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CN111349057A - 一类新型姜黄素衍生物的合成制备方法以及在肿瘤治疗的应用 - Google Patents

一类新型姜黄素衍生物的合成制备方法以及在肿瘤治疗的应用 Download PDF

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CN111349057A
CN111349057A CN202010137509.6A CN202010137509A CN111349057A CN 111349057 A CN111349057 A CN 111349057A CN 202010137509 A CN202010137509 A CN 202010137509A CN 111349057 A CN111349057 A CN 111349057A
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China
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acid
curcumin
compound
cancer
preparation
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徐学军
杨争艳
杨玉坡
朱艳霞
段超群
曹艳艳
张韶华
刘瑞
徐春萍
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Henan Radio Medical Technology Co ltd
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Henan Radio Medical Technology Co ltd
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Abstract

本发明提供一类新型姜黄素衍生物的结构、制备方法以及在肿瘤治疗领域的应用前景。计算机分子模拟显示：本发明所提供的姜黄素衍生物与人体细胞信号传导通路的关键蛋白STAT3的SH2结构域有显著的相互作用；此外，细胞增殖实验(CCK‑8)的结果显示本发明所涉及的化合物对母本及EGFR抑制剂耐药的(人源)非小细胞肺癌细胞株PC9和HCC827均具有明显增殖抑制作用，生物活性优于姜黄素。该项研究将对此类化合物在肿瘤临床治疗以及其他生物学方面的应用具有重要的意义。

Description

一类新型姜黄素衍生物的合成制备方法以及在肿瘤治疗的 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类姜黄素类化合物及其生物学可接受的盐，其制备方法和应用。
背景技术
2019年1月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据(一般滞后 3年)。报告显示，2015年全国恶性肿瘤发病约392.9万人，较2014年的380.4 万增加12.5万，增长率为3.2％；这意味着，平均每天超过1万人被确诊为癌症，每分钟有7.5人被确诊为癌症。
靶向药物治疗是近年来发展非常迅速的新兴肿瘤治疗方式。和传统化疗相比，因其具有特异性强、毒副作用小、耐受性较好等特点备受青睐。相比于欧美巨头医药公司，我国靶向药研发和创新的起点低、步伐慢、缓不济急。截止2019年，国家药品监督管理局(NMPA)批准的抗肿瘤靶向原研药不到10个。如何在药物研发方面做到“双创”(疾病相关的首次用于临床治疗的新靶点和全新化合物)是考验我们中国医药研发实力的试金石。寻求新的靶点和有潜力的药物先导化合物，在特定的肿瘤治疗领域有所突破，是医药研发科研人员的当务之急。STAT3-JAK信号传导通路对肿瘤细胞的生长有正向调控的作用，近十年来，STAT3蛋白作为治疗癌症的生物学靶点备受青睐，截止2017年，美国FDA批准在临床测试的STAT3信号传导通路抑制类抗癌药物先导化合物有30余种(Johnson D E，et al.，NatureReviews Clinical Oncology，2018，15(4)：234)。基于STAT3信号传导的抗癌靶向药物有靶点新和抗癌谱宽等特点，近期的临床测试结果显示了此类药物在未来肿瘤临床治疗方面具有巨大的开发潜力和广阔的市场空间。
姜黄素(Curcumin)是从中药姜黄中提取的一种色素，是含量最为丰富的多酚。研究发现姜黄素可参与调节多种分子信号传导通路，可通过抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞凋亡发挥肿瘤治疗效果。但是其水溶性差、半衰期较短、在体内生物利用度较低，使姜黄素的应用和研究明显受限。本发明通过优化结构设计，合成了新型的姜黄素类化合物，提高了溶解性及生物利用度，筛选了能够靶向抑制 STAT3信号传导的新型抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明提供一类新型姜黄素衍生物的结构、制备方法和在肿瘤治疗领域的应用。本发明所提供的姜黄素衍生物与人体内癌症相关的生物靶点STAT3的SH2结构域有较强的结合活性；此外，细胞增殖实验(CCK-8)的结果显示本发明所涉及的化合物对母本及EGFR抑制剂耐药的人非小细胞肺癌细胞株PC9和HCC827均具有明显增殖抑制作用，效果优于姜黄素原药。该项研究将对此类化合物在肿瘤临床治疗以及其他生物学方面的应用具有重要的意义。
本发明采用如下技术方案
一种姜黄素类化合物，其特征在于，结构式如通式I所示
Figure RE-GSB0000187556190000021
其中，
X为-CH2-；
m＝1、2、3、4、...10，
A选自：
Figure RE-GSB0000187556190000022
等，其中n＝0、1、2、 3、4；
所述的姜黄素类化合物，其特征在于，具体为如下结构的化合物：
Figure RE-GSB0000187556190000023
所述的姜黄素类化合物与乙酸、二氢乙酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
所述的姜黄素类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
所述
Figure RE-GSB0000187556190000031
通过以下方法制备得到：将摩尔比为1∶1.1的
Figure RE-GSB0000187556190000032
与
Figure RE-GSB0000187556190000033
溶解于有机溶剂中，并加入碳酸钾，TLC检测反应结束后，后处理得到
Figure RE-GSB0000187556190000034
本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选的卤素基团为氟、氯或溴。
根据上述式I姜黄素类化合物的结构差异，本发明同时提供了两种制备方法，如下：
结构式如1a至1f所示的姜黄素类化合物可以由流程1所示路线合成，原料一步两步亲核取代反应即可得到目标化合物。
流程1
结构式如1a至1f所示的姜黄素类化合物可以由流程1所示路线合成，原料经过一步酯化反应即可得到目标化合物。
流程1
Figure RE-GSB0000187556190000035
1a：X＝-CH2-，m＝2，
Figure RE-GSB0000187556190000036
1b：X＝-CH2-，m＝2，
Figure RE-GSB0000187556190000037
1c：X＝-CH2-，m＝2，
Figure RE-GSB0000187556190000041
1d：X＝-CH2-，m＝3，
Figure RE-GSB0000187556190000042
1e：X＝-CH2-，m＝2，
Figure RE-GSB0000187556190000043
1f：X＝-CH2-，m＝4，
Figure RE-GSB0000187556190000044
对于X，m和A的具体基团包括上述1a～1f对应的基团但不限于这些基团/化合物，还可以是其他的本领域技术人员容易理解想到采用该流程1进行合成的化合物。包括对于权利要求书中的限定的合成工艺/流程的情况应作同样的理解，不应被视为限定，更不能限定为具体的化合物。
本发明的目的是寻找具有高STAT3抑制作用且具有较低毒性的新化合物。
本发明还涉及上述所述的具有式I结构的新型姜黄素类化合物、其药学上可接受的盐、所述衍生物的溶剂化合物、或者所述盐的溶剂化合物在制备用于治疗或辅助治疗和/或预防哺乳动物的肿瘤的药物中的用途，主要是由STAT3介导的肿瘤或由STAT3驱动的肿瘤细胞增殖和迁移药物中的用途，也可以是与STAT3细胞信号传导相关疾病的药物的用途，具体地，所述哺乳动物为人类。
根据本发明的研究结果，预期本发明的新型化合物可用于治疗STAT3信号传导异常活跃或蛋白高表达而引起的肿瘤。STAT3相关的肿瘤包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、白血病、头颈癌以及前列腺癌等其他所有癌症。
本发明的有益效果如下：
本发明公开了一类全新姜黄素类化合物的合成和成盐制备方法，以及将此类化合物及其成盐形态作为活性成分在细胞生长调控机制和癌症治疗方面的应用。此姜黄素类化合物及其盐因其独特的结构特征，可以通过结构中的功能基团与生物体内与肿瘤疾病相关的蛋白位点相结合，并与受体发生氢键和疏水相互作用，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。例如CMSM2001等此类姜黄素化合物属于STAT3 抑制剂，对非小肺癌细胞的生长和繁殖有明显的拮抗效果。由此表明，此类化合物对肿瘤机制研究及癌症的临床治疗有潜在的重要意义和开阔的应用前景。
附图说明
图1是化合物curcumin、CMSM2001分别抑制肺癌PC9细胞增殖的实验，图中 CKK-8法检测的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图2是化合物curcumin、CMSM2001分别抑制肺癌PC9AR细胞增殖的实验，图中CKK-8法检测的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图3是化合物curcumin、CMSM2001分别抑制肺癌PC9GR细胞增殖的实验，图中CKK-8法检测的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图4是化合物curcumin、CMSM2001分别抑制肺癌HCC827细胞增殖的实验，图中CKK-8法检测的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图5是化合物curcumin、CMSM2001分别抑制诱导人非小细肺癌HCC827AR细胞增殖的实验，图中CKK-8法检测的结果以IC50(μmol/L)值进行表征.
图6是化合物curcumin、CMSM2001分别抑制肺癌HCC827ER细胞增殖的实验，图中CKK-8法检测的结果以IC50(μmol/L)值进行表征。
图7是CMSM2001 docking实验结果。
具体实施方式
为了使本发明的技术目的、技术方案和有益效果更加清楚，下面结合附图和具体实施例对本发明的技术方案作出进一步的说明。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识做适当改变的。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行；更具体地，所述室温是指20-30℃；(ii)有机溶剂用常用干燥方法干燥，溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于50℃；展开剂和洗脱剂均为体积比；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振(1H-NMR)。
实施例1：化合物1a-1f的合成
参照流程1
Figure RE-GSB0000187556190000061
1a：X＝-CH2-，m＝2，
Figure RE-GSB0000187556190000062
1b：X＝-CH2-，m＝2，
Figure RE-GSB0000187556190000063
1c：X＝-CH2-，m＝2，
Figure RE-GSB0000187556190000064
1d：X＝-CH2-，m＝3，
Figure RE-GSB0000187556190000065
1e：X＝-CH2-，m＝2，
Figure RE-GSB0000187556190000066
1f：X＝-CH2-，m＝4，
Figure RE-GSB0000187556190000067
具体合成方法，以化合物1a为例，结构式如下：
Figure RE-GSB0000187556190000068
化合物1a的名称为(1E，6E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基 -4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮，其合成路线如下：
Figure RE-GSB0000187556190000069
步骤1.(1E，6E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基) 乙氧基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮(1a)
将姜黄素(1)(300mg，0.814mmol，1.0eq)，1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(2)(165 mg，0.896mmol，1.1eq)和碳酸钾(225mg，1.63mmol，2.0eq)溶于30mL无水N，N-二甲基甲酰胺，25℃反应24小时。TLC(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1，Rf/化合物1＝0.85，Rf/化合物2a＝0.30)显示原料反应完毕，并有新点产生。将反应液缓慢倒入100mL水中，用二氯甲烷萃取(100mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，然后减压浓缩旋干得到粗品。粗产品用柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝ 80∶1～20∶1)得到11mg(1E，6E)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-7-(3-甲氧基-4-(2-(哌啶-1-基)乙氧基)-1，6-庚二烯-3，5-二酮(1a)，黄色固体，产率2.8％。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ：9.71(brs，1H)，7.60，7.55(dd，J＝3.0Hz，J＝3.0 Hz，2H)，7.35(d，J＝6.0Hz，2H)，7.26(d，J＝9.0Hz，1H)，7.19(d，J＝9.0Hz，1H)， 7.04(d，J＝9.0Hz，1H)，6.87-6.75(m，3H)，5.77(s，1H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，4.05 (s，3H)，4.02(s，3H)，3.84(m，4H)，2.69-2.60(m，2H)，1.51-1.38(m，6H)
非小细胞肺癌细胞的增殖抑制实验
方法：分别收集对数生长期PC9、PC9AR、PC8GR、HCC827、HCC827AR、HCC827ER 细胞，计数，调整细胞悬液浓度为50000个/mL，铺96孔板，每孔加入100μL 细胞悬液，即每孔5000个细胞，过夜培养；次日将上述癌细胞中分别加curcumin， CMSM2001处理，使体系中各化合物的终浓度由低到高分别为0.1953、0.3906、 1.5625、3.125、6.25、12.5、25、50(μmol/L)，每个浓度设3个平行复孔，并设阴性对照，继续培养48h；之后，每孔加入10μl CellCounting Kit-8(CCK-8) 试剂，37℃，5％CO2孵育4h后，利用酶标仪检测，测定吸收波长为450nm下的 OD值，记录结果。抑制率计算公式：(1-OD实验组/OD对照组)×100％。利用GraphPad Prism 6软件拟合各化合物剂量浓度-抑制率曲线，计算得出IC50值。
其统计结果如表1所示：
Figure RE-GSB0000187556190000071
Figure RE-GSB0000187556190000081
表1
表1中显示：CMSM2001在低浓度下，对肺癌细胞株(PC9、PC9AR、PC9GR、HCC827、HCC827AR、HCC827ER)均有抑制作用，且抑制作用比curcumin明显。依据分子模拟图7(图7为CMSM2-001与STAT3蛋白SH2功能域相互作用的界面注释，上图为对接结果立体图，下图为对接结果二维图，其中下图中紫色表示配体暴露位置。) 的结论，CMSM2001(姜黄素衍生物)中的1号氧原子与LYS595支链上的氨基(-NH3) 形成双氢键盐桥、2号氧原子与ARG595支链上的氨基(-NH3)形成双氢键相互作用，酚羟基的氢原子与LYS591主链的羧基氧原子形成氢键，3号氧原子与LYS591 支链胺基氢原子形成氢键，4号氧原子与ARG609支链氨基氢原子形成双氢键盐桥。该化合物与STAT3蛋白的SH2功能域的关键氨基酸磷酸化作用位点LYS591、ARG609均有极强的相互作用。
由此推断，I式姜黄素化合物均为STAT3作用于赖氨酸591、精氨酸609位点的抑制剂，所以，I式姜黄素化合物均能抑制STAT3蛋白与信号传导中上下游蛋白的结合，抑制STAT3蛋白的磷酸化、阻断STAT3信号传导下游基因的表达、诱导相关肿瘤细胞的凋亡，并达到控制肿瘤生长的作用。
分子对接(docking)实验
对接方法：所有的计算机配位模拟(docking)的实验均在sybyl X2.1.1的操作平台上完成，所用的计算机配位模拟(docking)的工具为SUEFLEX DOCK。用 STAT3SH2区的磷酸化酪氨酸作用位点(LYS 591、ARG595、ARG609)以及疏水相互作用氨基酸GLU638作为对接位点，STAT3蛋白的SH2结构坐标取自于晶体结构 (PDB data bank，ID：1bg1)，选取CMSM2-001为对接配体。依据所选的位点(主要包括磷酸化酪氨酸作用位点LYS591、ARG595、ARG609以及疏水相互作用位点GLU638)进行计算，确定势能面(potential gradient)并作计算机配位模拟 (docking)的实验。依据模拟(docking)的分数(Score)和构象及相互作用进行分析。
由对接结果图可知：与CMSM2001(姜黄素衍生物)相互作用的关键氨基酸 LYS591、ARG595、ARG609。虚拟对接结果显示CMSM2001(姜黄素衍生物)中的1号氧原子与LYS595支链上的氨基(-NH3)形成双氢键盐桥、2号氧原子与ARG595支链上的氨基(-NH3)形成双氢键相互作用，酚羟基的氢原子与LYS591主链的羧基氧原子形成氢键，3号氧原子与LYS591支链胺基氢原子形成氢键，4号氧原子与 ARG609支链氨基氢原子形成双氢键盐桥。
由此推断，该化合物与STAT3蛋白的SH2功能域的关键氨基酸磷酸化作用位点LYS591、ARG609均有极强的相互作用。I式姜黄素化合物均为STAT3作用于赖氨酸591、精氨酸609位点的抑制剂，所以，I式姜黄素化合物均能抑制STAT3蛋白与信号传导中上下游蛋白的结合，抑制STAT3蛋白的磷酸化、阻断STAT3信号传导下游基因的表达、诱导相关肿瘤细胞的凋亡，并达到控制肿瘤生长的作用。
因此，按照药物开发的一般途径(先进行常规的抗肿瘤体外筛选，然后进行针对性的研究)，本发明的化合物可以应用到与STAT3细胞信号传导异常相关的癌症(如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、白血病、头颈癌以及前列腺癌等)治疗药物中，可通过与人体可接受的酸成盐或与药用载体混合制备抗肿瘤药物。
最后所应说明的是：上述实施例仅用于说明而非限制本发明的技术方案，任何对本发明进行的等同替换及不脱离本发明精神和范围的修改或局部替换，其均应涵盖在本发明权利要求保护的范围之内。

Claims (7)

1.一种姜黄素类化合物，其特征在于，结构式如通式I所示：
Figure FSA0000203177450000011
其中，
X为-CH2-；
m＝1、2、3、4、...10，
A选自：
Figure FSA0000203177450000012
等，其中n＝0、1、2、3、4；
2.根据权利要求1所述的姜黄素类化合物，其特征在于，具体为如下结构的化合物：
Figure FSA0000203177450000013
3.权利要求1或2所述的姜黄素类化合物与乙酸、二氢乙酸、苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、丙酸、草酸、富马酸、马来酸、盐酸、苹果酸、磷酸、亚硫酸、硫酸、香草酸、酒石酸、抗坏血酸、硼酸、乳酸和乙二胺四乙酸中的至少一种形成的生物学可接受的盐。
4.权利要求1所述的姜黄素类化合物的制备方法，其特征在于，所述
Figure FSA0000203177450000014
通过以下方法制备得到：将摩尔比为1∶1.1的
Figure FSA0000203177450000021
与
Figure FSA0000203177450000022
溶解于有机溶剂中，并加入碳酸钾，TLC检测反应结束后，后处理得到
Figure FSA0000203177450000023
5.权利要求3所述的姜黄素类化合物和生物学可接受的盐，其特征在于，通过以下方法制备：将所述姜黄素类化合物溶于4M的HCl/MeOH溶液中，室温下反应，TLC检测反应结束后，后处理即得。
6.权利要求1至3任一项所述的姜黄素类化合物以及生物学可接受的盐作为STAT3抑制剂在物理、化学、生物学和医学等方面的用途。
7.权利要求1至3任一项所述的姜黄素类化合物及其生物学可接受的盐在制备用于治疗与STAT3细胞信号传导相关疾病如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、白血病、头颈癌以及前列腺癌等的药物中的用途。
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