CN1164587C - 一种新的奥美沙坦的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明为一种新的奥美沙坦的制备方法，它包括1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸酯咪唑基]甲苯的制备，以及它与2-(2’-三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸在催化剂的作用下缩合成4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸酯，然后在碱的作用下5位羧酸酯水解形成羧酸盐，再在碳酸钾的作用下与4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯缩合，最后脱去三苯甲基保护基得到目的产物-奥美沙坦。本发明的奥美沙坦的制备方法科学合理。

Description

一种新的奥美沙坦的制备方法

                          技术领域

一种新的奥美沙坦的制备方法：本发明涉及一种新的有机化学合成方法，特别是一种奥美沙坦的制备方法。

奥美沙坦是一种新型的降低血压的药物，是一种非肽类血管紧张素受体II拮抗剂，可有效地抑制血管紧张素与其受体结合，从而抑制肾素——血管紧张素系统，以达到降低血压的作用。

其化学名为：4-[(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{2-(四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯

英文名称：Olmesartan Medoxomil

分子式：C₃₀H₂₉N₆O₆

分子量：558.59

外观：白色粉末结晶

化学结构式：

                          背景技术

日本公开特许JP[31]27098、欧洲专利EP503785、中国专利CN1065063A，Journal of Medicinal chemistry，1996，Vol.39，No.1 323-338上都报道了奥美沙坦的制备方法，它是以咪唑部分与联苯部分连接而成，它的两部分连接时，反应不完全，必须通过柱色谱才能分离得到产物。

                          发明内容

本发明的目的是提供一种新的奥美沙坦的制备方法，该方法反应完全，且产物分离方便。

本发明是通过将(I)

式中：R¹为正丙基，R²为-COORa，Ra为1至6个碳原子的烷基或为-C(CH₃)₂ORb，Rb为氢原子，酰基保护基或为硅烷基保护基R³为-COORc，Rc为氢原子，1至6个碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基；

与式(II)化合物反应，

式中X代表卤原子；

得到如下式(III)化合物，

其中R¹，R²，R³，X定义如上所述；

式(III)与式(IV)在催化剂的作用下缩合

式中R⁴为芳烷基；

得到式(V)

式中R¹，R²，R³，R⁴定义如上所述；并且可在任一步骤移去保护基，R²可在任一步骤转化为-C(CH₃)₂OH，R³也可在任一步骤转化为羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；当式中R²为-C(CH₃)₂OH，R³为羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯时，脱去四唑基保护基R⁴，即得到目的产物-奥美沙坦。

更详细地，本发明可通过下列反应图式A至C所述方法制备。

反应图式A：

本反应图式中，式(V)化合物是通过式(I)的咪唑-5-羧酸或其酯与式(II)反应制备式(III)，然后再与式(IV)缩合得到。式(VI)化合物是通过式(V)与4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯酯化得到。

其中式(I)由2-正丙基咪唑-4，5-二羧酸经酯化、格氏反应制得；式(IV)由苯基四氮唑通过三苯基氯甲烷保护，再在正丁基锂的存在下和硼酸三丁酯反应制得，苯基四氮唑可由苯甲腈和叠氮化钠反应制得；4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯由3-羟基-2-丁酮和三光气经缩合，再溴化制得。

上述反应图式中，Rc，R⁴和X的定义如上所述，R⁴为芳烷基，但优选为三苯甲基，二苯甲基或苄基，最优选为三苯甲基。X代表卤原子，优选为氯，溴，碘，最优选为溴。

A₁中，反应通常优选在惰性溶剂中并最好在碱存在下进行。反应通常优选在有溶剂条件下进行，但对所用溶剂的性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副作用即可；并且能够溶解，至少一定程度上溶解所用试剂。适宜的溶剂有：烃类，优选为芳香烃，如甲苯；醚类，如四氢呋喃；酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；氰类，如乙氰；亚砜类，如二甲亚砜。其中最优选为酰胺类，酮类，氰类和亚砜类。

反应中所用的碱的性质不重要，任何能与氢卤酸反应的碱都可以用于该反应中。所用碱的优选有：碱金属碳酸盐，如碳酸钾，碳酸钠；碱金属氢化物，氢化钠；碱金属醇盐，甲醇钠等。

反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常为-10℃至80℃，优选为-5℃至50℃。反应时间因溶剂于反应温度不同而不同，通常优选为2至8小时。

反应完成后，所要的式(III)化合物可用常规方法回收，如反应液回收溶剂，加水，有机溶剂萃取，干燥提取液，再除去溶剂，得到产物。本发明中此反应完全，得到的产物经溶剂洗涤后可用于下一步反应。

步骤A₂中，此反应中式(III)与式(IV)在钯(二价)-三烷基磷催化下缩合，催化剂优选如下：钯(二价)-三苯基磷复合物，如氯化钯-三苯基磷，醋酸钯-三苯基磷，在制备钯-三苯基磷复合物时，为得到均相溶液，提高催化效率，可在制备时加入亚磷酸三异丙酯或二乙基锌；钯-三环己基磷，如氯化钯-三环己基磷，醋酸钯-三环己基磷；钯-三异丙基磷，如氯化钯-三异丙基磷，醋酸钯-三异丙基磷等；此反应在弱碱存在下可提高收率，如碱金属碳酸盐，碳酸钾，碳酸钠，碱金属磷酸盐，磷酸钾二水合物，磷酸钠十二水合物等。

反应通常优选在有溶剂条件下进行。反应溶剂对所用溶剂的性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副作用即可，并且能够溶解，至少一定程度上溶解所用试剂。适宜的溶剂有：烃类，优选为芳烃，如甲苯，醇类，如乙醇；酮类，如丙酮，甲基异丁基酮；缩醛类，如二乙氧基甲烷；酰胺类，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，或N-甲基-2-吡咯烷酮；最优选为酮类，酰胺类，缩醛类。

反应温度与所选溶剂有关，选择不同的溶剂，反应温度不同，优选的温度50℃至150℃。

反应时间与所选催化剂，所用溶剂有关。反应在优选的溶剂和温度下，通常为2至10小时，较优选为2至8小时。

反应产物可以用常规方法分离得到，如在反应液中加水，再用有机溶剂提取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，用重结晶得到产物。更好的方法是在反应液中加入一定量的水，在低温下析出产物结晶，过滤得到。

步骤A₃可以包括任何一个或(如果合适)多个下列反应：

(i)除去5位羧酸保护基Rb；

(ii)用4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与5位羧酸或羧酸盐反应形成酯；

(iii)除去四唑保护基R⁴

(i)除去5位羧酸保护基Rb

(V)通过用碱(优选为碱金属氢氧化物，如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，或碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾)在惰性溶剂中(优选为醇，如甲醇或乙醇；醚类，四氢呋喃或二氧六环；水；或水与一种或多种上述有机溶剂)水解。反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在0℃至100℃，较优选为0℃至60℃。反应时间以反应完全为准，通常为30分钟至24小时。

(ii)用4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯与5位羧酸或羧酸碱金属盐反应形成酯

由(i)得到的盐或游离酸在碱(优选为碱金属碳酸盐，如碳酸钾或碳酸钠；碱金属碳酸氢盐，如碳酸氢钾，碳酸氢钠)的催化下在在惰性溶剂中(优选的溶剂酰胺类，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；或醚，如四氢呋喃，二氧六环)与4-溴(或氯)甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯形成酯。

反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在0℃至120℃，较优选为20℃至80℃。在优选条件下，通常反应时间只需15分钟至5小时。

(iii)除去四唑保护基R⁴

(V)在酸的作用下脱去R⁴后得到(VI)-奥美沙坦，此处的酸的性质并没有特别限制，只要具有作为质子酸的普通功能即可。有机酸：如乙酸，甲酸，草酸等；无机酸：如盐酸，硫酸，磷酸。优选为乙酸，甲酸，盐酸。

反应通常优选在有溶剂条件下进行。反应对所用溶剂的性质没有特别限制，只要对反应或所用试剂没有副作用即可，并且能够溶解，至少一定程度上溶解所用试剂。适宜的溶剂有：水；有机酸，如乙酸；酮类，如丙酮或甲基乙基酮；或醚，如四氢呋喃，二氧六环；或任何两种或多种这些溶剂的混合物。其中，优选为水，有机酸，醇或它们的混合物。

反应温度可以在一定宽度的范围内，精确的温度对本反应并不重要。通常在-10℃至120℃，较优选为0℃至100℃。在优选的条件下，通常反应只需0.5至24小时，较优选为1至16小时。

图式B：

上述图式中，Ra，Rc，R⁴，X代表如上所述。

在该反应图式中，步骤B₁中，式(I)a与(II)在碱的作用下制备式(III)a化合物，所用碱的性质，反应溶剂，反应温度，反应时间都与上面图式A中的步骤A₁相似。

步骤B2中，(III)a化合物通过与式CH₃MgX反应得到(III)b化合物，上式中X代表卤原子。

此反应优选在溶剂存在下反应。优选的溶剂有卤代脂肪烃，如二氯甲烷；醚类，如四氢呋喃，乙醚。

反应温度可在较宽的范围进行，精确的温度对本反应并不重要。优选地-10℃至50℃，更优选地-10℃至10℃进行是有利的。反应时间也变化较大，依赖于许多因素，主要是反应温度与反应溶剂的性质。反应在优选的条件下进行，通常30分钟至24小时，更优选地1至6小时将足够。

上述反应完成后，产物可以用常规手段从反应混合物中回收。例如，反应混合物与氯化铵水溶液混合，在室温下搅拌，然后用乙酸乙酯萃取，并用干燥剂如无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂；如果需要，产品可用常规手段进一步纯化，如重结晶。本步反应完全，重结晶后即可得到较纯的产物，用于下一步。

B₃与反应图式A中的A₂相同，B₄与反应图式A中A₃相同。可用相同的试剂和反应条件进行。

反应图式C：

上图式中，Ra，Rc，R⁴，X的定义如前。

在此反应图中，步骤C₁与前图B中的步骤B₁相同。可用相同的试剂和反应条件进行。

在此反应图的步骤C₂中，式(III)a与式(IV)缩合得到式(V)a，此反应基本上与反应图A中的步骤A2所述的条件相同，并可用相同的试剂和反应条件进行。

在此反应图的步骤C₃中，按步骤C₂得到的(V)a与约2当量的式CH₃MgX(其中X的定义如前)反应给出式(V)b化合物。此反应基本上与反应图B中，步骤B₂相同，并可用相同的试剂和反应条件进行。

在此反应图的步骤C₄中，与反应图A中步骤A₃相同，可用相同的试剂和反应条件进行。

本发明采用的工艺，反应完全，产物分离方便，纯化方便，毋须柱色谱纯化。

                        具体实施方式

实施例1：

1(a).1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯的制备

将12.5g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基咪唑-5-羧酸乙酯和12.5g对溴苄溴加入到反应瓶中，加入70ml N，N-二甲基甲酰胺，溶解，冰盐浴冷却至-8℃，加入碳酸钾粉末8.2g，分四次加入，15分钟加完。然后在-6℃搅拌2小时，再在室温下搅拌2小时至反应完全，加水，再加乙酸乙酯提取，无水硫酸钠干燥，过滤，蒸去乙酸乙酯，得到糖浆状物，放置，析出晶体。少量异丙醚-石油醚混合液洗涤，干燥后，测熔点为82-83℃。NMR(CDCl₃)δppm：0.95(3H，三重峰)；1.17(3H，三重峰)；1.62(6H，单重峰)；1.65-1.73(2H，六重峰)；2.61(2H，三重峰)；4.22(2H，四重峰)；5.4(2H，单峰)；5.71(1H，单峰)；6.80(2H，双峰)；7.44(2H，双峰)。

1(b).催化剂的制备

53mg氯化钯，157.5mg三苯基磷，加入到20ml无水甲苯中，通过真空/氮气系统除气3次，在60℃下加热30分钟。再加入0.15ml亚磷酸三异丙酯，再在60℃下加热，直至所有的氯化钯都溶解为止(0.5至1小时)

1(c).4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯的制备

将5.5g 2-(2’-三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸加入到20ml甲苯中，再加入0.5ml水，然后将此混悬液室温下搅拌30分钟，加入3.5g碳酸钾粉末，接着加入4.0g 1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯，然后将反应液用真空/氮气系统除气3次，再将步骤1(b)制备好的催化剂加入。加热至80-85℃，保温2-5小时，至1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸酯咪唑基]甲苯反应完全，停止加热，冷却至40℃，加水，分出有机层，无水硫酸钠干燥，然后蒸去溶剂，经溶剂处理后得到白色固体。此固体用异丙醚-正己烷重结晶后，熔点为：165-166℃。NMR(CDCl₃)δppm：0.88(3H，三重峰)；1.08(3H，三重峰)；1.65(6H，单峰)；1.64-1.70(2H，多重峰)；2.54(2H，三重峰)；4.13(2H，四重峰)；5.36(2H，单峰)；5.80(1H，单峰)；6.72(2H，双重峰)；6.91-7.49(20H，多重峰)；7.86(1H，双重峰)。

1(d).4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的制备

将5.0g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯溶于58ml二氧六环，加入28ml水，再加入0.45g氢氧化锂一水合物，5-10℃浴下搅拌20小时。加氯化钠固体至饱和，加乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色粉末状固体，50℃真空干燥。然后溶于18ml N,N-二甲基乙酰胺，加入1.0g碳酸钾粉末，再滴入1.8g 4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的N，N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液，室温下搅拌3小时，加水，加乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体，乙酸乙酯-异丙醚重结晶后，测得熔点：102-104℃。NMR(CDCl₃)δppm：0.91(3H，三重峰)；1.64(6H，单峰)；1.67-1.73(2H，多重峰)；1.98(3H，单峰)；2.61(2H，三重峰)；4.71(2H，单峰)；5.31(2H，单峰)；5.62(1H，单峰)；6.69(2H，双重峰)；6.96-7.51(20H，多重峰)；7.87(1H，双重峰)

1(e).奥美沙坦的制备

由步骤1(d)得到的产物，用75％(V/V)的乙酸水溶液处理后，冷却后滤去三苯基苯甲醇，浓缩滤液，近干时，加甲苯带去剩余的水分和乙酸，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体。再用乙醇重结晶后得白色结晶，测得熔点：179-181℃。NMR(DMSO-d₆)δppm：0.87(3H，三重峰)；1.47(6H，单峰)；1.55-1.60(2H，多重峰)；2.07(3H，单峰)；2.61(2H，三重峰)；5.06(2H，单峰)；5.22(1H，单峰)；5.42(2H，单峰)；6.86(2H，双重峰)；7.04(2H，双重峰)；7.53-7.68(4H，多重峰)。

实施例2：

2(a).1-溴-4-[2’-丙基-4’，5’-二羧酸二乙酯咪唑基]甲苯的制备

将10.0g 2-丙基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯，10.0g 1-溴-4’-溴甲苯溶于100mlN，N-二甲基乙酰胺中，加入8.5g碳酸钾粉末，室温下搅拌3小时，加水，加乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到油状物，用乙酸乙酯-石油醚结晶，得到白色片状结晶。测熔点：64-66℃。NMR(CDCl₃)δppm：0.94(3H，三重峰)；1.25(3H，三重峰)；1.38(3H，三重峰)；1.72(2H，六重峰)；2.63(2H，三重峰)；4.24(2H，四重峰)；4.39(2H，四重峰)；5.36(2H，单峰)；6.88(2H，双重峰)；7.44(2H，双重峰)。

2(b).1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯的制备

通氮气下，2.1g镁混悬于无水四氢呋喃中，滴加13.5g碘甲烷的无水四氢呋喃溶液，稍温热，引发反应，搅拌2小时后得到灰色溶液，加热回流0.5小时。然后在通氮气下，将制好的灰色溶液滴加到10.0g 1-溴-4-[2’-丙基-4’，5’-二羧酸二乙酯咪唑基]甲苯的二氯甲烷溶液中，控制反应液温度在0-10℃。10-15℃搅拌1小时，加乙酸乙酯，加氯化铵水溶液，分出乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到油状物，放置，析出结晶。少量异丙醚-石油醚混合液洗涤，干燥后，测熔点为83-84℃。NMR与实施例1中1(a)相同。

2(c).催化剂的制备

三苯基磷(262mg，1.0mmo1)溶于20ml四氢呋喃中，用真空-氮气系统除气三次，再加入醋酸钯(56mg，0.25mmol)，再除气三次，于60℃下加热30分钟，冷却至室温。

2(d).4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯的制备

将加入12.8g 2-(2’-三苯甲基四唑-5-基)苯基硼酸混悬于二乙基甲烷(DEM)中，加水0.55ml，室温下放置30分钟，再加入0.55ml水，然后加入碳酸钾粉末8.6g和1-溴-4-[2’-丙基-4’-(1-羟基-1-甲基乙基)-5’羧酸乙酯咪唑基]甲苯9.3g，室温下搅拌30分钟，除气，加入步骤2制备好的催化剂，加热回流(76-79℃)，回流4-8小时，至反应液中已无1-溴-4-[2’-丙基咪唑-4’，5’-二羧酸二乙酯基]甲苯时，加水，加四氢呋喃，然后在55-60℃下搅拌，分出水层，有机层用水洗后，干燥，蒸去溶剂，经溶剂法处理后得到白色固体。此固体用异丙醚-正己烷重结晶后，熔点为：165-166℃。NMR(CDCl₃)δppm：0.88(3H，三重峰)；1.08(3H，三重峰；1.65(6H，单峰)；1.65-1.71(2H，多重峰)；2.54(2H，三重峰)；4.13(2H，四重峰)；5.35(2H，单峰)，5.75(1H，单峰)；6.71(2H，双重峰)；6.90-7.49(20H，多重峰)；7.87(1H，双重峰)。

2(e).4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的制备

将5.0g 4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-{4-[2-(三苯甲基四唑-5-基)苯基]苯基}甲基咪唑-5-羧酸乙酯溶于58ml二氧六环，加入28ml水，再加入0.45g氢氧化锂一水合物，5-10℃浴下搅拌20小时。加氯化钠固体至饱和，加乙酸乙酯，分出乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，浓缩后得到白色粉末状固体，50℃真空干燥。然后溶于18ml N，N-二甲基乙酰胺，加入1.0g碳酸钾粉末，再滴入1.8g 4-溴甲基-5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯的N，N-二甲基乙酰胺(5ml)溶液，室温下搅拌3小时，加水，加乙酸乙酯，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到淡黄色固体，乙酸乙酯-异丙醚重结晶后，测得熔点：102-104℃。NMR(CDCl₃)δppm：0.90(3H，三重峰)；1.64(6H，单峰)；1.66-1.73(2H，多重峰)；1.98(3H，单峰)；2.60(2H，三重峰)；4.71(2H，单峰)；5.31(2H，单峰)；5.62(1H，单峰)；6.69(2H，双重峰)；6.96-7.51(20H，多重峰)；7.87(1H，双重峰)。

2(f).奥美沙坦的制备

由步骤2(e)得到的产物，用75％(V/V)的乙酸水溶液处理后，冷却后滤去三苯基苯甲醇，浓缩滤液，近干时，加甲苯带去剩余的水分和乙酸，剩余物用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色晶体。再用乙醇重结晶后得白色结晶，测得熔点：179-181℃。NMR(DMSO-d₆)δppm：0.88(3H，三重峰)；1.48(6H，单峰)；1.56-1.61(2H，多重峰)；2.08(3H，单峰)；2，61(2H，三重峰)；5.06(2H，单峰)；5.22(1H，单峰)；5.43(2H，单峰)；6.86(2H，双重峰)；7.05(2H，双重峰)；7.52-7.68(4H，多重峰)。

Claims (3)

1.一种新的奥美沙坦的制备方法，其特征是将(I)

式中：R¹为正丙基，R²为-COORa，Ra为1至6个碳原子的烷基或为-C(CH₃)₂ORb，Rb为氢原子，酰基保护基或为硅烷基保护基；R³为-COORc，Rc为氢原子，1至6个碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-氧杂环戊烯-4-基)甲基；与式(II)化合物反应，

式中X代表卤原子；

得到如下式(III)化合物，

其中R¹，R²，R³，X定义如上所述；

式(III)与式(IV)在催化剂的作用下缩合

式中R⁴为芳烷基；得到式(V)

式中R¹，R²，R³，R⁴定义如上所述；并且可在任一步骤移去保护基，R²可在任一步骤转化为-C(CH₃)₂OH，R³也可在任一步骤转化为羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯；当式中R²为-C(CH₃)₂OH，R³为羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯时，脱去四唑基保护基R⁴，即得到目的产物-奥美沙坦。

2.根据权利要求1的方法，其特征是式(I)与式(II)在碱的作用下得到式(III)。

3.根据权利要求1的方法，其特征是式(III)与式(IV)缩合的催化剂为钯(二价)-三烷基磷复合物。