CN115768749B - 二甲基亚磺酰亚胺衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一系列二甲基亚磺酰亚胺衍生物，具体公开了式(IΙ)所示化合物及其药学上可接受的盐。
Description
本发明主张如下优先权：
CN202010528855.7，2020年06月11日；
CN202010779149.X，2020年08月05日。
技术领域
本发明涉及一系列二甲基亚磺酰亚胺衍生物，具体涉及式(II)所示化合物及其药学上可接受的盐。
背景技术
炎症是多种疾病发生、发展的基础，维持炎症应答平衡对防治感染、自身免疫疾病和癌症等有重要意义。炎症小体(inflammasome)在炎症相关疾病的发生发展中发挥重要作用，核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)样受体家族含pyrin结构域蛋白3(NOD-like receptor family，pyrin domain-containingprotein 3，NLRP3)炎症小体能够被多种病原相关分子模式(pathogen-associatedmolecular patterns，PAMPs)和损伤相关分子模式(damage-associated molecularpatterns，DAMPs)激活，进而活化半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(caspase-1)，释放成熟形式的促炎因子白细胞介素IL-1β和IL-18，引起机体的炎症反应，虽然这种反应可用于抵御外来病原体，但已知NLRP3炎性体的异常或慢性激活会引起下游的负面影响以及许多疾病的发作和进展。
NLRP3炎性小体是由核苷酸结合寡聚化结构域样受体(nucleotide-bindingoligomerization domain-like receptors，NLRs)家族成员NLRP3、接头蛋白ASC(apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD)和效应蛋白Caspase-1组成的一种分子量约为700kDa的大分子多蛋白复合体。在多种免疫细胞如粒细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和非免疫细胞如上皮细胞和角细胞等都能够被检测到，其核心蛋白NLRP3由C-末端的11个亮氨酸重复序列(LRR)，中间的NACHT结构域以及N-末端的Pyrin结构域(PYD)组成。NLRP3通过PYD结构域与接头蛋白ASC相互作用，然后ASC通过其CARD结构域募集并激活pro-Caspase-1，形成蛋白复合物，即NLRP3炎症小体。被招募的pro-Caspase-1通过自切割、水解形成异四聚体，即为Caspase-1的活性形式。激活形式的Caspase-1对细胞因子前体pro-IL-1β与pro-IL-18进行切割产生成熟的促炎性细胞因子IL-1β和IL-18，继而分泌到胞外，从而促进炎症反应的发生。
NLRP3炎症小体的活化需要引发(priming)和激活(activation)两个信号。在引发阶段，由TLR或者TNF受体活化转录因子NF-κB，从而上调NLRP3以及IL-1β/IL-18前体的表达，为激活阶段提供物质储备。在激活阶段，多种外源性微生物或内源性危险信号可充当激活剂，如高血糖、高血脂、尿酸结晶、胆固醇结晶、β淀粉样蛋白和微生物毒素等多种物质。这些激活剂可通过诱导线粒体损伤、钾离子外流和细胞内钙离子浓度升高等途径有效诱导NLRP3炎症小体组装，从激活NLRP3炎症小体进而介导炎症反应。
越来越多的研究证实NLRP3炎性小体与多种炎症性疾病的发生发展密切相关。最早有报道指出NLRP3炎性小体与一些家族性遗传性疾病的发病有关，如家族性地中海发热和Muckle-Wells综合征等。后经研究发现这类患者1号染色体上编码NLRP3的Cias1基因发生了突变，使NLRP3不能被自身抑制，始终处于激活状态，通过形成NLRP3炎性小体，持续地将pro-IL-1β和pro-IL18剪切为成熟的IL-1β和IL-18，导致其大量分泌，引起机体过度的炎症反应。痛风病人关节及周围的尿酸盐晶体被巨噬细胞吞噬后可能通过促进钾离子外流和诱导线粒体产生大量活性氧ROS，使NLRP3炎性小体活化，促使IL-1β成熟和分泌。成熟的IL-1β与靶细胞的IL-1受体结合后激活下游信号转导因子，生成大量炎症介质从而加重炎症反应。β-淀粉样蛋白可通过激活小胶质细胞的NLRP3炎性小体，导致脑内炎症反应，引起神经元的损伤和死亡，进而引起阿尔兹海默病等神经退行性疾病的发生。内皮细胞和巨噬细胞从血液中摄取的胆固醇，形成微小胆固醇结晶，激活NLRP3炎性小体，在动脉粥样硬化的发生与发展过程中起着重要作用。体内长期高浓度的葡萄糖能刺激胰岛细胞激活NLRP3炎性小体，产生成熟的IL-1β，引发一系列炎症反应，诱导IL-1β依赖的细胞损伤和死亡，加重胰岛细胞功能障碍，最终导致2型糖尿病的发生发展。
有多种NLRP3拮抗剂在WO2016131098、WO2019025467、WO2019121691和WO2018015445等专利申请中被报道。二芳基磺酰脲的衍生物MCC950通过抑制NLRP3炎症小体活性，可以减轻小鼠脑脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)的严重程度。另一种小分子拮抗剂CY-09，特异性地阻断NLRP3炎症小体的组装与活化，对于小鼠低温相关的自身炎症综合征(cryopyrin-associated auto-inflammatory syndrome，cAPS)和II型糖尿病模型有显著的治疗效果。IFM-Tre公司的NLRP3拮抗剂IFM-2427正在开展多种临床Ⅰ期研究。
探究NLRP3炎症小体的活化机制，开发靶向的NLRP3小分子拮抗剂，能为与其相关的炎症性疾病提供潜在的治疗手段，有着重要意义和广阔的前景。目前，仍然存在开发新的NLRP3拮抗剂用于治疗炎症性疾病的需求。
发明内容
本发明提供了式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X选自O和NRb；
R1和R4各自独立地选自H、C1-3烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
R2和R3各自独立地选自H、NH2、卤素和C1-3烷基；
或者R1、R2与它们连接的碳原子一起形成C4-5环烷基和C4-5环烯基；
或者R3、R4与它们连接的碳原了一起形成C4-5环烷基和C4-5环烯基；
R5选自H、F、Cl、D和CN；
各Ra分别独立地选自H、C1-3烷氧基和CN；
Rb选自H、CN和C1-3烷基；
环A选自5元杂芳基；
所述5-6元杂芳基和5元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(II-1)或(II-2)所示结构，
其中，环A、R1、R2、R3、R4和R5如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-a)或(II-a)所示结构，
其中，环A、Ra和R5如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-b)或(II-b)所示结构，
环A和R5如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(I-c)或(II-c)所示结构，
环A、Ra和R5如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(III)所示结构，
其中，
T1选自N和CH；
X和R5如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述Ra选自H、OCH3和CN，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1选自其他变量如本发明所定义。
本发明的些方案中，上述R2选自H，其他变量如本发明所定义
本发明的一些方案中，上述R3选自H，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R4选自其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2与它们连接的碳原子一起形成其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3、R4与它们连接的碳原子一起形成其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R1、R2与它们连接的碳原子一起形成其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R3、R4与它们连接的碳原子一起形成其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元选自/> 其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自噻吩基和噻唑基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述环A选自其他变量如本发明所定义。
本发明提供了式(II)月所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
X选自O和NRb；
R1和R4各自独立地选自H、C1-3烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
R2和R3各自独立地选自H、NH2、卤素和C1-3烷基；
或者R1、R2与它们连接的碳原子一起形成C4-5环烷基；
或者R3、R4与它们连接的碳原子一起形成C4-5环烷基；
R5选自H、F、Cl、D和CN；
Ra选自H、C1-3烷氧基和CN；
Rb选自H、CN和C1-3烷基；
环A选自5元杂芳基；
所述5-6元杂芳基和5元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明的一些方案中，上述化合物具有式(II-1)或(II-2)所示结构，
其中，环A、R1、R2、R3、R4和R5如本发明所定义。
本发明还提供了式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1和R4各自独立地选自H、C1-3烷基、苯基和5-6元杂芳基，所述C1-3烷基、苯基和5-6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
R2和R3各自独立地选自H、NH2、卤素和C1-3烷基；
或者R1、R2与它们连接的碳原子一起形成C4-5环烷基；
或者R3、R4与它们连接的碳原子一起形成C4-5环烷基；
R5选自H、F、Cl、D和CN；
Ra选自H、C1-3烷氧基和CN；
环A选自5元杂芳基；
所述5-6元杂芳基和5元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明还提供了下式所示化合物或其药学上可接受的盐，
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
本发明的一些方案中，上述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗NLRP3相关疾病的药物中的应用。
本发明的一些方案中，上述的应用，其特征在于，所述NLRP3拮抗剂相关疾病的药物是用于治疗与炎症相关的疾病的药物。
技术效果
本发明化合物作为NLRP3拮抗剂，展示了良好的NLRP3抑制活性，具良好的口服生物利用度和较高的暴露量，体内药效优良；对MSU诱导的C57BL/6小鼠Air Pouch痛风模型有较好的治疗效果，具有治疗痛风等其他与炎性细胞因子相关疾病的潜力，具有较大的应用前景。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(+)”表示右旋，“(-)”表示左旋，“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键和楔形虚线键/>表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键/>和直形虚线键/>表示立体中心的相对构型，用波浪线/>表示楔形实线键/>或楔形虚线键/>或用波浪线/>表示直形实线键/>或直形虚线键/>
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，取代基可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝0)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR)0-，表示该连接基团为单键。
当一个取代基数量为0时，表示该取代基是不存在的，比如-A-(R)0表示该结构实际上是-A。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两一个以上原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合，例如，结构单元表示其取代基R可在环己基或者环已二烯上的任意一个位置发生取代。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，当连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成/>也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成/>所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，当某一基团具有一个或多个可连接位点时，该基团的任意一个或多个位点可以通过化学键与其他基团相连。当该化学键的连接方式是不定位的，且可连接位点存在H原子时，则连接化学键时，该位点的H原子的个数会随所连接化学键的个数而对应减少变成相应价数的基团。所述位点与其他基团连接的化学键可以用直形实线键直形虚线键/>或波浪线/>表示。例如-OCH3中的直形实线键表示通过该基团中的氧原子与其他基团相连；/>中的直形虚线键表示通过该基团中的氮原子的两端与其他基团相连；/>中的波浪线表示通过该苯基基团中的1和2位碳原子与其他基团相连：表示该哌啶基上的任意可连接位点可了通过1个化学键与其他基团相连，至少包括/>这4种连接方式，即使-N-上画出了H原子，但是仍包括/>这种连接方式的基团，只是在连接1个化学键时，该位点的H会对应减少1个变成相应的一价哌啶基。
除非另有规定，术语“芳香性环”为具有共轭π电子体系的环状基团，其原子间被离域π电子云覆盖。在结构式中，在符合原子价态和共价键成键规则时，可以书写为单双键交替的形式，也可以用表示离域π电子云。例如，结构式/>所表示的结构均相同，结构式/>所表示的结构相同。其可以是单环或稠合多环体系，其中各个环均为芳香性的。除非另有规定，该环任选地包含0、1或多个独立选自O、S和N的杂原子。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5-7元环”是指环绕排列5-7个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。C1-3烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(包括n-丙基和异丙基)等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-2、C2-3、C3和C2烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，“C3-5环烷基”表示由3至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系，所述C3-5环烷基包括C3-4和C4-5环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-5环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基等。
除非另有规定，“C4-5环烷基”表示由4至5个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环体系；其可以是一价、二价或者多价。C4-5环烷基的实例包括，但不限于，环丁基、环戊基等。
除非另有规定，“C4-5环烯基”表示包含至少一个碳-碳双键的由4至5个碳原子组成的部分不饱和的环状碳氢基团，其为单环体系。所述C4-5环烯基包括C4或C5环烯基；其可以是一价、二价或者多价。C4-5环烯基的实例包括但不限于，环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基等。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“5元杂芳基”表示由5个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、三唑基(1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基、1H-1，2，4-三唑基和4H-1，2，4-三唑基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)或噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的常规方法来确认结构，如果本发明涉及化合物的绝对构型，则该绝对构型可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法(SXRD)，把培养出的单晶用Bruker D8 venture衍射仪收集衍射强度数据，光源为CuKα辐射，扫描方式：扫描，收集相关数据后，进一步采用直接法(Shelxs97)解析晶体结构，便可以确证绝对构型。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
本发明采用下述缩略词：DMSO代表二甲基亚砜；CO2代表二氧化碳；ATP代表三磷酸腺苷：LPS代表脂多糖；CBA代表细胞因子微球检测技术；PMA代表巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯；NEAA代表非必须氨基酸；FBS代表胎牛血清；IL-1β代表白介素-1β；Human IL-1βFlex Set代表人白介素-1β检测试剂盒。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1：APLV中的炎性细胞因子IL-6的抑制实验结果；
图2：APLV中的炎性细胞因子L-1β的抑制实验结果。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1
步骤1：将化合物1-1(3.2g，12.2mmol)和三乙胺(1.9g，18.4mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入化合物1-2(2.66g，13.46mmol)，反应在25℃下搅拌2小时。反应完毕后将反应液浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得化合物1-3。MS ESI计算值C18H16BrNO2S2[M+H，M+H+2]+422，424，实测值422，424。
步骤2：将化合物1-3(2.8g，22.6mmol)溶于二氧六环(30mL)中，加入2-(二叔丁基膦)联苯(282.6mg，947.1μmol)，化合物1-4(661.6mg，7.1mmol)，叔丁醇钠(682.6mg，7.1mmol)和三(二苄亚基丙酮)钯(433.6mg，473.5μmol)，80℃搅拌1小时。反应完毕后，将反应液冷却过滤，滤液浓缩后，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1)得化合物1-5。MSESI计算值C20H22N2O3S3[M+H]+435，实测值435。
步骤3：将化合物1-5(1.0g，2.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0C下滴加硫酸(浓度98％，3.5mL)，反应于25℃搅拌1小时后将反应液倒入冰水(50mL)中，然后用二氯甲烷萃取(150mL)，有机相浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得化合物1-6.MS ESI计算值C6H10N2O3S3[M+H]+255，实测值255。
步骤4：将氢化钠(30.3mg，758.3μmol，60％纯度)加入到化合物1-6(150.0mg，589.7μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在0℃下搅拌10分钟，再将化合物1-7(123.3mg，619.2μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加到体系中并于25C下搅拌0.5小时。反应完毕后用稀盐酸(1mol/L，1mL)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相浓缩，粗品经柱层析分离(乙酸乙酯：乙醇＝10：1)得化合物1。MS ESI计算值C19H23N3O4S3[M+H]+454，实测值454。1H NMR(400MHz，CD3CN)δppm 8.42(brs，1H)，8.19(s，1H)，8.09(s，1H)，7.01(d，.＝4.0Hz，1H)，6.38(d，J＝4.0Hz，1H)，3.23(s，6H)，2.87(brt，.＝7.4Hz，4H)，2.66(brt，J＝7.4Hz，4H)，2.00-2.07(m，4H)。
实施例2
步骤1：将化合物2-1(500.0mg，2.3mmol)和化合物2-2(357.0mg，2.3mmol)溶于二氧六环(40mL)/水(8mL)中，再加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(TI)二氯甲烷加合物(191.1mg，234.0μmol)和碳酸钾(646.8mg，4.7mmol)，反应于100℃搅拌2小时后冷却至室温，加水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得化合物2-3。MS ESI计算值C15H18N2O[M+H]+243，实测值243。
步骤2：将化合物2-3(95.0mg，392.1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，25℃下加入三光气(50.0mg，168.6μmol)和三乙胺(119.m0g，1.2mmol)，25C下搅拌0.5小时。反应完毕后，将反应液过滤得化合物24的四氢呋喃溶液，直接用于下一步。MS ESI计算值C16H16N2O2[M+H]+269，实测值269。
步骤3：将氢化钠(39.3mg，982.9μmol，60％纯度)加入到化合物1-6(100.0mg，393.2μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在0℃下搅拌10分钟，再将化合物2-4(105.49mg，393.16μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加到体系中并于25℃下搅拌0.5小时。反应完毕后反应完毕后用稀盐酸(1mol/L，1mL)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相浓缩，粗品经制备高效液相色谱分离(色谱柱：Welch Xtimatc C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙睛％：15％-40％，9.5min)得化合物2。MS ESI计算值C22H26N4O5S3[M+H]+523，实测值523。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.04(d，J＝5.3Hz，1H)，7.41-7.43(m，2H)，7.17-7.19(m，1H)，6.85-6.87(m，2H)，6.75(s，1H)，6.40(d，J＝4.3Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.13(s，6H)，3.04-3.13(m，1H)，1.21(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例3
步骤1：将化合物3-1(9.0g，67.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，0℃下缓慢加入三氟甲磺酸酐(37.8g，134.1mmol)和吡啶(15.9g，201.23mmol)，反应于25℃搅拌1小时后加水(50mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL)萃取，有机相浓缩后粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯20：1)得化合物3-2。
步骤2：将化合物3-2(10.0g，37.5mmol)和氨基甲酸叔丁酯(8.8g，75.1mmol)溶于二氧六环(150mL)中，氮气保护下加入碳酸铯(24.48g，75.12mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(4.3g，7.5mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(3.4g，3.7mmol)，反应于80℃下搅拌1小时。反应完毕后加水(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相浓缩所得粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)得化合物3-3。MS ESI计算值C14H19NO2[M+H]+234，实测值234。
步骤3：将化合物3-3(6.0g，25.7mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，25℃下滴加三氟乙酸(17.6g，154.3mmol)，反应于25℃下搅拌1小时后，加饱和碳酸氢钠(200mL)淬灭，再用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相浓缩后得化合物34直接用于下一步。MS ESI计算值C9H11N[M+H]+134，实测值134。
步骤4：将化合物3-4(2.6g，19.5mmol)和三乙胺(2.6g，25.4mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，再滴加乙酸酐(2.3g，22.5mmol)，反应于25℃搅拌16小时。反应完毕后加水(50mL)淬灭，再用二氯甲烷(150mL)萃取，有机相浓缩所得粗品经柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)纯化得化合物3-5.MS ESI计算值C11H13NO[M+H]+176，实测值176。
步骤5：将化合物3-5(2.9g，16.5mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入对甲基苯磺酸(1.6g，9.1mmol)和醋酸钯(185.7mg，827.5μmol)，20C下搅拌0.5小时后加入N-溴代丁二酰亚胺(3.2g，18.2mmol)，反应于20℃下继续搅拌2小时。反应完毕后加水(50mL)淬灭，乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得化合物3-6。MS ESI计算值C11H12BrNO[M，M+2]+254，256，实测值254，256。
步骤6：将化合物3-6(2.3g，9.1mmol)溶于乙醇(20mL)和浓盐酸(7mL，浓度37％)中，反应于80℃下搅拌12小时。反应完毕后加饱和碳酸氢钠(200mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得化合物3-7。MS ESI计算值C9H10BrN[M，M+2]+212，214，实测值212，214。
步骤7：将化合物3-7(200.0mg，943.0μmol1)和化合物2-2(158.6mg，1.0mmol)溶于二氧六环(16mL)/水(4mL)中，再加入碳酸钾(325.8mg，2.3mmol)和[1，1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(69.0mg，94.3μmol)，反应在氮气保护下于80℃搅拌2小时后浓缩，粗品经柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得化合物3-8。MS ESI计算值C15H16N2O[M+H]+241，实测值241。
步骤8：将化合物3-8(103.7mg，431.8μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，25℃下加入三光气(55.1mg，185.6μmol)和三乙胺(131.2mg，1.3mmol)，25℃下搅拌0.5小时。反应完毕后过滤得化合物3-9的四氢呋喃溶液，直接用于下一步。MS ESI计算值C16H14N2O2[M+H]+267，实测值267。
步骤9：将氢化钠(39.3mg，982.9μmol，60％纯度)加入到化合物1-6(100.0mg，393.2μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，在0℃下搅拌10分钟，再将化合物3-9(104.7mg，393.2μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液加到体系中并于25℃下搅拌0.5小时。反应完毕后用稀盐酸(1mol/L，1mL)淬灭，再用乙酸乙酯萃取(50mL*2)，有机相浓缩，粗品经制备高效液相色谱分离(色谱柱：Welch Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)-乙腈]；乙腈％：15％-40％，9.5min)得化合物3。MS ESI计算值C22H24N4O5S3[M+H]+521，实测值521。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.07(d，J＝5.3Hz，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.12-7.22(m，1H)，6.84(d，J＝4.3Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.40(d，J＝4.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.13(s，6H)，3.00(t，J-7.4Hz，2H)，2.80-2.83(m，2H)，2.12(t，J＝7.4Hz，2H)。
实施例4
步骤1：在0℃下依次将二苄胺(4.0g，20.1mmol)，三乙胺(2.3g，22.9mmol)缓慢加到将化合物4-1(5.0g，19.1mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中，反应于25℃搅拌12小时。将反应液加入水(25mL)中，二氯甲烷(50mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝20：1～1：1)得化合物4-2直接用于下一步反应。MS ESI计算值C18H16BrNO2S2[M+H；M+H+2]+422；424，实测值422；424。
步骤2：将化合物4-2(3.4g，8.1mmol)溶于1，4-二氧六环(40mL)中，依次加入化合物1-4(824.8mg，8.9mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(737.2mg，805.0μmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(931.5mg，1.6mmol)，碳酸铯(5.3g，16.1mmol)，氮气置换三次，反应于110℃搅拌12小时后冷却至25℃过滤，滤液浓缩后经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝10：1～0：1)得化合物4-3直接用于下一步反应。MS ESI计算值C20H22N2O3S3[M+H]+435，实测值435。
步骤3：在0C向化合物4-3(2.4g，5.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液加入浓硫酸(5.4g，54.0mmol，浓度98％)，反应于20℃搅拌2小时。向反应液加入约30g冰，用氢氧化钠固体调节pH-5～6后使用二氯甲烷：甲醇＝10：1的混合溶剂(30mL*3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩后经柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇-30：1～10：1)得化合物4-4直接用于下一步反应。MS ESI计算值C6H10N2O3S3[M+H]+255，实测值255。
步骤4：将化合物4-4(1.0g，3.9mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液冷却到0℃，加入氢化钠(346.0mg，8.7mmol，60％纯度)后搅拌0.5小时，加入叔丁基二甲基氯硅烷(711.1mg，4.7mmol)后升温至25℃继续搅拌12小时。反应降温至0℃，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3：1～0：1)到化合物4-5直接用于下一步反应。MSESI计算值C12H24N2O3S3Si[M+H]+369，实测值369。
步骤5：将二氯三苯基膦(2.0g，6.1mmol)溶于氯仿(20mL).0℃下加入三乙胺(1.1g，10.8mmol).搅拌15分钟后，加入化合物4-5(1.0g，2.7mmol)，0℃搅拌0.5小时后，加入到预先冷却至-40℃的饱和的氨气四氢呋喃溶液(20mL)中，自然升温至25℃搅拌12小时。反应完成后直接浓缩，残余物经制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 250*70mm：10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)乙腈]；乙腈％：30％-57％，30min)化得化合物4-6直接用于下一步反应。MS ESI计算值C12H25N3O2S3Si[M+H]+368，实测值368。
步骤6：将化合物4-6(150.0mg，408.0μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，0℃下加入氢化钠(32.6mg，816.1μmol，60％纯度)搅拌0.5小时，然后加入化合物1-7(81.3mg，408.0μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应于25℃继续反应1小时。反应液降温至0℃，加水(2mL)淬灭，得化合物4-7溶液直接用于下一步。MS ESI计算值C25H38N4O3S3Si[M+H]+567，实测值567。
步骤7：向上述4-7溶液中加入稀盐酸(1mol/L，10mL)并于25℃搅拌0.5小时。减压浓缩除去溶剂，残余物经制备高效液相色谱纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 250*70mm#10μm；流动相：[水(10mM碳酸氢铵)乙腈]；乙腈％：27％-47％，25min)得化合物4。MS ESI计算值C19H24N4O3S3[M+H]+453，实测值453。
步骤8：化合物4(100mg)经制备超临界流体色谱法分离(色谱柱：Chiralcel OD-3100mm*4.6mm I.D.，3μm)；流动相：[A：二氧化碳，B：甲醇(0.05％二乙胺)]，梯度：B：5％40％，4min；B％：40％，2.5min；B％：5％，1.5min)得化合物4a(保留时间4.68min)和化合物4b(保留时间5.24min)。
化合物4a，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.26(s，1H)，7.47(s，2H)，7.29(d，J＝4.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.28(d，J＝4.0Hz，1H)，3.29(s，6H)，2.78(t，J＝7.4Hz，4H)，2.69(t，J＝7.4Hz，4H)，1.93(t，J＝7.4Hz，4H)。MS ESI计算值C19H24N4O3S3[M+H]+453，实测值453。
化合物4b，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.30(s，1H)，7.49(s，2H)，7.30(d，J＝4.0Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.30(d，J＝4.0Hz，1H)，3.32(s，6H)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H)，2.71(t，＝7.4Hz，4H，1.94(t，J-7.4Hz，4H)。MS ESI计算值C19H24N4O3S3[M+H]+453，实测值453。
实施例5
步骤1：将氢化钠(43.5mg，1.1mmol，60％纯度)加入到化合物4-6(100.0mg，272.0μmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中，25℃下搅拌0.5小时后再将化合物3-9(72.4mg，272.0μmol)加到体系中继续搅拌1小时得化合物5-1的反应液直接用于下一步。MS ESI计算值C28H39N5O4S3Si[M+H]+634，实测值634。
步骤2：向上述化合物5-1的反应液中于0℃滴加浓盐酸(5.0mL，浓度37％)并搅拌10分钟，反应完毕后用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。得的粗品经柱层析分离(二氯甲烷：甲醇-10：1)得化合物5。MS ESI计算值C22H25N5O3S3[M+H]+520，实测值520。
步骤3：化合物5(90mg)经制备色谱法分离(色谱柱：Column：Cellulose-2 100mm*4.6mm I.D.，3μm；流动相A：二氧化碳；B：[0.05％二乙胺-甲醇]；梯度：B％：50％-50％，25min)得化合物5a(保留时间2.58min)和化合物5b(保留时间3.82min)。
化合物5a，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(brs，1H)，8.12(d，J-5.3Hz，1H)，7.42(brs，2H)，7.15-7.25(m，1H)，7.06-7.14(m，2H)，6.95(brd，J＝4.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.25(d，J＝4.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.32(s，6H)，2.92(t，J＝7.4Hz，2H)，2.79(brs，2H)，1.96-2.03(m，2H).MS ESI计算值C22H25N5O4S3[M+H]+520，实测值520。
化合物5b，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.26(brs，1H)，8.12(d，J＝5.3Hz，1H)，7.42(brs，2H)，7.15-7.21(m，1H)，7.06-7.16(m，2H)，6.95(brd，J＝4.8Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.25(d，J＝4.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.32(s，6H)，2.92(brt，J＝7.4Hz，2H)，2.79(brs，2H)，1.98-2.03(m，2H)；MS ESI计算值C22H25N5O4S3[M+H]+520，实测值520。
实施例6
步骤1：将碳酸钾(5.1g，37.0mmol)加入到苄硫醇(1.5g，12.3mmol)的二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，25℃搅拌5分钟后加入化合物6-1(3.0g，12.4mmol)。反应升温至100℃继续搅拌5小时后降至25℃，加入水(60mL)淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL*3)，合并后有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得化合物6-2直接用于下一步反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ＝7.51(s，1H)，7.20-7.33(m，5H)，4.35(s，2H)。MS ESI计算值C10H8BrNS2[M+H；M+H+2]+286；288，实测值286；288。
步骤2：在预先干燥的反应瓶中加入化合物6-2(1.0g，3.5mmol)，乙酸(10mL)，水(5mL)和二氯海因(2.8g，14.0mmol)，反应在40℃搅拌1.5小时。反应完成后向反应液加入水(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并后的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。残余物中加入石油醚(1mL)和乙酸乙酯(1mL)，搅拌10分钟后过滤，滤液减压浓缩得化合物6-3立即用于下一步。
步骤3：将化合物6-3(800.0mg，3.1mmol)溶于1，2-二氯乙烷(10mL)中，加入二苄胺(2.4g，12.2mmol)。反应于80℃搅拌12小时后降至25℃，向反应液中加入水(40mL)淬灭，用乙酸乙酯(40mL*3)萃取，合并后有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得化合物6-4。MS ESI计算值C17H15BrN2O2S2[M+H；M+H+2]+423；425，实测值423；425。
步骤4：在预先干燥的反应瓶中加入化合物6-4(390.0mg，992.1μmol)，1，4-二氧六环(10mL)，化合物14(138.6mg，1.5mmol)和碳酸铯(969.7mg，2.9mmol)，最后加入4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(114.8mg，198.4μmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(90.8mg，99.2μmol)。反应在氮气保护下于110℃搅拌2小时降温至25℃，向反应液中加水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并后有机相用饱和食盐水(20mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得化合物6-5。MS ESI计算值C19H21N3O3S3[M+H]+436，实测值436。
步骤5：将化合物6-5(150mg，344.3μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入浓硫酸(1mL，浓度98％)。25℃反应0.5小时。反应完成后将反应液缓慢倒入冰水(5mL)中，用2mol/L的氢氧化钠溶液调节pH＝4～5，减压浓缩得残余物经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇=20∶1)得化合物6-6。MS ESI计算值C5H9N3O3S3[M+H]+256，实测值256。
步骤6：将化合物6-6(220.0mg，86.1μmol)溶于四氢呋喃(1mL)中，0℃下加入氢化钠(10.3mg，258.4μmol，60％纯度)搅拌0.5小时后加入化合物1-7(20.6mg，103.3μmol)。反应升温至25℃继续搅拌0.5小时后加入水(0.5mL)淬灭，减压浓缩反应液，残余物通过制备薄层色谱法纯化(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得化合物6。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.10(brs，1H)，6.89(s，1H)，3.27(s，6H)，2.82(t，J＝7.1Hz，4H)，2.69-2.76(m，4H)，1.96-2.03(m，4H)；MS ESI计算值C18H22N4O4S3[M+H]+455，实测值455。
实施例7
步骤1：将化合物6-6(200.0mg，783.3μmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在0℃下加入氢化钠(78.3mg，1.9mmol，60％纯度)搅拌0.5小时，然后加入叔丁基二甲基氯硅烷(141.6mg，939.9μmol)，25℃搅拌1小时，反应完毕后用饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并后有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后残余物经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得化合物7-1。MS ESI计算值C11H23N3O3S3Si[M+H]+370，实测值370。
步骤2：将三乙胺(260.7mg，2.5mmol)于25℃下滴加到二氯三苯基膦(429.3mg，1.3mmol)的氯仿(10mL)溶液中，搅拌10分钟后降温至0℃加入化合物7-1(190.0mg，515.5μmol)的氯仿(3mL)溶液，反应于0℃下继续搅拌0.5小时。往该体系中通氨气15分钟后升温至25℃搅拌1小时。反应完毕后，将浓缩得化合物7-2，直接用于下一步反应。MS ESI计算值C11H24N4O2S3Si[M+H]+369，实测值369。
步骤3：将氢化钠(78.13mg，1.95mmol，60％纯度)加入到化合物7-2(180.0mg，488.32μmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，在25℃下搅拌0.5小时，再将化合物1-7(97.3mg，488.3μmol)加到体系中继续搅拌1小时。反应完毕后得化合物7-3的反应液直接用于下一步。MS ESI计算值C24H37N5O3S3Si[M+H]+568，实测值568。
步骤4：于0℃下向上述化合物7-3的反应液中滴加浓盐酸(5.0mL，浓度37％)并搅拌10分钟，反应完毕后用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥。得的粗品经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)得化合物7。MS ESI计算值C18H23N5O3S3[M+H]+454，实测值454。
步骤5：化合物7(20mg)经制备超临界流体色谱法分离(色谱柱：Chiralpak AS-3150mm*4.6mm I.D.，3um)；流动相：[A：二氧化碳，B：乙醇(0.05％二乙胺)]；梯度：B％：5％～40％，5min；B％：40％，2.5min；B％：5％，2.5min)得化合物7a(保留时间5.53min)和7b(保留时间6.15min)。
化合物7a：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.41(brs，1H)，7.73(brs，2H)，7.23(s，1H)，6.87(s，1H)，3.35(s，6H)，2.78(brt，J＝7.3Hz，4H)，2.67(brs，4H)，1.86-1.97(m，4H).MS ESI计算值C18H23N5O3S3[M+H]+454，实测值454。
化合物7b：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.42(brs，1H)，7.73(brs，2H)，7.23(s，1H)，6.87(s，1H)，3.35(brs，6H)，2.78(brt，J＝7.0Hz，4H)，2.68(brs，4H)，1.93(brt，J＝7.3Hz，4H).MS ESI计算值C18H23N5O3S3[M+H]+454，实测值454。
实施例8
步骤1：将化合物2-1(2.0g，9.3mmol)和化合物8-1(2.2g，9.3mmol)溶于二氧六环(40mL)/水(8mL)中，再加入[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物(762.8mg，934.1μmol)和碳酸钾(2.6g，18.6mmol)，反应于100℃搅拌2小时后冷却至25℃，加水(50mL)和乙酸乙酯(150mL)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品经柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)得化合物8-2。MS ESI计算值C15H15N3[M+H]+238，实测值238。
步骤2：将化合物8-2(1.0g，4.2mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，25℃下加入三光气(537.7mg，1.8mmol)和三乙胺(1.3g，12.6mmol)，25℃下搅拌0.5小时。反应完毕后，将反应液过滤得化合物8-3的四氢呋喃溶液，直接用于下一步。MS ESI计算值C16H13N3O[M+H]+264，实测值264。
步骤3：在25℃下将氢化钠(43.5mg，1.1mmol，60％纯度)加入到化合物4-6(100.0mg，272.0μmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液中并搅拌0.5小时，再将化合物8-3(71.1mg，272.0μmol)加到体系中继续下搅拌1小时。反应完毕后得化合物8-4的反应液直接用于下一步。MS ESI计算值C28H36N6O3S3Si[M+H]+629，实测值629。
步骤4：向上述化合物8-4的反应液中于0℃滴加浓盐酸(5mL，浓度37％)并搅拌10分钟，反应完毕后用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩所得粗品经柱层析分离(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得化合物8。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.67(d，J＝5.5Hz，1H)，7.90(brs，1H)，7.87-8.01(m，1H)，7.62-7.74(m，1H)，7.23-7.33(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，6.38(d，J＝4.5Hz，1H)，3.34-3.40(s，6H)，2.91-3.06(m，4H)，2.12(brt，J＝7.0Hz，2H).MS ESI计算值C22H22N6O3S3[M+H]+515，实测值515。
生物测试数据：
实验例1：利用THP-1细胞检测NLRP3拮抗剂的IC50实验
供实验用的本发明化合物其化学名称和结构式见各化合物的制备实施例。
1.实验原理：本实验利用人源的单核细胞系THP1，来研究NLRP3拮抗剂对细胞IL-1β分泌的抑制活性(IC50)。利用PMA(巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯)分化单核细胞系THP1变成成熟的巨噬细胞，然后利用Toll样受体TLR4的激动剂LPS(脂多糖)来对细胞进行刺激，激活炎症小体NLRP3的转录活性，以及IL-1β前体pro-IL-1β的表达。在此时，加入NLRP3的拮抗剂，然后再加入ATP来使得NLRP3进一步成熟和活化，并激活下游的caspase-1。活化的caspase-1可以对pro-IL-1β进行酶切加工成为可被分泌的成熟IL-1β。NLRP3拮抗剂可以有效抑制ATP诱导的NLRP3的成熟和活化，以及下游caspase-1的活化，从而抑制IL-1β的成熟和分泌。
2.实验材料：
2.1试剂如下表1所示：
表1
| 名称 | 供应商 | 货号或编号 | 储存条件 |
| PMA | Sigma | 79346 | -20℃ |
| LPS | InvivoGen | tlrl-eblps | -20℃ |
| ATP | - | - | -20℃ |
| 1640培养基 | Gibco | 22400-089 | 4℃ |
| FBS | HyClone | SV30087.03 | -80℃ |
| 青链霉素 | HyClone | SV30010 | 4℃ |
| β-巯基乙醇 | Sigma | M3148 | 室温 |
| NEAA非必需氨基酸 | Gibco | 1140-050 | 4℃ |
| 人可溶性蛋白试剂盒 | BD | 558265 | 室温 |
| Human IL-1βFlex Set | BD | 558279 | 室温 |
| 96孔平底板 | Corning | 3599 | 室温 |
| 96孔U底板 | Corning | 3799 | 室温 |
2.2仪器如下表2所示：
表2
| 名称 | 供应商 | 货号或编号 |
| 流式细胞仪 | BD | LSRFortessa |
2.3实验步骤：
(1)将THP1细胞的密度调整到5*105细胞/mL，然后加入PMA，并且将终浓度调整为100ng/mL，200μL/孔接种至96孔平底板，37℃、5％CO2刺激过夜(尽量＜16小时)。
(2)第二天，将上清弃掉，然后小心用杜氏磷酸盐缓冲液清洗两次(200μL/次)。
(3)用LPS刺激细胞，LPS终浓度为：100ng/mL，200μL/孔加入96孔板，37℃、5％CO2培养3h。
(4)将测试化合物加入孔内，筛选浓度分别为：5μM、1μM、200nM、40nM、8nM、1.6nM、0.32nM、0.064nM。在37℃、5％CO2培养箱内孵育1h。
(5)每孔加入ATP，终浓度为5mM，37℃、5％CO2培养过夜(＞18小时)。
(6)第三天，取出上清5μL，稀释10倍，并利用CBA检测上清中IL-1β的含量。
3.实验结果：
化合物活性结果见表3。
表3化合物NLRP3拮抗剂抑制活性结果
实验结论：本发明化合物展示了良好的NLRP3抑制活性。
实验例2：化合物药代动力学评价
实验目的：测试化合物在小鼠体内药代动力学
实验材料：C57BL/6J小鼠(雄性，6-8周龄)
实验操作：将试验化合物溶解后得到的澄清溶液分别经尾静脉注射和灌胃(溶媒为10％DMSO/10％solutol/80％水)给予雌性C57BL/6J小鼠体内(过夜禁食，6-8周龄)。给予受试化合物或对照化合物后，静脉注射组(IV)在0.0833，0.25，0.5，1，2，4，8和24小时，灌胃组(PO)在0.25，0.5，1，2，4，6，8和24小时，分别从下颌静脉采血并离心后获得血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，使用WinNonlinTMVersion 6.3药动学软件，以非房室模型线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。各参数含义：T1/2：半衰期；Cmax：达峰浓度；AUC0-inf：从0时间到外推至无穷大时的血浆浓度-时间曲线下面积；F：生物利用度，Vd：表观分布容积，Cl：清除率Tmax：达峰时间。测试结果如表4所示：
表4化合物7a的药代动力学测试结果
结论：本发明的化合物具良好的口服生物利用度，较高的暴露量，体内药效性质良好。
实验例3化合物对MSU诱导的C57BL/6小鼠气囊急性痛风模型的治疗效果评价
鼠气囊(Air Pouch)是类似于人滑膜的囊状空间，将尿酸单钠晶体(MSU)注入气囊会引起类似于人类痛风的急性炎症反应。通过对气囊冲洗液(APLV)中的炎性细胞因子IL-6和IL-1β分析，以MCC950为参照化合物，测试本发明化合物在雄性C57BL/6小鼠的MSU诱导的气囊痛风模型中的功效。
实验目的：小鼠Air Pouch痛风模型评价本发明化合物的治疗急性痛风的效果。
实验动物：C57BL/6小鼠，雄性，7-8周龄，北京维通利华实验动物技术有限公司。
实验设计：
如图1，实验用健康小鼠进行编号和分组，当天(Day1)和第4天(Day4)向小鼠背部注射无菌空气产生气囊。在第7天，先给药，1小时后将MSU晶体溶液注入气囊中，7小时后收集气囊冲洗液(APLV)并进行分析。分组及给药方案如表5所示。
表5分组及给药方案
注：Navie：健康对照组；Vehicle：溶媒对照组；MCC950：参比化合物；Dex.：地塞米松；po：口服给药；ip：腹腔注射给药；
实验方法与步骤：
1.1 MSU制备
将1g尿酸溶解在0.2升含有6mL 1N氢氧化钠的沸水中，将pH值调节至7.4后，将溶液在室温下逐渐冷却，然后在4℃下放置过夜。通过离心回收MSU晶体，并通过蒸发干燥进行干燥，分配到单个小瓶中(3mg)，并通过高压灭菌进行灭菌。
1.2分组和给药以及IL-6和IL-1β检测
实验用健康C57BL/6小鼠进行编号和分组，分组当天(Day1)和第四天(Day4)通过向小鼠的背部皮下注射5mL无菌空气，产生一个气囊。在第七天(Day7)，分别给予分组小鼠溶媒或者受试物，1小时后，将MSU晶体的悬浮液(盐水，3mg/mL)注入气囊中。6小时后，将收集气囊冲洗液(APLV)，使用ELISA试剂盒测试APLV中IL-6和IL-1β的水平。结果表示为平均值±SEM。统计分析是使用方差分析(ANOVA)的一种方法进行的，随后进行了Dunnett检验，当p＜0.05时，差异被认为是显着的。
试验结果
与健康对照组相比，MSU注射使得小鼠气囊中产生急性炎症反应，表现为APLV中的炎性细胞因子IL-6和IL-1β浓度显著升高。给予化合物MCC950、化合物7a和地塞米松治疗后，APLV中的IL-6水平和IL-1β水平迅速降低。其中，化合物7a在高、中和低三个剂量下对IL-6的降低效果都优于地塞米松(10mg/kg剂量)，在15mg/kg和50mg/kg给药剂量下对IL-6的降低效果都优于MCC950(50mg/kg剂量)。化合物7a对IL-1β的降低效果显著，在15mg/kg和50mg/kg给药剂量下对IL-1β的降低效果都显著优于MCC950(50mg/kg剂量)，IL-1β水平极低，达到地塞米松(10mg/kg)同等效果。APLV中的炎性细胞因子IL-6的抑制实验结果见图1，APLV中的炎性细胞因子IL-1β的抑制实验结果见图2，p表示显著性差异，*：p＜0.05；**：p＜0.01；***p＜0.001。
结论：本发明化合物对MSU诱导的C57BL/6小鼠Air Pouch痛风模型有较好的治疗效果，具有治疗痛风等其他与炎性细胞因子相关疾病的潜力。
Claims (13)
1.式(II)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，X为NRb；
R1选自苯基和6元杂芳基，所述苯基和6元杂芳基任选被1、2或3个Ra取代；
R2选自H、卤素和C1-3烷基；
或者R1、R2与它们连接的碳原子一起形成
R3、R4与它们连接的碳原子一起形成
R5选自H、F、Cl、D和CN；
各Ra分别独立地选自H、C1-3烷氧基和CN；
Rb为H；
环A选自噻吩基和噻唑基；
所述6元杂芳基包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II-1)或(II-2)所示结构：
其中，环A、R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II-a)所示结构：
其中，环A、Ra和R5如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(II-b)所示结构：
其中，环A和R5如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物具有式(III)所示结构：
其中，
T1选自N和CH；
X和R5如权利要求1所定义。
6.根据权利要求1～3或5任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，Ra选自H、OCH3和CN。
7.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自
8.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自H。
9.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，结构单元选自/>
10.根据权利要求1或2所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，环A选自
11.下式化合物或其药学上可接受的盐：
12.根据权利要求11所述化合物或其药学上可接受的盐，其选自，
13.根据权利要求1～12任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗NLRP3相关疾病的药物中的应用，其中，所述NLRP3拮抗剂相关疾病的药物是用于治疗与炎症相关的疾病的药物。
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