[go: up one dir, main page]

CN1168707C - 4－胍基苯甲酰胺类抗生育化合物 - Google Patents

4－胍基苯甲酰胺类抗生育化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1168707C
CN1168707C CNB02112342XA CN02112342A CN1168707C CN 1168707 C CN1168707 C CN 1168707C CN B02112342X A CNB02112342X A CN B02112342XA CN 02112342 A CN02112342 A CN 02112342A CN 1168707 C CN1168707 C CN 1168707C
Authority
CN
China
Prior art keywords
guanidinobenzamide
group
compound
sperm
compounds
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB02112342XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN1401634A (zh
Inventor
吕加国
朱驹
周有骏
张万年
季海涛
余建鑫
宋云龙
盛春泉
姚建忠
朱杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Second Military Medical University SMMU
Original Assignee
Second Military Medical University SMMU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Second Military Medical University SMMU filed Critical Second Military Medical University SMMU
Priority to CNB02112342XA priority Critical patent/CN1168707C/zh
Publication of CN1401634A publication Critical patent/CN1401634A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1168707C publication Critical patent/CN1168707C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是一类具有抑制人精子顶体酶活性的4-胍基苯甲酰胺类抗生育化合物。该类化合物的结构通式为右式：其中R基团表示-CH2CH2CH3-(CH2)7CH3-C(CH3)3-COCH＝CH2，本发明化合物化学性质稳定，能显著抑制人精子顶体酶活性，是一类高效、低毒的抗生育化合物，可用于制备抗生育药物。

Description

4-胍基苯甲酰胺类抗生育化合物
技术领域：本发明涉及医药技术领域，是一类具有抑制人精子顶体酶活性的4-胍基苯甲酰胺类抗生育化合物。
背景技术：
实行计划生育，控制人口增长是全球性的工作，也是我国的基本国策。目前临床上常用的避孕方法主要有：外科手术，永久或可逆性地阻断输卵管或输精管，这种方法对一对夫妇只生一个孩子后顾之忧甚大，难为大众接受；避孕工具，如使用安全套，宫颈帽，节育环等阻止精子运动，这些方法亦存在诸多问题，如避孕套的异物感、刺激性，宫内节育器的脱环、带环妊娠、出血等问题；避孕药物，多年来应用最多的是激素类避孕药，这类药物干扰正常人的生理机能，副作用大，应用受到限制。另外，外用避孕药临床也有应用，由于这类药物避孕效果不够理想，加之其它副反应，临床上未能推广应用。当今，寻找高效、低毒尤其是避孕机理独特的男性避孕药，成为各国研究人员研究的新热点。
众多的研究表明，人精子顶体部分的顶体酶是受精过程中精卵结合必不可少的蛋白水解酶，抑制顶体酶可阻止受精，达到避孕目的。各国研究人员相继开展了寻找人精子顶体酶抑制剂工作，这方面主要研究有：从天然动植物和微生物中寻找蛋白酶抑制剂。Schill等利用明胶薄层技术研究蛋白酶抑制剂对精子顶体膜的穿透作用，结果表明：以上两类蛋白酶抑制剂抑制效果均很差，不能作为避孕药进一步开发。Joyce C等发现对甲苯磺酰赖氨酰氯甲基酮(TLCK)对顶体酶有较好抑制作用，遗憾的是TLCK具极强的致癌性。Kaminsk等用酚取代对-硝基酚合成了一系列芳香族4-胍基苯甲酸酯盐，经体外及动物体内抗生育试验表明具有低毒、高效抗生育作用(J.Med.Chem.1986，29：514～519)，但由于该类化合物具有酚酯结构，化学性质不稳定。但研究表明，4-胍基苯甲酸是顶体酶抑制剂的必需结构。
发明内容：众所周知，酯键与酰胺键是电子等排体，酰胺键比酯键稳定，因此本发明将4-胍基苯甲酸制备成4-胍基苯甲酸酰胺类化合物。该类化合物化学性质稳定，具有显著的抑制人精子顶体酶活性，是一类高效、低毒的新型抗生育化合物。
本发明化合物的结构式通式为：
其中R基团表示-CH2CH2CH3  -(CH2)7CH3  -C(CH3)3  -COCH＝CH2
Figure C0211234200042
本发明化合物的合成路线分两步叙述：
一、关键中间体4-胍基苯甲酰氯盐酸盐的合成路线如下：
具体操作过程为：
1.取对氨基苯甲酸于水溶液中，在盐酸存在下与硫氰酸铵作用，生成异硫脲基苯甲酸盐酸盐；
2.异硫脲基苯甲酸盐酸盐在乙醇溶液中与碘甲烷反应，生成4-{[(氨基-甲硫基)甲基]氨基}苯甲酸氢碘酸盐；
3. 4-{[(氨基-甲硫基)甲基]氨基}苯甲酸氢碘酸盐与过量氨水反应生成4-胍基苯甲酸；
4. 4-胍基苯甲酸与过量氯化亚砜作用生成4-胍基苯甲酰氯盐酸盐。
二、目标化合物的合成，合成路线如下：
Figure C0211234200051
操作过程为：
将胺类化合物溶于四氢呋喃，在三乙胺作用下与新鲜制备的4-胍基苯甲酰氯盐酸盐反应，得4-胍基苯甲酰胺类化合物。
具体实施方式：
试剂与材料：
试剂与材料与名称        规格          购买公司
对氨基苯甲酸            CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
盐酸                    CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
硫氰酸铵                CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
无水乙醇                CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
碘甲烷                  CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
氨水                    CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
丙胺                    CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
特丁基胺                CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
4-氟苯胺                CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
2，4-二氯苯胺           CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
4-硝基苯胺              CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
4-甲基苯胺              CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
2-氨基吡啶              CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
三乙胺                  CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
四氢呋喃                CP            中国医药(集团)上海化学试剂公司
一、制备中间体
实施例1：中间体4-胍基苯甲酰氯盐酸盐的制备
(1)合成异硫脲基苯甲酸盐酸盐
对氨基苯甲酸0.5mole，水1500ml，浓盐酸0.5mole，硫氰酸铵0.55mole，水浴60～70℃，搅拌反应，得异硫脲基苯甲酸盐酸盐白色固体粗制品，再将此固体倾入10％NaOH 400ml溶液中，活性炭脱色，滤液以20％盐酸中和至pH2～3，得异硫脲基苯甲酸盐酸盐白色固体101g，产率86.8％。
(2)合成4-{[(氨基-甲硫基)甲基]氨基}苯甲酸氢碘酸盐
异硫脲基苯甲酸盐酸盐0.5mole，无水乙醇650ml，碘甲烷1mole，于90℃水浴，搅拌回流2小时，得4-{[(氨基-甲硫基)甲基]氨基}苯甲酸氢碘酸盐固体141g，产率83.1％。
(3)合成4-胍基苯甲酸
4-{[(氨基-甲硫基)甲基]氨基}苯甲酸氢碘酸盐0.5mole，氨水2.5mole，40～50℃搅拌反应2小时，得白色固体，过滤，水洗，乙醇重结晶后得4-胍基苯甲酸78g，产率87.7％(元素分析：实侧值C 53.61％；H 5.07％；N 23.42％)。
(4)合成4-对-胍基苯甲酰氯盐酸盐
4-胍基苯甲酸0.1mole，氯化亚砜1mole，搅拌回流1小时，放冷，固体过滤，石油醚洗涤固体，得4-胍基苯甲酰氯盐酸盐19g，产率81.2％。
二、制备具有不同R基的4-胍基苯甲酰胺类化合物
实施例2
N-丙基-4-胍基苯甲酰胺的制备：(R基为CH2CH2CH3)
取丙胺0.02mole，四氢呋喃30ml，三乙胺3ml，搅拌，加4-胍基苯甲酰氯盐酸盐0.04mole(新鲜制)，室温搅拌反应2小时，得N-丙基-4-胍基苯甲酰胺粗品，粗品经柱层析纯化，得N-丙基-4-胍基苯甲酰胺白色固体3.5g。
实施例3：N-(4-氟-苯基)-4-胍基苯甲酰胺的制备(R基为4-氟苯基)
取4-氟苯胺0.01mole，四氢呋喃15ml，三乙胺3ml，于搅拌下加入4-胍基苯甲酰氯盐酸盐0.015mole，0℃反应1个半小时后，室温反应6小时，得N-(4-氟-苯基)-4-胍基苯甲酰胺粗品，粗品经柱层析纯化，得N-(4-氟-苯基)-4-胍基苯甲酰胺精品3.1g。
实施例4：N-(4-氨基磺酰苯基)-4-胍基苯甲酰胺的制备(R基为4-氨基磺酰苯基)
4-氨基苯磺酰胺0.01mole，四氢呋喃15ml，三乙胺3ml，氮氮二甲基甲酰胺(DMF)5ml，搅拌溶解，于15℃，加入4-胍基苯甲酰氯盐酸盐0.01mole，加毕，65℃反应12小时，得N-(4-氨基磺酰苯基)-4-胍基苯甲酰胺粗品，粗品经柱层析纯化，得N-(4-氨基磺酰苯基)-4-胍基苯甲酰胺精品2.8g。
实施例5：N-(4-乙氧甲酰苯基)-4-胍基苯甲酰胺的制备(R基为4-乙氧甲酰苯基)
对氨基苯甲酸乙酯0.01mole，四氢呋喃15ml，三乙胺2.5ml，搅溶，冰浴下加入对-胍基苯甲酰氯盐酸盐0.01mole，搅拌3小时，生成黄色沉淀，过滤得N-(4-乙氧甲酰苯基)-4-胍基苯甲酰胺粗品，粗品以甲醇精制，得N-(4-乙氧甲酰苯基)-4-胍基苯甲酰胺2.9g。
实施例6：N-(2-吡啶基)-4-胍基苯甲酰胺的制备
取2-氨基吡啶0.01mole，四氢呋喃20ml，三乙胺3ml，室温下加入对-胍基苯甲酰氯盐酸盐0.02mole，55℃搅拌反应6小时，得N-(2-吡啶基)-4-胍基苯甲酰胺粗品，粗品经柱层析纯化，得N-(2-吡啶基)-4-胍基苯甲酰胺纯品1.9g。
对于R基分别为-(CH2)7CH3  -C(CH3)3  -COCH＝CH2的4-胍基苯甲酰胺类化合物，制备方法同实施例2。
R基分别为
Figure C0211234200072
的4-胍基苯甲酰胺类化合物，制备方法同实施例3。
R基分别为
Figure C0211234200073
的4-胍基苯甲酰胺类化合物，制备方法同实施例4。
R基为 的N-(4-甲氧甲酰苯基)-4-胍基苯甲酰胺，制备方法同实施例5。
所有4-胍基苯甲酰胺类化合物均可制成盐酸盐、硫酸盐、甲烷磺酸盐。
现已合成的化合物见表1，其中部分4-胍基苯甲酰胺类化合物的核磁氢谱见表2。
表1  4-胍基苯甲酰胺类化合物的结构、分子式
结构通式：
Figure C0211234200081
化合物编号                 R基团                         分子式
1                         -CH2CH2CH3                C11H17ClN4O
2                         -(CH2)7CH3                C16H27ClN4O
3                         -C(CH3)3                   C12H19ClN4O
4                                 C11H13ClN4O2
5                                     C14H15ClN4O
6                                      C14H14ClN4F
7                        
Figure C0211234200085
             C14H14ClN4I
8                        
Figure C0211234200086
            C14H13Cl3ON4
9                                   C14H14ClO3N5
10                                  C14H13ClO5N6
11                       
Figure C0211234200089
      C14H18ClO3N5S
12                                  C15H14ClON4F3
13                       
Figure C02112342000811
          C15H17ClON4
14                       
Figure C02112342000812
          C16H19ClON4
15                       
Figure C02112342000813
                C16H19ClON4
化合物编号                R基团                                       分子式
16                       
Figure C0211234200091
                C6H17ClO3N4
17                      
Figure C0211234200092
            C17H19ClN4O3
18                                                   C13H14ClN5O
19                                                    C11H12N6ClO
20                      
Figure C0211234200095
                          C13H14N5ClO
21                      
Figure C0211234200096
                              C11H12N5ClO2
表2  部分4-胍基苯甲酰胺类化合物核磁H谱
结构通式：
                                          
Figure C0211234200101
化合物编号            R基团            HNMR DMSO-D61            -CH2CH2CH3            0.85(t，3H)1.4～1.6(m，2H)3.1～3.3(m，2H)7.25(d，J＝8.50Hz，2H)7.737(s，3H)
                                   7.95(d，J＝8.50Hz，2H)8.5～8.6(m，1H)10.40(s，1H)2            -(CH2)7CH3            0.85(m，5H)1.1～1.6(m，10H)3.1～3.3(m，2H)7.25(d，J＝8.50Hz，2H)7.74(s，3H)
                                   7.90(d，J＝8.5Hz，2H)8.04(s，1H)8.55(t，1H)10.41(s，1H)
                                                                          
Figure C0211234200102
7.15(d，J＝8.6Hz，2H)7.35(d，J＝8.4Hz，2H)7.65(d，J＝8.4Hz，2H)8.05(d，J＝8.6Hz，2H)10.44(s，1H)7.08(m，1H)10.45(s，1H)
                                 6.95(d，J＝8.5Hz，2H)7.8(s，3H)7.35(d，J＝8.6Hz，2H)7.95(d，J＝8.5Hz，2H)8.05(d，J＝8.6Hz，2H)10.44(s，1H)10.48(s，1H)
                                 7.35(d，J＝8.6Hz，2H)7.8～7.9(m，4H)7.35(d，J＝8.5Hz，2H)7.77(s，3H)10.42(s，1H)
                                
Figure C0211234200105
2.16(s，3H)2.27(s，3H)6.9～7.2(m，3H)7.35(d，J＝8.5Hz，2H)7.77(s，3H)8.05(d，J＝8.5Hz，2H)9.90(s，1H)10.44(s，1H)
                                 2.15(s，3H)2.27(s，3H)6.95(m，3H)7.15(d，J＝8.50Hz，2H)7.35(d，J＝8.40Hz，2H)7.72(s，3H)8.05(d，J＝8.5Hz，2H)9.89(s，1H)10.34(s，1H)
药理试验
精子顶体蛋白酶是一种类胰蛋白酶，具有溶解明胶的特性。精子在超薄明胶膜上孵育，先是顶体破溃解聚，导致顶体酶释放，继而于明胶基质上溶解形成一个围绕精子头部可见的晕轮，通过显微镜可观察精子晕轮的阳性反应率和晕轮直径，前者反应了有受精能力精子的百分比，后者则反应了单个精子顶体酶活性强弱。本实验采用明胶底物膜法，观察了十九个化合物对人精子顶体酶活性抑制的情况，测定了人精子顶体酶对明胶反应阳性率及平均晕轮直径。结果见表3、表4、表5。
检测方法如下：
1、明胶膜的制作
将408mg干明胶放入12ml蒸馏水中浸泡15分钟，于40℃水浴中使其溶解。再将明胶溶液升温至50℃，然后准确量取0.1ml明胶溶液，滴在洁净的载玻片上，制成45×20mm2薄膜。随即放于4℃冰箱内3～5分钟，置室温下干燥18小时。将已干燥的明胶膜用0.05％的戊二醛固定再用巴比妥醋酸缓冲液调整膜的pH为7.0±0.05，0.5％的台盼蓝滴染。
2、精子的处理
用0.1mol/L pH7.4的磷酸盐缓冲液洗涤精子二次，并调整精子浓度为50×106个/ml，向不同浓度的4-胍基苯甲酰胺化合物1ml液中各加入0.2ml的精子悬液，室温下孵育5分钟取一滴(约50μl)上述精子混和液滴于明胶膜上，用另一干净玻片将精子悬液涂均匀，然后放入37℃恒温箱内孵育3小时，取出，空气干燥，中性树胶封固。
3、测定
光镜观察，凡精子头部周围出现白色亮区者为阳性反应。平均晕轮阳性率(mean halorate mHR)(％)：数各视野中100个精子，计数其中有阳性反应的精子数目。
平均晕轮直径(mean halo diameter，mHD)(微米)，用显微镜测微尺测量晕轮直径。当晕轮不是圆形而呈半月形时，取其长短之和的一半作为晕轮直径。测50个精子晕轮直径，取平均值。
4、结果
本实验分实验组、空白对照组及阳性对照组(TLCK组)。结果表明，实验组所有化合物均有不同程度抑制精子顶体蛋白酶的作用。其中表4的第17号化合物抑制顶体酶活性最强。
表3  脂肪胺类化合物对人精子顶体酶活性抑制的检测结果
化合物编号    管号    R基团       阳性率   反应晕轮直径X±SD   药物浓度(mg/ml)
              1′                 0％           0              1×10-3
              2′                 45％     22.91±0.46         1×10-5
1                 -CH2CH2CH3
              3′                 48％     22.94±0.48         1×10-7
              4′                 56％     23.27±0.49         1×10-9
              1′                 0％           0              1×10-3
              2′                 38％     12.30±0.33         1×10-5
2                 -(CH2)7CH3
              3′                 43％     19.93±0.50         1×10-7
              4′                 56％     21.95±0.30         1×10-9
              1′                 10％     5.87±0.73          1×10-3
              2′                 38％     8.64±0.85          1×10-5
3                 -C(CH3)3
              3′                 51％     19.93±0.38         1×10-7
              4′                 68％     25.97±4.26         1×10-9
              1′                 0％          0               1×10-3
              2′                 15％     8.98±0.25          1×10-5
                 
4             3＇                 31％     10.97±0.37         1×10-7
              4′                 52％     23.27±0.26         1×10-9
对照                              68％     26.27±0.47         8％DMSO
表4  取代苯胺类化合物对人精子顶体酶活性抑制的检测结果
化合物编号    管号          R基团         阳性率     反应晕轮直径   药物浓度
                                                     X±SD          (mg/ml)
              1′                         12％       6.60±0.19     1×10-3
              2′                         40％       14.25±0.39    1×10-5
5                        
Figure C0211234200132
              3′                         45％       17.29±0.48    1×10-7
              4′                         61％       26.93±0.51    1×10-9
              1′                         21％       14.96±0.35    1×10-3
              2′                         38％       21.61±0.52    1×10-5
6                       
Figure C0211234200133
              3′                         40％       25.27±0.20    1×10-7
              4′                         45％       25.93±0.27    1×10-9
              1′                         0％             0         1×10-3
              2′                         40％       15.44±0.47    1×10-5
7                      
              3′                         58％       21.66±1.16    1×10-7
              4′                         66％       22.86±0.77    1×10-9
              1′                         0％             0         1×10-3
              2′                         10％       19.28±0.47    1×10-5
8                       
              3′                         21％       22.61±0.48    1×10-7
              4′                         60％       25.92±0.35    1×10-9
              1′                         0％             0         1×10-3
              2′                         10％       14.63±0.48    1×10-5
9                       
Figure C0211234200136
              3′                         21％       20.58±0.55    1×10-7
              4′                         43％       26.60±0.47    1×10-9
              1′                         0％             0         1×10-3
              2′
10                      
              3′                         21％       18.14±0.66    1×10-7
              4′                         43％       19.89±0.33    1×10-9
              1′                         0％             0         1×10-3
              2′                         6％        5.72±0.56     1×10-5
11                      
Figure C0211234200138
              3′                         20％       15.37±0.47    1×10-7
              4′                         33％       16.01±0.57    1×10-9
化合物编号     管号          R基团         阳性率      反应晕轮直径    药物浓度
                                                          X±SD        (mg/ml)
               1′                         0％              0          1×10-3
               2′                         10％        8.55±0.45      1×10-5
12                       
Figure C0211234200141
               3′                         38％        19.66±0.44     1×10-7
               4′                         44％        21.11±0.67     1×10-9
               1′                         0％              0          1×10-3
               2′                         30％        9.64±0.28      1×10-5
13                       
               3′                         45％        17.30±0.31     1×10-7
               4′                         54％        20.89±0.43     1×10-9
               1′                         4％         5.38±0.41      1×10-3
               2′                         38％        14.29±0.39     1×10-5
14                      
Figure C0211234200143
               3′                         58％        25.60±0.36     1×10-7
               4′                         66％        25.97±0.30     1×10-9
               1′                         13％        7.21±0.28      1×10-3
               2′                         40％        17.34±0.84     1×10-5
15                       
Figure C0211234200144
               3′                         48％        21.61±0.38     1×10-7
               4′                         61％        27.90±0.40     1×10-9
               1′                         0％              0          1×10-3
               2′                         30％        11.84±0.41     1×10-5
16                       
               3′                         58％        18.32±0.40     1×10-7
               4′                         66％        19.99±0.71     1×10-9
               1′                         0％         0               1×10-3
               2′                         3％         4.25±0.29      1×10-5
17                        
Figure C0211234200146
               3′                         16％        9.32±0.45      1×10-7
               4′                         25％        14.18±0.36     1×10-9
对照                                       70％        22.86±0.75     8％DMSO
表5  杂环芳胺类化合物和TLCK对人精子顶体酶活性抑制的检测结果
化合物编号        管号           R基团       阳性率    反应晕轮直径        药物浓度
                                                          X±SD            (mg/ml)
                  1′                         0％           0               1×10-3
                  2′                         18％      9.64±0.47          1×10-5
18                3＇          33％      11.32±0.37         1×10-7
                  4′                         50％      22.61±1.16         1×10-9
对照                                          80％      29.59±0.37         8％DMSO
                                              0％       0                   5.0
                                              12.8％    6.59±1.58          4.0
                                              28.9％    8.95±1.68          3.0
阳                                            36.0％    10.57±1.46         2.5
性
                                  TLCK        42.8％    11.67±1.79         2.0
对
                                              58.6％    12.75±2.00         1.0
照
                                              63.50％   15.82±2.16         0.5
组
                                              70.70％   19.49±1.82         0.25
                                              77.10％   21.51±3.41         0.125

Claims (2)

1.4-胍基苯甲酰胺类化合物，其结构通式为
Figure C021123420002C1
其中R基团表示 -CH2CH2CH3-(CH2)7CH3-C(CH3)3-COCH＝CH2
Figure C021123420002C2
2.权利要求1所述4-胍基苯甲酰胺类化合物用于制备抗生育药物的用途。
CNB02112342XA 2002-07-02 2002-07-02 4－胍基苯甲酰胺类抗生育化合物 Expired - Fee Related CN1168707C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB02112342XA CN1168707C (zh) 2002-07-02 2002-07-02 4－胍基苯甲酰胺类抗生育化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNB02112342XA CN1168707C (zh) 2002-07-02 2002-07-02 4－胍基苯甲酰胺类抗生育化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1401634A CN1401634A (zh) 2003-03-12
CN1168707C true CN1168707C (zh) 2004-09-29

Family

ID=4741997

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB02112342XA Expired - Fee Related CN1168707C (zh) 2002-07-02 2002-07-02 4－胍基苯甲酰胺类抗生育化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN1168707C (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1737572B (zh) * 2004-08-19 2010-12-15 深圳华康生物医学工程有限公司 精子顶体酶活性定量检测试剂及检测方法
CN101899045B (zh) * 2010-04-15 2012-08-29 中国人民解放军第二军医大学 9-取代-2-氨基-6-胍基嘌呤类化合物及其制备和应用
CN104119275B (zh) * 2013-04-25 2016-06-22 中国人民解放军第二军医大学 吡唑类顶体酶抑制剂及其制备方法
CN104119287B (zh) * 2013-04-25 2016-04-20 中国人民解放军第二军医大学 异噁唑类新型顶体酶抑制剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN1401634A (zh) 2003-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1273451C (zh) 哌啶mch拮抗剂及其治疗肥胖症的用途
CN1231478C (zh) 光学活性的哌啶中间体的制备方法和该中间体
CN1041087C (zh) 芳基乙酰胺及其制备方法和应用
CN1090188C (zh) 新的苯并萘啶类化合物
CN1608050A (zh) 哌嗪衍生物
CN1394201A (zh) 取代的戊二酰亚胺及其作为il－12产生抑制剂的用途
CN87104970A (zh) 取代的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸其制备方法及其作为药物的用途
CN87106163A (zh) 新颖的取代喹啉衍生物及其制备方法
CN1349510A (zh) 环烷基取代的苯并咪唑、它们的制备及其用途
CN1155281A (zh) 新的嘧啶衍生物及其制备方法
CN1037898A (zh) 芳族及杂环甲酰胺衍生物抗肿瘤剂的制备
CN87101731A (zh) 8号位上取代的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法
CN1006792B (zh) 羟基、烷氧基和苯氧嘧啶类的制备方法
CN1437596A (zh) 苯基哌嗪基衍生物
CN1016246B (zh) 氨基酚衍生物的制备方法
CN1324358A (zh) 具有因子xa抑制作用的咪唑并[4,5－c]吡啶－4－酮衍生物
CN1900076A (zh) 四氢原小檗碱类化合物及其制备方法和用途
CN1720237A (zh) 3h－喹唑啉－4－酮衍生物
CN1050604C (zh) 具有抗精神病作用的化合物
CN1041931C (zh) [1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉化合物,它们的制备及其应用
CN1168707C (zh) 4－胍基苯甲酰胺类抗生育化合物
CN1033800A (zh) 茚满衍生物和其制备方法
CN1319096A (zh) 喹唑啉衍生物及其药物用途
CN1195739C (zh) 2－氨磺酰苯甲酸衍生物
CN1159312C (zh) 新型嘧啶衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee