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CN116899639A - 一种微流控装置及其用途 - Google Patents

一种微流控装置及其用途 Download PDF

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CN116899639A CN202310794805.7A CN202310794805A CN116899639A CN 116899639 A CN116899639 A CN 116899639A CN 202310794805 A CN202310794805 A CN 202310794805A CN 116899639 A CN116899639 A CN 116899639A
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Abstract

本发明涉及生物检测领域，特别是涉及一种微流控装置及其用途，所述微流控装置包括由微球烧结或粘接形成的微流控元件，所述微流控元件依次包括加样区、混合区、观察区和废液区，所述混合区内设有能够与待测液中的被测物质反应的试剂以及能与待测液中的质控物质反应的试剂，以分别形成被测物质结合物和质控物质结合物，所述观察区包括检测分区和质控分区，所述检测分区内设有能够与被测物质结合反应的试剂，所述质控分区内设有能够与质控物质结合物反应的物质。本发明的微流控装置不需要流道密闭封装即可流动，制作工艺简单，流体在微流控装置内的流动速度可调，可以实现半定量检测，还能够降低背景信号，提高灵敏度，用于灵敏度要求高的检测中。

Description

一种微流控装置及其用途
技术领域
本发明涉及生物检测领域，特别是涉及一种微流控装置及其用途。
背景技术
快速诊断试纸条是20世纪90年代在单克隆抗体技术、胶体金免疫层析技术和新材料技术基础上发展起来的一项新型体外诊断技术，具有快速、简便、单人份检测、经济的优点(图1)，现已广泛应用于医学检测、食品质量监测、环境监测、农业和畜牧业、出入境检验检疫、法医定案等领域。胶体金免疫层析技术以大孔径的微孔滤膜(NC膜，硝酸纤维素膜)为载体，将特异性的抗原或抗体以条带状固定在NC膜上，当待测样品加到试纸条一端的样品垫上后，通过毛细作用向前移动，与结合垫上的胶体金标记试剂发生特异的免疫反应，再移动到NC膜上，被固定在NC膜表面的抗原或抗体捕获，聚集在检测带上，通过目测硝酸纤维素表面标记物(胶体金或乳胶颗粒)的光反射信号的密度得到直观的显色结果。其它未结合的标记物则越过检测带，流入吸水垫中，达到自动分离的目的。然而现有的快速诊断试纸条不能实现定量或半定量，而且检测速度慢，制作工艺复杂，灵敏度和准确度不高，不能用于灵敏度要求高的检测中。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种微流控装置及其用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种微流控装置，所述微流控装置包括由微球烧结或粘接形成的微流控元件，所述微流控元件依次包括加样区、混合区、观察区和废液区，所述混合区内设有能够与待测液中的被测物质反应的试剂以及能与待测液中的质控物质反应的试剂，以分别形成被测物质结合物和质控物质结合物，所述观察区包括检测分区和质控分区，所述检测分区内设有能够与被测物质结合反应的试剂，所述质控分区内设有能够与质控物质结合物反应的物质。
所述微球为聚合物微球。所述聚合物微球选自聚苯乙烯微球或有机玻璃微球。所述聚合物微球为单分散微球。
所述聚合物微球为经过表面修饰的聚合物微球。所述聚合物微球为经过表面化学修饰的聚合物微球。所述表面修饰为亲水修饰。所述亲水修饰是指将亲水性基团接枝于聚合物微球表面。所述亲水性基团选自以下中的任一种或多种：羧基、羟基、氨基。
所述微流控元件为板状微流控元件或棒状微流控元件。
所述加样区表面设有除杂部。所述除杂部设于近混合区的一端。所述除杂部呈锯齿状。所述除杂部中，形成锯齿的前一条边(即锯齿前沿)与微流控元件表面(即基面)形成的角度α大于后一条边(即锯齿后沿)与微流控元件表面形成的角度β。
所述混合区包括多条相互交叉且相互连通的流道。
板状微流控元件中，所述混合区和观察区表面还设有褶皱。
在棒状微流控元件中，所述微流控元件还设有加强筋，所述加强筋设于微流控元件的轴向，贯穿加样区、混合区、观察区和废液区。
本发明还提供所述微流控装置在制备检测产品中的用途。
本发明还提供一种检测方法，所述检测方法包括如下步骤：将待测液加至所述微流控装置的加样区，待待测液流动至废液区后，查看或检测观察区，获得检测结果。
如上所述，本发明的微流控装置及其用途，具有以下有益效果：微流控装置不需要流道密闭封装即可通过毛细吸管现象流动，制作工艺简单。流体在微流控装置内的流动速度可调。可以实现定量或半定量。微流控装置可清洗，从而能够降低背景信号，提高灵敏度，用于灵敏度要求高的检测中。
附图说明
图1显示为本发明的一种板状微流控元件的正面立体示意图。
图2显示为本发明图1所示的板状微流控元件的背面立体示意图。
图3显示为本发明图1所示的板状微流控元件的正面示意图。
图4显示为本发明的一种板状微流控元件的正面立体示意图。
图5显示为本发明图4所示的板状微流控元件的背面立体示意图。
图6显示为本发明图4所示的板状微流控元件的侧视图及除杂部的局部放大图。
图7显示为本发明的一种板状微流控元件的正面立体示意图。
图8显示为本发明图7所示的板状微流控元件的背面立体示意图。
图9显示为本发明图7所示的板状微流控元件的侧视图。
图10显示为本发明的一种棒状微流控元件的正视图。
图11显示为本发明图10所示的棒状微流控元件的左视图。
图12显示为本发明图10所示的棒状微流控元件的立体图。
图13显示为本发明图10所示的棒状微流控元件的俯视图。
图14显示为本发明的一种棒状微流控元件的正视图。
图15显示为本发明图14所示的棒状微流控元件的左视图。
图16显示为本发明图14所示的棒状微流控元件的立体图之一。
图17显示为本发明图14所示的棒状微流控元件的立体图之一。
图18显示为本发明图14所示的棒状微流控元件的俯视图。
图19显示为本发明图14所示的棒状微流控元件的仰视图。
图20显示为本发明的一种棒状微流控元件的正视图。
图21显示为本发明图20所示的棒状微流控元件的左视图。
图22显示为本发明图20所示的棒状微流控元件的立体图之一。
图23显示为本发明图20所示的棒状微流控元件的立体图之一。
图24显示为本发明图20所示的棒状微流控元件的俯视图。
图25显示为本发明的一种板状微流控元件的立体示意图之一。
图26显示为本发明图25的板状微流控元件的立体示意图之一。
图27显示为本发明的一种板状微流控元件的立体示意图之一。
图28显示为本发明的一种板状微流控元件的立体示意图之一。
图29显示为本发明图28的板状微流控元件的侧视示意图之一。
元件标号说明
1 加样区
11 除杂部
2 混合区
21 褶皱
22 环形构件
3 观察区
31 检测分区
32 质控分区
4 废液区
41 废液吸收件安放槽
5 加强筋
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效。
请参阅图1至图24。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。同时，本说明书中所引用的如“上”、“下”、“左”、“右”、“中间”及“一”等的用语，亦仅为便于叙述的明了，而非用以限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容下，当亦视为本发明可实施的范畴。
本发明提供一种微流控装置，所述微流控装置包括由微球烧结或粘接形成的微流控元件，所述微流控元件依次包括加样区1、混合区2、观察区3和废液区4，所述混合区2内设有能够与待测液中的被测物质反应的试剂以及能与待测液中的质控物质反应的试剂，以分别形成被测物质结合物和质控物质结合物，所述观察区3包括检测分区31和质控分区32，所述检测分区31内设有能够与被测物质结合反应的试剂，所述质控分区32内设有能够与质控物质结合物反应的物质。
在本发明的某些实施方式中，所述微球为聚合物微球。在本发明的某些具体实施方式中，所述聚合物微球选自聚苯乙烯(PS)微球或有机玻璃(PMMA)微球。
经微球烧结或粘接而成的微流控元件具有一定的孔隙率，孔隙可以作为流道使待测液基于毛细吸管现象流动。
所述微流控元件的孔隙率为40～60％。所述孔隙率是指孔隙空间的体积分数。
聚合物微球具有粒径小、比表面积大、吸附能力强、分散性好、易于修饰改性等优点。
所述聚合物微球的直径为30微米～120微米。例如为30～50微米、50～70微米、70～90微米、90～110微米、110～130微米、130～150微米。不同微流控元件使用的聚合物微球可以不同，也可以相同。
所述聚合物微球为单分散微球。所述单分散微球是指至少90％微球的平均粒径分布在5％的范围内，则可以认为微球的分布是单分散的。所述单分散微球是指在每个微流控元件内部微球是单分散的。
在本发明的某些实施方式中，所述单分散微球为实心微球、介孔微球或具有空心空腔和分级结构的球对球(SOS)微球。
待测液在不同直径大小的微球制备而成的微流控元件中的流速不同。因此可根据检测的需求选择微球的直径。一般的，待测液可以在15s至3min内从加样区1流动至废液区4。
在本发明的某些实施方式中，烧结温度为120～220℃。烧结温度可以选自以下任一范围：120～140℃、140～160℃、160～180℃、180～200℃或200～220℃。
在本发明的某些实施方式中，粘接可以是利用光固化剂粘接。所述光固化剂可以是名称自由基型光引发剂，例如2-羟基-2-甲基-1-苯基-1-丙酮或1-羟基环己基苯基甲酮。
所述聚合物微球为经过表面修饰的聚合物微球。所述聚合物微球为经过表面化学修饰的聚合物微球。在本发明的某些实施方式中，所述表面修饰为亲水修饰。具体的，所述亲水修饰是指将亲水性基团接枝于聚合物微球表面。所述亲水性基团选自以下中的任一种或多种：羧基、羟基、氨基。
所述亲水修饰的聚合物微球可以通过市购获得，也可以自制获得。自制的方法可以参考公开号为CN 107936167 A、CN 114736414 A、CN 103601854 B的专利。
经亲水修饰后的微球制备而成的微流控元件不需要流道密闭封装即可通过毛细吸管现象流动，因此微流控元件的制备方法简单，易于产业化。
在本发明如图1～9所示的实施方式中，所述微流控元件为板状，称为板状微流控元件。
在本发明如图10～24所示的实施方式中，所述微流控元件为棒状，称为棒状微流控元件。
所述加样区1呈柱状或板状。具体的，在板状微流控元件中，所述加样区1呈板状。在棒状微流控元件中，所述加样区1呈棒状。
在本发明如图1～13所示的实施方式中，所述加样区1设有分叉。加样区1设有分叉可以增加加样区1与待测液的接触面积，从而吸收更多的待测液，所述分叉还用于待测液的粗过滤和导流，防止使用微流控装置时发生堵塞。
在本发明的板状微流控元件中，所述加样区1表面设有除杂部11。所述除杂部11设于加样区的后端(本发明中的“前”“后”指的是待测液流动的方向，待测液先经过的方向为前，后经过的方向为后)，即近混合区2的一端。
在本发明的某些实施方式中，所述除杂部11呈锯齿状。如图6所示，所述锯齿状为以微流控元件表面为基面，先陡升，再缓降，如此循环，即形成锯齿的前一条边(即锯齿前沿)与基面形成的角度α大于后一条边(即锯齿后沿)与基面形成的角度β。
所述除杂部可以增加过滤面积和加样阻力，从而去除待测液中影响检测的物质。例如可以去除全血中的血细胞，将血细胞过滤后剩余血清可以沿微流控元件继续流动进而被检测。
本发明的微流控装置适用于多种样本。例如唾液、尿液、羊水、血液或血液制品、脐带血、绒毛、脑脊液、脊髓液中的一种或几种。
所述混合区2可以是单条通道形成，也可以是多条通道形成，或者单条通道和多条通道组合形成。
在本发明的如图1所示的板状微流控元件中，所述混合区2包括单条通道。在本发明的如图4、8、27所示的板状微流控元件中，所述混合区2包括多条相互交叉且相互连通的流道。
具体的，在如图4所示的板状微流控元件中，所述混合区2的流道呈串列式，即由多个环形构件22串列形成，在混合区2内各环形构件22的两条流道分离后再汇合，汇合后再次分离，如此循环。在本实施例中，所述混合区2由三个环形构件22串列形成。在一种实施方式中，近加样区1的环形构件还可以直接作为加洗涤液或洗脱液的区域。
具体的，在如图8所示的板状微流控元件中，所述混合区2的流道分布呈鱼鳞状。
在如图25所示的板状微流控元件中，所述混合区2由环形构件22和单条通道连接组合形成。在如图28所示的板状微流控元件中，所述混合区2由环形构件22和呈鱼鳞状分布的多条通道连接组合形成。
在如图25和28所示的实施方式中，所述环形构件22可以直接作为加洗涤液或洗脱液的区域。
鱼鳞状和/或串列式的混合区2可以将待测液混合均匀后再和待测液中的物质发生反应。这两种实施方式中，待测液经加样区1流动至混合区2后，经多条流道向前流动，在流道的交叉点进行混合并反应，混合后再继续沿不同流道流动至下一交叉点，经过多次这样流动、混合、反应。
板状微流控元件中，所述混合区2和观察区3表面还设有褶皱21。褶皱21的设置可以增加流动阻力，从而可以使待测液混合的更为均匀，同时也可以增加试剂的接触面积，使反应更加充分。
所述褶皱21可以呈锯齿状，也可以是圆形凸起，还可以是凹陷。褶皱21的形状不做具体限定，只要能够起到前述作用即可。
如图2和5所示，所述混合区2和观察区3表面的褶皱21设于微流控元件的同一面。
更进一步的，如图1～2所示，所述除杂部11和混合区2以及观察区3的褶皱21设于微流控元件的相对面。
如图12所示，在棒状微流控元件中，所述微流控元件还设有加强筋5，所述加强筋5设于微流控元件的轴向，贯穿加样区1、混合区2、观察区3和废液区4。由于棒状微流控元件形状细长，微球烧结或粘接之后易碎，因此加强筋5可以增加棒状微流控元件的强度。所述加强筋5可以是聚碳酸聚酯(PC)棒。
在棒状微流控元件中，所述混合区2沿加强筋5呈环形和/或方形延伸至观察区3。
所述混合区2的长度可以根据待测液的种类和数量不同而不同。所述混合区2内的试剂可以是抗体、抗原或其他试剂。所述混合区2内的试剂可以是标志物标记后的试剂，例如荧光素标记、胶体金标记等。
在棒状微流控元件中，所述混合区2内设有能捕获不同被测物质的多种试剂，例如抗体、抗原或其他试剂。相应的，检测分区31内也设有能与多种不同被测物质结合物反应的试剂。即所述微流控元件可以同时检测多个被测物质。
例如以用血液样本检测体内是否存在新冠抗体为例，混合区2内可以设置胶体金标记新冠病毒抗原和胶体金标记鼠IgG，检测分区31内设有鼠抗人IgG抗体，质控分区32内设有羊抗鼠IgG抗体。血液样本加到加样区1后，样本在毛细作用下流动，如果样本中含新冠病毒抗体IgG，其将在混合区2处与胶体金标记的新冠病毒抗原结合，之后继续向前流动，在检测分区3处结合后的IgG与鼠抗人IgG抗体结合，形成夹心复合物。由于鼠抗人IgG抗体被吸附在检测分区31上，胶体金会在此发生聚集沉淀而显色。在质控分区32处，胶体金标记鼠IgG与羊抗鼠IgG抗体结合，同样由于羊抗鼠IgG抗体被吸附在质控分区32上，胶体金会在此发生聚集沉淀而显色，证明检测过程顺利完成，微流控元件工作正常。如果样本中不含有新冠病毒抗体IgG，检测分区31上并不会有胶体金截留而显色，但质控分区32处依然会显色。
如果是检测抗原、核酸或其他物质，原理与检测抗体相同，仅是混合区2、检测分区31、质控分区32内设置的试剂不同。设置的试剂可以根据本领域常识具体选择，本发明不做具体限定。
所述检测分区31和质控分区32均为块状区域，而非线型区域。所述检测分区31和质控分区32的长度为3mm～15mm。例如所述检测分区31和质控分区32的长度为3～5mm、5～10mm、10～15mm。前述长度是指待测液流经的区域长度。较长的检测分区31可以实现半定量：流经混合区2的待测液已经和混合区2内设置的试剂结合，当该待测液流经检测分区31时，如果待测液中的被测目标物质含量较高，在流经全部检测分区31时，整个区域的颜色均会较深，而如果待测液中的被测目标物质含量较低，则在流经检测分区31时，仅有先流经的区域颜色会比较深，后流经的区域颜色则会比较浅，因此可以对待测液中的被测目标物质进行半定量。
在如图2～3、8所示的实施方式中，所述观察区3呈U型，检测分区31和质控分区32分别设于U型的两平行边上。
在如图5、12、16、20所示的实施方式中，所述检测分区31和质控分区32相邻设置。
所述废液区4用于收集检测完毕后的剩余废液。
所述废液区4的形状不做具体限定，例如可以是近似方形(如图1-9)，还可以是U型，或方形与U型形成的双层(如图25-26)或多层结构。
在板状微流控元件中，所述废液区4设有废液吸收件安放槽41(如图9所示)。所述废液吸收件可以是吸水棉等。
所述微流控装置还可以包括外壳等检测辅助元件。
本发明还提供所述微流控装置在制备检测产品中的用途。
所述检测产品可以是生物检测产品、化学检测产品。在一种实施方式中，所述检测产品为诊断产品。所述检测产品例如为核酸检测产品、抗原检测产品、抗体检测产品、生物标志物检测产品等等。
本发明还提供一种检测方法，所述检测方法包括如下步骤：将待测液加至所述微流控装置的加样区1，待待测液流动至废液区4后，查看或检测观察区3，获得检测结果。
所述检测方法为定性检测方法或半定量检测方法。
本发明的微流控装置的使用方法如下：
将待测液加至加样区1，待测液经加样区1流动至混合区2，和混合区2中的试剂反应，反应结束后待测液继续流动至检测分区31和质控分区32，反应结束后剩余的废液被废液区4吸收后。微流控元件经过洗涤，或不洗涤直接观察检测分区31和质控分区32的颜色变化，如果质控分区32颜色发生变化，则表示微流控装置正常工作，如果质控分区无变化，则表示微流控装置工作异常，需要重新检测。在微流控装置正常工作前提下，如果检测分区31颜色未产生变化，则表示待测液中不含被测目标物质，如果检测检测分区31颜色发生变化，则表示待测液中含有被测目标物质。更进一步，如果待测液中的被测目标物质含量较高，检测分区31整个区域的颜色均会较深，而如果待测液中的被测目标物质含量较低，则检测分区31仅有待测液先流经的区域颜色会比较深，后流经的区域颜色则会比较浅。
本发明中烧结或粘接的微球规则而有序列的排列可以促使待测液按次序进行泳动，形成规则的液体层，从而提高结合效率、分辨率。同时，本发明的微流控装置不需要流道密闭封装即可泳动，而且多层流道可以提高结合载量，不易堵塞，从而可以清洗，提高分辨率，降低假阳性或假阴性率。而且本发明特殊的流道设计可以使反应物均匀通过狭窄的通道，起到浓缩作用，从而进一步提高检测灵敏度。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (18)

1.一种微流控装置，其特征在于，所述微流控装置包括由微球烧结或粘接形成的微流控元件，所述微流控元件依次包括加样区(1)、混合区(2)、观察区(3)和废液区(4)，所述混合区(2)内设有能够与待测液中的被测物质反应的试剂以及能与待测液中的质控物质反应的试剂，以分别形成被测物质结合物和质控物质结合物，所述观察区(3)包括检测分区(31)和质控分区(32)，所述检测分区(31)内设有能够与被测物质结合反应的试剂，所述质控分区(32)内设有能够与质控物质结合物反应的物质。
2.根据权利要求1所述的微流控装置，其特征在于，所述微球为聚合物微球；优选的，所述聚合物微球选自聚苯乙烯微球或有机玻璃微球。
3.根据权利要求2所述的微流控装置，其特征在于，所述聚合物微球的直径为30微米～120微米，和/或，所述聚合物微球为单分散微球；优选的，所述单分散微球为实心微球、介孔微球或SOS微球。
4.根据权利要求2所述的微流控装置，其特征在于，所述聚合物微球为经过表面修饰的聚合物微球；优选的，所述聚合物微球为经过表面化学修饰的聚合物微球；更优选的，所述表面修饰为亲水修饰；更优选的，所述亲水修饰为将羧基、羟基和/或氨基接枝于聚合物微球表面。
5.根据权利要求1所述的微流控装置，其特征在于，所述微流控元件的孔隙率为40～60％，和/或，烧结温度为120～200℃。
6.根据权利要求1所述的微流控装置，其特征在于，所述微流控元件为板状微流控元件或棒状微流控元件。
7.根据权利要求1所述的微流控装置，其特征在于，所述加样区(1)设有分叉，所述分叉用于粗滤或导流待测液。
8.根据权利要求6所述的微流控装置，其特征在于，所述板状微流控装置的加样区(1)表面形成有除杂部(11)；优选的，所述除杂部(11)设于近混合区(2)的一端；更优选的，所述除杂部(11)呈锯齿形状突起；更优选的，所述除杂部(11)中，所述锯齿状突起的锯齿前沿与基面夹角α大于锯齿后沿与基面的夹角β。
9.根据权利要求6所述的微流控装置，其特征在于，所述板状微流控元件的混合区(2)包括多条相互交叉且相互连通的流道。
10.根据权利要求8所述的微流控装置，其特征在于，板状微流控元件中，所述混合区(2)和观察区(3)表面设有褶皱(21)；优选的，所述混合区(2)和观察区(3)表面的褶皱(21)设于微流控元件的同一面。
11.根据权利要求10所述的微流控装置，其特征在于，所述除杂部(11)和混合区(2)以及观察区(3)的褶皱(21)设于微流控装置的相对面。
12.根据权利要求6所述的微流控装置，其特征在于，所述棒状微流控元件的轴向设有加强筋(5)，所述加强筋(5)贯穿加样区(1)、混合区(2)、观察区(3)和废液区(4)。
13.根据权利要求12所述的微流控装置，其特征在于，棒状微流控元件中，所述混合区(2)沿加强筋(5)呈环形和/或方形延伸至观察区(3)。
14.根据权利要求6所述的微流控装置，其特征在于，棒状微流控元件中，所述混合区(2)内设有能捕获不同被测物质的多种试剂；和/或，所述检测分区(31)内设有能与多种不同被测物质结合物反应的试剂。
15.根据权利要求1所述的微流控装置，其特征在于，所述检测分区(31)和质控分区(32)均为块状区域；优选的，所述检测分区(31)和/或质控分区(32)的长度为3mm～15mm。
16.根据权利要求1所述的微流控装置，其特征在于，所述废液区(4)设有废液吸收件安放槽(41)。
17.权利要求1-16任一所述的微流控装置在制备检测产品中的用途。
18.一种检测方法，其特征在于，所述检测方法包括如下步骤：将待测液加至权利要求1-16任一所述的微流控装置的加样区(1)，待待测液流动至废液区(4)后，查看或检测观察区(3)，获得检测结果。
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