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CN1812959A - 制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法 - Google Patents

制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法 Download PDF

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CN1812959A
CN1812959A CN200480018512.5A CN200480018512A CN1812959A CN 1812959 A CN1812959 A CN 1812959A CN 200480018512 A CN200480018512 A CN 200480018512A CN 1812959 A CN1812959 A CN 1812959A
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Abstract

本发明涉及一种三步制备4，4－二氟乙酰乙酸烷基酯的方法，其中在第一步中4－氯－4，4－二氟乙酸烷基酯与结构式(Ⅲ)的亚磷酸三烷基酯反应，P(OR1)3(Ⅲ)其中R1代表C1－C4烷基，而残基R1在任何情况下可以相同或者不同，从而制得结构式(Ⅳ)的膦酸烷基酯，所述结构式(Ⅳ)的化合物在下一步中与结构式(Ⅴ)的胺反应，其中R2及R3各自独立地代表氢或C1－C4烷基或者共同代表－CH2－CH2－O－CH2－CH2－，从而制得结构式(Ⅵ)的烯胺，其中R2及R3具有如上所述的含义，所述结构式(Ⅵ)的化合物在第三步中在酸的存在下水解。

Description

制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法
本发明涉及一种由4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯制备4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯(4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯)的新方法，而4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯又由2-氯二氟乙酸烷基酯制得。
已知4，4-二氟乙酰乙酸乙酯可以通过在氢化钠存在下二氟乙酸乙酯与乙酸乙酯的反应获得(参考Tetrahedron 2001，57，2689-2700)。但该反应25％的产率并不令人满意。除此之外，得到的副产物乙酰乙酸乙酯也很难从所需产品中分离。
同样，已知4，4-二氟乙酰乙酸乙酯可以通过在锌存在下二氟乙酸乙酯与溴乙酸乙酯的反应获得(参考Tetrahedron 1996，52，119-130)。但该反应的产率与所希望的亦相距甚远。
而且，上述两种方法的一个共同的缺陷是，所用的二氟乙酸乙酯价格非常昂贵，因此作为离析物(educt)而言对于大规模的工业生产而言并不具有吸引力。
还已知氯代二氟乙酰基作为芳烃取代基可以用甲醛合次硫酸氢钠二水合物还原(参考Tetrahedron Lett.2001，42，4811-4814)。但该反应无法转化成4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯。
因此，本发明的任务是提供一种可以以高总产率获得高纯度4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的经济节约的新方法。
因此，本发明的主题是一种制备结构式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的方法，
Figure A2004800185120005Q1
其中R代表烷基，
其特征在于
a)在 第一步中，结构式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯与结构式(III)的亚磷酸三烷基酯反应，
其中R具有如上所述的含义
P(OR1)3    (III)
其中R1代表C1-C4烷基，而残基R1在任何情况下可以相同或者不同，由此所获得的结构式(IV)的膦酸烷基酯
其中R及R1具有如上所述的含义
在 第二步中任选地在稀释剂的存在下与结构式(V)的胺反应，
Figure A20048001851200062
其中
R2及R3各自独立地代表氢或C1-C8烷基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-，
R4代表氢或C1-C8烷基，
由此所获得的结构式(VI)的烯胺
其中R、R2及R3具有如上所述的含义
在 第三步中在酸的存在下水解。
出人意料的是，结构式(IV)的膦酸烷基酯并不能通过加酸水解直接转化为所希望的最终产物，而是在所述条件下观察到分解。同样出人意料的是，在本发明方法的第二步中，所希望的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯及相应的膦酰胺并不能从结构式(IV)的膦酸烷基酯和结构式(V)的胺获得，而是得到结构式(VI)的烯胺及磷酸二酯铵盐。通过加酸水解，所述烯胺出人意料地易于转化为结构式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸酯。为此，所述烯胺的分离根本不必要。
因此本发明的方法克服了上述已知制备方法的缺陷，以高产率得到了高纯度4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯。除此之外，本发明的优点还在于，结构式(II)的4-氯-4-二氟乙酰乙酸烷基酯中可能以杂质形式存在的乙酰乙酸的酯类易于从反应混合物中除去。转化过程中，乙酰乙酸的酯类不与结构式(III)的亚磷酸三烷基酯反应，并且可以通过蒸馏从结构式(IV)的膦酸烷基酯中除去。
从4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯、亚磷酸三甲基酯及二异丙基胺起始，本发明的方法可以表示为以下反应路线图。
Figure A20048001851200071
可通过本发明的方法获得的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯既可以结构式(I)的酮式，也可以烯醇式存在：
Figure A20048001851200072
酮式        烯醇式
除4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯之外，通过本发明的方法也可以获得此类化合物的水合物：
Figure A20048001851200073
水合物
因此，除4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯(酮式及烯醇式)之外，相应的水合物也应当被理解为本发明方法的产物。按照后续的化学处理方法的不同，产物的全部三种形式，或者是仅单独的某些形式可以进一步反应(参考下文)。
在本发明的第一步(a)中用作起始原料的结构式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯是已知化合物(参考Journal of FluorineChemistry  1992， 56，271-284；化学学报 1983， 41，729-729以及化学文摘 1984， 100，文摘号22308；EP-A 0 082 252)。所述化合物可以按照例如以下方法制备
b)结构式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯在碱及稀释剂的存在下与结构式(VIII)的乙酸烷基酯反应，
其中R具有如上所述的含义
其中R具有如上所述的含义。
结构式(IV)的膦酸烷基酯及结构式(VI)的烯胺是新的化合物。所述化合物可以依据本发明的方法(a)制备。
结构式(III)的亚磷酸三烷基酯、结构式(V)的胺、结构式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯(可行的制备方法见制备实施例)及结构式(VII)的乙酸烷基酯是已知的合成化学品。
在本发明方法(a)的 第一步中使用结构式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯，其中R优选代表C1-C8烷基，更优选C1-C6烷基，最优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，最特别优选甲基或乙基。
在本发明方法(a)的 第一步中使用结构式(III)的亚磷酸三烷基酯，其中R1在任何情况下可以相同或者不同。R1优选代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，更优选甲基或乙基。
优选的膦酸烷基酯是结构式(IV)的所述化合物，其中R具有上文分别作为优选、更优选、最优选及最特别优选所给出的含义，并且其中R1在任何情况下可以相同或者不同，且具有上文分别作为优选或更优选所给出的含义。
在本发明方法(a)的 第二步中使用结构式(V)的胺，其中R2及R3各自独立地优选代表氢、C1-C6烷基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-，更优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，最优选各自独立地代表异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-，最特别优选在任何情况下代表异丙基。结构式(V)中R4优选代表氢或C1-C6烷基，更优选氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
优选的烯胺是结构式(VI)的所述化合物，其中R具有上文分别作为优选、更优选、最优选及最特别优选所给出的含义，R2及R3具有上文分别作为优选、更优选及最优选所给出的含义。
本发明方法(a)的第一步
本发明方法(a)的 第一步通常在无其它稀释剂的条件下实施。然而，该步反应也可以另外使用稀释剂(例如二氯甲烷)。
本发明方法(a)的 第一步可以在相对宽的温度范围内实施。通常温度为10℃至50℃，优选20℃至40℃，更优选20℃至30℃。最优选 第 一步中各反应组分的反应在25℃至30℃下引发。进一步反应在40℃至45℃进行，然后冷至室温。
反应时间并不关键，可以按照生产批量的多少在较宽的范围内选择。一般而言，各反应物合并在一起最长达150分钟，优选最长为120分钟，更优选最长为90分钟。进一步反应的时间通常为3小时并且冷却过夜(即约16小时)。
处理按常规方法进行。在本发明方法(a)的 第一步中，首先，进行减压蒸发，并通过蒸馏分离此步的产物。
在实施本发明方法(a)的 第一步过程中，对于1mol的结构式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯，所使用的结构式(III)的亚磷酸三烷基酯一般为0.5mol至5mol，优选0.5mol至3mol，更优选1mol至2mol，最优选1.2mol至1.7mol。
本发明方法(a)的第二步
本发明方法(a)的 第二步任选地在稀释剂的存在下实施。对于该步反应为惰性的所有常规有机溶剂均是适合的。优选使用的是任选卤代的脂族烃、脂环烃或芳香烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘烷、氯苯、二氯苯或二氯甲烷；醚，例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；或砜，例如环丁砜。
本发明方法(a)的 第二步可以在更宽的温度范围内实施。一般采用10℃至100℃的温度，优选各反应组分在20℃至30℃混合，然后在30℃至100℃、优选50℃至75℃反应。
反应时间并不关键，可以按照生产批量的多少在较宽的范围内选择。一般而言，反应物在数分钟至60分钟、优选10至30分钟内混合，然后使其反应几小时，优选最长为24小时，更优选最长为20小时。
处理按常规方法进行。在 第二步中将反应混合物冷至室温，用氯化钠溶液和水洗涤，将粗产品干燥并减压蒸发。然后通过蒸馏将结构式(VI)的烯胺与其它杂质分离。
在实施本发明方法(a)的 第二步过程中，对于1mol的结构式(IV)的膦酸烷基酯，所使用的结构式(V)的胺一般为2.5mol至5mol，优选3mol至5mol，更优选2mol至4mol。
本发明方法(a)的第三步
本发明方法(a)的 第三步中的水解在酸的存在下实施，优选任选地用水稀释的硫酸、磷酸或盐酸，更优选盐酸，最优选盐酸与水的混合物。
本发明方法(a)的 第三步可以在更宽的温度范围内实施。一般而言，采用10℃至50℃的温度，优选20℃至30℃。
反应时间并不关键，可以按照生产批量的多少选择较宽的范围。一般而言，各反应物混合数分钟至最长60分钟、优选10至30分钟，并使其反应几小时，优选最长为24小时，更优选最长为20小时。
处理按常规方法进行。在 第三步中反应混合物通常用适合的溶剂萃取，用氯化钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤，将粗产品干燥并减压蒸发。然后通过蒸馏将结构式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯与其它杂质分离。
在实施本发明方法(a)的 第三步过程中，对于1mol的结构式(VI)的烯胺，所使用的酸一般为0.5mol至5mol，优选1mol至5mol，更优选1mol至2.5mol。
本发明的方法(b)
在本发明的方法(b)中，使用结构式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯及结构式(VIII)的乙酸烷基酯，其中R优选代表C1-C8烷基，更优选C1-C6烷基，最优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，最特别优选甲基或乙基。
本发明的方法(b)在适合的碱的存在下实施。所有的常规无机碱和有机碱均是适合的。所述碱优选包括碱土金属及碱金属的氢化物、氨化物、醇化物，例如氢化钠、氨基钠、二异丙基氨基锂(LDA)、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，更优选二异丙基氨基锂(LDA)及氢化钠。
本发明的方法(b)在稀释剂的存在下实施。对于该步反应为惰性的所有常规有机溶剂均是适合的。优选使用的是任选卤代的脂族烃、脂环烃或芳香烃，例如石油醚、己烷、庚烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、萘烷、氯苯、二氯苯或二氯甲烷；醚，例如乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷或苯甲醚；腈，例如乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苄腈；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰胺；亚砜，例如二甲基亚砜；或砜，例如环丁砜。
本发明的方法(b)可以在较宽的温度范围内实施。一般而言，采用-80℃至+100℃的温度，优选-70℃至0℃。
反应时间并不关键，可以按照生产批量的多少选择较宽的范围。一般而言，各反应物混合数分钟至最长180分钟、优选10至90分钟，并使其反应几小时，优选最长为24小时，更优选最长为16小时。
处理按常规方法进行。通常将反应混合物中和，相分离，用氯化钠溶液洗涤，将粗产品干燥并减压蒸发。然后通过蒸馏将结构式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯与其它杂质分离。
在实施本发明方法(b)的过程中，对于1mol的结构式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯，所使用的结构式(VIII)的乙酸烷基酯一般为0.5mol至5mol，优选1mol至5mol，更优选1mol至2.5mol。
本发明方法(a)和(b)的所有步骤通常在常压下实施。但也可以在高压或减压下-通常为0.1至50bar，优选1bar至10bar-实施单独的某一步骤或所有步骤。
可通过本发明的方法(a)获得的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯对于制备二氟甲基取代的吡唑基羧酸和噻唑基羧酸衍生物而言是有价值的中间体，而所述衍生物又是具有抗真菌活性的化合物的前体(参考例如WO 02/08197及DE-A 102 15 292)。
例如，4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯可以先与乙酸酐和原甲酸三烷基酯以较高的产率转化为2-(二氟乙酰基)-3-烷氧基丙烯酸烷基酯(乙酯的产率高于90％，参考制备实施例)。与甲肼环化得到1-甲基-3-二氟甲基-吡唑-4-羧酸(就乙酯而言产率高于65％)。不需要的异构体(1-甲基-5-二氟甲基-吡唑-4-羧酸)可以通过结晶分离。转化过程可以表示为以下反应路线图：
Figure A20048001851200121
同样，4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯也可以先氯化，此时获得单氯化和二氯化产物(2，2-二氯-4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯和2-氯-4，4-二氟-3-氧代丁酸烷基酯)，二者均可以几乎定量地与硫代乙酰胺反应制得3-甲基-4-二氟甲基噻唑-5-羧酸烷基酯(参考以下路线图)：
以下实施例进一步示例解释以上说明，其中讨论本发明的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的制备方法及其用于制备二氟甲基取代杂环的用途。然而，所述实施例不应以限制的方式解释。
制备实施例
实施例1：
步骤1：
3-[(二甲氧基磷酰基)氧基]-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(IV-1)的制备
在冰浴冷却和气体发生的条件下，25℃至30℃时将亚磷酸三甲基酯(232.0g，1.87mol)于90分钟滴入4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(305.1g，含量77.0％，1.17mol)中。30℃下继续搅拌1小时，然后在40℃至45℃下搅拌3小时。处理时将反应混合物冷至室温(约16小时)并减压蒸发。粗产品通过蒸馏进一步提纯。
获得302.0g(97％，理论值的91％)3-[(二甲氧基磷酰基)氧基]-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(0.4hPa沸点92-95℃)。
步骤2：
3-(二异丙基氨基)-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(VI-1)的制备
Figure A20048001851200132
将二异丙基胺(15.2g，0.15mol)滴入3-[(二甲氧基磷酰基)氧基]-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(IV-1)(14.2g，97％，0.05mol)溶于100ml甲基叔丁基醚的溶液中，滴加时间10分钟。加热回流19小时后将反应混合物冷至室温，用10％的氯化钠溶液洗涤两次、每次10ml，用硫酸钠干燥、过滤并减压蒸发。对残余物进行蒸馏以待进一步使用。
获得8.8g(95％，理论值的67.4％)3-(二异丙基氨基)-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(0.5hPa沸点55-57℃)。
步骤2和3：
未分离3-(二异丙基氨基)-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(VI-1)的情况下的4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(I)的制备
20℃将二异丙基胺(2811.6g，27.8mol)滴入3-[(二甲氧基磷酰基)氧基]-4，4-二氟丁-3-烯酸乙酯(VI-1)(2570g，98.8％，9.26mol)的甲基叔丁基醚(18.5l)溶液中，滴加时间10分钟。回流条件下(57℃)继续搅拌20小时。然后在20℃至25℃时冷却条件下滴入2037g浓盐酸溶于4080ml水的溶液，并继续搅拌20小时。将形成的两相分离。水相用甲基叔丁基醚萃取两次、每次2.3l。合并的有机相先用2.8l 10％的氯化钠溶液，然后用10％的碳酸氢钠溶液，再用10％的氯化钠溶液洗涤。用硫酸钠干燥，然后过滤并减压蒸发。粗产品通过蒸馏提纯。
获得1179g(92％，理论值的76.6％)的4，4-二氟乙酰乙酸乙酯。
实施例2：
4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯(II)的制备
Figure A20048001851200142
将312.6g(3.09mol)二异丙基胺溶于1.55l的四氢呋喃中并冷至-70℃。-60℃时将852.9g(3.08mol)正丁基锂(2.5mol/L的正己烷溶液)滴入上述溶液中，滴加时间80分钟，-70℃下继续搅拌45分钟。温度短暂处于-20℃，再立即冷却至-70℃。然后在-60℃时滴入264.3g(3.0mol)乙酸乙酯，滴加时间50分钟。相同温度下滴入242.7g氯代二氟乙酸乙酯，滴加时间30分钟，-65℃至-70℃下继续搅拌3小时，然后使温度升至室温。升至-5℃时加入1500ml的4N HCl并使反应混合物静置16小时。分离水相(pH 6-7)，有机相用750ml的2N HCl和1200ml的饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。蒸馏粗产品以进一步提纯。
获得282.9g(92％，理论值的86.3％)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸乙酯。
实施例3：
氯代二氟乙酸乙酯(VII)的制备
将504.3g(3.87mol)氯代二氟乙酸和5.0g对甲苯磺酸溶于775ml二氯甲烷中，并在室温下用311.6g(6.76mol)乙醇处理30分钟(温度升至33℃)。在脱水器存在的条件下继续回流搅拌38小时，然后冷至室温。处理时按以下顺序洗涤：先用水(200ml)，然后用饱和碳酸氢钠溶液(200ml)，再用水(200ml)，用硫酸钠干燥，过滤并蒸馏除去溶剂。最后通过分馏进一步提纯。
获得488.9g(98％，理论值78.5％)的氯代二氟乙酸乙酯(沸点94-96℃)。
实施例4：
1-甲基-5-二氟甲基-吡唑-4-羧酸的制备
-15℃至-5℃时将527.8g(11.45mol)甲肼溶于0.7l乙醇的溶液滴入2394g(10.35mol)2-(二氟乙酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯溶于5.4l乙醇的溶液中，滴加时间3.5小时，继续搅拌16小时。然后加入560g(14mol)氢氧化钠和3.5l水，50℃下继续搅拌7小时。将反应混合物冷却并减压蒸发。残余物在6l水和7kg冰中处理，并用二氯甲烷洗涤(一次3l，一次2l)。冰冷的水相用浓盐酸调pH至2，将沉淀产物滤出并在干燥箱中干燥。回流条件下将粗产品溶于8l异丙醇(热)中，冷却，0℃至5℃时搅拌30分钟，过滤，用1.4l异丙醇(5℃)洗涤，在40℃干燥箱中干燥。
获得1226.4g(99.8％，理论值的67.1％)的1-甲基-5-二氟甲基吡唑-4-羧酸[Log P(pH 2.3)＝0.52]。
实施例5：
3-甲基-4-二氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备
将28g(0.27mol)硫代乙酰胺加至500ml 1，2-二氯乙烷中的2-氯-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯(50.4％)和2，2-二氯-4，4-二氟-3-氧代丁酸乙酯的混合物(68.2g，0.2mol，50.4％的单氯代化合物，19.2％的二氯代化合物)中，加热回流2小时然后静置16小时。然后搅拌下缓慢加入300ml饱和碳酸氢钠溶液，分离两相。有机溶液用硫酸钠干燥并减压蒸发。残余溶液进行过滤，用20ml二氯甲烷洗涤并减压蒸发。
获得53.4g(72％，理论值的86.7％)的3-甲基-4-二氟甲基噻唑-5-羧酸乙酯[Log P(pH 2.3)＝2.18]。
上表及制备实施例中所报道的log P值的测定按照EEC第79/831号手册附录V.A8(EEC Directive 79/831 Annex V.A8)，通过反相柱(C 18)HPLC(高效液相色谱)法进行。温度：43℃。
用0.1％的磷酸水溶液在pH 2.3的酸区(acid region)内进行测定，乙腈作洗脱剂；从10％乙腈至90％乙腈的线性梯度。
用无支链的烷-2-酮(3至16个碳原子)进行校准，所述化合物的log P值已知(通过两个连续的烷酮之间的线形内推，基于保留时间确定log P值)。

Claims (10)

1.制备结构式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯的方法，
其中R代表烷基，
其特征在于，
在 第一步中，结构式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯与结构式(III)的亚磷酸三烷基酯反应，
Figure A2004800185120002C2
其中R具有如上所述的含义
               P(OR1)3    (III)
其中
R1代表C1-C4烷基，而残基R1在任何情况下可以相同或者不同，由此所获得的结构式(IV)的膦酸烷基酯
其中R及R1具有如上所述的含义
在 第二步中，任选地在稀释剂的存在下与结构式(V)的胺反应，
其中
Figure A2004800185120002C4
R2及R3各自独立地代表氢或C1-C8烷基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-，
R4代表氢或C1-C8烷基，
由此所获得的结构式(VI)的烯胺，
其中R、R2及R3具有如上所述的含义
在 第三步中在酸的存在下水解。
2.权利要求1的方法，其特征在于，第一步中用作起始原料的结构式(II)的4-氯-4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯按以下方法制备：
结构式(VII)的氯代二氟乙酸烷基酯在碱及稀释剂的存在下与结构式(VIII)的乙酸烷基酯反应，
其中R具有如上所述的含义
Figure A2004800185120003C3
其中R具有如上所述的含义。
3.权利要求1或2的方法，其特征在于使用权利要求1所述的结构式(II)的化合物，其中R代表C1-C8烷基。
4.权利要求1或2的方法，其特征在于使用权利要求1所述的结构式(II)的化合物，其中R代表C1-C6烷基。
5.权利要求1或2的方法，其特征在于
使用权利要求1所述的结构式(II)的化合物，其中R代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，并且
使用权利要求1所述的结构式(III)的化合物，其中R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基，并且
使用权利要求1所述的结构式(V)的化合物，其中R2和R3各自独立地代表氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-。
6.权利要求1、2、3、4或5的方法，其特征在于，第一步在无稀释剂的条件下进行。
7.权利要求1、2、3、4、5或6的方法，其特征在于第三步中的水解在硫酸、磷酸或盐酸的存在下进行，所述酸可各任选地用水稀释。
8.结构式(I)的4，4-二氟乙酰乙酸烷基酯在制备二氟甲基取代的吡唑基羧酸或噻唑基羧酸衍生物中的应用，
Figure A2004800185120004C1
其中R代表烷基。
9.结构式(IV)的膦酸烷基酯，
其中
R代表烷基，
R1代表C1-C4烷基，而残基R1在任何情况下可以相同或者不同。
10.结构式(VI)的烯胺，
其中
R代表烷基，
R2及R3各自独立地代表氢或C1-C8烷基或者共同代表-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-或-CH2-CH2-N(R4)-CH2-CH2-，
R4代表氢或C1-C8烷基。
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