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CN116554148B - 一种乙烯基吲唑类氘代fgfr抑制剂药物及用途 - Google Patents

一种乙烯基吲唑类氘代fgfr抑制剂药物及用途 Download PDF

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CN116554148B
CN116554148B CN202211631729.XA CN202211631729A CN116554148B CN 116554148 B CN116554148 B CN 116554148B CN 202211631729 A CN202211631729 A CN 202211631729A CN 116554148 B CN116554148 B CN 116554148B
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fgfr
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fgfr inhibitor
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闫海磊
温杰
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Yaokang Zhongtuo Beijing Pharmaceutical Technology Co ltd
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Yaokang Zhongtuo Beijing Pharmaceutical Technology Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种乙烯基吲唑类氘代FGFR抑制剂，如下式I所示：

Description

一种乙烯基吲唑类氘代FGFR抑制剂药物及用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及氘代FGFR抑制剂药物及用途。
背景技术
成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor,FGF)，属于受体酪氨酸激酶(Rtk)家族成员之一，包括四种受体亚型(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)，其为由细胞外免疫球蛋白(Ig)样结构域、疏水性跨膜区域和包括酪氨酸激酶区域的细胞质部分所组成的糖蛋白。在成纤维细胞生产因子(FGF)刺激下，FGFR发生二聚作用，随后为受体自体磷酸化和下游信号通路的激活在FGF信号转导通路中，成纤维细胞生长因子与FGFR受体结合后，诱导FGFR二聚化并磷酸化FGFR胞质内结构端的酪氨酸，激活下游FRS2-Ras-MAPK、PLCγ以及P13K-AKT/PKB信号通路。当FGFR与特异性配体联结二聚化后自磷酸化，产生级联反应，从而激活下游通道传导，参与机体胚胎发育、细胞分化、神经血管再生、伤口愈合等功能。传导异常会引发疾病，与肿瘤生成也息息相关。FGFR基因变异通常在肺癌、肝癌、肝内胆管癌、乳腺癌、胃癌、子宫癌及尿路上皮癌等实体瘤中广泛存在。多种FGFR抑制剂已应用于临床癌症的治疗。因此FGFR被公认为是抗肿瘤药物研发的重要靶点，是目前药物研发最热门靶点之一。
目前，国内外对FGFR抑制剂的研发处于临床试验阶段，因此提供一种有效结构的FGFR抑制剂将为癌症的治疗找到新的方向和启示。
本发明为氘代FGFR抑制剂药物，可以进一步改善目前FGFR抑制剂药物的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
发明内容
本发明提供了乙烯基吲唑类氘代FGFR抑制剂的乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐，可以进一步改善FGFR抑制剂的乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
为了实现上述目的，如本发明所述一种如下式I所示的一种乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐：
本发明所述乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
本发明所述的乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用的应用。
本发明所述的乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐，包括乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
本发明所述的乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明提供一类乙烯基吲唑类氘代FGFR抑制剂药物，具有优异的FGFR抑制活性和抗肿瘤活性，同时能够改善FGFR抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
附图说明
图1表示实施例1所述化合物1HNMR(500MHz,Chloroform-d)谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：化合物的合成
本申请化合物的合成路线如下：
中间体1可以参照专利CN 102421769的方法可制得；
将中间体1(2mmol)用DMF(20mL)溶解，加入三丁胺(2.4mmol)和4，4，5，5-四甲基-2-乙烯基-1，3，2-二氧硼戊环(3mmol)，室温搅拌10min后，加入双(三苯基膦)氯化钯(0.4mmol)，升温至100℃后搅拌过夜，将反应液冷却至40℃后，加入4-碘基-1-(2-(四氢-2H-呋喃-2-基氧基)乙基)-1-吡唑(3mmol)和氢氧化钡的水溶液(3M，3mL)，再加入双(三苯基膦)氯化钯(0.4mmol)后，继续升温至100℃后搅拌过夜。过滤，滤液经柱层析得中间体2.
中间体2(1mmol)和碳酸铯(1.2mmol)用乙腈(20mL)溶解，置于60℃搅拌10min，再加入(S)-1-(3，5-二氯吡啶-4-基)甲磺酸乙酯，继续搅拌过夜。过滤，滤液浓缩经柱层析得中间体3.
向中间体3(0.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢氧化钾(2mmol，4eq)和碘单质(1mmol，2eq)，室温反应3小时，TLC监测反应完全，加入亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，水(20mL*2)洗，饱和食盐(20mL)水洗无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析，得中间体4。
向中间体4(0.5mmol)的氘代醋酸溶液(8mL)中加入醋酸钠(1mmol，2eq)，2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析得中间体5。
将乙酰氯(3mL)缓慢加入0℃的甲醇(5mL)溶液中，搅拌情况下，逐滴加入中间体5(1mmol)的甲醇溶液(2mL)，移至室温继续反应4小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，过滤，固体用水洗涤，干燥得实施例1.1H NMR(500MHz，Chloroform-d)δ8.42(s，2H)，7.72(d，J＝3.5Hz，2H)，7.70-7.64(m，2H)，7.49(d，J＝2.8Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.4，2.7Hz，1H)，6.18(q，J＝6.0Hz，1H)，4.05(td，J＝6.6，0.9Hz，2H)，4.00-3.87(m，2H)，3.69(t，J＝7.3Hz，1H)，1.62(d，J＝6.0Hz，3H).
试验例1：FGFR激酶抑制活性测试
在含有10mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷-磺酸(HEPES)pH7.5、8mM三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris-HCl)pH7.5、5.0mM二硫苏糖醇(DTT)、10.0μM三磷酸腺(ATP)、10mM MnCl2、150mM NaCl、0.01％TMTONX-100、0.5μCi33P-ATP和0.05μg/μL Poly(Glu-Tyr)的50μL缓冲液中孵育FGFR1或FGFR3激酶(0.15ng/μL人FGFR1或0.32ng/μL人FGFR3)。在室温以50μL的体积进行反应30分钟，接着通过加入130μL 10％H3PO4淬灭反应。将反应物(120μL)转移至96孔I.0iim玻璃纤维过滤板，在室温孵育20-30分钟，然后在Zoom上用0.5％H3PO4洗涤3次。将各孔风干后添加40uL MicroScintTM20(Packard)，接着在Wallac Micobeta计数器上计数。对于化合物抑制，以二甲基亚砜(DMSO)中的10mM储备液提供化合物。
将化合物以1：3连续稀释于20％DMSO中以产生10点浓度反应曲线，且以1∶5稀释(于4％最终DMSO浓度中稀释至20μM至0.001μM最终浓度)至反应板中，接着将反应混合物添加至滤板中以测定化合物活性。对照孔仅含有4％DMS0，根据含有0.1M四乙酸乙二胺(EDTA)的对照孔建立基线。相对于各板上的对照孔计算10个浓度中各浓度的抑制百分率值，随后使用Activity Base软件(IDBS)计算得曲线拟合实施例1化合物的绝对IC50值。
表1：FGFR激酶活性抑制(IC50，nM)
化合物 FGFR1 FGFR3
实施例1化合物 1.3 1.9
LY-2874455 7.4 8.6
由表1可见，实施例1化合物具备优异的FGFR1和FGFR3抑制活性，相对于阳性药LY-2874455，实施例1化合物的抑制活性明显优于阳性药。
试验例3：SNU-16肿瘤细胞增殖抑制实验
将SNU-16细胞悬液在RPMI 1640培养基中调整到5.55x10e4/mL。每孔加90μL细胞悬液于96-孔细胞培养板，最终细胞浓度为5000细胞/孔。以DMSO溶解待测试化合物为10mM储存液。用储存液和DMSO制备3X系列梯度稀释液，然后用培养基各稀释100倍。最后每株细胞每孔分别加入10μL相应的10倍溶液，每个药物浓度各2个复孔。最终各化合物处理浓度分别为1000nM，333.3nM，111.1nM，37.0nM，12.4nM，4.1nM，1.37nM，0.46nM，0.15nM，每孔DMSO终浓度为0.1％。置于37℃，5％CO2孵箱中培养72小时。药物处理72小时后，按照CTG操作说明，每孔加入50μL(1/2培养体积)预先融化并平衡到室温的CTG溶液，用微孔板震荡器混匀2分钟，于室温放置10分钟后用Envision2104读板仪测定萤光信号值。细胞存活率用公式：Vsample/Vvehicle controlx100％计算。其中Vsample为药物处理组的读数，Vvehicle control为溶剂对照组的平均值。应用GraphPad Prism 5.0软件，使用非线性回归模型绘制S型剂量-存活率曲线并计算IC50值。
表2：抑制SNU-16肿瘤细胞增殖(IC50，nM)
化合物 SNU-16
实施例1化合物 0.23
LY-2874455 1.88
由表2可见，实施例1化合物具备优异的抑制SNU-16肿瘤细胞增殖活性，相对于阳性药LY-2874455，实施例1化合物的抑制活性明显优于阳性药。
试验例3：化合物的药代动力学实验
(一)实验仪器和材料
高速冷冻离心机，涡旋振荡器(Vortex Genius3)，高速离心机(Eppendorf5415D)，一次性使用注射器，移液枪(Eppendorf)，实验所用SD雄性大鼠均购自扬州大学，EDTA-K2真空采血管，生理盐水。所有口服组大鼠在给药前禁食12h，自由饮水，给药期间自由进水和进食。
(二)实验步骤
实施例1或bozitinib使用DMSO/solutol/water(10/10/80)溶解制成澄清溶液，灌胃给药化合物剂量25mg/kg，尾静脉给药化合物的剂量为5mg/kg。于尾静脉给药后的2min，10min，30min，1h，2h，3h，5h，8h，12h，16h，24h，从眼底静脉丛连续取血0.5mL至肝素管中，灌胃给药后的5min，15min，30min，1h，2h，3h，5h，8h，12h，16h，24h，从眼底静脉丛连续取血0.5mL肝素管中。将样品在8000r，4℃条件下离心10min后，取上层血浆0.15mL，-20℃条件下保存，之后进行LC-MS/MS分析。数据通过WinNolin非房室模型分析，得到关键药代动力学参数。
(三)实验结果
表1药代动力学参数
相对于LY-2874455，实施例1口服给药的半衰期和达峰浓度提高明显可以有效改进给药剂量，从而降低高剂量给药的毒副作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种式Ⅰ所示乙烯基吲唑类氘代FGFR抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
3.一种根据权利要求1所述的乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述抗肿瘤的靶点为FGFR。
4.根据权利要求1所述乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由所述乙烯基吲唑类氘代化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
5.根据权利要求4所述的乙烯基吲唑类氘代FGFR抑制剂的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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