CN1172911C

CN1172911C - 作为α-1A受体拮抗剂的用于治疗良性前列腺增生的邻苯二甲酰亚胺基芳基哌嗪

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Publication number: CN1172911C
Application number: CNB998030260A
Authority: CN
Inventors: G��-H��; G·-H·郭; ��Ĭ��; W·V·默累; C·P·普罗蒂
Original assignee: 3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Current assignee: 3 Dimensional Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1998-02-20
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2004-10-27
Anticipated expiration: 2019-02-19
Also published as: US20020077476A1; AU766411B2; PT1056720E; AU2776599A; US20030088099A1; HUP0100704A2; IL137953A; NZ506461A; PL342357A1; NO20004142L; PL194649B1; DE69921300D1; DE69921300T2; ZA991319B; KR20010041118A; IL137953A0; NO20004142D0; ATE280156T1; US6780994B2; KR100608473B1

Abstract

本发明涉及一系列式I表示的杂环取代的哌嗪化合物、包含它们的药用组合物和它们的制造中所使用的中间体。本发明的化合物选择性地抑制结合到α-1a肾上腺素能受体上，这是一种与良性前列腺增生相关的受体。因而这些化合物有可能用于治疗这种疾病。`

Description

作为α-1A受体拮抗剂的用于治疗良性前列腺增生的邻苯二甲酰亚胺基芳基哌嗪

发明领域

本发明涉及一系列邻苯二甲酰亚氨基芳基哌嗪衍生物、包含它们的药用组合物以及在它们的制备中采用的方法和中间体。本发明的化合物选择性地抑制键合到α1a肾上腺素能的受体，这是一种与良性前列腺增生相关的受体。因而，这些化合物可能用于治疗这种疾病。

背景技术

良性前列腺增生(BPH)，即前列腺的非恶性增生，是男人中最普通的良性肿瘤。在65岁以上的所有男人中，差不多有50％的人患有某种程度的BPH，这些人中的三分之一伴随与膀胱出口梗阻相一致的临床症状(Hieble and Caine，1986)。在美国，在超过50岁年龄的男人中，前列腺良性和恶性疾病的外科治疗高于任何其他器官的疾病。

BPH有两种病理状况，静态的和动态的。静态的是由于前列腺腺体增大，从而导致尿道的压缩和膀胱尿流的梗阻。动态的是使膀胱颈和前列腺本身平滑肌紧张度增加(干扰膀胱排空)，和受到α1a肾上腺素能受体(α1-ARs)的调节。医学上对BPH有效的治疗是着手于使这些病理状况得到不同程度的改变，治疗的选择性在不断扩大。

外科治疗致力于BPH的静态状况，包括前列腺的经尿道切除(TURP)、前列腺的经尿道切割(TUIP)、开式前列腺切开术、气囊扩张术、热疗、斯滕特氏印模和激光部分切除术。TURP是BPH病人优选的治疗方案，在美国1990年实施了大约320,000TURPs，估计的费用是22亿美元(Weis et al.，1993)。虽然对大多数具有BPH症状的男人可有效的治疗，但大约有20-25％的病人不能获得满意的长期疗效(Lepor and Rigaud，1990)。并发症包括：低质射精(70-75％的病人)、阳萎(5-10％)、术后尿道感染(5-10％)、不同程度的尿失禁(2-4％)(Mebust et al.，1989)。而且，重复手术的比率在对10年以上调查的男人中大约占15-20％(Wennberg et al.，1987)。

除外科手术治疗外，还有一些药物治疗来对付这种病情的静态状况。非那司提(Finasteride)(Proscar，Merck)就是一种这样的疗法，可治疗有症状的BPH。该药是5α还原酶的竞争性抑制剂，这种酶可将前列腺腺体中的睾酮转化成二羟基睾酮(Gormley等人，1992)。二羟基睾酮可认为是前列腺增生的主要促分裂原，抑制5α还原酶的试剂可减少前列腺的尺寸，改善通过前列腺尿道的尿流状况。虽然非那司提是一种有效的5α还原酶的抑制剂，能显著降低血清和组织中二羟基睾酮的浓度，但是，它在治疗有症状的BPH时，仅有中等疗效(Oesterling，1995)。非那司提的疗效要服用6-12月才变得明显，对多数病人的临床症状改善很小(Barry，1997)。

BPH的动态状况通过利用肾上腺素能受体的阻断剂(α1-AR阻断剂)来对付，其作用是降低前列腺体本身内平滑肌的紧张度。已对用于治疗由BPH引起的膀胱出口梗塞的各种α1-AR阻断剂(特拉唑嗪、哌唑嗪和多沙唑嗪)进行了研究，对特拉唑嗪(Hytrin，Abbott)的研究更为广泛。虽然α1-AR阻断剂已得到很好认同，但大约有10-15％的病人在临床上显示相反的作用(Lepor，1995)。这部分人表现出的不希望的作用是相同的，血压过低是最普遍的副作用(Lepor et al.，1992)。同5α还原酶抑制剂相比较，α1-AR阻断剂具有更快速的疗效起动(Steers，1995)。但是，由症状改善和最高尿流速率判断它们的疗效是中等水平(Oesterling，1995)。

α1-AR拮抗剂在治疗BPH中的应用与它们能够降低前列腺平滑肌的紧张度，减少梗塞症状有关。有人发现，肾上腺素能受体遍及人体，在控制血压、鼻充血、功能衰竭和其他过程方面起着重要的作用(Harrison et al.，1991)。但是，有一些克隆化α1-AR受体亚类：α1a-AR、α1b-AR和α1d-AR(Bruno et al.，1991；Forray et al.，1994；Hirasawa et al.，1993；Ramarao etal.，1992；Schwinn et al.，1995；Weinberg et al.，1994)。通过功能、放射性配体的结合和分子生物学技术表征了人体前列腺中的α1-ARs(Forray et al.，1994；Hatano et al.，1994；Marshall et al.，1992；Marshall et al.，1995；Yamada et al.，1994)。这些研究提供了支持下述概念的证椐，即α1a-AR亚类构成人体前列腺平滑肌中的大部分α1-AR，调控着这个组织的收缩。这些发现说明，选择性亚类α1a-AR拮抗剂的开发，导致在BPH治疗上副作用小的有效药剂的产生。

发明综述

本发明的化合物选择性地结合到α1a-AR受体上，拮抗所说受体的活性，对前列腺组织的选择性超过对主动脉组织的选择性。因而，它们对BPH能提供有效的治疗，而没有与已知α1-AR拮抗剂相关的副作用。

本发明包括式I化合物、它们的药用盐和它们的立体异构体、外消旋混合物及对映体。

其中：

R₁是氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基或C_1-5烷基；

R₂是C_1-6烷基，取代的C_1-6烷基，

其烷基取代基是独立地选自一个或多个卤素，

苯基，

取代的苯基，

其苯基取代基独立地选自C_1-5烷基、C_1-5烷氧基和三卤代C_1-5烷基中的一

个或多个基团，

苯基C_1-5烷基，或

取代的苯基C_1-5烷基，

其苯基取代基独立地选自C_1-5烷基、卤素、C_1-5烷氧基和三卤代C_1-5烷基

中的一个或多个基团，

R₃为虚线不存在时是氢、羟基或C_1-5烷氧基，或

虚线存在时是氧；

R₄是氢、C_1-5烷基、苯基C_1-5烷基或取代的苯基C_1-5烷基，

其苯基取代基独立地选自C_1-5烷基、C_1-5烷氧基和三卤C_1-5烷基中的一个或多个基团；

R₅是氢、卤素、羟基、C_1-8烷基，取代的C_1-8烷基，

其烷基取代基独立地选自一个或多个卤素，

C_1-5烷氧基、氨基、C_1-5烷氨基、二C_1-5烷基氨基、C_1-5烷基羰基、C_1-5烷氧羰基、腈基或硝基；

R₆是氢、卤素、羟基、C_1-8烷基、取代的C_1-8烷基，

其烷基取代基独立地选自一个或多个卤素，

C_1-5烷氧基、氨基、C_1-5烷氨基、二C_1-5烷氨基、C_1-5烷羰基、C_1-5烷氧羰基、或硝基；

R₇是氢、卤素、羟基、C_1-8烷基、取代的C_1-8烷基，

其烷基取代基独立地选自一个或多个卤素、

A是氮或碳；

B是氮或碳；

E是氮或碳；

条件是A、B、E中仅有一个是氮。

此外，本发明涉及包含式I化合物有效剂量的药用组合物。本发明进一步涉及治疗与α1a-AR肾上腺素能受体相关的疾病的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的式I化合物。本发明还涉及治疗良性前列腺增生的方法，包括给哺乳动物服用有效剂量的式I化合物。

除式I化合物外，本发明还涉及式II和式III的中间体化合物。这些中间体用于制备式I化合物，结构如下：

式II

其中：

R₈是氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基或C_1-5烷基；

R₉是C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基，

其烷基取代基独立地选自一个或多个卤素，

苯基，

取代的苯基，

其苯基取代基独立地选自C_1-5烷基、C_1-5烷氧基和三卤代C_1-5烷基中的一个或多个基团，

苯基C_1-5烷基，或

取代的苯基C_1-5烷基，

其苯基取代基是独立地选自C_1-5烷基、卤素、C_1-5烷氧基和三卤代C_1-5烷基中的一个或多个基团；

R₁₀是氢、C_1-5烷氧羰基、苯基C_1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；

R₁₁是氢、苯基C_1-5烷基或取代的苯基C_1-5烷基，

其苯基取代基独立地选自C_1-5烷基、卤素、C_1-5烷氧基和硝基中的一个或多个基团；

式III

其中：

R₁₀是C_1-5烷氧羰基、苯基C_1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；

R₁₁是苯基C_1-5烷基或取代的苯基C_1-5烷基，

其苯基取代基是独立地选自C_1-5烷基、卤素、C_1-5烷氧基和硝基中的一个或多个基团；

R₁₂是卤素、甲磺酰基、甲苯磺酰基或羟基。

本发明进一步涉及制备式II化合物的方法。这些方法如下：

使式III化合物

其中：

R₁₀是C_1-5烷氧羰基、苯基C_1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；

R₁₁是苯基C_1-5烷基或取代的苯基C_1-5烷基，其苯基取代基是独立地选自C_1-5烷基、卤素、C_1-5烷氧基和硝基中的一个或多个基团；

R₁₂是卤素、甲磺酰基、甲苯磺酰基或羟基。

与式IV的哌嗪衍生物在碱性试剂存在下反应，

其中：

R₈是氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基或C_1-5烷基；

R₉是C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基，

其烷基取代基是独立地选自一个或多个卤素，

苯基，

取代的苯基，其苯基取代基是独立地选自C_1-5烷基、C_1-5烷氧基和三卤代C_1-5烷基中的一个或多个基团，

苯基C_1-5烷基，或

取代的苯基C_1-5烷基，其苯基取代基独立地选自C_1-5烷基、卤素、C_1-5烷氧基和三卤代C_1-5烷基中的一个或多个基团，

得到式II化合物：

其中：

R₈是氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基或C_1-5烷基；

R₉是C_1-6烷基，取代的C_1-6烷基，

其烷基取代基独立地选自一个或多个卤素，

苯基，

苯基C_1-5烷基，或

取代的苯基C_1-5烷基，其苯基取代基独立地选自C_1-5烷基、卤素、C_1-5烷氧基和三卤代C_1-5烷基中的一个或多个基团；

R₁₀是C_1-5烷氧羰基、苯基C_1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；

使式II化合物

其中：

R₈是氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基或C_1-5烷基；

R₉是C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基，

其烷基取代基是独立地选自一个或多个卤素、

苯基，

取代的苯基，

其苯基取代基是独立地选自C_1-5烷基、C_1-5烷氧基和三卤C_1-5烷基中的一个或多个基团，

苯基C_1-5烷基，或

取代的苯基C_1-5烷基，

R₁₀是C_1-5烷氧羰基、苯基C_1-5烷氧羰基或烯丙氧基羰基；

R₁₁是苯基C_1-5烷基或取代的苯基C_1-5烷基，

与酸性试剂反应得到式II化合物

其中：

R₈是氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基或C_1-5烷基；

R₉是C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基，

其烷基取代基独立地选自一个或多个卤素、

苯基，

取代的苯基，

其苯基取代基是独立地选自C_1-5烷基、C_1-5烷氧基和三卤代C_1-5烷基中的一个或多个基团，

苯基C_1-5烷基或取代的苯基C_1-5烷基，

其苯基取代基是独立地选自C_1-5烷基、卤素、C_1-5烷氧基和三卤C_1-5烷基中的一个或多个基团；

R₁₀是氢；

使下式II化合物

其中：

R₈是氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基或C_1-5烷基；

R₉是C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基，

其烷基取代基是独立地选自一个或多个卤素、

苯基，

取代的苯基，

其苯基取代基独立地选自C_1-5烷基、C_1-5烷氧基和三卤C_1-5烷基中的一个或多个基团，

苯基C_1-5烷基或取代的苯基C_1-5烷基，其苯基取代基是独立地选自C_1-5烷基、卤素、C_1-5烷氧基和三卤C_1-5烷基中的一个或多个基团；

R₁₀是氢；

同还原剂反应得到式II化合物：

其中：

R₈是氢、卤素、C_1-5烷氧基、羟基或C_1-5烷基；

R₉是C_1-6烷基、取代的C_1-6烷基，

其烷基取代基独立地选自一个或多个卤素、

苯基、取代的苯基，

苯基C_1-5烷基或取代的苯基C_1-5烷基，

R₁₀是氢；

R₁₁是氢。

发明的详细描述

描述本发明所使用的术语是通用的，为本领域内的专业技术人员所知晓。但是，我们定义了可能有其他意思的术语。“HBSS”指亨克平衡盐溶液。“独立地”指当存有多于一个取代基时，取代基可以是不同的。“烷基”指直链的、环状的和支链的烷基，“烷氧基”指O-烷基，烷基定义同上。“DMAP”指二甲氨基吡啶，“TFA”指三氟乙酸，“HOBT”指羟基苯并三唑水合物，“HATU”指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯，“EDCI”指1-(-3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。符号“Ph”指苯基，“aryl”包括单的与稠的芳环，如苯基和萘基。符号“CPDA”指1，1-环戊二乙酰亚氨-1-基，“IID”指1H-异吲哚1，3-(2H)二酮-1-基。符号“ES”指电雾化，符号“MS”指质谱。某些式I化合物包括手性碳原子。因而这些化合物可制备立体异构体、外消旋混合物或纯对映体。所有的立体异构体、纯对映体和外消旋混合物都认为是本发明的范围。

本发明的化合物可按照下述流程制备，其中某些流程产生多于一个的本发明的具有化合物。在这种情况下，流程的选择可在合成化学家能力的范围内酌情处理。

A、B和E是碳，R₁是氢，R₂是苯基，R₃是羟基，R₄是氢，R₅是3-三氟甲基的式I化合物可用流程1制备。该流程包含有所希望分子的两个一半，利用肽偶合试剂将它们偶合在一起。一半的制备是用取代的苯胺衍生物1b，在大约130℃，在酸性溶剂中如冰醋酸，处理1，2，4-苯三甲酸酐1a大约16-24小时，得到羧基取代的邻苯二甲酰亚氨基衍生物1c。另一半分两步制备。首先，在大约100℃，将1-叠氮基-3-(对甲苯磺酰氧基)丙-2-醇1d同适当取代的哌嗪衍生物1e一起加热大约2-5天，就得到叠氮化物1f。在惰性溶剂中，用Pd/C和H₂(50psi)处理该叠氮化物16小时以上，得到游离胺1g。这个胺用1c、HOBT、DMAP、EDCI和N，N-二异丙基乙胺，在二氯甲烷中，在大约室温下，处理2-6小时，就得到所希望的式I化合物。另外，1c和1g可用其他肽偶合试剂，如HATU和DMAP，进行偶合。这个流程可用来制备式I的许多化合物。例如，如果需要A、B或E是氮的化合物，用氨基吡啶衍生物如2-氨基吡啶代替1b，再遵循该流程的其他步骤。为了制备R₁和R₂不同的化合物，只需简单地用任意已知的取代的哌嗪代替图示的1e即可。虽然所示的产品是由外消旋叠氮化物1d制备的，但该氮化物的纯对映体是已有的，可用于本流程。

R₃是羰基的化合物，可通过用氧化剂如Swern试剂(用草酰氯和DMSO制备的)，在-78℃到室温的范围，处理流程1的产品超过30分钟到一小时来制备。

流程1

流程2可用来制备A是氮，R₁是氟，R₂是乙基，R₃是氢，R₄是氢，R₅是氢的式I化合物。用苯胺衍生物2b处理1，2，4-苯三甲酸酐2a，得到苯二酰亚胺2c。适当取代的哌嗪衍生物2d用N-BOC保护的3-溴丙胺和碳酸铯在乙腈中回流处理16小时，得到取代的哌嗪衍生物2f。这个衍生物，通过用TFA和二氯甲烷中，在室温下处理2-6小时，转化成游离胺2g。衍生物2g和2c用HOBT、DMAP、EDCI和N，N-二异丙基乙胺，在二氯甲烷中在大约室温下处理2-6小时，就得到所希望的式I化合物。像流程1中描述的那样，流程2可被修正，以得到所有的式I化合物。

流程2

为制备R₄不是氢的本发明的化合物，可采用流程3。中间体2g的氨基可用醛3a如苯甲醛处理，得到亚胺3b。这个中间体可用NaBH₄在室温下还原，得到单胺3c。用HATU、DMAP和二异丙基乙胺，在二氯甲烷中，在大约室温下，使这个胺同取代的邻苯二甲酰亚胺衍生物2c偶合处理2-6小时，就得到所希望的式I化合物。像上述流程描述的那样，流程3可被修正，以制备许多的式I化合物。例如，为制备R₃是羟基的化合物，用中间体1g代替2g，并遵循流程3的其他步骤。

流程3

为制备R₃是C_1-5烷氧基的本发明的化合物，可采用流程4。用适当取代的哌嗪如4a，在大约100℃，处理叠氮基衍生物1d大约2-5天，得到中间体4b。这个中间体用两个当量的强有机碱如氢化钠，在惰性溶剂中如THF，在大约0℃，处理大约1-5小时；随后用另外一个当量的碱和烷基化试剂如乙基碘，在大约0℃，处理大约1-5小时，得到醚4c。这个醚用Pd/C和H₂(ca 50psi)在惰性溶剂中，处理16小时以上，得到游离胺4d。这个胺同邻苯二甲酰亚氨基衍生物如4e，用HATU和DMAP偶合，就得到所希望的本发明的化合物。像流程1-3讨论的那样，流程4可按同样的方式被修正，以制备所有的式I化合物。

流程4

为制备R₃是羟基的式I化合物的纯对映体，可采用流程5。(S)(+)表氯醇(97％ee)由苄基胺在适宜的有机溶剂如己烷，在大约室温下，处理大约48-72小时，得到羟基化合物5a。这个中间体可用BOC试剂如二-叔丁基二碳酸酯和有机碱如三乙胺，在惰性溶剂如THF，在大约0℃到大约室温的范围内，处理10-24小时，得到N-保护的衍生物5b。这个中间体可用哌嗪衍生物5c、碱性试剂如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，在醇溶剂中如甲醇，在大约0℃到大约室温的范围内，处理大约1-3天以上，得到偶合的衍生物5d。这个化合物可用酸性试剂如TFA和1-6N HCl，在大约室温下，处理18-24小时以上，脱去保护得到游离胺5e。这个胺可用还原剂如钯催化剂和甲酸铵、液态氨中的钠或钯和氢，在醇溶剂中如EtOH，在大约45-60℃，进行脱苄基化20小时以上，得到一级胺5f。这个胺可用肽偶合试剂如HATU偶合到5g型的酸上，得到式I化合物。像流程1描述的那样，流程5可被修正以制备许多的式I化合物。

流程5

虽然要求保护的化合物都用作α1a-AR的拮抗剂，但某些化合物比其他化合物具有更高的活性，因而是优选的或特别优选的。优选的式I化合物包括：

R₁是卤素或羟基，

R₂是苯基C_1-5烷基或氢，

R₃是C_1-5烷氧基，

R₄是C_1-5烷基，

R₅、R₆、和R₇独立选自氢、腈基或氨基，

A是氮或碳，

B是碳和

C是碳。

特别优选的式I化合物包括下述化合物，其中：

R₁是氢，

R₂是C_1-6烷基、苯基或取代的苯基，

R₃是氢、羟基，

R₄是氢，

R₅、R₆、和R₇是独立选自卤素、氢、羟基、C_1-8烷基、C_1-5烷氧基和二C_1-5烷基氨基，

A是碳，

B是碳，

E是碳。

优选的式II化合物包括下述化合物，其中：

R₈是氢，

R₉是C_1-6烷基，

R₁₀是氢、C_1-5烷氧羰基、苯基C_1-5烷氧羰基和

R₁₁是氢、苯基C_1-5烷基或C_1-5烷氧基取代的苯基。

特别优选的式II化合物包括下述化合物，其中：

R₈是氢，

R₉是异丙基，

R₁₀是氢、叔丁氧基羰基、苄氧羰基，

R₁₁是氢、苄基。

优选的式III化合物包括下述化合物，其中：

R₁₀是C_1-5烷氧羰基，

R₁₁是苯基C_1-5烷基或C_1-5烷氧基取代的苯基，

R₁₂是氢或卤素。

特别优选的式III化合物包括下述化合物，其中：

R₁₀是叔丁氧基羰基，

R₁₁是苄基，

R₁₂是氯。

制备式II化合物优选的碱性试剂是氢氧化钾。处理式III化合物优选的酸性试剂是三氟乙酸。处理式II化合物优选的还原剂是甲酸铵和Pd/C。

正如由生物活性指出的那样，式I化合物可用于药用组合物，能治疗表现有与抑制α1a肾上腺素能受体活性相关的疾病的病体(人类和灵长类)。优选的服用方式是口服，但是，也可通过静脉注入施用这些化合物。口服剂量范围从大约0.01到大约100mg/kg/每天，最佳剂量范围是大约0.1到大约25mg/kg/每天。注入的剂量范围可以是从大约0.001-1mg/kg/分钟的抑制剂，与药用载体混合的时间范围从几分钟到几天。

药用组合物可采用普通的药用赋形剂和配方技术制备。口服剂量形式可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。这里使用的典型固体载体是惰性物质，如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等；典型的液体口服赋形剂包括乙醇、甘油、水等。所有赋形剂可以依需要利用剂型制备领域内专业技术人员熟悉的常规技术，同分散剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂等混合。不经肠药剂型可用水或另外的无菌载体制备。

典型的式I化合物是游离的，作为游离碱使用，但是，这些化合物可以以其药用盐的形式分离和使用。这些盐的实例包括氢溴酸盐、氢碘酸盐、盐酸盐、过氯酸盐、硫酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、pamoic、2-萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、环己基氨基磺酸盐和糖酸盐。

为了说明本发明，附上下述实施例。这些实施例并不限制本发明。它们仅是旨在说明实施本发明的方法。在本领域内的专业技术人员可以发现实施本发明的其他一些方法，这对他们来说是显而易见的。但是，这些方法被认为是处在本发明的范围内。

制备实施例

实施例1

化合物1

1-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪的富马酸盐(3.91g，12mmol)由20％NaOH水溶液(100mL)碱化，用二氯甲烷萃取。混合的有机层被干燥(Na₂SO₄)、浓缩，得到一种油(2.74g)。将该油同1-叠氮-3-(对甲苯磺酰氧基)-丙-2-醇(3.25g，12mmol，Antonin Holy，Collet.Czech.Chem.Comm.1989，54(2)，446)在100℃搅拌36小时。冷却后的混合物用水稀释，并用乙醚萃取，干燥(Na₂SO₄)、浓缩。产品用柱色谱法(SiO₂)纯化，就得到浅褐色固体的化合物1(2.92g，76％)：MS(ES)m/z：320(MH⁺)；元素分析C16H25N5O2：C，60.17；H，7.89；N，21.93。实测值：C，60.45；H，7.83；N，22.01。

实施例2

化合物2

将10％HCl(6mL)加入到化合物1(2.43g，7.6mmol)和10％Pd/C(1.22g)的MeOH(60ml)溶液的混合物中。将该混合物在帕尔摇动器中，于20℃，在H₂(50psi)中氢化16小时。通过塞里塑料过滤该混合物，滤液浓缩。残留物用20％NaOH碱化，用二氯甲烷萃取。混合的有机层被干燥(Na₂SO₄)、浓缩，得到淡黄色油状的化合物2(2.2g，95％)：MS(ES)m/z：294(MH⁺)。

实施例3

化合物3

将1，2，4-苯三甲酸酐(10g，52mmol)和3-氟苯胺(5.77g，52mmol)在冰醋酸中(200mL)的混合物在130℃搅拌16小时。浅褐色溶液冷却到20℃，得到黄色固体沉淀。通过过滤收集黄色固体，并用水彻底洗涤以除去残留量的醋酸。在真空下于60℃将该产品干燥36小时，就得到黄色固体的化合物3(11.41g，77％)：MS(ES)m/z：284(MH⁺)。

实施例4

化合物4

将化合物2(226mg，0.77mmol)、化合物3(220mg，0.77mmol)、EDCI(151mg，0.78mmol)、HOBT(105mg，0.78mmol)、DMAP(催化剂)和N，N-二异丙基乙胺(0.52mL)在二氯甲烷(6ML)中的混合物，在20℃搅拌3小时。浓缩该混合物，并用水稀释，用EtOAc萃取，混合的有机层被干燥(Na₂SO₄)、浓缩。产品用柱色谱法(SiO₂)纯化，并由EtOAc/己烷进一步重结晶，就得到黄色固体的化合物4(101mg，23％)：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.34(s，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.26(m，1H)，7.14(m，1H)，6.91(m，6H)，4.59(m，1H)，4.02(m，1H)，3.79(m，1H)，3.45(m，1H)，3.13(m，4H)，2.87(m，2H)，2.62(m，2H)，2.50(m，2H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ES)m/z：561(MH⁺).

实施例5

化合物5

将3-溴丙胺溴化氢(5g，22.8mmol)溶解在10％MaOH(50mL)中，用二氯甲烷萃取并浓缩。把(Boc)₂O(5.23g，23.9mmol)加入到二氯甲烷中的游离碱中，使该混合物在20℃搅拌4小时。二氯甲烷层用H₂O、稀释的柠檬酸(6％)、NaHCO₃和饱和NaCl溶液洗涤，干燥、浓缩。产品用柱色谱法(SiO₂)纯化，得到被保护的胺(4.84g，89％)。1-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪的富马酸盐(5.1g，15mmol)由20％NaOH水溶液(100mL)碱化，用二氯甲烷萃取，干燥(Na₂SO₄)、浓缩，得到一种黄色油(3.15g)。将这种油、被保护的胺(3.42g，14.3mmol)和Cs₂CO₃(4.66g，14.3mmol)在CH₃CN(50mL)的混合物回流加热过夜。滤除固体，蒸发滤液。产品用柱色谱法(SiO₂)纯化，就得到化合物5(4.4g，81％)：MS(ES)m/z：378(MH⁺)。

实施例6

化合物6

将化合物5(3.97g，11.4mmol)溶解在25％TFA/二氯甲烷(50mL)中。该反应在室温下搅拌进行5小时，蒸发溶剂并得到固体残留物。将该固体溶解在20％NaOH水溶液中(100mL)，搅拌40分钟。而后将游离的碱萃取到二氯甲烷中(3x)。得到浅黄色油(3.0g，95％)。将这种游离碱(3.0g，10.8mmol)和二异丙基乙胺(5.6g，43.3mmol)在二氯甲烷中(80mL)溶液加入到包含EDCI(2.08g，10.8mmol)、HOBT(1.46g，10.8mmol)、催化剂量的DMAF和化合物3(3.09g，10.8mmol)的混合物中。反应在20℃，在氮气下，搅拌进行过夜。反应混合物用水洗涤(3x)。产品用柱色谱法(SiO₂)纯化，就得到化合物6(1.34g，23％)：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.34(m，2H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.46(q，J＝8.0，6.4Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.89(m，4H)，4.57(q，J＝12.0，6.0Hz，1H)，3.67(m，2H)，3.09(brs，4H)，2.71(m，6H)，1.87(m，2H)，1.33(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ES)m/z：545(MH⁺).元素分析：C₃₁H₃₃FN₄O₄：C，68.37；H，6.11；N，10.29.测定值：C，68.13；H，6.10；N，10.17

实施例7

化合物7

1-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪的富马酸盐(112.5g，345mmol)由20％NaOH水溶液(500mL)碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。混合的有机层被干燥(Na₂SO₄)、浓缩，得到大约70g油。将该油同(2S)-3-叠氮-2-羟基丙基对甲苯磺酸盐(91g，335mmol，Kristina Juricova，Collet.Czech.Chem.Comm.1995，60，237)的混合物，在100℃，在三乙胺(70g，690mmol)存在下，在NMP中，搅拌30小时。冷却后的混合物用水稀释，并用乙醚(3×500ml)萃取，用NaCl(饱和)(100M1)返洗一次，干燥(Na₂SO₄)、浓缩。产品用柱色谱法(SiO₂)纯化，在用二氯甲烷/己烷重结晶后，就得到纯白色固体的化合物7(70.6g，66％)(98.8％ee，由chiralcel AD柱测定)：

[α]_D ²⁵-3.6°(c＝1，CH₃OH)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.91(m，4H)，4.59(m，1H)，3.93(m，1H)，3.67(brs，1H)，3.42(dd，J＝12.6，3.8Hz，1H)，3.23(dd，J＝12.6，5.4Hz，1H)，3.12(m，4H)，2.83(m，2H)，2.53(m，3H)，2.42(dd，J＝12.2，3.8Hz，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ES)m/z：320(MH⁺)

实施例8

化合物8

将10％HCl(6mL)加入到化合物7(15g，47mmol)和10％Pd/C(4g)的MeOH(100ml)溶液的混合物中。将该混合物在帕尔摇动器中，于20℃，在H₂(50psi)中氢化21小时。通过塞里塑料过滤所得到的混合物，滤液浓缩。残留物用20％NaOH(75mL)碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。干燥(Na₂SO₄)、浓缩，得到黄棕色油状的化合物8(14g，～100％)：

[α]_D ²⁵+23.6°(c＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.91(m，4H)，4.59(m，1H)，3.76(m，1H)，3.12(m，4H)，2.83(dd，J＝12.7，3.7Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.25-2.68(m，8H)，1.34(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ES)m/z：294(MH⁺)

实施例9

化合物9

将化合物8(1g，3.4mmol)溶解在二异丙基乙胺(2.3mL，13.6mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中。将化合物3(970mg，3.4mmol)和HATU(1.296g，3.41mmol)加入到上述浅黄色溶液中，在20℃搅拌18小时，浓缩。加入10％K₂CO₃(aq)，用乙醚萃取该混合物(3x)，干燥(Na₂SO₄)、浓缩。产品用柱色谱法纯化(SiO₂，EtOAc/己烷，二氯甲烷/丙酮)，得到一种油状固体。该产品进一步由EtOAc/己烷重结晶，就得到黄色固体的化合物9(830mg，43％)：

[α]_D ²⁵+8.3°(c＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.34(s，1H)，8.30(d，J＝7.8Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.26(m，1H)，7.14(m，1H)，6.91(m，6H)，4.59(m，1H)，4.02(m，1H)，3.79(m，1H)，3.45(m，1H)，3.13(m，4H)，2.87(m，2H)，2.62(m，2H)，2.50(m，2H)，1.34(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ES)m/z：561(MH⁺).

实施例10

化合物10

将1，2，4-苯三甲酸酐(2g，10.4mmol)和3-氨基吡啶(0.89g，10.4mmol)在冰醋酸中(40mL)的混合物在130℃搅拌16小时。将该混合物冷却，滤除白色固体，用水洗涤。该产品在真空下干燥24小时，就得到白色固体的化合物10(2.55g，91％)：MS(ES)m/z：267(MH⁺)。

实施例11

化合物11

将化合物2(0.2g，0.68mmol)、EDCI(132mg，0.68mmol)、HOBT(94mg，0.68mmol)、DMAP(催化剂)、化合物10(0.18g，0.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.46mL，2.72mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物，在20℃搅拌过夜。浓缩该混合物，产品用柱色谱法纯化(SiO₂，二氯甲烷/丙酮＝10∶1到1∶1)，就得到固体的化合物11(67mg，18％)：MS(ES)m/z：544(MH⁺)。

实施例12

化合物12

将化合物1(0.8g，2.5mmol)溶解在无水THF(50mL)中。该溶液被冷却到0℃，加入60％NaH(0.2g，5.0mmol)。该溶液被搅拌10分钟，加入CH₃l(0.53g，3.8mmol)该反应混合物在0℃搅拌2小时，加入NaH(0.1g，2.5mmol)和CH₃l(0.15mL)，再将该混合物搅拌2小时。该反应用饱和的NH₄Cl骤停，蒸发溶剂，水溶液层用二氯甲烷洗涤，干燥(Na₂SO₄)，浓缩。产品用柱色谱法(硅胶)纯化，就得到化合物12(0.69g，83％)：MS(ES)m/z：334(MH⁺)。

实施例13

化合物13

将10％HCl(0.3mL)加入到化合物12(0.64g，1.9mmol)和10％Pd/C(0.13g)的MeOH(5ml)溶液的混合物中。将该混合物在帕尔摇动器中，在H₂(50psi)中氢化过夜。通过塞里塑料过滤，滤液浓缩。残留物用20％NaOH碱化，用二氯甲烷萃取(3x)。干燥(Na₂SO₄)、浓缩，得到一定量的黄色油状化合物13：MS(ES)m/z：308(MH⁺)。

实施例14

化合物14

将化合物13(0.15g，0.49mmol)溶在二氯甲烷(4mL)中，加入4个当量的二异丙基乙胺(0.25g，1.95mmol)。将HATU(0.185g，0.49mmol)和化合物3(0.14g，0.49mmol)的混合物加入到这个溶液中，该反应在N₂中在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，产品用快速色谱法纯化(SiO₂，二氯甲烷/丙酮＝10∶1，8∶1，6∶1，4∶1，2∶1)，并由EtOAc/己烷进一步重结晶，就得到浅黄色固体0.08g(29％)：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.36(m，2H)，8.18(brs，1H)，8.02(d，J＝7.69Hz，1H)，7.47(m，1H)，7.22(m，3H)，7.00(m，1H)，6.87(m，3H)，4.57(m，1H)，3.76(m，3H)，3.50(s，3H)，3.22(m，10H)，1.35(d，J＝6.0Hz，6H)；MS(ES)m/z：575(MH⁺).

实施例15

化合物15

(S)-(+)-表氯醇(10g，108.1mmol，Aldrich，97％ee)和苄胺(11.57g，108.1mmol)在己烷(40mL)中的混合物在20℃搅拌62小时。白色固体沉淀下来。加入更多的己烷(约350mL)，搅拌20分钟，声波破碎白色固体的大块。由过滤收集白色固体，用己烷洗涤，真空干燥，得到19.8g(92％)白色固体。该白色固体由EtOAc/己烷重结晶，就得到17.76g(82％)白色结晶固体的化合物15：

1H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.31(m，5H)，3.88(m，1H)，3.79(m，2H)，3.53(d，J＝5.3Hz，2H)，2.89(m，2H)，2.81(dd，J＝12.4，4.1Hz，1H)，2.69(dd，J＝12.2，7.9Hz，1H)；MS(ES)：200(MH⁺)；元素分析：C₁₀H₁₄NOCl：C，60.15；H，7.07；N，7.01.测定值：C，60.10；H，7.02；N，6.92.

实施例16

化合物16

将Boc₂O(11g，50.1mmol)和三乙胺(10.12g，100mmol)溶解在THF(25mL)中，并冷却到0℃。分几部分加入胺15(10g，50.1mmol)，搅拌20小时，同时将温度提高到20℃过夜。真空浓缩溶剂，用水洗涤。用乙醚(3x)萃取该混合物，干燥(Na₂SO₄)、浓缩。粗残留物由EtOAc/己烷重结晶，得到9.9g(66％)白色结晶固体。浓缩滤液(成3.1g油)，产品由柱色谱纯化(短柱，SiO₂柱8cm，EtOAc/己烷作为溶剂)。油由EtOAc/己烷重结晶，得到另外的2.78g(18％)白色结晶固体的化合物16：

[α]_D ²⁵＝-10.2°(c＝1，CHCl₃)；¹HNMR(300MHz，CDCl₃)δ7.22-7.36(m，5H)，4.52(m，2H)，4.30(brs，0.5H)，3.96(m，1H)，3.36-3.97(m，4H)，1.47(s，9H)；MS(ES)：322(M+Na)；元素分析：C₁₅H₂₂NO₃Cl：C，60.10；H，7.40；N，4.67.测定值：C，60.26，H，7.42；N，4.63

实施例17

化合物17

将KOH(11.23g，200.5mmol)溶解在甲醇(280mL)中，加入1-(2-异丙氧基苯基)-哌嗪的富马酸盐(10.9g，33.4mmol)，在20℃搅拌20分钟，而后冷却到0℃。将受保护的胺16(10g，33.4mmol)在0℃加入到甲醇溶液中，搅拌20小时，同时把温度提高到20℃过夜。去除溶剂，加入水，用乙醚(3x)萃取该混合物，干燥(Na₂SO₄)、浓缩。产品由柱色谱纯化(短柱，SiO₂柱8cm，EtOAc/己烷作为溶剂)，得到10.22g(63％)黄色油状的化合物17(～100％ee，Chiralpak OD 4.6×250mm.1mL/min，254nm流动相：己烷/IPA/0.1％二乙胺＝90/10/0.1)：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.26-7.35(m，5H)，6.91(m，4H)，4.68(d，J＝15.6Hz，1H)，4.59(m，3H)，3.95(m，1H)，3.35(m，2H)，3.11(m，4H)，2.75(m，2H)，2.54(m，2H)，2.38(m，2H)，1.45(m，9H)，1.34(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ES)：484(MH⁺).

实施例18

化合物18

将化合物17(233mg，0.48mmol)和25％TFA/二氯甲烷(3mL)的混合物在20℃搅拌18小时。真空浓缩溶剂，残留物用20％NaOH(aq)碱化，用二氯甲烷(3x)萃取，干燥(Na₂SO₄)、浓缩，得到174mg(～95％)化合物18的油，无需进一步纯化而直接使用：MS(ES)m/z：384(MH⁺)。

实施例19

化合物8的另一制备例

化合物19

将甲酸铵(151mg，2.4mmol)加入到化合物18(～154mg，0.4mmol)和10％Pd/C(154mg)的EtOH(3mL)溶液的混合物中，在55-60℃搅拌20小时。该混合物用塞里塑料过滤，用甲醇洗涤。浓缩滤液。产品由短柱(SiO₂柱长5cm)纯化，得到63mg(54％)化合物19的油：

[α]_D ²⁵+23.6°(c＝1，CHCl₃)；¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.91(m，4H)，4.59(m，1H)，3.76(m，1H)，3.12(m，4H)，2.83(dd，J＝12.7，3.7Hz，2H)，2.82(m，1H)，2.25-2.68(m，8H)，1.34(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ES)：294(MH⁺).

实施例20

化合物20

将1，2，4-苯三甲酸酐(7g，36.4mmol)和N，N-二甲基-1，4-苯二胺(4.96g，36.4mmol)在冰醋酸中(120mL)的混合物在130℃搅拌16小时。将反应溶液冷却到20℃，浅褐色固体沉淀下来。通过过滤收集固体，并用水彻底洗涤以除去残留量的醋酸。在真空下于40℃将该产品干燥36小时，就得到浅褐色固体的化合物20(8.0g，71％)：

¹HNMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.40(d，J＝8.5Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.05(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝8.9Hz，2H)，6.82(d，J＝8.9Hz，2H)，2.96(s，6H)；MS(ES)：309(MH⁺).

实施例21

(S)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2，3-二氢-N-[2-羟基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)

苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-异吲哚-5-甲酰胺

化合物21

将哌嗪19(0.4g，1.36mmol)溶解在二异丙基乙胺(0.7g，5.46mmol)和二氯甲烷(10mL)的混合物中。将化合物20(420mg，1.36mmol)和HATU(0.52g，1.36mmol)加入到上述溶液中，在20℃搅拌18小时。该反应混合物用3％K₂CO₃(aq)洗涤，有机层干燥(Na₂SO₄)，浓缩。产品由柱色谱法纯化((SiO₂，二氯甲烷/丙酮＝10∶1，8∶1，6∶1，4∶1，2∶1)，就得到0.33g(41％)浅褐色固体的化合物21：

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ8.27(m，2H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.90(m，5H)，6.79(d，J＝8.9Hz，2H)，4.59(m，1H)，4.00(m，1H)，3.83(m，1H)，3.44(m，1H)，3.12(brs，4H)，3.00(s，6H)，2.85(m，2H)，2.52(m，4H)1.34(d，J＝6.1Hz，6H)；MS(ES)：586(MH⁺)[α]_D ²⁵＝9.6°(C＝0.2，CHCl₃)

生物实施例

本发明化合物的生物活性和选择性由以下的试验得以证明。第一个试验检验式I化合物结合到结合有受体α1a-AR、α1b-AR和α1d-AR的膜上的能力。

实施例22

有三个克隆化的人α1-AR亚类的DNA序列已经发表。而且，克隆化的cDNAs在COS细胞中瞬时表达，在各种哺乳动物细胞系(HeLa LM(tk-)，CHO，大鼠-1成纤维细胞)中稳定地表达，并显示有保留放射性配体结合的活性和偶合到磷酸肌醇水解产物上的能力。我们利用已发表的DNA序列信息设计用于每一个亚类的RTPCR放大的引物，以得到克隆化的cDNAs。从市场现有来源获得人的聚A+RNA，包括海马和前列腺样品，这些来源已在文献中引证。对利用由表达各个克隆化的受体cDNAs的细胞制备的膜作为初级屏蔽，进行放射性配体结合试验。在所有三种亚类上都具有结合活性的(非选择性)放射性标记的配体市场上都是可得到的([1251]-HEAT，[3H]-哌唑嗪)。各α1受体亚类是通过可逆转录-聚合酶链反应(RTPCR)的标准方法由聚A+RNA克隆化的。下述聚A+RNA源被用来克隆α1受体亚类：α1a-AR，人的海马和前列腺、α1b-AR，人的海马、α1d-AR，人的海马。所得到的cDNAs被克隆为pcDNA3哺乳动物表达载体上(InvitrogenCorp.，San Diego CA)。每个DNA都排序校准，并检查在放大过程中产生的任何可能的突变。对每一个受体亚类，不同于发表意见的任何序列偏移都由定向位点诱变进行了校正。

利用标准的DEAE-葡聚糖方法和氯奎休克，三种α1-AR亚类(a，b，d)都被转染到COS细胞上。在这个方法中，每个组织的培养皿(100mm)用3.5×10⁶细胞接种，并用10μg的DNA转染。差不多转染后72小时，采收细胞，制备COS膜。转染的COS细胞从25个平板(100mm)上刮取下来，悬浮在15mL的TE缓冲液中(50mMTris-HCl，5mM EDTA，pH7.4)。用匀浆器破碎该悬浮液，而后在4℃，在1000×g离心10分钟。上清液在4℃，在34,500×g离心20分钟。沉淀再次悬浮在5mL的TNE缓冲液中(50mMTris-HCl，5mM EDTA，150mM NaCl，pH7.4)。等分所得到的膜制剂，在-70℃保存。测定蛋白质浓度，随后用TritonX-100使膜溶解。

在受体结合试验中评价每个化合物结合到每个α1-AR上的能力。[1251]是一种非选择性α1-AR配体，被用作放射性标记配体。96个孔板的每个孔中都放入：140μL TNE，25mL在TNE中稀释的[1251]-HEAT(50,000cpm，最终浓度50mM)，10μL在DMSO中稀释的试验化合物(最终浓度1pM-10μM)，25mL表达三个α1-AR亚类之一的COS细胞膜制剂(0.05-0.2mg膜蛋白)。使该板在室温下孵化1小时，通过Packard GF/C Unifilter滤板过滤该反应混合物。该滤板在真空中干燥1小时。将闪烁液(25mL)加入到每一个孔中，用Packard Topcount闪烁计数器对滤板记数。用GraphPad Prism软件分析数椐。

表A-D列出了对选定的本发明的化合物对所有受体亚类用毫克分子浓度表示的IC₅₀值。

表A

化合物 R₁ R₂ R₅ R₆ R₇ α1a α1b α1d

4 H i-异丙基 3-F H H 1.5 1835 76

48 H i-异丙基 4-acetyl H H 1.0 ＞2000 60

49 H i-异丙基 3-CH₃ H H 0.9 ＞2000 73

50 H i-异丙基 4-F H H 1.5 ＞2000 111

51 H i-异丙基 H H H 0.9 ＞2000 65

52 H i-异丙基 4-CH₃ H H 0.66 ＞2000 62

53 H i-异丙基 4-Cl H H 0.95 606 55

54 H i-异丙基 3-Cl H H 0.73 669 37

55 H i-异丙基 4-OCH₃ H H 0.77 ＞2000 51

56 H i-异丙基 3-Cl 4-Cl H 0.81 1225 40

57 H i-异丙基 3-CF₃ H H 0.74 ＞2000 89

58 H i-异丙基 4-OH H H 0.88 ＞2000 28

26 H i-异丙基 2-OCH₃ H H 1.6 1639 74

27 H i-异丙基^** 3-F H H 8 ＞2000 63

9 H i-异丙基^* 3-F H H 1.0 ＞2000 190

28 H i-异丙基 4-N(CH₃)₂ H H 0.80 ＞2000 44

29 H i-异丙基 3-F 5-F H 0.89 886 38

30 H i-异丙基 4-NO₂ H H 1.8 ＞2000 38

31 H i-异丙基^** 4-OCH₃ H H 2.2 ＞2000 52

32 H i-异丙基^* 4-OCH₃ H H 0.23 1750 124

21 H i-异丙基^* 4-N(CH₃)₂ H H 0.36 ＞2000 52

34 H i-异丙基^* 4-CH₃ H H 0.16 1650 37

35 H i-异丙基^* 4-OH H H 0.46 ＞2000 137

36 H i-异丙基^* 2-OCH₃ H 4-OCH₃ 0.59 ＞2000 56

37 H i-异丙基^* 5-OCH₃ 3-OCH₃ 4-OCH₃ 0.62 ＞2000 51

38 H i-异丙基^* H 3-OCH₃ 4-OCH₃ 0.93 ＞2000 175

39 H i-异丙基 H 3-CH₃ -4-CH₃ 0.44 ＞2000 73

40 H i-异丙基^* H 3-CH₃ -4-CH₃ 0.26 ＞2000 121

41 H i-异丙基 H H 4-叔丁基 3.5 ＞2000 75

42 H 乙基 3-F H H 4.25 ＞2000 136

43 H 甲基 3-F H H 22 ＞2000 540

^*表示“S”立体化学

^**表示“R”立体化学

表B

RWJ R₁ R₂ R₅ R₆ R₇ α1a α1b α1d

6 H i-异丙基3-F H H 0.41 482 22

44 H i-异丙基H H 4-N(CH₃)₂ 0.18 465 15

45 H i-异丙基H H 4-OCH₃ 0.11 361 16

46 H i-异丙基H H 4-CH₃ 0.1 ＞2000 37

47 H i-异丙基H H 4-OH 0.2 255 13

表C

化合物 R₁ R₂ R₅ R₆ R₇ α1a α1b α1d

11 H i-异丙基 H H H 1.9 ＞2000 31

表D

化合物 R₁ R₂ R₅ R₆ R₇ α1a α1b α1d

14 H i-异丙基 3-F H H 7 ＞2000 407

实施例23

本发明的化合物对前列腺组织的选择性超过对主动脉组织证明如下。我们考察了在拮抗剂化合物存在和不存在的条件下，大鼠前列腺组织和主动脉组织的收缩反应。正如拮抗作用的选择性指出的那样，试验化合物对血管平滑肌(α1b-AR、α1d-AR)收缩性的影响与对前列腺平滑肌(α1a-AR)的影响可相比拟。由断颈而亡重量为275克的雄性大鼠衍生出的Long Evans得到了前列腺组织和主动脉环的条带。在1克的张力下将前列腺组织放置在含有磷酸盐缓冲盐水，pH7.4，32℃的10mL浴器中。在2克的张力下将主动脉组织放置在含有磷酸盐缓冲盐水，pH7.4，37℃的10mL浴器中。测定试验化合物减少去甲肾上腺素诱导收缩反应50％的能力(1C₅₀)。化合物4抑制的收缩反应，在主动脉组织，1C₅₀是63.2μM，在前列腺组织，1C₅₀是0.64μM。化合物6抑制的收缩反应，在主动脉组织，1C₅₀是2.8μM，在前列腺组织，1C₅₀是0.13μM。化合物9抑制的收缩反应，在主动脉组织，1C₅₀是6.5μM，在前列腺组织，1C₅₀是0.23μM。化合物45抑制的收缩反应，在主动脉组织，1C₅₀是3.3μM，在前列腺组织，1C₅₀是0.04μM。化合物34抑制的收缩反应，在主动脉组织，1C₅₀是42.5μM，在前列腺组织，1C₅₀是0.75μM。化合物21抑制的收缩反应，在主动脉组织，1C₅₀是22.4μM，在前列腺组织，1C₅₀是0.81μM。

实施例24

精选一些本发明的化合物试验它们对脱氢肾上腺素(PE)诱导狗输尿管压力增加拮抗的能力。这些化合物的选择性通过比较它们对PE诱导狗的平均动脉血压(MAP)增加的影响得以证明。

给雄性警犬施以麻醉剂，并插入导管，以测定前列腺输尿管中的压力(IUP)。在股动脉中放置一个导管，来测定平均动脉血压(MAP)。初始静脉注射给与狗六倍大丸剂量(1到≤32mg/kg)的脱氢肾上腺素(PE)，以建立拮抗剂剂量-反应对照曲线，记录每个剂量的IUP和MAP，直到IUP回到基线。而后再经静脉注射给与狗一倍大丸剂量的拮抗化合物，接着以上升剂量静脉注射PE，如拮抗剂剂量-反应对照曲线那样。每注射一次PE，都要记录下IUP和MAP的测定值。在3-300μg/kg的剂量范围内，以半对数量增加，来试验拮抗剂化合物。各次拮抗剂注射的间隔至少是45分钟，三种实验对每个试剂化合物都要进行。下面两个图说明的是：使用化合物21和46，IUP和MAP平均减少的百分数。

剂量(μg/kg，i.v.)

用狗在10μg/kg PE剂量下化合物21对IUP和MAP的影响

■IUP

▲MAP

剂量(μg/kg，i.v.)

用狗在10μg/kg PE剂量下化合物46对IUP和MAP的影响

■IUP

▲MAP

实施例25

本发明的精选化合物的持续时间，通过给有意识的狗超长时间重复PE激发并测定IUP和MAP反应来确定。为连续测定动脉血压，经由股动脉给雄性警犬的腹主动脉装备插入含压力转导器的导管。遥测术递质放置在动物腹部皮下。IUP由放置在前列腺尿道中的导管监测。在给与拮抗剂试验化合物以前，测定静脉注射剂量为20μg/kg PE的IUP和MAP反应，并重复几次，以确定基线(100％最大)。先经口服给与大丸剂量的拮抗剂，接着在给药后的0.5，1，2，4，6，12，和24小时静脉注射20μg/kg PE激发。在每次PE激发后都记录IUP和MAP反应。化合物33在0.1，0.3和1mg/kg的剂量试验。在下图中指明了每次PE激发的IUP和MAP反应，表示为最大反应的百分数。

时间(小时)

持续时间研究，化合物21

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Claims

1.式I化合物，它们的药用盐和它们的立体异构体，

其中：

R₁是氢，

R₂是C_1-3烷基，

R₃是氢、羟基或甲氧基，

R₄是氢，

R₅是氢、氯、氟、甲基、甲氧基、二甲氨基、乙酰基、三氟甲基或硝基，

R₆是氢、氟、氯、甲氧基或甲基，

R₇是氢、甲基，叔丁基、甲氧基或二甲氨基，

A是CH，

B是氮或CH，

E是CH。

2.权利要求1的化合物，其中R₃是羟基或氢，A、B和E各是CH。

3.权利要求1的化合物，其中R₃是羟基。

4.权利要求3的化合物，其中R₂手性碳的立体化学是‘S’。

5.权利要求1的化合物，其中R₂是异丙基，R₃是羟基，R₅是4-二甲基氨基，R₆和R₇各是氢。

6.权利要求1的化合物，其中R₂是异丙基，R₃是氢，R₅是4-甲基，R₆和R₇各是氢。

7.权利要求1的化合物，其选自下述化合物：

2-[3-氟苯基]-2，3-二氢-N-[2-羟基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-异吲哚-5-甲酰胺和

2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2，3-二氢-N-[2-羟基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-异吲哚-5-甲酰胺；

其中手性碳的立体化学是‘S’。

8.权利要求7的化合物，该化合物是(S)-2-[4-(二甲基氨基)苯基]-2，3-二氢-N-[2-羟基-3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-异吲哚-5-甲酰胺。

9.权利要求1的化合物，该化合物是2-[3-氟苯基]-2，3-二氢-N-[3-[4-[2-(1-甲基乙氧基)苯基]-1-哌嗪基]丙基]-1，3-二氧-1H-异吲哚-5-甲酰安。

10.权利要求1-3、5-6和9中任一项的化合物，其中所述立体异构体指外消旋混合物或对映异构体。

11.权利要求1的式I化合物在制备治疗哺乳动物良性前列腺增生的药物中的应用。

12.权利要求11的应用，其中有效剂量是0.1到25.0mg/kg。

13.权利要求1的式I化合物在制备治疗与哺乳动物α1a肾上腺素能受体相关的疾病的药物中的应用。

14.权利要求13的应用，其中有效剂量是0.1到25.0mg/kg。

15.包含有效剂量的权利要求1的式I化合物的药用组合物。

16.权利要求15的药用组合物，其中式I化合物的有效剂量是0.01到25.0mg/kg。

17.权利要求15的药用组合物，其中式I化合物的有效剂量是0.01到1.0mg/kg。