PT87604B

PT87604B - Processo para a preparacao de agentes anti-alergicos e anti-inflamatorios di-hidropiridinicos

Info

Publication number: PT87604B
Application number: PT87604A
Authority: PT
Inventors: Kenneth Richardson; Kelvin Cooper; Michael Jonathan Fray
Original assignee: Pfizer Ltd
Priority date: 1987-05-30
Filing date: 1988-05-27
Publication date: 1992-09-30
Also published as: DK290688D0; JPS63310887A; GB8712747D0; JPH0587072B2; ES2034221T3; DK290688A; CA1302410C; EP0294074B1; ATE74602T1; FI882538A0; FI88797C; KR880013920A; FI88797B; GR3004540T3; DE3869833D1; AU1671288A; FI882538A; PT87604A; IL86529A0; EP0294074A1

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE AGENTES ΑΝΤΙ-ALÉRGICOS E

ANTI-INFLAMATORICS DI-HIDROPIRIDINICOS

em que R é fenilo ou fenilo substituido por nitro, halo, ^Cl“^C4 ^alc?uilo, _C;L-C₄ alcoxi, fluoroCC^-C^alcoxi, ariKC^^-C^^) alcoxi, ^c-£-^C4 alquiltio, C^-C^ alquílsulfonilo, hidroxi, tri.

fluorometilo ou ciano; e R^ são H ou C^-Οθ alquilo, ou os dois grupos formam um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfc?

lino, piperazinilo N-(C^-C₄ alquil)piperazinilo ou N-(C2~C₄ alcanoil)piperazinilo; ou R^ é H ou C^-C₄ alquilo e é

C^-C^cicloalquilo, arilo, indanilo ou heteroarilo, ou um gru po C^-C^ alquilo substituido por ^c3~^c7 cicloalquilo, ^c1~^c4 alcoxicarbonilo, arilo ou heteroarilo; R^ é OH, C,-C_fi alqu£

5 -lo loxi, aril(C^-C₄ alcoxi) ou NR R em que cada um de entre e r5 é independentemente H ou C^-Cgalquilo , ou os dois grupos formam um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, ou N-ÍC^-C^ alquil)piperazinilo; Y é um grupo alquileno com de 2 a 8 átomos de carbono e X é 1-, 2- ou 3-imidazopiridilo ou 1-, 2- ou 3-imidazopirimidinilo substi. tuido facultativamente por C^-C^ alquilo, C₁~alcoxi, halo, CF^ ou CN.

Estes compostos são antagonistas do : factor activador de plaquetas (PAF) e são úteis no tratamen to de situações alérgicas, inflamatórias e hipersecretórias.

processo de preparação consiste em se fazer reagir compostos de fórmulas:

(III) (Π)

facultativamente niaco ou com uma formação dum sal seguido de hidrogenação, de reacção com amo amina, na presença de uma di-imida e de farmaceuticamente aceitável do produto.

Τ ί

Este invento relaciona-se com di-hidro piridinas, especificamente com certas 4-aril-5-carbamoíl-l,4-di-hidropiridinas que são uteis no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias nos seres humanos e nos animais.

Um certo número de 1,4-di-hidropiridinas foram previamente descritas como agentes anti-isquémicos e anti-hipertensores. Estes compostos são capazes de inibir o movimento do cálcio para as células sendo desse modo activos no tratamento ou na prevenção de uma série de situações cardíacas ou como agentes anti-hipertensores. (Ver por exemplo EP-A-100189). Contudo os compostos do presente invento são antagonistas potentes e selectivos do factor activador das plaquetas e como tal apresentam utilidade clínica em campos completamente diferentes, nomeadamente no tratamen to de situações alérgicas e inflamatórias tais como a asma e a artrite respectivamente.

factor activador das plaquetas (PAF) l-0-alquil-2-acetil-sn-gliceril-3-fosforilcolina) é um éter fosfolipido cuja estrutura foi primeiramente elucidada em z

1979. E produzido por, libertado a partir de e interactua com muitas células pro-inflamatórias, plaquetas e o rim.

Para além da sua potente actividade agregadora das plaquetas, FAP (PAF) apresenta um amplo espectro de actividades biológicas que surgem quer directamente quer por meio da liberta ção de outros mediadores potentes tais como o tromboxano A₂ou os leucotrienos.

In vitro, o FAP (PAF) estimula o movimento e a agregação dos neutrofilos e a libertação a partir deles de enzimas que provocam lesões nos tecidos e radicais de oxigénio.

Estas actividades contribuem para acções do FAP (PAF) in vivo consistentes com o seu desempenho de um papel significativo nas respostas inflamatórias e alér gicas. Assim, verificou-se que o FAP (PAF) intradermico in duzia uma resposta inflamatória, com dor associada, acumula ção de células inflamatórias e aumento da permeabilidade vascular, comparável com a reacção alérgica da pele a seguir à exposição a um alergeno. De um modo semelhante, tan to a broncoconstrição aguda como as reacções inflamatórias crónicas desencadeadas pelos alergenos na asma podem ser imitadas (reproduzidas) por meio da administração intra-tra queal do FAP (PAF).

Consequentemente os agentes que antagonizam as acções do FAP (PAF) e, consequentemente também evitam a libertação do mediador pelo FAP (PAF), vão apresen tar utilidade clínica no tratamento de uma série de situações alérgicas e inflamatórias tais como a asma e a artrite, respectivamente.

Para além do que foi anteriormente re ferido, o FAP (PAF) foi implicado como estando envolvido num certo número de outras situações médicas. Assim no cho. que circulatório, que é caracterizado por hipotensão sistémica, hipertensão pulmonar e permeabilidade vascular aumentada, os sintomas podem ser imitados (reproduzidos) pela in fusão do FAP (RAF). Isto aliado à evidência revelando que os níveis do FAP (RAF) em circulação são aumentados pela in fusão da endotoxina indica que o FAP (PAF) constitui um mediador principal em certas formas de choque.

A infusão intravenosa do FAP (PAF) em doses de 20-200 pmol Kg^-1 min ¹ a ratos resulta na formação de extensas erosões hemorrágicas na mucosa gástrica e assim o FAP (PAF) é o agente ulcerogénico gástrico mais potente até agora descrito cuja libertação endógena pode estar na base ou contribuir para certas formas de ulceração gástrica.

A psoriase é uma doença inflamatória e proliferativa caracte rizada por lesões da pele.

FAP (PAF) é pro-inflamatório e foi isolado a partir de escamas da lesão dos doentes com psoriase indicando que o FAP (PAF) desempenha um papel na doença psoriase. E finalmente, dados cada vez mais evidentes apoiam um potencial papel fisiopatológico para o FAP (PAF) nas doen ças cardiovasculares. Assim estudos recentes em doentes com angina pectoris revelam que o FAP (PAF) é libertado durante o pacing auricular e, em porcos, a injecção intracoronária do FAP (PAF) induz uma diminuição prolongada no fluxo coronário enquanto que nos corações das cobaias ele induz shun ting regional e isquémia.

Também se verificou que o FAP (PAF) pode iniciar a formação de um trombo numa preparação de artéria mesentérica tanto quanto administrado exogenamente como quando libertado endogenamente. Mais recentemente verificou-se que o FAP (PAF) revelou desempenhar um papel na isquémia cerebral induzida em modelos animais de acidente va£ cular cerebral.

Assim compostos do invento, em virtude da sua capacidade de antagonizar as acções do FAP (PAF), podem também ser valiosos no tratamento de qualquer uma das situações atrás referidas.

De acordo com o presente invento são proporcionados compostos com a fórmula:

COR ch₂-o-y-x (I) em que R é fenilo ou fenilo substituido por um ou mais su bstituintes seleccionados entre nitro, halo, ^ci~^c^ alquilo, C^-C4 alcoxi, fluor (C^-C^)alcoxi, aril (^C1“^C4 )alcoxi , ^Cj-^C4 alquiltio, C^-C4 alquilsulfonilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano;

2

R e R são cada um deles independentemente H ou ^Cl^-C6 ^a4quil°, ou os dois grupos podem ser reunidos entre si para formarem com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, N-(C^-C^ alquil)-piperazinilo ou N-(C₂-C₄ alcanoil)piperazinilo;

1 ou R é H ou C^-C₄ alquilo e R é um grupo C^-C^ ciclo alquilo, arilo, indanilo ou heteroarilo, ou um grupo C₁~C₄ alquilo substituido por um ou mais substituintes seleccionados entre C^-C^ cicloalquilo, C.-C. alcoxicarbonilo, arilo e heteroarilo;

R é OH, C.-C, alquiloxi, aril(C,-C.) alcoxi, ou 4 5 J- o ₄± 4^

NR R em que cada um de entre R e R e independente mente H ou C^-Οθ alquilo, ou os dois grupos podem ser reunidos entpe si para formarem com o azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino morfolino, piperazinilo, ou N-(C^-C₄ alquil) piperazinilo;

Y é um grupo alquileno com entre 2 e 8 átomos de carbono gue podem constituir uma cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos 2 átomos de carbono na cadeia ligando X ao átomo de oxigénio;

X é um grupo 1-, 2- ou 3-imidazopiridilo ou um grupo 1-, 2- ou 3-imidazopirimidinilo substituído facultativamente com um ou mais substituintes seleccionados entre C₁-C₄ alquilo, C^-^ alcoxi, halo, CF₃ e CN;

e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Nas definições aqui dadas, a expressão halo significa fluor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos alquji lo e alcoxi com 3 ou mais átomos de carbono podem ter cadeia linear ou ramificada.

arilo usado em conjunção com R, R^3, e R significa fenilo substituído por 1 ou mais substituintes seleccionados entre halo, trifluorometilo, C₁~C₄ alquilo, hidroxi, C^-C^ alcoxi, fluor (C^-C^)-alcoxi,(C^-C^ alcoxi) carbonilo, C^-C^ alquilsulfonilo e CN.

heteroarilo usado em conjunção com R¹ significa um grupo heterocíclico aromático com 5 ou 6 mem bros o gual pode conter um ou mais átomos de O, S ou N como heteroátomos e que podem facultativamente ser fundidos com um anel benzeno e que podem facultativamente ser substituídos no anel heterocíclico ou benzeno condensado por um ou mais substituintes seleccionados entre C^-C^ alquilo, C^-C^ alcoxi e halo.

Exemplos de grupos heteroarilo apropria dos incluem piridilo, tiazolilo, tiadiazolilo, e oxazolilo, podendo qualquer um deles ser facultativamente benzofundido ou substituido por C-^-C^ alquilo, C₁~C₄ alcoxi ou halo. Es. tes exemplos particulares de R^ como heteroarilo incluem pi. rid-2-ilo, 4- e 6-metilpirid-2-ilo, tiazol-2-ilo, 4- e 5-me til-tiazol-2-ilo, 5-metiltiadiazol-2-ilo, 5-metiloxadiazol-3-ilo, 5-metilisoxazol-3-ilo, benzotiazol-2-ilo e 5-etoxibenzotiazol-2-ilo.

grupo X da imidazopiridina ou da im.i dazopirimidina pode ser ligado a Y na posição 1, 2 ou 3. A posição da fusão do anel também pode variar para incluir derivado imidazo /~4,5-b_7 piridina, imidazo Γ4,5-c_7 piridina, imidazo Γ 1,2-a 7 piridina, imidazo J~ 4,5-d 7pirimidipa, imidazo Γ 1,2-c 7pirimidina e imidazo Γ1,2-b 7 pirimidina. 0 grupo pode ser substituido em um dos dois ou em ambos os aneis con densados por um ou mais dos substituintes previamente definidos .

Em aspectos preferidos do invento R é 2-clorof enilo ou 2-bromof enilo, Y é ^ou quando X é

2-imidazopiridilo, -(CB^)^-, e R^ é etoxi ou isopropoxi, X é de preferência 2-metil-l-imidazo /”4,5-c_7piridilo,

R é de preferência H e R é t-butilo ou pirid-2-ilo.

Compostos individuais particularmente preferidos do invento incluem 5-(N-t-butilcarbamoil)-4-(2-clorofenil)-3-etoxicarbonil-6-metil-2-/~ 2 - (2-metil-l-imida-10-

ζο- Γ4,5-c_7 piridil )etoximetil_7-l, 4-di-hidropiridina e 4-(2-clorof enil )-3-etoxicarbonil-6-metil-2-/_ 2- (2-metil-1-imidazo /4,5-d_7piridil )etoximetil_7-5-/N-(pirid-2-il )carbamoil_7-1,4-di-hidropiridina.

Os compostos com a fórmula (I) conten do centros assimétricos existirão como um ou mais pares de enantiómeros, e esses isómeros pares ou individuais podem ser separáveis por métodos físicos, por exemplo por meio de cristalização fraccionada ou por cromatografia dos compostos afins ou de um seu sal ou derivados apropriados. O invento inclui todos os enantiómeros quer separados ou não.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos com a fórmula (I) que formam esses sais são os formados a partir de ácidos que formam sais de adição de ácido não tóxicos, por exemplo os sais hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato ou bi-sulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, citrato, fumarato, gluconato, lacta to, maleato, succinato, tartrato, metanossulfonato, benzenos. sulfonato e p-toluenossulfonato.

Os compostos com a fórmula I podem ser obtidos por meio da síntese de Hantzsch, de acordo com o esquema de reacção que se segue:

ch_q-o-y-x (III)

3 em que R, R , R , R , Y e X são tal como foram previamente definidos.

Num processo típico, o cetoester ou a cetoamida (III) e o aldeido são aquecidos sob refluxo num solvente orgânico apropriado, por exemplo um C^-C^ alcanol tal como etanol, durante cerca de 15 minutos, adicionando-se então a amino-crotonamida (II). Alternativamente a aminocrotonamida (II), o composto ceto (III) e o aldeido podem ser aquecidos conjuntamente no solvente.

Facultativamente adiciona-se para neutralizar a solução uma pequena quantidade de um ácido alcanoico inferior tal como ácido acético. A solução resultante pode então ser aquecida a 60°-130°C, de preferência sob refluxo, até a reacção ficar essencialmente completa, tipicamente em 24 horas ou menos. 0 produto com a fórmula (I) pode ser então isolado e purificado por processos convencionais, por exemplo por partição, recristalização ou por cromatografia.

Certos compostos com a fórmula (I) são também obtidos convenientemente por meio de simples reacções de transformação química. Assim por exemplo compostos com a fórmula (I) em que R é benziloxi podem ser submetidos a uma hidrogenação catalítica convencional para proporcionar os correspondentes compostos em que R é OH. O produto ácido pode ser então feito reagir com amónia ou com uma amina na presença de um agente de ligação di-imida, para proporcio 3 , 45 nar a amida ou a amida substituída em que R e NR R . Os reagentes e as condições apropriadas para estas transformações são bem conhecidos pelos especialistas nesta técnica.

Os cetoesteres e a cetoamidas com a fórmula (III) podem ser preparados por métodos análogos aos da técnica anterior, tal como o método descrito na patente Europeia 100189 que é essencialmente o método de Troostwijk and Kellogg, J.C.S. Chem. Comm., 1977, página 932, ou tal como foi descrito nas Preparações referidas aqui a seguir.

De um modo semelhante as amino-crotonamidas (II) ou são compostos conhecidos ou podem ser prepa rados por processos convencionais, por exemplo a partir de cetoamida por reacção com amónia. Também os aldeidos RCHO ou são conhecidos ou podem ser preparados por meio de métodos conhecidos de acordo com a bibliografia indicada anteriormente .

A actividade dos compostos do invento é indicada pela sua capacidade para inibirem a actividade agregadora das plaquetas do FAP (PAF) in vitro. O ensaio é realizado como se segue:

São retiradas amostras de sangue quer do coelho quer do homem para 0,1 vol de tampão ácido tetra-acético de etilenodiamina de dissódio e as amostras são cen trifugadas durante 15 minutos para se obter plasma rico em plaquetas. O plasma é depois centrifugado para dar origem a uma pílula de plaquetas que é lavada com uma solução tampão (KH₂PO₄ 4 mM, Na₂HPO₄ 6 mM, NaCl 100 mM, 0,1% de glucose e 0,1% 'de albumina do soro bovino, pH 7,25) e finalmente suspenso de novo em solução tampão para uma concentração de g x 10 plaquetas/ml.

E prá-incubada uma amostra (0,5 ml) du rante dois minutos a 37°C num agregómetro de Paton, quer ape nas com veículo, ou com veiculo contendo o particular compo£3 to a ser ensaiado. 0 FAP é adicionado numa concentração su ficiente para dar origem a uma resposta de agregação máxima _8 _9 na ausência do composto do ensaio (10 a 10 molar), e a agregação das plaquetas é medindo seguindo o aumento da tranjs missão da luz da solução. A experiência é repetida na presença do composto do ensaio em concentrações variáveis e a concentração do composto requerida para reduzir a resposta para 50% do seu valor máximo é registada como o valor ΙΟ,-θ.

A actividade dos compostos com a fórmula (I) é também demonstrada in vivo pela sua capacidade para proteger os ratinhos do efeito letal de uma injecção de FAP (PAF). Uma mistura de FAP (PAF) (50 ug/kg) e DL-propanolol (5 mg/kg) em 0,9% p/v de cloreto de sódio é injecta da (0,2 ml) pela veia da cauda a ratinhos. Os compostos sob ensaio ou são injectados na veia da cauda imediatamente antes da injecção de FAP/propanolol ou são administrados oral mente por meio de tubo até ao estomago duas horas antes.

Os compostos são ensaiados em doses variadas em grupos de 5 ratinhos e a dose que reduz a mortalidade para 50% é registada como o valor Ρϋ^θ.

Os compostos são também ensaiados quan to â sua capacidade para reduzir a broncoconstrição induzida por FAP(PAF) em cobaias anestesiadas.

Neste ensaio a resistência das vias res. piratórias e a compliance pulmonar dinâmica são calculadas a partir de registos do fluxo de ar e pressão transpleural e do cálculo do volume tidal.

É determinada a broncoconstrição induzida pelo FAP(PAF) (100 ng/kg). Uma hora após a dose inicial do FAP o composto a ensaiar é administrado e o ensaio é repetido. A capacidade do composto para reduzir o efeito bron coconstrição do FAP(PAF) é registado como uma taxa.

Para utilização terapêutica os compostos com a fórmula (I) serão geralmente administrados misturados com um veiculo farmacêutico seleccionado tomando em conside ração a via de administração pretendida e a prática farmacêutica padrão.

Por exemplo, aqueles compostos podem ser administrados oralmente sob a forma de comprimidos conten do excipientes tais como amido ou lactose, ou sob a forma de cápsulas ou óvulos quer isoladamente quer misturados com ex cipientes, ou sob a forma de elixires ou de suspensões conten do agentes de aromatização ou de coloração.

Podem ser injectados parentéricamente por exemplo, intravenosamente, intramuscularmente ou subcutaneamente. Para administração parénterica, são utilizados do melhor modo sob a forma de uma solução aquosa estéril que pode conter outras substâncias por exemplo suficientes sais ou glicose para tcrnar a solução isotonica com o sangue.

-15Para administração ao ser humano em tra tamento curativo ou profilático de situações bronquicas alér gicas e da artrite, as posologias orais dos compostos varia rão geralmente entre 2-1.000 mg por dia para um doente adul_ to médi.c (70 kg).

Assim para um doente adulto tipico os comprimidos ou cápsulas individuais contêm de 1 a 500 mg do composto activo, num veiculo ou excipiente apropriado farmaceuticamente aceitável.

As posologias para administração intr£ venosa devem variar tipicamente entre 1 e 10 mg por cada do se tal como seja requerido. Para o tratamento de situações alérgicas e bronqticas hiper-reactivas a inalação por meio de um nebulizador ou de um aerosol pode constituir a via preferida da administração da droga.

Os niveis de dosagem por esta via devem variar entre 0,1 e 50 mg por cada dose tal como seja re querido. Na prática o médico determinará a dosagem real que seja mais apropriada para um determinado doente que variará com a idade, peso e resposta desse doente.

As posologias atrás referidas são exem pios do caso médio mas podem existir evidentemente, casos individuais em que são necessários niveis de dosagem mais elevados ou mais baixos, e esses niveis situam-se no âmbito deste invento.

Assim, num outro aspecto o invento pro porciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto com a fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com um diluente ou veiculo farmaceuticamente acei^ tável.

-160 invento também inclui um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, pa ra utilização em medicina, em particular no tratamento de situações alérgicas e inflamatórias num ser humano.

A preparação dos compostos do invento é ainda ilustrada pelos Exemplos que se seguem.

EXEMPLO 1

4-(2-bromofenil)-5-(N-t-butilcarbamoil)-3-isopropoxicarbonil-6-metil-2-/ 2-(2-metil-l-imidazo4,5-c 7piridil)etoximetil7 -1,4-di-hidropiridina (a) 2-Metil-1-(2-hidroxietil)-imida zo

Γ 4,5-c _7 piridina (5 g, 28,5 mmole) foi adicionada a uma sus. pensão de hidreto de sódio (dispersão em óleo a 60%, 2,3 g, mmole) em tetrahidrofurano seco (100 ml) e a mistura foi sonicada durante 2 horas à temperatura ambiente. Uma solução de 4-cloroacetoacetato de isopropilo (5,1 g, 28,5 mmole) em tetrahidrofurano (100 ml) foi adicioanda gota a gota sob azo to com sonicação e a mistura foi sonicada durante 5 horas à temperatura ambiente.

Adiciona-se ácido cloridrico 2N (100 ml) e o tetrahidrofurano foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi lavada com cloreto de metileno (2x50 ml) neutralizada com carbonato de potássio e extraida com acet£ to de etilo (3x25 ml). Os extractos combinados foram lavados com água, secos sobre sulfato de magnésio e evaporados. O residuo foi cromatografado sobre silica fazendo-se a eluição com acetato de etilo contendo álcool isopropilico a 10% para

proporcionar 4-/2-(2-metil-l-imidazo /”4,5-c_7piridil )etoxi_7-3-cetobutanoato de isopropilo (5,3 g, 58%).

Rf (silica; metanol, acetato de etilo 1:4) 0,13; R.M.N. (CDC1₃) = 1,05 (d, J = 6Hz, 6H); 2,50 (s, 3H); 3,15 (s, 2H);

3,67 (t, J = 5,5 Hz, 2H); 3,93 (s, 2H); 4,19 (t, J = 5,5 Hz) (2H); 4,8 (m, 1H); 7,11-8,19 (m, 3H).

(b) o produto de (e) atras referido (319 mg, 1 mmole), 2-bromobenzaldeido (185 mg, 1 mmole) e N-t-butil-3-aminocrotonamida (160 mg, 1 mmole) foram aquecidos sob refluxo isopropilico (10 ml) durante 6 horas. A mistura da reacção foi evaporada até à secura sob pressão reduzida e o residuo foi cromatografado sobre silica fazendo-se a eluição com acetato de etilo contendo 5% de dietilamina para dar origem ao composto do titulo (0,18 g, 35%) p.f. 160-165°C. Rf (silica; acetato de etilo, dietilamina 19:1) 0,18. Encontrados C, 59,32; H, 6,44; N, 11,31. ^C31^H38^BrN5°4 ^C' ⁵⁹'⁶¹' ^H' ⁶'¹³; ^N

EXEMPLOS 2-5

Os compostos que se seguem foram prepa rados pelo método do Exemplo 1 (b) começando com o cetoester do Exemplo 1 (a) e usando ou 2-cloro,, 2-bromo ou 2-metiltio-benzadeido e N-t-butil-3-aminocrotonamida ou N-(pirid-2-il)-3-aminocrotonamida tal como seja apropriado:

I Exemplo No.	E¹	E⁶	p.f. °c	Análise % (vai.Teóricos
entre C	parêntesis) Η N
2	^fCH3⁾3^C	Cl	158-163	61,32 (61,27	6,36 11,71 6,76 11,52)
3	Q	Br	155-165	59,21 (59,54	5,40 12,74 5,15 13,02)
4	α	Cl	151-157	63,86 (63,95	5,48 13,77 5,50 13,99)
5	(CH₃)₃C-	SCH₃	162-168	Oh CJh ό cr* -si 00	7,02 12,02 6,94 11,84)

EXEMPLOS 6-9

Os compostos que se seguem foram prepa_ rados pelo método do Exemplo 1 usando como materiais de pa£ tida (matérias primas) para o Passo (a) 4-cloroacetoacetato de etilo como a hidroxialquilimidazopiridina apropriada (ver Preparações 1-4), e fazendo reagir o produto cetoester com 2-clorobenzaldeido e N-t-butil-3-aminocrotonamida, tal como foi descrita no Exemplo 1, Passo (b).

1 Exemplo No.	i Y-X	p.f. °C	Análise (Vai.Teóricos parêntesis) C H	o, Ό entre N
	^CH3
' ⁶	-(CH ) -S^ZSl	167	63,65	6,13	12,20
	õ		(63,65	6,41	12,37)
		167	63,36	6,41	12,21
	W		(63,65	6,41	12,37)
8	^CH3 -(CH ) -M^^N	173	63,38	6,69	12,05
	D·		(63,65	6,41	12,37)

9		188	63,30 *(63,20	6,65 6,67-	12,16 11,89)

X calculado para hemihidrato

EXEMPLOS 10-16

Os compostos que se sequem foram preparados pelo método do Exemplo 1 usando como materiais de pa£ tida (matérias primas) para o Passo (a) 4-cloroacetoacetato de etilo e a hidroxialquilimidazopiridina ou hidroxialquil-imidazopirimidina apropriadas (ver Preparações 1-7) e fazendo reagir o produtocetoester com N-(pirid-2-il)-3-aminocrotonamida e 2-clorobenzaldeido tal como foi descrito no Exemplo 1, Passo (b)

Exemplo No.	Y-X	p.f.°C	Análise % (Vai.Teóricos entre parêntesis)
C	Η N
10	μ -CCH ) -ir^N	185	63,23	5,26	13,92
	ϋ		(63,42	5,32	14,32)
11	CH₃ - CCH ) -N^ \ /	158	63,73	5,53	14,25
	Õ		(63,42	5,32	14,32)
12	^CH3 -CCHJ.-N^N \ /	207	63,32	5,55	14,40
	ô		(63,42	5,32	14,32)
13	CH, 1 ³	177	63,61	5,59	13,84
	-^(CH2⁾3^_NjC^¹		(63,94	5,53	13,98)

Exemplo No.	Y-X	p.f.°C	Análise (Vai.Teóricos parêntesis)	o, o entre N
C	H
	^CH3 1 ³
14	ô	166-7	65,18 (65,58	5,10 5,50	11,81 11,95)
15	-(CH₂)_?-N ^xn	224-5	63,50	5,59	14,01
	/ M		<63,42	5,32	14,32)
	w
16	Λ³ -<ch₂)₂-n ^XN	184-6	59,76	5,21	15,99
	n 1-		(59,45	5,32	16,18)*

± calculados para hemihidratos

EXEMPLO 17

3-Benziloxicarbonil-4-(2-clorofenil)-6-metil-2-/~2-(2-metil-1-imidazo / 4,5-c 7piridil)etoximetil 7-5-/~N-(2-piridil)carbamoil7-l,4-di-hidropiridina

4-Γ2-(2-metil-l-imidazo f 4,5-c 7piridil )etoxi_7butanoato de etilo (3,8 g) foi agitado sob refluxo numa mistura de tolueno (50 ml) e de álcool benzilico (26 ml) durante 6 horas. O tolueno foi removido sob pressão reduzida e a solução resultante de 4-Γ2-(2-metil-l-imidazoΓ 4,5-c 7piridil )etoxi_7-3-oxobutanoato (4,6 g) em álcool ben zilico (26 ml), foi tratada com 2-clorobenzaldeido (1,75 g) e N-(2-piridil)-3-aminocrotonamida (2,2 g).

A mistura foi agitada a 80°C durante 3 horas, e o álcool benzilico foi então removido sob pressão reduzida e o produto crú foi cromatografado sobre silica fa. zendo-se a eluição ccm uma mistura de metanol e de acetato de etilo (3:1). Fracções contendo o produto desejado foram combinadas e evaporadas. A espuma resultante foi agitada em éter dietílico durante a noite, o éter foi removido e o produto foi seco sob vácuo para proporcionar o composto do titulo sob a forma de um sólido amarelo.

(2,71 g; 33%),

R.M.N. (CDC1₃)S 1,82 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 3,92 (t, J = 4Hz 2H) ; 4,40 (t, J 5= 4Hz, 2H) ; 4,72 (d, j = 8Hz, IH) ; 4,84 (d,

J = 8Hz, IH); 5,00 (d, J = 10Hz, IH); 5,18 (d, J = 10Hz, IH) 5,43 (s, IH); 6,20 (s, IH); 6,9-7,4 (11H); 7,64 (t, J = 6Hz, IH); 7,92 (s, IH); 8,10 (d, J = 6Hz, IH); 8,22 (d, J = 4Hz, IH); 8,47 (d, J = 5Hz, IH); 9,05 (s, IH).

EXEMPLO 18

4-(2-Clorof enil)-3-carboxi-6-metil-2-/2-metil-l-imidazo/ 4,5 —c 7 piridil )etoxin:etil )-5-/~N-(2-piridil)carbamoil7-l,4-di-hidropiridina

3-Eenziloxicarbonil-4-(2-clorofenil)-6-metil-2-/”2-(2-metil-l-imidazo /4,5-c_7piridil )etoximetil7 -5-/N-(2-piridilcarbamoil 7-1,4-di-hidropiridina (1,1 g) em etanol (75 ml) foi hidrogenada sobre 30% de paládio sobre carvão (0,75 g) à pressão atmosférica durante 18 horas. O catalisador foi filtrado através de arbacell e a camada de filtragem foi lavada com etanol em ebulição (5 x 100 ml).

O etanol foi removido sob pressão reduzida proporcionando o composto do título sob a forma de uma espuma (0,89 g; 94%). R.M.N. (DMSO-dgJé : 1,80 (s, 3H) ; 2,63 (s, 3H) ; 3,88 (t,

J = 4Hz, 2H); 4,35 (br, IH); 4,52 (t, J = 4Hz, 2H); 4,60 (d, J = 10Hz, IH); 4,68 (d, J = 10Hz, IH); 5,33 (s, IH); 7,0-7,2 (5H); 7,66 (m, 2H); 7.74 (s, IH); 7,95 (d, J = 6Hz,lH); 8,24 (m, 2H); 8,80 (s, IH); 10,18 (s, IH).

EXEMPLO 19

4-( 2-Clorofenil )-3-N-etilcarbamoil-6-metil-2-/~2-metil-l-imidazo Γ 4,5-c 7 piridil) etoximetil7-5-/~N- (2-piridil) carbamoil7-l,4-di-hidropiridina

Uma suspensão de 4-(2-clorofenil)-3-car boxi--6-metil-2-/”2-(2-metil-l-imidazo Γ 4,5-c 7piridil )etoximetil_7-5-/~N-(2-piridil )carbamoil_7-l,4-di-hidropiridina (315 mg) em diclorometano seco (6 ml) foi tratada com 4-dimetila minopiridina (72 mg) e N,N-diciclohexilcarbodiimida (140 mg)

A suspensão foi agitada durante 4 horas e adicionou-se etilamina (635 mg). A reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e oproduto crú (não refinado) foi cromatografado sobre sílica fazendo-se a eluição com uma mistura de metanol, acetato de etilo e dietilamina 10:85:5. As fracções contendo o produto foram evaporadas e a espuma resultante foi sonicada em éter dietílico (10 ml) durante 30 minutos. O éter foi removido e o produto foi seco sob vácuo para proporcionar o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (65 mg, 20%).

R.M.N. (CDC1₃) â 1,04 (t, J = 6Hz, 3H); 1,84 (s, 3H); 2,74 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,94 (t, J = 4Hz, 2H); 4,47 (t, J = = 4HZ, 2H); 4,80 (d, J = 10Hz, 1H); 4,90 (d, J = 10Hz, 1H);

5,22	(s,	1H) ;	5,88	(br, 1H)	: 6,08 's, 1H);	7,0-7,2	(6H) ;
7,64	(m,	1H) ;	7,92	(br, 1H)	; 8,14 (d, J =	6Hz, 1H);	8,22 (d,
J =	4Hz,	1H);	8,48	(d, J =	5Hz , 1H); 9,02	(s, 1H).

Preparação 1

3-(2-Hidroxietil)-2-metilimidazo J~4,5-b 7 piridina (a) 2-/~ 2-Hidroxietilamino7-3-aminopiridina

2-(2-Hidroxietilamino)-3-nitropiridina (8,9 g) foi dissolvida em etanol (200 ml) e hidrogenada sobre 5% de palaoio sobre carvão (400 mg) a 50 p.s.i. (libras por polegada quadrada) (3,45 bar) durante 2 1/2 horas. A mistura da reacção foi filtrada e o etanol foi removido sob pressão reduzida, proporcionando o composto do título (4,2 g 56%) sob a forma de um óleo escuro o qual foi usado sem purificação em l(b) a seguir.

(b) 3-(2-Hidroxietil)-2-metilimidazo Γ4,5-b 7piridina

2-(2-Hidroxietilamino)-3-aminopiridina (3,4 g) foi dissolvida em anidrido acético (140 ml) e agitada sob refluxo durante 15 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e o excesso de reagente foi removido sob pressão reduzida. 0 éleo castanho escuro foi dissolvido em etanol (100 ml), adicionou-se hidróxido de sódio 2N (50 ml) e a mis tura foi agitada durante 15 minutos.

A solução foi acidificada para pH 5 usando ácido clorídrico 2N e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado sobre sílica fazendo-se a eluição com 10$ de metanol em acetato de etilo para proporcionar o composto do título (2,32 g, 59%) sob.a forma de uma espuma. F.M.N. (CDCl^) & 2,67 (s, 3H); 4,13'(t, J-= 4Hz, 2H); 4,38 (t, J = 4Hz, 2H) ; 5,50 (br, 1H); 7,04 (m, 1H) ; 7,68 (d, J = 6Hz, 1H); 8,20 (d, J = 4Hz, 1H).

Preparação 2 l-(2-Hidroxietil)-2-metilimidazo Γ4,5-c 7piridina

O composto do título foi preparado pelo método da Preparação 1 começando com 4- Γ2-hidroxietilami. no_7-3-nitropiridina.

R.M.N. (CD₃OD).i> 2,74 (s, 3H); 3,92 (t, J = 6Hz, 2H); 4,40 (t, J = 6Hz, 2H); 7,65 (d, J = 5Hz, 1H); 8,34 (d, J = 5Hz, 1H) ; 8,82 (s, 1H).

Preparação 3

3-(2-Hidroetil)-2-metiliniidazo Γ4,5-c 7piridina

2-Metilimidazo /4,5-c_7piridina (10,6 g) foi misturada com carbonato de etileno (8,3 g) e aquecida como um produto fundido a 150°C durante 1/2 hora. 0 produto preto crú (não refinado) foi cromatografado sobre sílica fazendo-se a eluição com 40% de metanol em acetato de etilo.

A fracção com Rf 0,33 em metanol, acetato de etilo, (2:3) foi evaporada e foi identificada como uma mistura do composto do título e da 1-(2-hidroxietil)-2-metilimidazo Γ4,5-c_7p_i ridina isomérica. A mistura foi cromatografada sobre sílica fazendo-se a eluição com 20% de metanol em acetona. As fracções contendo o isómero mais móvel foram combinadas e evaporadas proporcionando o composto do título (1,22 g, 9%) sob a forma de uma espuma.

R.M.N. (CDgOD) á 2',75 (s, 3H) ; 3,98 (t, J = 6Hz, 2H); 4,49 (t, J = 6Hz, 2H); 7,65 (d,.J = 5Hz, 1H); 8,33 (d, J = 5Hz,

1H); 8,90 (s, 1H).

Preparação 4

2-(3-Hidroxipropil)-1-metilimidazo Γ4,5-c 7piridina

3-Amino-4-metilaminopiridina (2,95 g), gama-butirolactol (2,53 g) e acetato de cobre (9,8 g) foram suspensos numa mistura de etanol (100 ml) e água (100 ml) e aquecidos num recipiente selado a 150°C durante 4 horas. A mistura da reacção foi arrefecida e filtrada.

sulfito de hidrogénio foi feito bor bulhar através da solução durante 1/2 hora, e depois de se ter agitado durante mais 1/2 hora o sulfito de cobre precipi tado foi removido por filtração. 0 filtrado foi neutralizado^- com bicarbonato de sódio e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. 0 produto cru (não refinado) foi cro matografado sobre sílica fazendo-se a eluição com 30%'de metanol em acetato de etilo. As fracçoes contendo o produto foram combinadas e evaporadas proporcionando o composto do título. (1,95 g, 43%) sob a forma de uma espuma.

R.M.N, (CD₃OD) £ 2,12 (m, 2H); 3,13 (t, J = 5Hz, 2H); 3,65 (t, J = 5Hz, 2H); 3,90 (s, 3H); 7,62 (d, J = 4Hz, 1H); 8,35 (d, J = 4Hz, 1H); 8,85 (s, 1H).

Preparação 5

3-(2-Hidrcxietil )-2-metilimidazo /“l ,2-a 7piridina

Acido 2-metilimidazo /1,2-a 7piridil-3-acético (190 mg) foi adicionado fraccionadamente a uma suspensão agitada de hidreto de aluminio e litio (57 mg) em tetrahidrofurano seco (5 ml) sob azoto. A mistura foi aquecida sob temperatura de refluxo durante 2 horas sendo então arrefecida e a reacção foi arrefecida rapidamente por meio de adição cuidadosa de água (60 jul) seguindo-se uma solução de hidróxido de sódio 2N (200 jul) e água (100 >ul).

Adicionou-se metanol (20 ml) e a pasta foi filtrada. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi cromatografado sobre sílica fazendo-se a eluição ccm acetato de etilo contendo 20% de metanol para dar origem aõ composto do título (65 mg, 37%).

-30R.M.N. (CDC1₃) á 2,38 (s, 3H); 3,13 (t, J = 4Hz, 2H); 3,92 (t, J = 4Hz, 2H); 6,75 (t, J = 5Hz, 1H); 7,05 (t, J = 5Hz,

1H); 7,34 (d, J = 5Hz, 1H); 8,04 (d, J = 5Hz, 1H).

Preparação 6 l-(2-Hidroxietil)-2-metilimidazo Γ4,5-b 7piridina (a) Cloreto de acetoxiacetilo (2,73 g, 20 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de imidazole (2,72 g, 40 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 ml) sob azoto a 0°C. Depois da adição ficar completa, a suspensão bran ca espessa foi arrefecida até -78°C e adicionou-se durante 10 minutos uma solução de 2,3-diaminopiridina (2,18 g, 20 mmol) em tetrahidrofurar.e seco.

A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante a noite adicionando-se então bi^ carbonato de sódio aquoso saturado (100 ml). A mistura foi extraida com diclorometano (3 x 80 ml), os extractos foram secos (MgSO^) e concentrados sob pressão reduzida para dar origem a um sólido castanho. A recristalização a partir ;de acetato de etilo deu origem a 3-(acetoxiacetil)aminol2-aminopiridina (795 mg, 38%) sob a forma de flocos brancos.

(b) Hidreto de alumínio e litio (2,81 ç:, 74 mmol) foi adicionado fraccionadamente a uma solução agitada do pro duto atrás referido em tetrahidrofurano seco (100 ml) sob azoto a 0°C. A mistura fri então agitada à temperatura ambiente durante 18 horas e em seguida arrefecida bruscamente com hidróxido de sódio aquoso a 20% (200 ml). A mistura resultante foi extraida continuamente com diclorometano (1,5

litros) durante 20 horas. A solução de diclorometano foi se. ca (MgSO^) e concentrada sob pressão reduzida. O sólido cas tanho resultante foi purificado por cromatografia flash (fazendo-se a eluição com acetato de etilo/rretanol, 3:1) para dar origem a 2-amino-3-(2-hidroxietilamino)piridina (1,268 g, 56%), sob a forma de um sólido castanho.

(c) Uma mistura do produto atrás referido (1,268 g, 8,3 mmol) e de anidrido acético (40 ml) foi aquecida a 125°C durante 5 horas. C reagente em excesso foi removido sob pressão reduzida, e o óleo residual foi dissolvido numa mi£ tura de amónia aquosa concentrada (25 ml). Após 2 horas a solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia flash (fazendo-se a eluição com acetato de etilo/metanol, 3:1) e uma segunda vez (fazendo-se a eluição com acetato de etilo/metanol/dietilamina, 85:10:5) para dar origem a l-(2-hidroxietil )-2-metilirridazo /4,5-b_7piridina (545 mg, 37%) sob a forma de um sólido branco.

R.M.N. (CDC1₃) : 2,56 (3H, s), 4,19 (2H, m), 4,30 (2H, m), 6,57 (1H, brs), 6,89 (1H, dd, J 3 e 8Hz), 7,51 (1H, d, J 8Hz) 8,01 (1H, d, J 3Hz).

Preparação 7

3-(2-Hjdroxietil)-2-metilimidazo /*4,5-d 7pirimidina (a) 2-(5-Amino-6-cloro-4-pirimidinilamino)etanol (Chem. Pharm. Buli., 1961, 9_, 27) (5,71 g, 30,3 mmol) e anidrido acético (50 ml) foram aquecidos juntamente com azoto a 120°C durante 20 horas. O reagente em excesso foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi neutralizado com bi. carbonato de sódio aquoso e extraido com diclorometano (4 x 70 ml) .

Os extractos foram secos (MgSO^) e con centrados sob pressão reduzida. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash (fazendo-se a eluição com acetato de etilo) para dar origem a 3-(2-acetoxietil)-2-metil-7-cloroimidazo Γ4,5-d 7pirimidina (1,597 g, 21%), sob a forma de um sólido branco.

(b) 0 produto atrás referido (1,59 g, 6,24 mmol) foi hidrogenado sobre paládio sobre carbono a 5% (0,32 g) numa mistura de metanol (50 ml) e 3% de amónia aquosa (50 ml) a 30 p.s.i. (libras por polegada quadrada) (2 bar) e 20°C dutante 1 hora. A mistura foi filtrada através de Arabacel, e a massa filtrada foi lavada com etanol em ebulição (50 ml) filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, sendo então feito passar através de um bujão curto de gel de sílica fazendo-se a eluição com acetato de eti_ lo/metanol (3:2) para dar origem a 3-(2-hidroxietil)-2-metilimidazo/”4,5-d 7pirimidina (1,10 g, 100%), sob a forma de um sólido branco.

R.M.N. (CDC1₃) & 2,75 (3H, s), 3,80 (1H, brs), 4,13 (2H, brs), 4,23 (2H, t, J 5Hz), 8,87 (1H, s) 8,90 (1H, s).

Claims

REIVINDICÃÇÕES lã. - Processo para a preparação de um composto com a fórmula: ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R é fenilo ou fenilo substituido por um ou mais sub£ tituintes seleccionados entre nitro, halo, C^-C^ alquilo, Cl-C4 alcoxi' fluor° (C1~C4)alcoxi, aril (C1~C4)alcoxi, C^-C4 alquiltio, C^-C4 alquilsulfónilo, hidroxi, trifluorometilo e ciano;

1 2

R e R são cada um deles independentemente H ou C^-C^ alqu^ lo, ou os dois grupos podem ser ligados entre si para formarem com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pir rolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, N-ífc^-C/ alquil)piperazinilo ou N-(C_n-C. alcanoil)piperazinilo;

2- ou 3-imidazopirimidinilo substituído facultativamente com um ou mais substituintes seleccionados a partir de C^-C^ alquilo, alcoxi, halo, CF^ e CN, caracterizado por se fazer reagir compostos com as fórmulas:

+ RCHO +

COR' (III)

H -O-Y-X

12 3 em que R, R , R , R , Y e X sao tal como foram anteriormente definidos e, facultativamente, se hidrogenar o composto com a fórmula (I) em que R é benziloxi para proporcionar 3 um composto em que R é OH e se fazer reagir, facultativamen z 4 5 te, com amoniaco ou com uma amina com a formula NHR R na presença de um agente de acoplamento di-imida para propcrcio

₂ I , ou R é H ou ^Ci^-C4 alquilo e R é C^-C^ cicloalquilo, arilo, indanilo ou heteroarilo, ou um grupo C^-C4 alquilo substituido por um ou mais substituintes seleccionados entre ^C^~^C7 cicloalquilo, C^-C4 alcoxicarbonilo, arilo e heteroarilo;

3 , 4 5

R e OH, C,-C, alquiloxi, aril(C,-C.)alcoxi, ou NR R em que ^{1 b} 4 5 , ±4 cada um de entre R e R e independentemente Hou C^-Cg alquilo, ou os dois grupos podem ser ligados entre si para for marem com o átomo de azoto ao qual estão ligados um grupo pirrolidinilo, piperidino, morfolino, piperazinilo, ou N-(C^-C₄ alquil)piperazinilo;

Y é um grupo alquileno com de 2 a 8 átomos de carbono o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada tendo pelo menos 2 átomos de carbono na cadeia que liga X ao átomo de oxigénio; e X é um grupo 1-, 2- ou 3-imidazopiridilo ou um grupo 1-,

3 , 4 5 nar um composto em que R e NR R e, facultativamente, se formar um sal farmaceuticamente aceitável do produto.

2ã. - Processo de acordo com a reivin 3 dicação 1, caracterizado por R ser C^-Cg alcoxi.

3ã. - Processo de acordo com a reivin 3 dicação 2, caracterizado por R ser etoxi ou isopropoxi.

4B. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por R ser 2-clorofenilo ou 2-bromofenilo.

5ê. - Processo de acordo com quãlquer ~ 2 uma das reivindicações anteriores, caracterizado por R ser H e r! ser t-butilo.

6â. - Processo de acordo com qualquer 2 uma das reivindicações 1 a 4 caracterizado por R ser H e R¹ ser heteroarilo e ser piridilo, tiazolilo, tiadiazolilo, ou oxazolilo, podendo qualquer um deles ser facultativamente condensado com benzeno ou substituido por C^-C^ alquilo, C^-C^-alcoxi ou halo.

7ã. - Processo de acordo com a reivin dicação 6 caracterizado por R^ ser pirid-2-ilo.

-368â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por Y ser θ ^x ser 2-metil-l-imidazo Γ4,5-c_7piridilo.

9â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 caracterizado por Y ser -(CHgJg- e X ser 2-imidazopiridilo substituido facultativamente com um ou mais substituintes seleccionados entre C^-C alquilo, C^-C₄ alcoxi, halo, CFg ou CN.

lOã. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o referido composto com a fórmula I ser 5-(N-t-butilcarbamoil)-4-(2-clorofenil)-3-etoxi-carbonil-6-metil-2- Γ2-(2-metil-l-imidazo /4,5-c_7 piridil-etoximetil 7-1,4-di-hidropiridina ou 4-(2-clorofenil )-3-etoxicarbonil-6-metil-2- Γ2-(2-metil-l-imidazo Γ4,5-c 7píeí dil )etoximetil_7-5- /N-(pirid-2-il )carbamoil 7-1,4-di-hidropiridina .

llâ. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se misturar um composto com a fórmula (I) tal como foi definido na rei-3 7vindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

com

Lisboa, 27 de Maio de 1988