CN116003412A - 一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法，涉及医药化学合成的领域；其中，一种阿维巴坦中间体的合成方法，具体合成步骤如下所示：在溶剂中，式（II）在5%钯碳的催化下与氢气发生置换反应，再与三氧化硫三甲胺复合物进行硫化反应，经过过滤、萃取后在碱性盐条件下雨四丁基硫酸氢铵反应得到含有阿维巴坦中间体的溶液，再经过萃取、减压蒸馏、结晶得到阿维巴坦中间体；阿维巴坦钠由上述阿维巴坦中间体与异辛酸钠进行置换反应后制得。本申请具有简化阿维巴坦中间体及阿维巴坦钠的合成步骤，提高终产品收率以及纯度的效果。

Description

一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法

技术领域

本申请涉及医药化学合成的领域，尤其是涉及一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法。

背景技术

自从20世纪英国微生物学家弗莱明发现青霉素以来，抗生素被广泛应用于临床治疗中。根据结构可将抗生素分为β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类以及抗菌肽类等。

其中，β-内酰胺类抗生素结构中都具有标志性的β-内酰胺桥环，其通过阻碍微生物细胞壁的合成实现抑菌的效果。β-内酰胺类抗生素是最早发现也是得到广泛运用的一类抗生素；但是，由于人们的滥用，使得细菌出现抗药性，β-内酰胺类抗生素的抑菌效果逐渐减弱。

随着人们对细菌耐药性的研究，发现微生物通过β-内酰胺酶水解β-内酰胺桥环进而使得抗生素失活，可通过抑制β-内酰胺酶的活性，使抗生素发挥抗菌作用。

阿维巴坦钠是一种β-内酰胺酶抑制剂，通过自身酰胺键的水解断裂与β-内酰胺酶丝氨酸的羟基结合，进而使β-内酰胺酶失，阿维巴坦钠与抗生素配伍，可使抗生素发挥更好的抗菌效果；并且，阿维巴坦钠与β-内酰胺酶的结合是可逆的，小剂量的阿维巴坦钠发挥长时间的作用，具有较好的临床应用前景。

目前，使用Ｌ－焦谷氨酸、叔丁氧羰基保护的哌啶酯以及具有烯烃结构的物质作为起始物质制备阿维巴坦钠，合成步骤均较为复杂。

发明内容

为了简化阿维巴坦钠的合成步骤，提高产品收率以及纯度，本申请提供一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法。

第一方面，本申请提供的一种阿维巴坦中间体的合成方法采用如下的技术方案：

一种阿维巴坦中间体的合成方法，具体合成步骤如下：

S1-1、在溶剂中，式（II）在5%钯碳的催化下与氢气发生置换反应，再添加三氧化硫三甲胺复合物进行磺化反应，得到第一溶液；

S1-2、对第一溶液进行过滤、洗涤以及萃取，得到第二溶液；

S1-3、往第二溶液依次加入碱性盐和四丁基硫酸氢铵，得到第三溶液；

S1-4、第三溶液经过萃取、减压蒸馏、结晶，获得式（I）所示的阿维巴坦中间体；

。

通过采用上述技术方案，选用式（II）所示结构的化合物作为起始物质，式（II）所示结构的化合物被氢气还原后再与三氧化硫三甲胺复合物发生磺化反应，通过四丁基硫酸氢铵在碱性盐的作用下发生络合生成式（I）所示的阿维巴坦中间体，结晶得到阿维巴坦钠中间体晶体；

首先，置换反应与还原反应发生在同一反应容器中，工艺简便；

其次，使用四丁基硫酸氢铵与阿维巴坦中间体进行络合，有利于阿维巴坦中间体的结晶，进而提高了阿维巴坦钠的产品收率，并且经HPLC检测，阿维巴坦中间体的纯度达到99.98%；

再者，合成过程中使用到的试剂较为安全，反应条件温和，有利于实现阿维巴坦中间体的工业生产，阿维巴坦中间体可作为阿维巴坦钠的合成原料。

优选的，步骤S1-1中所述溶剂选自异丙醇、三乙胺和水中的一种或几种组合物。

优选的，步骤S1-1中的反应温度为10-15℃，反应压力为0.05-0.1MPa。

通过采用上述技术方案，10-15℃、0.05-0.1MPa下，式（II）所示结构的化合物与H₂在钯碳的催化下发生置换反应，反应条件温和，合成得到产物的光学纯度高。

优选的，步骤S1-3中所述碱性盐选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钠中的一种或几种组合物。

优选的，步骤S1-4中，所述结晶的具体步骤为：在20-25℃下滴加乙酸乙酯至所述减压蒸馏后的溶液中，加入第一晶种，析晶30min，降温至0-5℃，养晶60min。

优选的，所述乙酸乙酯的滴加速度为12-25kg/min。

通过采用上述技术方案，在减压蒸馏后的溶液中加入乙酸乙酯，除去反应的副产物，有利于提高阿维巴坦中间体的纯度；通过加入第一晶种为阿维巴坦中间体晶体的生长提供位点，在20-25℃下加入第一晶种，可提高结晶率，进而实现提高阿维巴坦中间体摩尔收率的效果。

第二方面，本申请提供的一种阿维巴坦钠的合成方法采用如下的技术方案：

一种阿维巴坦钠的合成方法，其具体合成步骤如下所示：

S2-1、将异辛酸钠溶解于无水乙醇中得到第四溶液；

S2-2、将通过上述合成方法获得的阿维巴坦中间体溶于无水乙醇中得到第五溶液；

S2-3、第五溶液中加入第二晶种后，滴加第四溶液，结晶得到阿维巴坦钠晶体。

通过采用上述技术方案，使用阿维巴坦中间体在无水乙醇中与异辛酸钠发生置换反应生成阿维巴坦钠，该方法中使用到的溶剂较为安全，合成路线简单，反应条件温和，有利于实现阿维巴坦钠的工业化生产。

优选的，步骤S2-2中获得所述第五溶液后使用活性炭进行脱色处理。

优选的，步骤S2-3中，加入第二晶种及滴加第四溶液的温度为20-25℃。

优选的，步骤S2-3中，第四溶液的滴加速度为1.0-10.0kg/min。

综上所述，本申请包括以下至少一种有益技术效果：

（1）本申请中提供了一种阿维巴坦钠及其中间体的合成方法，其以式（I）所示结构的化合物为合成的起始物质，可通过购买的方式直接获得式（I）所示结构的化合物，不需要自行合成；且合成路线简单，反应条件较为温和，通过上述合成方法有利于实现阿维巴坦钠的工业化生产；

（2）本申请通过氢气还原式（I）所示结构的化合物后，再通过磺化反应后与四丁基硫酸氢铵在碱性盐的作用下发生络合反应得到阿维巴坦中间体，在较低温度条件下反应不仅能获得具有较高的产品收率以及纯度的阿维巴坦中间体，使用阿维巴坦中间体制备得到的阿维巴坦钠的纯度可达99.98%，而且反应时间大大缩短，节省反应时间。

附图说明

图1是阿维巴坦中间体的具体合成工艺流程图；

图2是阿维巴坦钠的具体合成工艺流程图。

具体实施方式

本申请涉及的试剂如下所示：

式（I）所示结构的化合物的货号为1192651-49-2。

本申请涉及的检测方法（HPLC纯度检测）：

采用Waters 2998 PDA检测器，色谱柱Aichrom Bond-AQ-C18，流速为1.0mL/min，检测波长195nm，柱温25℃，流动相A为100mmol/L磷酸二氢钾水溶液，流动相B为体积分数50%乙腈和体积分数50%100mmol/L磷酸二氢钾水溶液。梯度洗脱方案：0～10min时流动相A为100%,25～45min时流动相A为0,46～60 min时流动相A为100%。

以下结合实施例和附图1-2对本申请作进一步详细说明。

本申请提供了一种阿维巴坦中间体的合成方法，合成路线如下所示：

具体合成步骤如下所示：

S1-1、在溶剂中，式（II）在5%钯碳的催化下与氢气发生置换反应，再添加三氧化硫三甲胺复合物进行磺化反应，得到第一溶液；

S1-2、对第一溶液进行过滤、洗涤以及萃取，得到第二溶液；

S1-3、往第二溶液依次加入碱性盐和四丁基硫酸氢铵，得到含有式（I）所示的阿维巴坦中间体的第三溶液；

S1-4、第三溶液经过萃取、减压蒸馏、结晶、干燥，获得阿维巴坦中间体晶体。

本申请中，阿维巴坦中间体的合成路线根据反应类型可分为两个部分，一是式（II）所示结构的化合物在钯碳的催化下被氢气还原；接着与三氧化硫三甲胺复合物发生磺化反应，磺化反应产物与四丁基硫酸氢铵络合生成阿维巴坦中间体。

在一个实施例中，步骤S1-1中所述溶剂选自异丙醇、三乙胺和水中的一种或几种组合物。

本申请中，溶剂选用异丙醇、三乙胺及水的组合物有利于反应的进行；优选地，异丙醇、三乙胺和水的质量分数比为（80-120）：（1-5）：（30-65）；更优选地，异丙醇、三乙胺和水的质量分数比为100：3：（40-50）。

在一个实施例中，所述步骤S1-1中所述反应温度为10-15℃，反应压力为0.05-0.1MPa。

本申请中，式（II）所示结构的化合物与氢气在较低的温度下反应，式（II）所示结构的化合物可充分被氢气还原，进而与三氧化硫三甲胺发生磺化反应，且低温条件有利于反应的进行，从而节约反应时间。

在一个实施例中，步骤S1-3中所述碱性盐选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾以及碳酸钠中的一种或几种组合物。

本申请中，碱性盐有利于磺化反应后的产物与四丁基硫酸氢铵的络合反应，进而提高了阿维巴坦中间体的产品收率；优选地，碱性盐选自碳酸氢钠。

优选地，碱性盐与四丁基硫酸氢铵的质量比为（2-3.5）：5；进一步优选地，碱性盐与四丁基硫酸氢铵的质量比为3:5。

本申请中，碱性盐的添加量与四丁基硫酸氢铵的质量比在3:5时，能够对磺化后的产物与四丁基硫酸氢铵之间的络合反应起到更佳的促进效果。

在一个实施例中，步骤S1-4中，所述结晶的具体步骤为：在20-25℃下滴加乙酸乙酯至所述减压蒸馏后的溶液中，加入第一晶种，析晶30min，降温至0-5℃，养晶60min。

本申请中，在20-25℃下滴加乙酸乙酯至除去溶液中的反应副产物，并且形成介稳区的阿维巴坦中间体饱和溶液，有利于析晶。

本申请中，使用阿维巴坦中间体晶体作为晶种，经过析晶养晶得到阿维巴坦中间体固体，在养晶的过程中降低溶液的温度，加速晶体形成。

在一个实施例中，所述乙酸乙酯的滴加速度为12-25kg/min。

本申请中，乙酸乙酯的滴加速度可以根据反应规模的不同而调整，因而可以根据反应物的规模选择不同范围的滴加速度；乙酸乙酯滴加速度的控制有利于介稳区饱和溶液的形成，实现更好的结晶效果。

本申请还提供了一种阿维巴坦钠的合成方法，阿维巴坦钠的合成路线如下所示：

具体合成步骤如下所示：

S2-1、将异辛酸钠溶解于无水乙醇中得到第四溶液；

S2-2、将通过上述合成方法获得的阿维巴坦中间体溶于无水乙醇中得到含有阿维巴坦钠的第五溶液；

S2-3、第五溶液中加入第二晶种后，滴加第四溶液，结晶得到阿维巴坦钠晶体。

本申请中，使用阿维巴坦中间体作为合成的起始物质，在无水乙醇溶剂中与异辛酸钠发生置换反应得到化合物阿维巴坦钠，合成路线简单，使用到的溶剂较为安全，摩尔收率较高，且产品HPLC纯度较高，有利于实现阿维巴坦钠的工业化生产。

在一个实施例中，步骤S2-2中获得所述第五溶液后使用活性炭进行脱色处理。

本申请中，使用活性炭对阿维巴坦中间体进行脱色，除去杂质，有利于提高阿维巴坦钠的纯度，提高产品质量。

在一个实施例中，步骤S2-3中，加入第二晶种及滴加第四溶液的温度为20-25℃。

在一个实施例中，步骤S2-3中，第四溶液的滴加速度为1.0-10.0kg/min。

本申请中，第四溶液的滴加速度可以根据反应规模的不同而调整，因而可以根据反应物的规模选择不同范围的滴加速度；异辛酸钠溶液滴加速度的控制有利于介稳区饱和溶液的形成，实现更好的结晶效果；将第四溶液滴加完毕后，将溶液温度降低至15℃，有利于阿维巴坦钠晶体的析出。

实施例1

1、阿维巴坦中间体

¹H NMR(500MHz,DMSO)δ7.36(d,J=78.9Hz,1H),3.98(s,1H),3.68(d,J= 6.6Hz,1H),3.33(s,1H),3.27-3.12(m,4H),3.01(d,J=11.6Hz,1H),2.92 (d,J=11.7Hz,1H),2.14-1.97(m,1H),1.84(d,J=6.0Hz,1H),1.66–1.47 (m,5H),1.44-1.18(m,4H),0.94(t,J=7.3Hz,6H)。

2、阿维巴坦中间体合成方式

本实施例提供了一种阿维巴坦中间体的合成方式，具体合成工艺流程如图1所示，合成工艺可分成两部分，第一部分是将购得的式（1）所示结构的化合物在氢气的作用下发生还原反应，再与三氧化硫三甲胺复合物发生磺化反应得到，第二部分是磺化后的产物在碱性盐的作用下与四丁基硫酸氢铵发生成盐反应得到阿维巴坦中间体，阿维巴坦中间体可作为阿维巴坦钠合成的起始物质。

阿维巴坦中间体的合成具体包括以下步骤：

向1500mL搪玻璃反应釜中，加入550g异丙醇和150g水，16.5g三乙胺，开启搅拌，加入90g式（II）、9g 5%钯碳，再加入50g三氧化硫三甲胺复合物，得到第一溶液；

开真空，用氢气置换三次，向反应釜通氢气，101.3kPa、10℃下反应4小时；

反应液放入过滤器中过滤，滤液转入3000mL搪玻璃反应釜中；

用乙酸正丁酯洗涤，留下层水相，得到第二溶液；

第二溶液转入3000mL玻璃反应釜中，开启搅拌，加入69g碳酸氢钠，固体溶清后，开启排气阀门，分次加入115g四丁基硫酸氢铵，待固体全部溶解后，得到第三溶液；

用二氯甲烷萃取第三溶液，收集有机相；

合并有机相转入3000mL搪玻璃反应釜中，开启真空，通热水，升温至35℃左右，减压浓缩，获得含有阿维巴坦中间体的溶液；

向3000mL搪玻璃反应釜中加入250g二氯甲烷，开启搅拌；

在20℃下滴加1100g乙酸乙酯，控制滴加时间60min；

滴毕，加入第一晶种，20℃析晶30min；

通冷却液，降温至0℃养晶60min。

结晶液放入离心机甩滤，固体用乙酸乙酯洗涤；干燥，获得阿维巴坦中间体产物。

使用上述方法可得到阿维巴坦中间体白色粉末，产品收率为80.0%，产品纯度99.65%，具有较高的产品收率和纯度，可实现阿维巴坦中间体的工业化生产。

3、阿维巴坦钠合成方式

在本实施例中，提供了一种阿维巴坦钠的合成方式，以上述阿维巴坦中间体合成方式制备得到的阿维巴坦中间体作为起始物质，通过其与异辛酸钠发生置换反应制得阿维巴坦钠，具体合成工艺流程如图2所示，阿维巴坦钠的合成包括以下步骤：

向1000mL搪玻璃反应釜中泵入500g无水乙醇，搅拌下从投料口加入80g异辛酸钠，控温20℃左右搅拌溶解澄清，得到第四溶液；

向另一1000mL搪玻璃反应釜中，泵入450g无水乙醇,开启搅拌，投料口真空上料机加入125g阿维巴坦中间体，搅拌溶解，得到第五溶液；

往第五溶液中加入活性炭2.5g，脱色20min；

通过过滤器滤至2000mL搪玻璃反应釜中，滤饼和管道用20g无水乙醇洗涤；

洗涤后的溶液加入结晶罐中，结晶罐控温20℃，加入第二晶种，滴加第四溶液，滴毕，冷却降温至15℃左右析晶120分钟；

离心，固体用无水乙醇100g漂洗甩干出湿粉；

湿粉装入双锥真空干燥箱中，控制温度45℃、真空0.02MPa减压干燥8h。

通过上述方法制备阿维巴坦钠，其产品收率达到85.0%，HPLC纯度达到99.98%。

实施例2

本实施例提供了一种阿维巴坦中间体的合成方式，具体合成工艺流程如图1所示，阿维巴坦中间体的合成具体包括以下步骤：

向1500mL搪玻璃反应釜中，加入550g异丙醇和150g水，18g三乙胺，开启搅拌，加入90g式（II）、9g 5%钯碳，再加入50g三氧化硫三甲胺复合物，得到第一溶液；

开真空，用氢气置换三次，向反应釜通氢气，101.3kPa、15℃下反应6小时；

反应液放入过滤器中过滤，滤液转入3000mL搪玻璃反应釜中；

用乙酸正丁酯洗涤，留下层水相，得到第二溶液；

第二溶液转入3000mL玻璃反应釜中，开启搅拌，加入46g碳酸氢钠，固体溶清后，开启排气阀门，分次加入115g四丁基硫酸氢铵，待固体全部溶解后，得到第三溶液；

用二氯甲烷萃取第三溶液，收集有机相；

合并有机相转入3000mL搪玻璃反应釜中，开启真空，通热水，升温至35℃左右，减压浓缩，获得含有阿维巴坦中间体的溶液；

向3000mL搪玻璃反应釜中加入250g二氯甲烷，开启搅拌；

在20℃下滴加1100g乙酸乙酯，控制滴加时间60min；

滴毕，加入第一晶种，20℃析晶30min；

通冷却液，降温至5℃养晶60min。

结晶液放入离心机甩滤，固体用乙酸乙酯洗涤；干燥，获得阿维巴坦中间体产物。

使用上述方法可得到阿维巴坦中间体白色粉末，产品收率为79.2%，产品纯度99.45%，具有较高的产品收率和纯度，可实现阿维巴坦中间体的工业化生产。

实施例3

本实施例提供了一种阿维巴坦中间体的合成方式，具体合成工艺流程如图1所示，阿维巴坦中间体的合成具体包括以下步骤：

向1500mL搪玻璃反应釜中，加入550g异丙醇和150g水，18g三乙胺，开启搅拌，加入90g式（II）、9g 5%钯碳，再加入50g三氧化硫三甲胺复合物，得到第一溶液；

开真空，用氢气置换三次，向反应釜通氢气，101.3kPa、15℃下反应6小时；

反应液放入过滤器中过滤，滤液转入3000mL搪玻璃反应釜中；

用乙酸正丁酯洗涤，留下层水相，得到第二溶液；

第二溶液转入3000mL玻璃反应釜中，开启搅拌，加入69g碳酸氢钠和碳酸钠的组合物（碳酸氢钠和碳酸钠的质量比为1:1），固体溶清后，开启排气阀门，分次加入115g四丁基硫酸氢铵，待固体全部溶解后，得到第三溶液；

用二氯甲烷萃取第三溶液，收集有机相；

合并有机相转入3000mL搪玻璃反应釜中，开启真空，通热水，升温至35℃左右，减压浓缩，获得含有阿维巴坦中间体的溶液；

向3000mL搪玻璃反应釜中加入250g二氯甲烷，开启搅拌；

在20℃下滴加1100g乙酸乙酯，控制滴加时间60min；

滴毕，加入第一晶种，20℃析晶30min；

通冷却液，降温至5℃养晶60min。

结晶液放入离心机甩滤，固体用乙酸乙酯洗涤；干燥，获得阿维巴坦中间体产物。

使用上述方法可得到阿维巴坦中间体白色粉末，产品收率为78.6%，产品纯度99.40%，具有较高的产品收率和纯度，可实现阿维巴坦中间体的工业化生产。

对比例1

与实施例1的区别在于，采用等量的四正辛基溴化铵替换四丁基硫酸氢铵。

对比例2

与实施例1的区别在于，采用等量的四丁基乙酸铵替换四丁基硫酸氢铵。

对比例3

与实施例1的区别在于，采用等量的碳酸氢铵替换碳酸氢钠。

对比例4

与实施例1的区别在于，采用等量的乙酸钠替换碳酸氢钠。

对比例5

与实施例1的区别在于，采用等量的氯化钠替换碳酸氢钠。

实施例1及对比例1-5制得的阿维巴坦钠的实验结果见表1所示：

表1.

合成方式	产品得率（%）	HPLC纯度（%）
			实施例1	85.00	99.95
对比例1	40.18	99.59
			对比例2	49.35	98.99
对比例3	69.72	98.61
			对比例4	61.58	98.65
对比例5	57.78	98.05

由表1可知，使用通过四丁基硫酸氢铵制备得到的阿维巴坦中间体3进行阿维巴坦钠的合成，产品得率可达到85.00%；而对比例1、2分别通过将四丁基硫酸氢铵调整为四正辛基溴化铵、四丁基乙酸铵，对比例3、4以及5中分别使用碳酸氢铵、乙酸钠和氯化钠替换碳酸氢钠制备得到阿维巴坦中间体及阿维巴坦钠，产品收率仅在40-70%之间，且实施例1制备得到的阿维巴坦钠的HPLC纯度可达到99.98%。

本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (10)

1.一种阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，具体合成步骤如下：

S1-1、在溶剂中，式（II）在5%钯碳的催化下与氢气发生置换反应，再添加三氧化硫三甲胺复合物进行磺化反应，得到第一溶液；

S1-2、对第一溶液进行过滤、洗涤以及萃取，得到第二溶液；

S1-3、往第二溶液依次加入碱性盐和四丁基硫酸氢铵，得到含有式（I）所示的阿维巴坦中间体的第三溶液；

S1-4、第三溶液经过萃取、减压蒸馏、结晶，获得阿维巴坦中间体晶体；

。

2.根据权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1-1中所述溶剂选自异丙醇、三乙胺和水中的一种或几种组合物。

3.根据权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1-1中的反应温度为10-15℃，反应压力为0.05-0.1MPa。

4.根据权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1-3中所述碱性盐选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸钠中的一种或几种组合物。

5.根据权利要求1所述的一种阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，步骤S1-4中，所述结晶的具体步骤为：在20-25℃下滴加乙酸乙酯至所述减压蒸馏后的溶液中，加入第一晶种，析晶30min，降温至0-5℃，养晶60min。

6.根据权利要求5所述的一种阿维巴坦中间体的合成方法，其特征在于，所述乙酸乙酯的滴加速度为12-25kg/min。

7.一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，阿维巴坦钠的具体合成步骤如下所示：

S2-1、将异辛酸钠溶解于无水乙醇中得到第四溶液；

S2-2、将权利要求1-6任一项所述的合成方法获得的阿维巴坦中间体溶于无水乙醇中得到第五溶液；

S2-3、第五溶液中加入第二晶种后，滴加第四溶液，结晶得到阿维巴坦钠晶体。

8.根据权利要求7所述的一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，步骤S2-2中获得所述第五溶液后使用活性炭进行脱色处理。

9.根据权利要求7所述的一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，步骤S2-3中，加入第二晶种及滴加第四溶液的温度为20-25℃。

10.根据权利要求7所述的一种阿维巴坦钠的合成方法，其特征在于，步骤S2-3中，第四溶液的滴加速度为1.0-10.0kg/min。

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