。

因此，进一步开发掩味效果更好的磷酸奥司他韦口服制剂，改善顺应性，是临床上长期以来迫切需要解决的问题。

此外，奥司他韦分子结构中存在酰胺键和酯键，会由于碱性的条件发生水解反应，生成相应的降解杂质及副产物。特别是在制剂组合物的储存过程中杂质的增长速度，与制剂的处方和工艺相关，影响制剂组合物的质量及稳定性。涉及的杂质的分子结构如下：

杂质I

杂质II(奥司他韦酚)

杂质III(奥司他韦酸)

综上所述，同时解决磷酸奥司他韦的稳定性和苦味的制剂的研究，有很大的现实意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明人经过研究，制备了具有众多优点的以磷酸奥司他韦为主药的颗粒，进一步制成以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物，该组合物具有如下优点：

(1)将磷酸奥司他韦分散在水不溶性载体中，例如蜡质材料中，使其表面被包裹，掩盖了原料药苦味，提高儿童患者顺应性。

(2)原料药被载体包裹后，降低受外界环境影响的风险，减少降解杂质的产生，进而提高稳定性。

(3)制备工艺简单易行，成本低廉。

(4)该方法制备的颗粒质量稳定，可进一步制成胶囊剂、片剂、混悬剂、颗粒剂等口服固体制剂。

具体来说，本发明的磷酸奥司他韦组合物，采用一种蜡质基质将原料药分散，所选用的蜡质基质选自含碳原子为14～20的长链脂肪酸的一种或几种，优选饱和脂肪酸，进一步优选硬脂酸。

本发明人的实验研究表明，制备磷酸奥司他韦含药颗粒时，蜡质基质采用不饱和脂肪酸(例如油酸)时，稳定性效果好于现有上市品，但是稍劣于蜡质基质采用饱和脂肪酸的产品，其中饱和脂肪酸优选硬脂酸。硬脂酸为白色略带光泽的蜡状小片结晶体，熔点：56℃-69.6℃，沸点：232℃(2.0kPa)，稳定性：分解点大于360℃。优选饱和脂肪酸，一方面具有更高的沸点和分解点，而且不存在容易氧化的不饱和的双键，本身的稳定性好于不饱和脂肪酸；另一方面，以硬脂酸为代表的饱和脂肪酸的熔点适中，常温下为固态，制成的颗粒更利于保存，另外熔点又不太高，适合采用热熔挤出的方式来制备。

磷酸奥司他韦：蜡质基质的重量比为1∶1-1∶20，优选1∶5-1∶15，进一步优选1∶10。

本发明的另一方面提供了磷酸奥司他韦组合物的制备方法，所述组合物的制备方法包括将磷酸奥司他韦与蜡质基质混合，再一起热熔挤出等步骤。

本发明最优选的配方示于实施例。

本发明的磷酸奥司他韦口服固体组合物可按以下方法制备：

(1)将磷酸奥司他韦与蜡质基质混合均匀，例如使用湿法制粒机；

(2)混合后的物料加入热熔挤出机中，设置螺杆转速150rpm～200rpm，根据物料状态调整挤出温度，温度范围40～80℃，使其均匀连续的挤出；

(3)挤出物粉碎后过筛，得到合适大小的颗粒。

(4)将第(3)步得到的含药颗粒，再与药用辅料混合，制成口服固体组合物。

所述口服固体组合物优选制成胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂。

例如，可以将第(3)步得到的含药颗粒，再与蔗糖，黄原胶，香精以及二氧化钛，二氧化硅等药用辅料混合，制成胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等口服固体组合物，优选制成干混悬剂。

实验研究表明，将原料药与蜡质基质混合均匀后，加入到热熔挤出机中，采用热熔挤出法制备颗粒，相比较于使用湿法制粒机混合均匀后，再高温干燥制备的颗粒，混合更均匀，包裹更严密，更有效地掩盖了原料药苦味，并且稳定性更好。

本发明的优势：

对得到的口服固体组合物进行测试发现，本发明的口服固体组合物(尤其是使用优选配方制备得到的干混悬剂)具有以下优点：

(1)颗粒流动性好，制备得到的制剂含量均一。

(2)制剂无不良气味，入口基本无苦味，患者顺应性良好，尤其适合婴幼儿及儿童患者。

(3)生产工艺简单易操作，成本低廉。

(4)质量稳定。

(5)制剂稳定性明显提高，降解产物的产生速度明显减小。

附图说明

图1杂质II(奥司他韦酚)降解趋势

图2杂质III(奥司他韦酸)降解趋势

图3磷酸奥司他韦干混悬剂自制品溶出曲线对比图(0.1M盐酸)

具体实施方式

实施例1：磷酸奥司他韦油酸含药颗粒制备

处方：

制备工艺：

将磷酸奥司他韦原料药缓慢加入至搅拌状态下的油酸中，待原料药分散均匀后，向其中加入胶态二氧化硅，使其固化形成颗粒，即为磷酸奥司他韦油酸含药颗粒。

实施例2：磷酸奥司他韦硬脂酸含药颗粒的制备

处方：

制备工艺：4个比例的处方采用相同的制备工艺：

1)称取处方量的原料药与硬脂酸加入湿法制粒锅中混合均匀。

2)混合均匀的物料加入热熔挤出机中，设置螺杆转速150rpm～200rpm，根据物料状态调整挤出温度，温度范围40～80℃，使其连续均匀的挤出，得到均匀的挤出条。

3)将挤出条用高速粉碎机粉碎，粉碎后的颗粒过筛，筛下颗粒即为目标产物。

实施例3：磷酸奥司他干混悬剂的制备(采用油酸含药颗粒)

处方：

制备工艺：

1)称取处方量的蔗糖(粉碎)、橙子香精、黄原胶湿法制粒，制备成蔗糖颗粒。

2)将实施例1的磷酸奥司他韦油酸含药颗粒、蔗糖颗粒按照处方比例进行总混。

3)将上述总混颗粒分装为0.8～1.0g每单位剂量的包装。含奥司他韦15mg，纸/铝/聚乙烯复合膜包装。

实施例4：磷酸奥司他干混悬剂的制备(采用硬脂酸含药颗粒)

处方：

制备工艺：

1)称取处方量的蔗糖(粉碎)、橙子香精、黄原胶湿法制粒，制备成蔗糖颗粒。

2)将实施例2中的磷酸奥司他韦硬脂酸含药颗粒、蔗糖颗粒、二氧化硅及二氧化钛按照处方比例进行总混。

3)将上述总混颗粒分装为0.8～1.0g每单位剂量的包装。含奥司他韦15mg，纸/铝/聚乙烯复合膜包装。

4)所得颗粒也可分装为含奥司他韦25mg、30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、150mg的单位剂量形式。

实施例5：磷酸奥司他干混悬剂的制备

处方：

制备工艺：

1)称取处方量的原料药、硬脂酸、蔗糖(粉碎)、橙子香精、黄原胶湿法制粒。

2)将湿颗粒置流化床中50℃干燥至水分≤3.0％。

3)干燥颗粒过30目筛整粒。

4)整粒后的干燥颗粒与二氧化硅及二氧化钛按照处方比例进行总混。

5)将上述总混颗粒分装为0.8～1.0g每单位剂量的包装。含奥司他韦15mg，纸/铝/聚乙烯复合膜包装。

6)所得颗粒也可分装为含奥司他韦25mg、30mg、45mg、60mg、75mg、90mg、150mg的单位剂量形式。

实施例6：磷酸奥司他韦干混悬剂的稳定性考察结果

1)样品信息

2)考察方法

考察方法	包装	贮存条件	周期	检测时间点
					加速试验	拟用上市包装	40℃±2℃/75％RH±5％RH	6个月	1、2、3、6个月

3)稳定性考察方法依据

4)放样地点及设备

考察方法	放置地点	设备名称	设备厂家	设备编号
					加速试验	稳定性研究实验室	恒温恒湿箱	BINDER	KBF720E5.3

5)有关物质检测色谱条件

色谱柱：Waters Symmetry C8(250×4.6mm，5μm)

检测波长：207nm

流速：1.0ml/min

柱温：50℃

进样体积：15μl

流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.6)-甲醇-乙腈(700：245：135)

系统适用性要求对照品溶液色谱图中，杂质I、杂质II、杂质III各峰之间的分离度均应符合要求。

测定法：精密量取供试品溶液与对照溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。

限度：供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，杂质I、杂质II(奥司他韦酚)与杂质III(奥司他韦酸)按外标法以峰面积计算，分别不得过奥司他韦标示量的0.3％、0.2％和0.5％；其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.2％)，其他杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2.5倍(0.5％)；杂质总量不得过1.5％。

6)有关物质样品配制方法

供试品溶液：取产品内容物，混合均匀，精密称取适量(约相当于奥司他韦38mg)，置50ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液。

对照溶液：精密量取供试品溶液2ml，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀。

对照品溶液：取杂质I对照品、杂质II对照品(奥司他韦酚)及杂质III对照品(奥司他韦酸)各适量，分别精密称定，加溶剂溶解并定量稀释制成每1ml中约含杂质I 2.2μg、杂质II 1.5μg与杂质III 3.5μg的溶液。

7)有关物质检测结果，见下表1，其中杂质II(奥司他韦酚)降解趋势见附图1，杂质III(奥司他韦酸)降解趋势见附图2。

表1稳定性考察有关物质检测结果

结论：根据检测结果可知，采用蜡质基质制备固体分散体后，稳定性效果均好于现有上市品。其中，采用油酸(不饱和脂肪酸)作为基质，自制品在稳定性期间有关物质增长速度，稍快于蜡质基质采用硬脂酸(饱和脂肪酸)的产品。采用硬脂酸作基质，样品稳定，且硬脂酸比例越大，自制品稳定性越好。此外，含有同样比例的硬脂酸，热熔挤出工艺比直接湿法制粒工艺包裹效果更好，样品更稳定。

实施例7：磷酸奥司他韦干混悬剂溶出曲线测定

将实施例4中的样品，各取6袋测定溶出曲线。具体溶出方法参考FDA溶出数据库中磷酸奥司他韦干混悬剂的方法。

溶出介质：0.1M盐酸溶液900ml

溶出方法：桨法，25rpm

溶出取样时间点：5min、10min、15min、30min、45min

取样方法：取10ml补10ml。

具体溶出检测方法参考中国药典2020版中磷酸奥司他韦胶囊溶出度的方法。

色谱柱：Waters Symmetry C8(250×4.6mm，5μm)

流动相：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用1mol/L氢氧化钾溶液调节pH值至5.6)-甲醇-乙腈(700：245：135)

流速：1.0ml/min

检测波长：207nm

柱温：50℃

进样体积：15μl

溶出曲线检测结果见下表2，溶出曲线图见附图3：

表2磷酸奥司他韦干混悬剂溶出曲线测定结果

结论：根据检测结果，硬脂酸比例增大，自制品溶出会变慢。

实施例8：磷酸奥司他韦干混悬剂的口感评价结果

样品配制：

自制品：取产品1、2、4、5、7、8，每种各45袋，使用温水(50℃左右)分散开，配置成6mg/mL的混悬液112.5ml。

原研品：取原研品2瓶，按照说明书方式，使用温水(50℃左右)，配制成6mg/mL的混悬液120ml。

实验开展：随机找20名志愿者，8男12女，年龄20-42岁，每次取样品5ml，品尝口感。品尝产品顺序不固定，每品尝完一种，漱口5次，至口中无苦味，等待5分钟，再品尝下一个。品尝后及时记录口感。

口感描述评分标准：

苦味：

1分：没有苦味或几乎没有苦味

2分：略有苦味

3分：可接受的苦度

4分：很苦，但仍然可以接受

5分：不能忍受的苦味

余味：

除包括苦味外，还包括涩味及其他不适的感觉，评分标准同上。

实验结果：

结论：从结果来看，产品4、产品5与原研品、产品1、产品2、产品7、产品8相比，苦味小。说明以硬脂酸为基质，采用热熔挤出工艺制备自制品，可以将原料药很好的包裹，进而达到掩味的效果；而油酸基质或普通的湿法制粒工艺，掩味效果较差。对比产品4与产品5的评价结果，可以发现两个产品掩味效果接近，但产品5余味稍大(主要为涩味，黏嗓子)。

总结：综合自制品溶出曲线测定结果、稳定性考察有关物质检测结果及口感评价结果，确定采用硬脂酸作为基质、硬脂酸与原料药比例为10∶1、采用热熔挤出工艺制备的自制品，为本产品最优选处方及工艺。

Claims (10)

1.一种以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物，其特征在于，含有以磷酸奥司他韦为主药的颗粒，所述以磷酸奥司他韦为主药的颗粒采用蜡质基质将原料药分散制得。

2.根据权利要求1所述的以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物，其特征在于，所述的蜡质基质选自含碳原子为14～20的长链脂肪酸的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物，其特征在于，所述的蜡质基质为饱和脂肪酸。

4.根据权利要求2所述的以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物，其特征在于，所述的蜡质基质为硬脂酸。

5.根据权利要求1-4任一项所述的以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物，其特征在于，所述磷酸奥司他韦为主药的颗粒中，磷酸奥司他韦∶蜡质基质的重量比为1∶1-1∶20。

6.根据权利要求5所述的以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物，其特征在于，所述磷酸奥司他韦为主药的颗粒中，磷酸奥司他韦∶蜡质基质的重量比为1∶5-1∶15。

7.根据权利要求5所述的以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物，其特征在于，所述磷酸奥司他韦为主药的颗粒中，磷酸奥司他韦∶蜡质基质的重量比为1∶10。

8.一种如权利要求1所述的以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物的制备方法，其特征在于，包括将磷酸奥司他韦与蜡质基质混合，再一起热熔挤出，粉碎，得到以磷酸奥司他韦为主药的颗粒。

9.一种如权利要求1所述的以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物的制备方法，其特征在于，所述磷酸奥司他韦为主药的颗粒按以下方法制备：

(1)将磷酸奥司他韦与蜡质基质混合均匀；

(2)混合后的物料加入热熔挤出机中，设置螺杆转速150rpm～200rpm，根据物料状态调整挤出温度，温度范围40～80℃，使其均匀连续的挤出；

(3)挤出物粉碎后过筛，得到合适大小的颗粒。

10.一种如权利要求1所述的以磷酸奥司他韦为主药的口服组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将磷酸奥司他韦与蜡质基质混合均匀；

(2)混合后的物料加入热熔挤出机中，设置螺杆转速150rpm～200rpm，根据物料状态调整挤出温度，温度范围40～80℃，使其均匀连续的挤出；

(3)挤出物粉碎后过筛，得到合适大小的颗粒；

(4)将第(3)步得到的含药颗粒，再与药用辅料混合，制成口服固体组合物，优选制成胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂。