[go: up one dir, main page]

CN1720237A - 3h－喹唑啉－4－酮衍生物 - Google Patents

3h－喹唑啉－4－酮衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1720237A
CN1720237A CNA2003801052982A CN200380105298A CN1720237A CN 1720237 A CN1720237 A CN 1720237A CN A2003801052982 A CNA2003801052982 A CN A2003801052982A CN 200380105298 A CN200380105298 A CN 200380105298A CN 1720237 A CN1720237 A CN 1720237A
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
benzyloxy
quinazolin
hydrogen
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2003801052982A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100418954C (zh
Inventor
R·M·罗德里格斯萨尔米恩托
A·W·托马斯
R·怀勒
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of CN1720237A publication Critical patent/CN1720237A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100418954C publication Critical patent/CN100418954C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及说明书和权力要求中所定义的3H－喹唑啉－4－酮衍生物、它们的制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为选择性单胺氧化酶B抑制剂的用途。

Description

3H-喹唑啉-4-酮衍生物
本发明涉及3H-喹唑啉-4-酮衍生物、它们的制备方法、包含它们的药物组合物和它们作为选择性单胺氧化酶B抑制剂的用途。
第一方面，本发明提供了式I的化合物：
Figure A20038010529800051
其中：
R1为-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其为未取代的或被1至3个选自卤素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；
R2为氢、卤素或C1-C6-烷基；
R3为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苄基；
R4为卤素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；
R5和R6彼此独立地为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
R8为氢或C1-C6-烷基；
m为1、2或3；且
n为0、1或2；
以及它们的可药用盐。
另一方面，本发明提供了式I的化合物，其中：
R1为-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其为未取代的或被1至3个选自卤素和氟代
(C1-C6)-烷基的取代基取代；
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苄基；
R4为卤素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；
R5和R6彼此独立地为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
R8为氢或C1-C6-烷基；
m为1、2或3；且
n为0、1或2；
以及它们的可药用盐。
已发现通式I的化合物是选择性单胺氧化酶B抑制剂。
单胺氧化酶(MAO，EC1.4.3.4)是一种含黄素酶，负责对内源性单胺神经递质如多巴胺、5-羟色胺、肾上腺素或去甲肾上腺素和痕量胺例如苯基乙胺以及许多胺异生素进行氧化脱氨。该酶以两种形式存在，即MAO-A和MAO-B，它们由不同的基因编码[Bach等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：4934-4938(1998)]，并且在组织分布、结构和底物专属性方面有差异。MAO-A对5-羟色胺、章鱼胺、肾上腺素和去甲肾上腺素具有更高的亲和性；而MAO-B的天然底物是苯基乙胺和酪胺。认为这两种同工型均可氧化多巴胺。MAO-B广泛分布于包括脑在内的多个器官中[Cesura和Pletscher，Prog.Drug Research 38：171-297(1992)]。脑MAO-B的活性似乎随年龄增长而增加。该活性增加已被归因于与衰老相关的神经胶质增生[Fowler等，J.Neural.Transm.49：1-20(1980)]。此外，MAO-B的活性在阿尔茨海默病患者的脑中显著升高[Dostert等，Biochem.Pharmacol.38：555-561(1989)]，而且已发现其在老年斑周围的星形胶质细胞中被高度表达[Saura等，Neuroscience 70：755-774(1994)]。在此方面，由于MAO对一级单胺的氧化脱氨作用产生NH3、醛和H2O2，均为具有已确定的或潜在毒性的物质，因此这表明用选择性MAO-B抑制剂治疗痴呆和帕金森病具有理论依据。抑制MAO-B导致多巴胺的酶失活减少，从而使多巴胺能神经元中的神经递质的有效性延长。与衰老、阿尔茨海默病和帕金森病相关的变性过程也可归因于由于MAO活性增加及因此由MAO-B导致的H2O2形成增加所造成的氧化应激。因此，MAO-B抑制剂可通过减少氧自由基的形成和升高脑中单胺水平来发挥作用。
考虑到在上述神经系统病症中涉及MAO-B，人们对获得可控制该酶活性的有效和选择性抑制剂非常关注。一些已知的MAO-B抑制剂的药理学例如被Bentué-Ferrer等在CNS Drugs 6：217-236(1996)中讨论。不可逆性和非选择性MAO抑制剂活性的一个主要限制是需要遵守饮食注意事项，因为当摄入食用酪胺时存在诱发高血压危象的危险并且存在与其它药物相互作用的可能性[Gardner等，J.Clin.Psychiatry 57：99-104(1996)]，而这些不良事件较少与MAO、特别是MAO-B的可逆性和选择性抑制剂相关。因此，需要对该酶具有高选择性且无低选择性的不可逆性MAO抑制剂的典型不良副作用的MAO-B抑制剂。
已发现本发明的式I化合物和它们的可药用盐为潜在的高选择性MAO-B抑制剂。另外，本发明的主题还有制备式I化合物的方法、基于本发明的化合物的药物和它们的制备方法以及这些化合物在控制或预防由单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病中的用途和这些化合物分别在制备相应药物中的用途。
无论所述的术语是单独出现还是组合出现，本专利申请中所用的通用术语的以下定义均适用。必须指出：除非上下文中明确指出，否则说明书和所附权利要求中所用的单数形式也包括复数形式。
本申请中所用的术语“C1-C6-烷基”(“低级烷基”)表示含1至6个碳原子、优选含1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
“卤素-(C1-C6)-烷基”意指在任何位置上被一个或多个本文中所定义的卤素原子取代的本文中所定义的低级烷基。卤素烷基的实例包括但不限于1，2-二氟丙基、1，2-二氯丙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基和1，1，1-三氟丙基等。
“C1-C6-烷氧基”意指残基-O-R，其中R为本文中所定义的低级烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
化合物的“可药用的盐”意指药学可接受的盐，它们通常安全、无毒且在生物学上或其它方面符合需要，并且具有所需的母体化合物的药理学活性。这些盐衍生自无机或有机的酸或碱。应当理解的是，所有对可药用盐的指代均包括该酸加成盐的溶剂加成形式(溶剂合物)或晶体形式(多晶型物)。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R1为-(CH2)n-CO-NH2且n为0或1的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R1为-(CH2)n-COOR7、其中R7为氢或C1-C6-烷基且n为0、1或2的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R1为-(CH2)n-COOR7、其中R7为C1-C6-烷基且n为0的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R1为-(CH2)n-NH2且n为1或2的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R1为-(CH2)n-CN且n为0、1或2的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R1为-CN的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R1为被卤素取代的苯基的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R2为氢或C1-C6-烷基的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R2为氢或甲基的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R3为C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苄基的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R3为C3-C6-环烷基的式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供了其中R3为苄基的式I化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了其中R4为卤素且m为1的式I化合物。
在本发明的化合物中，优选某些式I化合物或其可药用盐。
优选的式I化合物是其中R3为氢的那些。
还优选其中R3为(C1-C6)-烷基的式I化合物。特别优选的是其中R3为甲基的那些。
其中R3为C3-C6-环烷基或苄基的式I化合物也是优选的。
优选的式I化合物还有其中R1为-(CH2)n-CO-NR5R6、其中R5和R6彼此独立地为氢或C1-C6烷基且n为0、1或2的那些。特别优选的是其中R5和R6为氢且n为0、1或2的那些化合物。
甚至更优选的是其中R1为-(CH2)n-CO-NR5R6、其中R5和R6为氢且n为0的式I化合物。
以下化合物是其实例：
2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，
2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，和
2-[2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺。
还优选其中R1为-(CH2)n-OR8、其中R8为氢或C1-C6烷基且n为0、1或2的式I化合物。特别优选的是其中R8为甲基且n为1的那些化合物。
以下化合物是其实例：
7-(3-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，
7-(4-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，和
7-(3-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮。
还优选其中R1为-(CH2)n-CO-NR5R6、其中R5和R6彼此独立地为氢或C1-C6-烷基且n为0、1或2的式I化合物。在这组化合物中特别优选的是其中R5和R6为氢且n为0、1或2的那些。
以下化合物是其实例：
3-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐，
3-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐，
3-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1盐酸盐，和
2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化铵。
优选的式I化合物特别是其中R4为卤素或氟代(C1-C6)-烷基的那些。更优选R4为氟。
在另一个实施方案中，本发明提供了选自以下的式I化合物：
2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，
2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
2-[2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
7-(3-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，
7-(4-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，
7-(3-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮，
3-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐，
3-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐，
3-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1盐酸盐，和
2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化铵。
另一方面，本发明提供了制备式I化合物及其可药用盐的方法，该方法包括使式IV化合物：
其中：
R3为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苄基；
R4为卤素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；且
m为1、2或3
与式V化合物反应：
其中：
R1为-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其为未取代的或被1至3个选自卤素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；
R2为氢、卤素或C1-C6-烷基；
R5和R6彼此独立地为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
R8为氢或C1-C6-烷基；且
n为0、1或2；
并任选地将所得的式I化合物转化为可药用盐。
在一个实施方案中，通式I的化合物和它们的可药用盐可通过以下方法制备：使式II化合物：
其中R3为氢，
与式III化合物反应：
以获得式IV化合物：
其中R3为氢，
然后使式IV化合物与式V化合物反应：
以获得式I化合物，
并且如果需要，将式I化合物转化为可药用盐，
或者，
使式VI化合物：
Figure A20038010529800124
与式VII化合物反应：
以获得式IV化合物，然后使式IV化合物与式V反应以获得式I化合物，并且如果需要，将式I化合物转化为可药用盐。
根据本发明，通式I的化合物可按照以下流程图1制备：将2-氨基-4-氟苯甲酸VIII于乙酸甲脒IX存在下加热，在反应介质碱化后得到IIa型化合物。然后与X型苄醇的钠盐反应，得到IVa型化合物，然后将该化合物溶解在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中并用氢化钠和式V的亲电子试剂处理，得到式I化合物，其中R3为氢。
流程图1
Figure A20038010529800131
或者，通式I的化合物可根据以下的流程图2制备：将4-氟-2-硝基-苄腈XI于HBr存在下加热并将所得的酸XII用酸性甲醇酯化，得到式XIII的化合物。然后与X型苄醇的钠盐反应，得到XIV型化合物，然后将该化合物氢化为式VI的苯胺。于碱(通常为甲醇钠)中用VII型乙亚胺酸酯盐酸盐处理，形成喹唑啉酮IV，然后用V型化合物将其烷基化，形成式I的目标化合物。
流程图2
根据本身已知的方法并考虑待转化为盐的化合物的性质，可以容易地制备式I化合物的可药用盐。无机酸或有机酸如例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适合用于形成碱性式I化合物的可药用盐。含碱金属或碱土金属例如钠、钾、钙、镁等的化合物、碱性胺或碱性氨基酸适合用于形成酸性化合物的可药用盐。
正如以上已提及的，式I化合物和其可药用盐是单胺氧化酶B抑制剂，可用于治疗或预防MAO-B抑制剂对其可能有益的疾病。这些疾病包括急性和慢性神经系统病症、认知障碍和记忆缺陷。可治疗的神经系统病症有例如神经系统的创伤性或慢性变性过程，如阿尔茨海默病、其它类型的痴呆、轻微认知损伤(minimal cognitive impairment)或帕金森病。其它适应症包括精神疾病如抑郁症、焦虑症、惊恐发作、社交恐怖、精神分裂症、进食和代谢障碍如肥胖症，以及预防和治疗滥用酒精、尼古丁和其它成瘾性药物诱发的戒断综合征。其它可治疗的适应症可以是奖励缺乏综合征(reward deficiency syndrome)(WO 01/34172)、癌症化疗引起的外周神经病(WO 97/33572)或治疗多发性硬化症(WO 96/40095)和其它神经炎性疾病。
用以下方法检验了所述化合物的药理学活性：使用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology，15：1-13(1998)]所述的方法，将编码人MAO-A和MAO-B的cDNA瞬时转染到EBNA细胞中。转染后，将细胞用Polytron匀浆器在含有0.5mM EGTA和0.5mM苯基甲磺酰氟的pH 8.0的20mMTris HCl缓冲液中进行均化。通过在45,000×g下离心得到细胞膜，用含有0.5mM EGTA的pH 8.0的20mM Tris HCl缓冲液洗涤两次后，最后将细胞膜重新悬浮于上述缓冲液中，并将等分试样贮存在-80℃下备用。
使用由Zhou和Panchuk-Voloshina[Analytical Biochemistry，253：169-174(1997)]所述的方法改进得到的分光光度测定法在96孔板上测定MAO-A和MAO-B的酶活性。简言之，将膜的等分试样在pH7.4的0.1M磷酸钾缓冲液中于37℃下温育30分钟，存在或不存在各种浓度的化合物。之后，通过加入MAO底物酪胺以及1U/ml的辣根过氧化物酶(RocheBiochemicals)和80μM N-乙酰基-3，7-二羟基吩噁嗪(Amplex Red，Molecular Probes)引发酶反应。将样品以200μl的终体积在37℃下再温育30分钟，然后使用SpectraMax读板仪(Molecular Devices)在570nm波长下测定吸收度。对于MAO-A在10μM的氯吉灵存在下或者对于MAO-B在10μM的L-盐酸司来吉兰存在下测定背景(非特异性)吸收。通过用计算机程序将数据拟合为四参数对数方程由用一式两份的9个抑制剂浓度获得的抑制曲线确定IC50值。
本发明的化合物是特异性MAO-B抑制剂。在上述测定法中测得的式I化合物的活性为10μM或更小，通常为1μM或更小，理想地为0.3μM或更小。
式I化合物和它们的可药用盐可用作药物，例如以药用制剂形式用作药物。所述药物制剂可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂形式口服施用。但是，也可以经直肠施用，例如以栓剂形式经直肠施用，或经胃肠外施用，例如以注射用溶液剂形式经胃肠外施用。
可以将式I化合物和它们的可药用盐用药学惰性的无机或有机载体进行加工以制备药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等可用作例如片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊剂的载体。用于软明胶胶囊剂的适宜载体是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等；但是，取决于活性物质的性质，对于软明胶胶囊剂，通常不需要载体。用于制备溶液剂和糖浆剂的适宜载体有例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式I化合物的水溶性盐的水性注射用溶液剂，但通常不是必需的。用于栓剂的适宜载体有例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可包含防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以包含其它治疗上有价值的物质。
如上所述，包含式I化合物或其可药用盐和治疗上惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，本发明的目的还包括制备所述药物的方法，该方法包括使一种或多种式I化合物或其可药用盐以及如果需要，一种或多种其它治疗上有价值的物质与一种或多种治疗上惰性的载体形成盖仑制剂。
剂量可以在宽的限度内变化，并且当然要符合每个特定病例中的个体需求。一般而言，用于口服或胃肠外施用的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选的剂量为0.1-10mg/kg/天，适用于所有所述的适应症。对于体重70kg的成年人而言，日剂量相应地为每天0.7-1400mg，优选每天7至700mg。
提供以下实施例以举例说明本发明。它们不应被认为是对本发明范围的限制，而仅仅是本发明的代表。术语“室温”缩写为“rt”。
实施例1：2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺
a)7-氟-3H-喹唑啉-4-酮：将2-氨基-4-氟-苯甲酸(14.6g，94mmol)和乙酸甲脒(19.6g，18.8mmol)在2-甲氧基乙醇(110ml)中的混合物在130℃下加热18小时。冷却后，将混合物蒸发一半，形成灰白色固体。将混合物用氨(25％，10ml，在90ml水中)稀释，滤出固体并用水洗涤。然后将固体用己烷洗涤并于高真空下干燥，得到标题化合物(12.5g，81％)，为灰白色固体。MS：m/e＝165.2(M+H+)。
b)7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮：将钠(1.8g，78.6mmo1)逐份加入3-氟苄醇中并将所得混合物在氩气下于80-90℃加热4小时。将所得混悬液冷却至室温，加入7-氟-3H-喹唑啉-4-酮(3.2g，19.5 mmol)并将所得混合物在130-140℃下加热14小时。然后将形成的固体用水(400ml)溶解并用HCl(4N)将混合物酸化至pH 3-4。然后滤出产生的沉淀物并用水(100ml)和乙醚(100ml)洗涤。用四氢呋喃∶乙酸乙酯(1∶1)重结晶，得到标题化合物(3.2g，61％)，为白色晶体。MS：m/e＝271.3(M+H+)。
c)2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3基]-乙酰胺：将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)和氢化钠(55％，36mg，0.81mmol)在N-甲基吡咯烷酮(5ml)中的混合物在60℃下加热1小时。然后加入溴乙酰胺(117mg，0.85mmol)并将所得混合物在80℃下加热1小时。冷却至室温后，加入水(50ml)并将所得沉淀物用甲醇和乙醚洗涤，然后于高真空下干燥，得到标题化合物(200mg，83％)，为灰白色固体。MS：m/e＝328.3(M+H+)。
实施例2：2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺
如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(190mg，75％)(使用2-溴丙酰胺代替溴乙酰胺)，得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝342.3(M+H+)。
实施例3：7-(3-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮
如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(165mg，68％)[使用(2-溴甲基)甲基醚代替溴乙酰胺]，用乙醚∶庚烷结晶后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝342.3(M+H+)。
实施例4：3-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐
a){2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯：如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(175mg，57％)[使用2-(Boc-氨基)乙基溴代替溴乙酰胺]，用乙醚：庚烷结晶后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝342.3(M+H+)。
b)3-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐：将{2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.36mmol)和HCl在二噁烷(4N，3ml)中的混合物在室温下搅拌72小时。滤出沉淀物并用乙醚洗涤，得到标题化合物(120mg，86％)，为白色固体。MS：m/e＝314.3(M+H+)。
实施例5：[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸乙酯
如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(170mg，65％)[使用溴乙酸乙酯代替溴乙酰胺]，得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝357.3(M+H+)。
实施例6：氟-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸乙酯
如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(100mg，36％)[使用溴氟乙酸乙酯代替溴乙酰胺]，通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)和用乙醚∶庚烷结晶进行纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝375.4(M+H+)。
实施例7：2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酸乙酯
如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(240mg，88％)[使用2-溴-丙酸乙酯代替溴乙酰胺]，通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)纯化后得到的标题化合物为无色油状物。MS：m/e＝371.3(M+H+)。
实施例8：[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸叔丁酯
如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(277mg，97％)[使用溴乙酸叔丁酯代替溴乙酰胺]，通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝385.3(M+H+)。
实施例9：2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酸叔丁酯
如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(245mg，83％)[使用2-溴丙酸叔丁酯代替溴乙酰胺]，通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝385.3(M+H+)。
实施例10：3-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐
a){3-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯：如
实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(312mg，99％)[使用3-(Boc-氨基)丙基溴代替溴乙酰胺]，通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝428.5(M+H+)。
b)3-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐：将{3-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(275mg，0.64mmol)和HCl在二噁烷(4N，8ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。滤出沉淀物并用EtOH∶乙醚重结晶，得到标题化合物(120mg，47％)，为白色固体。MS：m/e＝328.3(M+H+)。
实施例11：3-(3-氟-苄基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮
如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(253mg，90％)[使用3-氟苄基溴代替溴乙酰胺]，通过色谱法(SiO2，CH2Cl2∶2N NH3/MeOH 99∶1至9∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝379.3(M+H+)。
实施例12：2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺
a)7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮：将氢化钠(55％，3.2g，73mmol)、4-氟苄醇(9.2g，73mmol)和7-氟-3H-喹唑啉-4-酮(3.0g，18mmol)在DMF(75ml)中的混合物在140℃下加热2小时。将所得混悬液冷却至室温，用HCl(浓)将混合物酸化至pH3。滤出产生的沉淀物，用水和乙醚洗涤。通过硅胶色谱法部分纯化，用乙酸乙酯∶己烷(2∶1)洗脱，得到标题化合物(3.2g，66％)，为灰白色固体。MS：m/e＝271.3(M+H+)。
b)2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺：如实施例1c中所述，将7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(实施例12a，200mg，0.74mmol)转化为标题化合物(20mg，8％)，通过用AcCN/0.1％TFA/水洗脱的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝328.3(M+H+)。
实施例13：2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺
如实施例1c中所述，将7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(400mg，1.5mmol)转化为标题化合物(37mg，7％)[使用2-溴丙酰胺代替溴乙酰胺]，通过用AcCN/0.1％TFA/水洗脱的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝340.2(M+H+)。
实施例14：[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸乙酯
如实施例1c中所述，将7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(400mg，1.5mmol)转化为标题化合物(83mg，16％)[使用溴乙酸乙酯代替溴乙酰胺]，通过用AcCN/0.1％TFA/水洗脱的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝357.3(M+H+)。
实施例15：2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酸乙酯
如实施例1c中所述，将7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(400mg，1.5mmol)转化为标题化合物(32mg，6％)[使用2-溴丙酸乙酯代替溴乙酰胺]，通过用AcCN/0.1％TFA/水洗脱的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝371.3(M+H+)。
实施例16：7-(4-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮
如实施例3中所述，将7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(400mg，1.5mmol)转化为标题化合物(115mg，24％)，通过用AcCN/0.1％TFA/水洗脱的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝329.1(M+H+)。
实施例17：3-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1盐酸盐
a){2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯；如
实施例10a中所述，将7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(300mg，1.1mmol)转化为标题化合物(105mg，23％)，通过用AcCN/0.1％TFA/水洗脱的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝414.5(M+H+)。
b)3-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1盐酸盐：如实施例10b中所述，将{2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(102mg，0.25mmol)转化为标题化合物(84mg，97％)，得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝314.2(M+H+)。
实施例18：3-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺
如实施例1c中所述，将7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(300mg，1.1mmol)转化为标题化合物(72mg，19％)[使用3-溴丙酰胺代替溴乙酰胺]，通过用AcCN/0.1％TFA/水洗脱的HPLC(Waters Xterra RP18(5μm×50×19mm))纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝342.1(M+H+)。
实施例19：2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺
a)4-氟-2-硝基-苯甲酸：将4-氟-2-硝基-苄腈(12.2g，73.7mmol)混悬在HBr(48％，74.5ml，664mmol)中的混合物在130℃C下加热6.5小时。冷却至室温后，加入水(1L)并将所得的沉淀物用水和己烷洗涤，得到标题化合物(11.0g，81％)，为浅棕色固体。MS：m/e＝183.9(M-H)。
b)4-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯：将含有硫酸(1.8g，18.7mmol)的4-氟-2-硝基-苯甲酸(10.9g，58.8mmol)在甲醇(120ml)中的混合物在回流下加热41小时。冷却至室温后，将混合物倾入碳酸氢钠(饱和的，250ml)中并用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。将合并的萃取液用盐水(100ml)洗涤、干燥并蒸发，得到标题化合物(10.7g，91％)，为浅棕色液体。MS：m/e＝199.0(M-H)。
c)4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯甲酸(3-氟-苄基)酯和4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基- 苯甲酯甲酯：将4-氟-2-硝基-苯甲酸甲酯(9.2g，46.3mmol)、3-氟苄醇(16.7g，132.4mmol)和碳酸钾(12.8g，92.6mmol)在DMF(210ml)中的混合物在65℃下加热48小时。冷却至室温后，将混合物倾入水(400ml)中并用乙醚(3×100ml)萃取。将合并的萃取液用盐水(100ml)洗涤、干燥并蒸发。通过硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱，得到标题化合物(14.0g，76％)，为浅黄色液体。
d)4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯甲酸：将含有氢氧化锂一水合物(2.94g，70.1mmol)的4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯甲酸(3-氟-苄基)酯和4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(14.0g，35.0mmol)在THF(120ml)和水(120ml)中的混合物在室温下搅拌48小时。然后将混合物倾入氢氧化钠(2N，50ml)中并用乙醚(3×150ml)萃取该混合物。然后将水相用HCl调至pH2。然后将混合物倾入氢氧化钠(2N，50ml)中并将水相用HCl调至pH5.2，然后用乙醚(3×100ml)萃取混合物。然后将合并的萃取液用盐水(100ml)洗涤、干燥并蒸发，得到标题化合物(6.6g，65％)，为浅黄色固体。MS：m/e＝290.0(M-H)。
e)2-氨基-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸：将4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯甲酸(7.2g，24.8mmol)在乙酸乙酯(150ml)中的混合物于Pt/C(5％，1.0g)存在下、在室温和压力下氢化3.5小时。然后将混合物过滤并蒸发滤液。用二氯甲烷(DCM)研磨所得浅棕色固体，得到标题化合物(5.2g，80％)，为灰白色固体。MS：m/e＝260.1(M-H)。
或者，将4-(3-氟-苄氧基)-2-硝基-苯甲酸(6.6g，22.8mmol)在乙酸乙酯(140ml)中的混合物于Pd/C(5％，1.0g)存在下、在室温和压力下氢化3.5小时。然后将混合物过滤并蒸发滤液。用DCM研磨所得浅棕色固体，得到标题化合物(5.1g，87％)，为灰白色固体。
f)7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮：向2-氨基-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(2.0g，7.7mmol)和乙亚胺酸乙酯HCl(1.9g，15.3mmol)在甲醇(30ml)中的混合物中加入甲醇钠(5.4M，0.83g，15.3mmol)并将所得混合物在回流下加热19小时。此后加入乙亚胺酸乙酯HCl(1.9g，15.3mmol)和甲醇钠(5.4M，0.83g，15.3mmol)并将所得混合物再加热1小时。冷却至室温后，将混合物倾入水(40ml)中，然后将所得沉淀物搅拌2小时、滤出，得到标题化合物(2.1g，97％)，为灰白色固体。MS：m/e＝283.1(M-H)。
g)2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺：如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(250mg，0.88mmol)转化为标题化合物(218mg，73％)，用二氯甲烷(DCM)研磨后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝342.1(M+H+)。
实施例20：7-(3-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
如实施例3中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(250mg，0.88mmol)转化为标题化合物(150mg，45％)，通过色谱法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶3至2∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝343.1(M+H+)。
实施例21：2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化铵
a){2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基}-氨基甲酸叔 丁酯：如实施例4a中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(250mg，0.88mmol)转化为标题化合物(72mg，18％)，通过色谱法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶4至2∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝428.3(M+H+)。
b)2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化铵：如实施例4b中所述，将{2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-]乙基}-氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.12mmol)转化为标题化合物(45mg，85％)，通过色谱法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶4至2∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝328.2(M+H+)。
实施例22：2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺
a)7-(3-氟-苄氧基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮：如实施例19f中所述，将2-氨基-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(1g，3.8mmol)转化为标题化合物(196mg，16％)[使用异丙基亚胺酸乙酯HCl代替乙亚胺酸乙酯HCl]，通过色谱法(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 95∶5至85∶15)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝330.1(M+NH4 +)。
b)2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺：如实施例1c中所述，将7-(3-氟-苄氧基)-2-异丙基-3H-喹唑啉-4-酮(80mg，0.26mmol)转化为标题化合物(84mg，89％)，用二氯甲烷研磨后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝370.2(M+H+)。
实施例23：[7-(3-氟-苄氧基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙腈
向2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-异丙基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺(50mg，0.14mmol)在二甲基甲酰胺(0.5ml)、二氯甲烷(2ml)中的混合物中加入N-乙基-N，N-二异丙基胺(26.2mg，0.2mmol)并将所得混合物冷却至-78℃。然后加入三氟甲磺酸酐(49.6mg，0.18mmol)并于30分钟内将反应混合物升温至室温。然后将所得混合物倾入碳酸氢钠(饱和的，5ml)中并用乙醚(3×5ml)萃取混合物。然后将合并的萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发，得到浅黄色固体。通过色谱法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶1至85∶15)纯化，得到标题化合物(26mg，55％)，为白色固体。MS：m/e＝352.2(M+H+)。
实施例24：2-[2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺
a)2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮：如实施例19f中所述，将2-氨基-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(1.0g，3.8mmol)转化为标题化合物(607mg，49％)[使用环丙基亚胺酸乙酯HCl代替乙亚胺酸乙酯HCl]，用乙醚研磨后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝311.2(M+H+)。
b)2-[2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺：如实施例1c中所述，将2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(80mg，0.26mmol)转化为标题化合物(98mg，65％)，通过色谱法(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 98∶2至9∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝368.1(M+H+)。
实施例25：2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮
如实施例3中所述，将2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(150mg，0.48mmol)转化为标题化合物(15mg，8％)，通过色谱法(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 95∶5)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝369.2(M+H+)。
实施例26：[2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酸甲酯
如实施例1c中所述，将2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(100mg，0.3mmol)转化为标题化合物(33 mg，27％)[使用溴乙酸甲酯代替溴乙酰胺]，通过色谱法(SiO2，EtOAc∶庚烷1∶9至1∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝383.3(M+H+)。
实施例27：2-[2-苄基-7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺
a)2-苄基-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮：如实施例19f中所述，将2-氨基-4-(3-氟-苄氧基)-苯甲酸(1.0g，3.8mmol)转化为标题化合物(731mg，53％)[使用苄基亚胺酸乙酯HCl代替乙亚胺酸乙酯HCl]，用乙醚研磨后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝361.2(M+H+)。
b)2-[2-苄基-7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺：如实施例1c中所述，将2-苄基-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮(150mg，0.42mmol)转化为标题化合物(94mg，54％)，通过色谱法(SiO2，二氯甲烷∶MeOH 99∶1至9∶1)纯化后得到的标题化合物为白色固体。MS：m/e＝418.2(M+H+)。
实施例A：片剂
通过常规方法制备具有以下组成的片剂：
                                   mg/片
活性成分                           100
粉状乳糖                           95
白玉米淀粉                         35
聚乙烯吡咯烷酮                     8
羧甲基淀粉钠                       10
硬脂酸镁                           2
片重                               250
实施例B：片剂
通过常规方法制备具有以下组成的片剂：
                                 mg/片
活性成分                         200
粉状乳糖                         100
白玉米淀粉                       64
聚乙烯吡咯烷酮                   12
羧甲基淀粉钠                     20
硬脂酸镁                         4
片重                             400
实施例C：胶囊剂
制备具有以下组成的胶囊剂：
                                    mg/胶囊
活性成分                            50
结晶乳糖                            60
微晶纤维素                          34
滑石粉                              5
硬脂酸镁                            1
胶囊填充重量                        150
将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素彼此混合均匀、过筛，然后混合入滑石粉和硬脂酸镁。将终混合物填充入适宜大小的硬明胶胶囊中。
实施例D：注射液
注射液可以具有以下组成并用常规方法制备：
活性物质                        1.0mg
1N HCl                          20.0μl
乙酸                            0.5mg
NaCl                            8.0mg
苯酚                            10.0mg
1N NaOH                         适量加至pH5
H2O                            适量加至1ml

Claims (11)

1.式I化合物：
Figure A2003801052980002C1
其中：
R1为-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其为未取代的或被1至3个选自卤素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；
R2为氢、卤素或C1-C6-烷基；
R3为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苄基；
R4为卤素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；
R5和R6彼此独立地为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
R8为氢或C1-C6-烷基；
m为1、2或3；且
n为0、1或2；
以及它们的可药用盐。
2.权利要求1的式I化合物，其中：
R1为-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其为未取代的或被1至3个选自卤素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；
R2为氢或C1-C6-烷基；
R3为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苄基；
R4为卤素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；
R5和R6彼此独立地为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
R8为氢或C1-C6-烷基；
m为1、2或3；且
n为0、1或2；
以及它们的可药用盐。
3.权利要求1的式I化合物，其选自：
2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，
2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
2-[7-(4-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-丙酰胺，
2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
2-[2-环丙基-7-(3-氟-苄氧基)-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙酰胺，
7-(3-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，
7-(4-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-3H-喹唑啉-4-酮，
7-(3-氟-苄氧基)-3-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-3H-喹唑啉-4-酮，
3-(2-氨基-乙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐，
3-(3-氨基-丙基)-7-(3-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶2盐酸盐，
3-(2-氨基-乙基)-7-(4-氟-苄氧基)-3H-喹唑啉-4-酮1∶1盐酸盐，和
2-[7-(3-氟-苄氧基)-2-甲基-4-氧代-4H-喹唑啉-3-基]-乙基-氯化铵。
4.制备权利要求1的式I化合物及其可药用盐的方法，该方法包括：使式IV化合物：
其中：
R3为氢、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基或苄基；
R4为卤素、氟代(C1-C6)-烷基、氰基、C1-C6-烷氧基或氟代(C1-C6)-烷氧基；且
m为1、2或3
与式V化合物反应：
其中：
R1为-(CH2)n-CO-NR5R6；-(CH2)n-COOR7；-(CH2)n-NR5R6；-(CH2)n-CN；-(CH2)n-OR8；或苯基，其为未取代的或被1至3个选自卤素和氟代(C1-C6)-烷基的取代基取代；
R2为氢、卤素或C1-C6-烷基；
R5和R6彼此独立地为氢或C1-C6-烷基；
R7为氢或C1-C6-烷基；
R8为氢或C1-C6-烷基；且
n为0、1或2；
并任选地将所得的式I化合物转化为可药用盐。
5.用于治疗和预防单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的药物，其含有权力要求1的式I化合物或其可药用盐以及可药用的赋形剂。
6.权力要求5的药物，其是用于治疗和预防阿尔茨海默病和老年性痴呆的药物。
7.用权利要求4的方法制备的权力要求1的式I化合物或其可药用盐。
8.用于治疗或预防疾病的权力要求1的式I化合物及其可药用盐。
9.权力要求1的式I化合物及其可药用盐在制备治疗和预防单胺氧化酶B抑制剂介导的疾病的药物中的用途。
10.权力要求9的用途，其中所述的疾病为阿尔茨海默病或老年性痴呆。
11.以上本文中所述的发明。
CNB2003801052982A 2002-12-13 2003-12-08 3h-喹唑啉-4-酮衍生物 Expired - Fee Related CN100418954C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02027700 2002-12-13
EP02027700.0 2002-12-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1720237A true CN1720237A (zh) 2006-01-11
CN100418954C CN100418954C (zh) 2008-09-17

Family

ID=32524001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2003801052982A Expired - Fee Related CN100418954C (zh) 2002-12-13 2003-12-08 3h-喹唑啉-4-酮衍生物

Country Status (23)

Country Link
US (1) US7087612B2 (zh)
EP (1) EP1572666B1 (zh)
JP (1) JP4384053B2 (zh)
KR (1) KR100707532B1 (zh)
CN (1) CN100418954C (zh)
AR (1) AR042362A1 (zh)
AT (1) ATE335729T1 (zh)
AU (1) AU2003293798B8 (zh)
BR (1) BR0317282A (zh)
CA (1) CA2509633A1 (zh)
CL (1) CL2003002565A1 (zh)
DE (1) DE60307512T2 (zh)
ES (1) ES2270154T3 (zh)
GT (1) GT200300284A (zh)
MX (1) MXPA05006124A (zh)
MY (1) MY141743A (zh)
PA (1) PA8591901A1 (zh)
PE (1) PE20040911A1 (zh)
PL (1) PL377474A1 (zh)
RU (1) RU2340604C2 (zh)
TW (1) TW200424180A (zh)
UY (1) UY28120A1 (zh)
WO (1) WO2004054985A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108191667A (zh) * 2018-01-04 2018-06-22 利尔化学股份有限公司 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006045096A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Resverlogix Corp. Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
EP2281556A1 (en) 2005-02-25 2011-02-09 F. Hoffmann-La Roche AG Tablets with improved drugs substance dispersibility
US8410109B2 (en) 2005-07-29 2013-04-02 Resverlogix Corp. Pharmaceutical compositions for the prevention and treatment of complex diseases and their delivery by insertable medical devices
GB0525068D0 (en) * 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
JP4876690B2 (ja) * 2006-04-21 2012-02-15 三菱瓦斯化学株式会社 キナゾリン−４−オン誘導体の製造法
JPWO2008087736A1 (ja) * 2007-01-19 2010-05-06 宇部興産株式会社 アラルキルオキシ又はヘテロアラルキルオキシ基を有する芳香族アミンの製法
EP2118074B1 (en) 2007-02-01 2014-01-22 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
SI2346837T1 (sl) 2008-06-26 2015-05-29 Resverlogix Corporation Postopki pripravljanja kinazolinonskih derivatov
US8952021B2 (en) 2009-01-08 2015-02-10 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular disease
WO2010106436A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
CA2759241C (en) 2009-04-22 2018-03-27 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
WO2013064900A1 (en) 2011-11-01 2013-05-10 Resverlogix Corp. Oral immediate release formulations for substituted quinazolinones
US9765039B2 (en) 2012-11-21 2017-09-19 Zenith Epigenetics Ltd. Biaryl derivatives as bromodomain inhibitors
WO2014080290A2 (en) 2012-11-21 2014-05-30 Rvx Therapeutics Inc. Cyclic amines as bromodomain inhibitors
JP2016507496A (ja) 2012-12-21 2016-03-10 ゼニス・エピジェネティクス・コーポレイションＺｅｎｉｔｈ Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐ． ブロモドメイン阻害剤としての新規複素環式化合物
JO3789B1 (ar) 2015-03-13 2021-01-31 Resverlogix Corp التراكيب والوسائل العلاجية المعتمدة لمعالجة الامراض المتعلقة بالمتممة
CN106146410B (zh) * 2015-04-03 2018-10-12 中南大学 6-氨基-4(3h)-喹唑啉酮衍生物及其合成方法和用途
CN109553534A (zh) * 2018-11-27 2019-04-02 常州大学 一种2-硝基-4-甲氧基苯甲酸的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6136273A (ja) * 1984-07-26 1986-02-20 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk ２−フエニルアルキル−４（３ｈ）−キナゾリノン誘導体
US5679715A (en) 1995-06-07 1997-10-21 Harris; Richard Y. Method for treating multiple sclerosis
US5783577A (en) * 1995-09-15 1998-07-21 Trega Biosciences, Inc. Synthesis of quinazolinone libraries and derivatives thereof
AU709323B2 (en) 1996-03-15 1999-08-26 Somerset Pharmaceuticals, Inc. Method for preventing and treating peripheral neuropathy by administering selegiline
DE69838172T2 (de) * 1997-08-22 2008-04-10 Astrazeneca Ab Oxindolylchinazolinderivate als angiogenesehemmer
US6890930B1 (en) * 1999-09-28 2005-05-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Quinazolinones
WO2001034172A2 (en) 1999-11-05 2001-05-17 Vela Pharmaceuticals Inc. Methods and compositions for treating reward deficiency syndrome

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108191667A (zh) * 2018-01-04 2018-06-22 利尔化学股份有限公司 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法
CN108191667B (zh) * 2018-01-04 2021-03-26 利尔化学股份有限公司 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
PE20040911A1 (es) 2004-12-11
DE60307512D1 (de) 2006-09-21
AU2003293798B2 (en) 2009-01-15
US20040142951A1 (en) 2004-07-22
JP4384053B2 (ja) 2009-12-16
ES2270154T3 (es) 2007-04-01
EP1572666A1 (en) 2005-09-14
AU2003293798A1 (en) 2004-07-09
UY28120A1 (es) 2004-06-30
CN100418954C (zh) 2008-09-17
MY141743A (en) 2010-06-30
RU2340604C2 (ru) 2008-12-10
EP1572666B1 (en) 2006-08-09
AU2003293798B8 (en) 2009-02-12
RU2005121908A (ru) 2006-01-27
ATE335729T1 (de) 2006-09-15
KR20050085587A (ko) 2005-08-29
CA2509633A1 (en) 2004-07-01
CL2003002565A1 (es) 2005-01-07
KR100707532B1 (ko) 2007-04-12
MXPA05006124A (es) 2005-08-16
BR0317282A (pt) 2005-11-08
DE60307512T2 (de) 2007-02-08
GT200300284A (es) 2004-07-14
AR042362A1 (es) 2005-06-15
TW200424180A (en) 2004-11-16
US7087612B2 (en) 2006-08-08
WO2004054985A1 (en) 2004-07-01
JP2006513177A (ja) 2006-04-20
PA8591901A1 (es) 2004-11-26
PL377474A1 (pl) 2006-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1720237A (zh) 3h－喹唑啉－4－酮衍生物
CN1129597C (zh) 杂环化合物和以其为有效成分的抗肿瘤剂
CN1319950C (zh) 3－取代的－4－嘧啶酮衍生物
CN1198807C (zh) 作为环加氧酶－2抑制剂的5－芳基－1h－1,2,4－三唑化合物及含有它们的药物组合物
CN1206228C (zh) 作为nos抑制剂的n－杂环衍生物
CN1028990C (zh) 抑制人体免疫缺乏病毒的苯乙酰胺衍生物的制备方法
CN87106163A (zh) 新颖的取代喹啉衍生物及其制备方法
CN1358175A (zh) 嘧啶酮化合物
CN1218471A (zh) 咔啉衍生物
CN1620438A (zh) 用作cbi拮抗剂的5,6－二芳基－吡嗪－2－酰胺衍生物
CN1681779A (zh) 4－吡咯烷基－苯基－苄基醚衍生物
CN1168720C (zh) 芳基链烷酰基哒嗪化合物
CN1446218A (zh) 苯并咪唑衍生物,它们的制备方法以及它们的治疗应用
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1274669C (zh) 适合用于治疗阿尔茨海默病或老年性痴呆的氟代苯甲酰胺
CN1468224A (zh) 用作α-2拮抗剂的喹啉衍生物
CN1726196A (zh) 基于吡嗪的微管蛋白抑制剂
CN1041931C (zh) [1,2,4]三唑并[4,3－a]喹喔啉化合物,它们的制备及其应用
CN1277820C (zh) 作为单胺氧化酶b的抑制剂的邻苯二甲酰亚氨基衍生物
CN1074904A (zh) 苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基-链烷羧酸衍生物
CN1993344A (zh) 可用作香草素拮抗剂的色酮衍生物
CN1125575A (zh) 粘附受体拮抗剂
CN1113386A (zh) 取代的犬尿氨酸、其制备方法及其作为药物的用途
CN87107226A (zh) 内酰胺衍生物及其制备
CN1155570C (zh) 新的氰基-吲哚5-羟色胺再摄取抑制剂化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20080917

Termination date: 20101208