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CN118290330A - 一种酰胺衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

一种酰胺衍生物及其在医药上的应用 Download PDF

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CN118290330A
CN118290330A CN202311808646.8A CN202311808646A CN118290330A CN 118290330 A CN118290330 A CN 118290330A CN 202311808646 A CN202311808646 A CN 202311808646A CN 118290330 A CN118290330 A CN 118290330A
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CN
China
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alkyl
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alkoxy
cycloalkyl
nhc
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CN202311808646.8A
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楚洪柱
魏用刚
孙毅
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Kangbaida Sichuan Biopharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Chengdu Baiyu Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及通式(I)所示的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，还包括药物组合物以及它们用于治疗或预防NLRP3炎性小体相关疾病中的用途。

Description

一种酰胺衍生物及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种酰胺衍生物或者其立体异构体，其药物组合物以及在医药上的用途。
背景技术
核苷酸结合寡聚化结构域(nucleotide-binding oligomerization domain，NOD)的NOD样受体(NOD-Like Receptors，NLRs)是哺乳动物内细胞内一类位于细胞质的模式识别受体(Pattern Recognition receptors，PRRs)，在先天性免疫应答中起着十分重要的作用。NLRs是一组具有信号转导功能的胞质蛋白，广泛参与机体的炎症应答反应。NLRs家族包括NODs、NALPs(NLRPs)、CIITA(NLRA)与IPAF(NLRC)，其中NLRPs和NLRC亚家族是NOD样受体(NLRs)主要的两种类型，NLRPs可分为NLRP1、NLRP3、、NLRP6、NLRP7、NLRP12等炎性小体成员。NLRP3炎性小体是一种多蛋白复合体，是由NLRP3蛋白本身、半胱天冬酶1以及凋亡相关斑点样蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing CARD,ASC)组成，它能够识别多种病原微生物及应激相关内源性信号分子。经典的NLRP3炎性小体活化由两种信号共同刺激激活，第一信号激活TLR4(Toll like receptor4)信号通路，促进核转录因子κB入核，诱导IL-1β和IL-18等前体的产生。第二信号促进NLRP3/ASC/pro-caspase-1复合体形成，即在被激活时与含有半胱天冬酶活化和募集结构域的凋亡相关斑点样蛋白(ASC，Apoptosis-Associated Specklike Protein containing a CARD)聚合，ASC再与cysteineprotease caspase-1相互作用形成称为炎性体的复合物，前体形式的半胱天冬酶(pro-caspase-1)自剪切成活化形式，(Wen,H.,Miao,E.A.&Ting,J.P.Mechanisms ofNOD-likereceptor-associated inflammasome activation.Immunity 39,432–441(2013))活化的半胱天冬酶-1(caspase-1)切割前体形式的促炎细胞因子IL-1β和IL-18，使其转化为活性形式的IL-1β和IL-18并释放到胞外，募集炎症细胞聚集，扩大炎症反应。ASC斑点样蛋白还可以募集并活化胱天蛋白酶-8(caspase-8),切割前体形式的IL-Ιβ和IL-18使其转变为成熟形式并引发细胞焦亡。非经典的NLRP3炎性小体活化不依赖于TLR4信号通路活化，它是由半胱天冬酶-11直接识别胞内的LPS，启动NLRP3炎性小体活化，促进Gasdermin D的活化与释放从而介导细胞死亡。(Lamkanfi,M.&Dixit,V.M.Mechanisms and functions ofinflammasomes.Cell 157,1013–1022(2014).)。
NLRP3炎症小体异常活化与遗传性CAPS疾病穆克尔-韦尔斯综合征(Muckle-Wellssyndrome)(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征、新生儿发病多系统炎性疾病、阿尔兹海默症、帕金森、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、哮喘、肾病、肠炎、肿瘤、痛风、神经退行性疾病、糖尿病和肥胖等多种炎症性疾病的发生过程密切相关。
发明内容
本发明的目的是提供新的酰胺衍生物，或者其所有的立体异构体，其药物组合物。
本申请的一个或多个实施方式提供通式(I)所示的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
Q选自4至10元杂环烷基，所述的4至10元杂环烷基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的4至10元杂环烷基任选地被0至4个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、氰基、硝基、-NH2、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-C(＝O)C6-10芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-C(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)C1-6烷基、-NHC(＝O)(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C2-6炔基、-NHC(＝O)C2-6烯基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-C(＝O)NRq4Rq5、-SH、-SC1-6烷基、-S(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2C1-6烷基或者-S(＝O)2NRq2Rq3，所述的杂环烷基或者杂芳基各自含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、-NH2、烯基、炔基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被1个或者多个选自氘、O H、卤素、氰基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NRq4Rq5、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-O C(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-NHC(＝O)C2-6烯基或者-NHC(＝O)C2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NH C(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRq4Rq5或者＝O的取代基所取代；
或者至少一对Rq0及其相连的原子形成4至10元的碳环或者5至10元的杂环，其中所述的杂环含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，所述的碳环或者杂环任选地进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基或者-C(＝O)NRq4Rq5的取代基所取代，且所述的取代基C1-6烷基或者C1-6烷氧基任选进一步被选自OH、卤素、＝O、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或者-C(＝O)NRq4Rq5的取代基所取代；
Rq1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；
Rq2、Rq3选自H或者C1-6烷基；
Rq4、Rq5选自H、C1-6烷基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-S(＝O)2NRq2Rq3、-C(＝O)Rq1
或者-C(＝O)NRq2Rq3，其中所述的C1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基或者C3-8杂环烷基的取代基所取代；或者Rq4与Rq5及N原子形成3至8元杂环，所述的杂环含有1个至3个选自N、O或者S的杂原子；
Rq6为C1-6烷基；
W选自O或者NH；
Y为CRbRc；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-6烷基或者3至10元碳环基，所述的C1-6烷基任选地进一步被1至4个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元碳环基或者3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基任选地含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
或者Rb与Rc形成双键；
R彼此相同或者不同，R1彼此相同或者不同；R和R1各自独立选自氘、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-C1-6烷基、-O(C＝O)-C1-6烷基、-O(C＝O)-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元杂环基、-(C＝O)O-3至10元碳环基、-O(C＝O)O-C1-6烷基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或者(C＝O)NRa1Ra2，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、碳环或者杂环任选地进一步被1至4个选自OH、F、Cl、Br、I、CN、NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-C1-6烷基、-O(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元杂环基、-O(C＝O)O-C1-6烷基、3至10元碳环基、5至10元杂环基、-NHCOC1-6烷基、-NH(C＝O)-3至10元碳环基、-NH(C＝O)-3至10元杂环基或者-(C＝O)NRa1Ra2的取代基所取代；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4至8元环，所述4至8元环含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述的4至8元环任选进一步被0至4个选自卤素、OH、-NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C＝O)OC1-6烷基、3至10元碳环基或者5至10元杂环基的取代基所取代；
C为3至10元环烷基；
R2选自卤素、OH、-NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或者C1-6烷氧基；
q、r选自0、1或者2；
n选自0、1、2或者3。
本申请的一个或多个实施方式提供的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自4至8元氮杂环烷基，所述的4至8元氮杂环烷基任选地被1至2个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、氰基、硝基、-NH2、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基；
W选自O或者NH；
Y为CRbRc；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-6烷基或者3至10元环烷基，所述的C1-6烷基任选地进一步被1至4个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R彼此相同或者不同，R1彼此相同或者不同；R和R1各自独立选自氘、H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元碳环基；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4至6元环，所述的4至8元环任选进一步被0至4个选自卤素、OH、-NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
C为3至6元环烷基；
R2选自H、卤素、OH、-NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或者C1-6烷氧基；
q、r选自0、1或者2；
n选自0、1、2或者3。
本申请的一个或多个实施方式提供的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物：
其中：
Q、R、R1、C、Y、r、q定义与通式(I)中所述定义相同。
本申请的一个或多个实施方式提供的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自4至8元氮杂环烷基，所述的4至8元氮杂环烷基任选地被1至2个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、氰基、硝基、-NH2；
Y为CHRc；
Rc选自C1-6烷基或者3至6元环烷基；
R彼此相同或者不同，R1彼此相同或者不同；R和R1各自独立选自氘、H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4至6元环；
C为3至6元环烷基；
q、r选自0、1或者2。
本申请的一个或多个实施方式提供的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(Ⅲ)所示的化合物：
其中：
A环为4至6元环；
Y为CHRc；
Rc选自C1-6烷基或者3至6元环烷基；
C为3至6元环烷基；
R2选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基；
Q选自4至8元氮杂环烷基，所述的4至8元氮杂环烷基任选地被1至2个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、OH、氰基、硝基、-NH2。
本申请的一个或多个实施方式提供的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
A环为4至5元环；
Y为CHRc；
Rc选自C1-6烷基；
C为3元环烷基；
R2选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基；
Q选自6元氮杂环烷基，所述的4至8元氮杂环烷基任选地被1至2个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素。
本申请的一个或多个实施方式提供的化合物或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的化合物选自以下结构：
本申请的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包括：
上述化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶；
一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供，上述药物组合物或者上述的化合物或其立体异构体在用于治疗疾病的药物上的用途，所述的疾病包括：隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风、慢性肾疾病。
本申请的一个或多个实施方式提供，上述药物组合物或者上述化合物或其立体异构体在用于制备在制备治疗或预防皮肤辐射损伤药物中的用途；
优选地，所述皮肤辐射损伤为放射性炎症、口腔粘膜炎。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“任选地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
中间体1
1-乙基哌啶-4-磺酰胺(中间体1)
1-ethylpiperidine-4-sulfonamide
第一步：
4-(N-(2，4-二甲氧基苄基)氨基磺酰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1b)
tert-butyl 4-(N-(2,4-dimethoxybenzyl)sulfamoyl)piperidine-1-carboxylate
在250mL三口瓶中，将1a(3g，10.57mmol)和碳酸氢钠(3.4g，31.72mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，搅拌下滴加2,5-二甲氧基苄胺(2.65g，15.86mmol)，室温反应过夜。TLC监测反应结束，减压过滤，减压移除有机溶剂，粗品通过打浆纯化得1b，黄色固体(2.08g，收率：46.8％)。
LCMS m/z(ESI)＝437.2[M+23]。
第二步：
N-(2，4-二甲氧基苄基)哌啶-4-磺酰胺(1c)
N-(2,4-dimethoxybenzyl)piperidine-4-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，将1b(2.0g，4.82mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)中，冰浴下滴加盐酸乙酸乙酯溶液(1.92mL,9.64mmol,5N)，0℃反应，TLC监测反应结束，冰浴下加入饱和碳酸氢钠，乙酸乙酯萃取(20mL×3),无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂得1c，白色固体(735mg，收率：48.3％)。
LCMS m/z(ESI)＝315.1[M+1]。
第三步：
N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-乙基哌啶-4-磺酰胺(1d)
N-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-ethylpiperidine-4-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，将1c(730mg，2.34mmol)、碘乙烷(365mg，2.34mmol)和碳酸钠(868mg，8.19mmol)溶于DMF(10mL)中,加热至80℃反应4h。TLC监测反应结束，冷至室温，过滤，减压移除滤液，粗品通过反相纯化得1d，白色固体(508mg，收率：63.2％)。
LCMS m/z(ESI)＝343.2[M+1]。
第四步：
1-乙基哌啶-4-磺酰胺(中间体1)
1-ethylpiperidine-4-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，将1d(500mg，1.46mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸(1.67g，14.6mmol)，加热回流反应4h。TLC监测反应结束，冷至室温，加水淬灭，10％氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，减压移除溶剂，粗品通过反相纯化得中间体1，白色固体(216mg，收率：76.8％)。
LCMS m/z(ESI)＝193.1[M+1]。
中间体2
(R)-3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(中间体2)
(R)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
第一步：
2-(2,6-二溴苯基)乙-1-醇(2b)
2-(2,6-dibromophenyl)ethan-1-ol
在1L的三口烧瓶中，加入2a(60.0g,0.2mol)和无水四氢呋喃(300mL)，氮气保护，于0℃缓慢滴加硼烷四氢呋喃溶液(300mL,1M)。滴加完毕后，升至80℃反应1h，TLC监测反应完全，冷却至室温。于冰水浴加入水(150mL)，稀盐酸(20mL,2N)淬灭反应。减压浓缩部分反应液，然后加入乙酸乙酯(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)纯化得2b，白色固体(50.0g，收率88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.52(d,2H),6.94(t,1H),3.88(t,2H),3.33(t,2H).
第二步：
1,3-二溴-2-(2-溴乙基)苯(2c)
1,3-dibromo-2-(2-bromoethyl)benzene
在1L的圆底烧瓶中，依次加入2b(50.0g,0.18mol)，N-溴代丁二酰亚胺(38.0g,0.2mmol)和二氯甲烷(400mL)，搅拌溶清后，置于冰水浴，缓慢加入三苯基膦(65g,0.2mol)，加完后，移至室温反应24h。TLC监测反应完全，加入叔丁基过氧化氢(8mL)反应2h除去过量的三苯基膦，加入饱和亚硫酸氢钠溶液(200mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相至大量固体析出，加入正己烷打浆，抽滤，滤液浓缩后通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50:1)纯化得2c，白色固体(60.0g，收率98％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.52(d,2H),6.97(t,1H),3.63-3.43(m,4H).
第三步：
2-溴双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯(2d)
2-bromobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-triene
在250mL的三口瓶中，依次加入2c(5.0g,15mmol)和无水四氢呋喃(150mL),氮气保护，于-68℃缓慢滴加正丁基锂(5.5mL,2.5M)，滴加完毕，在-68℃反应2h，UPLC监测反应完全，缓慢滴加水(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(100mL×3),无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂得2d，淡黄色油状物(2.5g，收率90％)。第四步：
叔丁基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-基氨基甲酸酯(2e)
tert-butyl bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-ylcarbamate
在250mL的圆底烧瓶中，依次加入2d(2.3g,0.013mol)，二氧六环(50mL)，氨基甲酸叔丁酯(2.2g,0.019mol)，2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(476mg,1mmol)，碳酸铯(8.0g,0.025mol)，氮气保护下加入醋酸钯(132mg,6mmol)，移至100℃反应2h，TLC监测反应完全，冷却至室温后，加入饱和碳酸氢钠(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝20：1)纯化得2e(2.3g，棕色油状物，收率83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.27(d,1H),7.13(t,1H),6.76(d,1H),6.31(s,1H),3.27-3.16(m,2H),3.16-3.06(m,2H),1.52(s,9H).
第五步：
双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(2f)
bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
在100mL圆底烧瓶中，依次加入2e(2.3g,10.5mmol)，二氯甲烷(40mL)，三氟乙酸(6mL)，室温反应7h，TLC监测反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液(40mL)淬灭反应，二氯甲烷萃取(50mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化得2f，棕色油状物(1.0g，收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.02(dd，1H),6.51(dd,2H),3.11(dd,2H),3.04(dd,2H).
第六步：
(2-氨基双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-3-基)(环丙基)甲酮(2g)
(2-aminobicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-3-yl)(cyclopropyl)methanone
在25mL三口烧瓶中依次加入2f(100mg,0.84mmol)，二氯乙烷(5mL)，溶清后置于冰水浴，于氮气保护下缓慢滴加三氯化硼甲苯溶液(900uL,1M)，10min后加入无水三氯化铝(123mg,0.9mmol)，再缓慢滴加环丁基腈(74uL,1mmol)。滴加完毕，于90℃反应3h，冷却至室温，加入稀盐酸溶液(1mL,2N)和水(5mL)，回流30min，分出有机相，饱和碳酸氢钠(10mL)洗至弱酸性，二氯甲烷萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得2g，棕色油状物(60mg，收率38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.91(d,1H),6.51(d,1H),3.12-3.05(m,2H),3.04-2.95(m,2H),2.67-2.54(m,1H),1.19-1.10(m,2H),1.00-0.87(m,2H).
第七步：
3-(1-环丙基乙烯基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(2h)
3-(1-cyclopropylvinyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
在25mL三口烧瓶中依次加入三苯基甲基溴化磷(8g,22mmol)，无水四氢呋喃(40mL)，溶清后置于冰水浴，于氮气保护下加入叔丁醇钾(2.5g,22mmol)，40min后加入2g(1.4g,7.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，10min后于室温反应2h，加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得2h(1.2g，棕色油状物，收率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝6.87(d,1H),6.49(d,1H),5.17(d,1H),4.91(d,1H),3.09(dd,2H),3.03(dd,2H),1.63(tt,1H),0.77-0.67(m,2H),0.54-0.44(m,2H).
第八步：
(R)-3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]辛-1(6),2,4-三烯-2-胺(中间体2)
(R)-3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-amine
在500mL高压釜中，加入2h(500mg，2.7mmol)和二氯甲烷(50mL)，加入催化剂[(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,11-联萘]二乙酸酸钌(113mg，0.14mmol),加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表压力显14atm,室温下反应5h。减压浓缩除去溶剂，粗产品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)纯化得中间体2，淡黄色油状物(470mg，收率94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝6.95(d,1H),6.30(d,1H),2.88(s,4H),2.2(m,1H),1.23(d,3H),0.97(m,1H),0.46(m,1H),0.29(dt,1H),0.12(dt,1H),0.01(dt,1H).中间体3
(R)-5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体3)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
第一步：
(4-氨基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(环丙基)甲酮(3b)
(4-amino-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanone
氮气保护下，在500mL三口瓶中，将3a(20.0g，150.16mmol)溶于1,2-二氯乙烷(200mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氯化硼(150mL,1M,150.16mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保持此温度反应10min后，加入三氯化铝(22.0g，165.20mmol)和环丙基腈(15.1g，225.24mmol)；反应体系升温至80℃反应4h，冷至室温，冰浴下加入160mL(2M HCl)，滴加完毕升温回流1h。反应结束，冷至室温，DCM(200mL×3)萃取，有机相用160mL的2M氢氧化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得3b，白色固体(17.1g，产率57.2％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.87(d,1H),6.90(br,2H),6.54(d,1H),2.84(t,2H),2.80-2.74(m,1H),2.67(t,2H),2.06-1.98(m,2H),0.96-0.87(m,4H)；
LCMS m/z(ESI)＝202.1[M+1].
第二步:
5-(1-环丙基乙烯基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(3c)
5-(1-cyclopropylvinyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，在500mL三口瓶中，将化合物甲基三苯基溴化磷(24.8g，69.6mmol)溶于THF(300mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾(7.8g,69.6mmol)，保持此温度反应30min后，加入3b(7.0g，34.8mmol)，室温反应4h，反应结束，加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝30:1)纯化得3c，淡黄色油状物(6.4g，产率92.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.64(d,1H),6.45(d,1H),5.15(d,1H),4.78(d,1H),4.37(br,2H),2.77(t,2H),2.64(t,2H),2.02-1.96(m,2H),1.62-1.57(m,1H),0.69-0.64(m,2H),0.40-0.36(m,2H)；
LC-MS m/z(ESI)＝200.1[M+1].
第三步:
(R)-5-(1-环丙基乙基)-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(中间体3)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
中间体3的合成参考专利CN108017559进行制备。在500mL高压釜中，加入3c(8.3g，41.7mmol)和二氯甲烷(90mL)，加入催化剂[(R)-2,2'-双(二苯基膦)-1,11-联萘]二乙酸酸钌(1.8g，2.09mmol),加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表显12atm,室温下反应30小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)得到中间体3，淡黄色油状物(8.2g，收率97.8％，97.74％ee)。
手性HPLC(手性柱:CHIRALPAK AY-3(4.6×100mm)；流动相:甲醇；柱温:35℃；流动相(％):15；柱压:2000psi；流速:2mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm；RT＝3.295min)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.92(d,1H),6.45(d,1H),4.43(s,2H),2.75(t,2H),2.62(t,2H),2.26–2.20(m,1H),2.00–1.92(m,2H),1.14(d,3H),1.02-0.96(m,1H),0.50–0.44(m,1H),0.34–0.28(m,1H),0.17–0.11(m,1H),0.06–0.00(m,1H)；
LCMS m/z(ESI)＝202.1[M+1].
中间体4
1-甲基哌啶-4-磺酰胺(中间体4)
1-methylpiperidine-4-sulfonamide
第一步：
N-(2，4-二甲氧基苄基)-1-甲基哌啶-4-磺酰胺(4a)
N-(2,4-dimethoxybenzyl)-1-methylpiperidine-4-sulfonamide
在50mL圆底烧瓶中，将1c(314mg，1.00mmol)、碘甲烷(141.94mg，1.00mmol)和碳酸钠(371mg，3.5mmol)溶于DMF(5mL)中，加热至80℃反应4h。TLC监测反应结束，冷至室温，过滤，减压移除滤液，粗品通过反相纯化得4a，白色固体(197mg，收率：60％)。
LCMS m/z(ESI)＝328.1[M+1]。
第二步：
1-甲基哌啶-4-磺酰胺(中间体4)
1-methylpiperidine-4-sulfonamide
在50mL圆底烧瓶中，将4a(197mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷中，冰浴下加入三氟乙酸(684mg，6mmol)，加热回流反应4h。TLC监测反应结束，冷至室温，加水淬灭，10％氢氧化钠水溶液调节pH至碱性，减压移除溶剂，粗品通过反相纯化得中间体4，白色固体(86.6mg，收率：81.1％)。
LCMS m/z(ESI)＝179.2[M+1]。
实施例1
(5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-磺酰胺(化合物1)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-ethylpi peridine-4-sulfonamide
第一步：
(5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-磺酰胺(化合物1)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-ethylpi peridine-4-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体3(126mg，0.625mmol)、干燥四氢呋喃10mL、二异丙基乙胺(121mg，0.938mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(159mg，0.75mmol)，搅拌反应30min，TLC监控转化完全。反应液加入水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。加入3mL干燥的四氢呋喃溶解为溶液A。
在另一100mL三口瓶中加入中间体1(120mg，0.625mmol)和3mL干燥的四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(50mg，60％,1.25mmol)，室温搅拌15min后，加入溶液A，搅拌反应1h，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯(20mL×2)，合并有机相、无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得化合物1，白色固体(121mg，收率46.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.68(s,1H),7.08(d,2H),6.84(s,1H),4.03(s,1H),3.24(s,1H),3.02(s,2H),2.83(s,2H),2.73(s,2H),2.39(s,2H),2.26(s,1H),1.93(s,6H),1.66(s,2H),1.14(s,3H),1.00(s,3H),0.47(s,1H),0.24(s,1H),0.07(s,2H)；LCMS m/z(ESI)＝420.2[M+1].
实施例2
(3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-磺酰胺(化合物2)
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-1-ethylpiperidine-4-sulfonamide
第一步：
(3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-磺酰胺(化合物2)
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-1-ethylpiperidine-4-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体2(98mg，0.52mmol)、干燥四氢呋喃10mL、二异丙基乙胺(133mg，0.624mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(101mg，0.78mmol)，搅拌反应30min，TLC监控转化完全。反应液加入水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。加入3mL干燥的四氢呋喃溶解为溶液B。
在另一100mL三口瓶中加入中间体1(100mg，0.52mmol)和3mL干燥的四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(42mg，60％,1.04mmol)，室温搅拌15min后，加入溶液B，搅拌反应1h，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯(20mL×2)，合并有机相、无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得化合物2,白色固体(75mg，收率35.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.83(s,1H),7.77(s,1H),7.18(d,1H),6.83(d,1H),3.42(s,1H),3.16(s,2H),3.01(d,4H),2.57(s,2H),2.27(s,3H),1.97(s,2H),1.74(d,2H),1.17(d,3H),1.05(s,3H),1.01–0.94(m,1H),0.49(s,1H),0.29(s,1H),0.11(s,1H),0.00(s,1H)；LCMS m/z(ESI)＝406.2[M+1]。
实施例3
N-(5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-磺酰胺(化合物3)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-et hylpiperidine-4-sulfonamide
第一步:
4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚满-1-醇(3b)
4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-ol
在1000mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入3a(25g，109.15mmol)和甲醇300mL,冰浴下缓慢添加硼氢化钠(8.3g，218.3mmol)，添加完毕恢复至室温反应2h，反应结束，反应体系倒入冰水中，过滤得3b，白色固体(23.8g，收率94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.50-7.47(dd,1H),7.00(t,1H),5.42(br,1H),5.32(br,1H),3.04-2.98(m,1H),2.77-2.70(m,1H),2.34-2.27(m,1H),1.94-1.87(m,1H)；LCMSm/z(ESI)＝214.0[M-l7]。
第二步:
4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚(3c)
4-bromo-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-indene
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入3b(23g，99.6mmol)、三乙基硅烷(69.3g，597.4mmol)和二氯甲烷300mL,冰浴下缓慢滴加三氟乙酸(34.1g，298.7mmol)，添加完毕恢复至室温反应12h，反应结束，反应体系倒入冰水中，饱和碳酸氢钠调节pH至碱性，二氯甲烷(150mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(PE:EA＝100:1-40:1)纯化得3c，淡黄色油状物(19.4g，收率87.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.38-7.35(dd,1H),6.75(t,1H),2.99(t,2H),2.88(t,2H),2.11-2.04(m,2H)。
第三步:
叔丁基(7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酸酯(3d)
tert-butyl(7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamate
在500mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入3c(19g，88.3mmol)、氨基甲酸叔丁酯(15.5g，132.5mmol)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(4.2g，8.83mmol)、乙酸钯(992mg，4.42mmol)、碳酸铯(57.6g，176.7mmol)和1，4-二氧六环200mL，升温至100℃反应8h，反应结束，冷至室温，反应体系倒入水中，乙酸乙酯(150mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得3d，淡黄色固体(7.7g，收率34.8％)。
LCMS m/z(ESI)＝195.1[M-56]。
第四步:
7-氟-2,3-二氢-1H-茚满-4-胺(3e)
7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
在250mL圆底烧瓶中，氮气保护下，依次加入3d(7.7g，30.7mmol)和二氯甲烷100mL，冰浴下滴加25mL三氟乙酸，滴加完毕，室温反应3h，反应结束反应体系倒入水中，饱和碳酸氢钠调节pH,二氯甲烷(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤、减压移除有机溶剂，粗产品通过中压制备得3e，淡黄色油状物(3.9g，收率84.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.63(t,1H),6.37-6.34(dd,1H),4.68(s,2H),2.80(t,2H),2.65(t,2H),2.04-1.97(m,2H)；LCMS m/z(ESI)＝152.1[M+l].
第五步:
(4-氨基-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(环丙基)甲酮(3f)
(4-amino-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-5-yl)(cyclopropyl)methanone
氮气保护下，在250mL三口瓶中，将3e(3.9g，25.8mmol)溶于1,2-二氯乙烷(50mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢滴加三氯化硼(28mL,1M,28.4mmol)的二氯甲烷溶液，滴加完毕，保持此温度反应10min后，加入三氯化铝(7.5g，30.9mmol)和环丙基腈(2.6g，38.7mmol)；反应体系升温至80℃反应4h，冷至室温，冰浴下加入28mL(2M HCl)，滴加完毕升温回流1h。反应结束，冷至室温，DCM(100mL×3)萃取，有机相用28mL的2M氢氧化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得3f，白色固体(4.8g，产率86.3％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,1H),6.78(s,2H),2.90(t,2H),2.80-2.77(m,1H),2.72(t,2H),2.12-2.05(m,2H),0.95-0.89(m,4H)；LC-MS m/z(ESI)＝220.1[M+1]。
第六步:
5-(1-环丙基乙烯基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-胺(3g)
5-(1-cyclopropylvinyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
氮气保护下，在250mL三口瓶中，将化合物甲基三苯基溴化磷(15.7g，43.8mmol)溶于THF(100mL)中，冰盐浴降温至0℃，缓慢加入叔丁醇钾(4.9g,43.8mmol)，保持此温度反应30min后，加入化合物3f(7.0g，21.9mmol)，室温反应4h，反应结束，加水淬灭，EA(100mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，减压移除有机溶剂，残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得3g，淡黄色油状物(4.6g，产率95％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.49(d,1H),5.17(s,1H),4.83(s,1H),4.28(s,2H),2.81(t,2H),2.69(t,2H),2.07-1.98(m,2H),1.61-1.57(m,1H),0.71-0.66(m,2H),0.42-0.39(m,2H)；LC-MS m/z(ESI)＝218.1[M+1].
第七步：
(R)-5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚满-4-胺(3h)
(R)-5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-amine
在500mL高压釜中，加入3g(1.0g，4.60mmol)和二氯甲烷(20mL)，加入催化剂[(R)-2,2'_双(二苯基膦)-1,11-联萘]二乙酸酸钌(194mg，0.23mmol)，加完后将高压釜装置拧紧密封，用氢气置换3次，充入氢气，高压釜上的压力表显12atm，室温下反应30小时。减压浓缩除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯＝30:1)得到3h，淡黄色油状物(798mg，收率79.8％，ee％:97.50％,手性HPLC(2mL_10B4_C2)；流动相:甲醇；柱温:35；流动相(％):15；柱压:2000psi；流速:2mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起始波长:200nm；二极管阵列检测器终止波长:400nm):RT＝2.050min)。
LCMS m/z(ESI)＝220.1[M+l].
第八步：
N-((5-(1-环丙基乙基)-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-4-基)氨基甲酰基)-1-乙基哌啶-4-磺酰胺(化合物3)
N-((5-(1-cyclopropylethyl)-7-fluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-ethylpiperidine-4-sulfonamide(化合物3)
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入3h(100mg，0.46mmol)、干燥四氢呋喃10mL、二异丙基乙胺(71mg，0.552mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(146mg，0.69mmol)，搅拌反应30min，TLC监控转化完全。反应液加入水10mL，乙酸乙酯萃取(20mL×2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。加入3mL干燥的四氢呋喃溶解为溶液C。
在另一100mL三口瓶中加入中间体1(88.32mg，0.46mmol)和3mL干燥的四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(36.8mg，60％,0.92mmol)，室温搅拌15min后，加入溶液C，搅拌反应1h，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯(20mL×2)，合并有机相、无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得化合物3,白色固体(67mg，收率33.1％)。
LCMS m/z(ESI)＝438.2[M+l].
实施例4
(5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基氨基甲酰基)-1-甲基哌啶-4-磺酰胺(化合物4)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-methylpiperidine-4-sulfonamide
第一步：
(5-(1-环丙基乙基)-2，3-二氢-1H-茚-4-基氨基甲酰基)-1-甲基哌啶-4-磺酰胺(化合物4)
(R)-N-((5-(1-cyclopropylethyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)carbamoyl)-1-methylpiperidine-4-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体3(252mg，1.25mmol)、干燥四氢呋喃20mL、二异丙基乙胺(242mg，1.876mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(318mg，1.50mmol)，搅拌反应30min，TLC监控转化完全。反应液加入水20mL，乙酸乙酯萃取(40mL×2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。加入6mL干燥的四氢呋喃溶解为溶液D。
在另一100mL三口瓶中加入中间体4(223mg，1.25mmol)和6mL干燥的四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(100mg，60％,2.5mmol)，室温搅拌15min后，加入溶液D，搅拌反应1h，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯(40mL×2)，合并有机相、无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得化合物4,白色固体(219mg，收率43.2％)。
LCMS m/z(ESI)＝406.2[M+1].
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),7.82(s,1H),7.17(d,1H),7.09(d,1H),2.98(d,2H),2.84(t,2H),2.72(t,2H),2.25(s,3H),2.22–2.16(m,1H),2.00(s,2H),1.99–1.85(m,5H),1.79–1.63(m,2H),1.15(d,3H),0.98(tq,1H),0.48(tt,1H),0.25(tt,1H),0.10(dq,1H).
实施例5
(3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基哌啶-4-磺酰胺(化合物5)
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-1-methylpiperidine-4-sulfonamide
第一步：
(3-(1-环丙基乙基)双环[4.2.0]八-1(6)，2，4-三烯-2-基)氨基甲酰基)-1-甲基哌啶-4-磺酰胺(化合物5)
(R)-N-((3-(1-cyclopropylethyl)bicyclo[4.2.0]octa-1(6),2,4-trien-2-yl)carbamoyl)-1-methylpiperidine-4-sulfonamide
在100mL圆底烧瓶中，氮气保护下依次加入中间体2(196mg，1.04mmol)、干燥四氢呋喃10mL、二异丙基乙胺(266mg，1.248mmol)和氯甲酸-2,2,2-三氯乙酯(202mg，1.56mmol)，搅拌反应30min，TLC监控转化完全。反应液加入水20mL，乙酸乙酯萃取(40mL×2),合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干。加入6mL干燥的四氢呋喃溶解为溶液E。
在另一100mL三口瓶中加入中间体4(200mg，1.0mmol)和3mL干燥的四氢呋喃，冰浴下加入氢化钠(84mg，60％,2.08mmol)，室温搅拌15min后，加入溶液E，搅拌反应1h，TLC监测反应结束，反应液倒入水中，加入乙酸乙酯(20mL×2)，合并有机相、无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残留物通过中压制备(乙腈/水＝50％)纯化得化合物5，白色固体(156mg，收率38.2％)。
LCMS m/z(ESI)＝392.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.01(s,1H),7.76(s,1H),7.17(d,1H),6.83(d,1H),3.06–2.96(m,6H),2.35–2.21(m,5H),2.11(s,2H),1.94(d,2H),1.78–1.65(m,2H),1.16(d,3H),0.98(tt,1H),0.54–0.43(m,1H),0.28(tq,1H),0.11(dq,1H).
生物测试例
1.THP-1细胞培养
人单核细胞系THP-1(TIB-202TM)培养于含10％FBS，1mM丙酮酸，0.05mMβ-巯基乙醇和1％双抗的RPMI-1640培养基，培养条件为37℃，5％CO2。
2.THP-1细胞焦亡检测
通过细胞计数，按照每孔50000个THP-1细胞接种于96孔板，加入20nM PMA 37℃，5％浓度的CO2诱导48小时。弃培养基，加入100μL含1μg/mL浓度的LPS的无血清RPMI-1640培养基。加入5μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，3倍梯度稀释，共设置10个梯度浓度。37℃，5％浓度的CO2孵育3小时。孵育结束后，300g离心5分钟，弃培养基，进行焦亡分析(Caspase-1Inflammasome Assay kit)详细步骤参考试剂盒说明书进行。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC50。
化合物 IC50,μM
2 <0.5
3 <0.5
参考例1* 0.6
结果表明：本发明化合物能有效抑制人单核细胞系THP-1的焦亡。
*参考例1化合物参考WO2019/8025进行合成。
3.人PBMC IL-1β释放分析
取来自健康供体的人静脉全血的血液5mL置于Li-heparin试管中。分离PBMC，用含10ng/mL LPS的培养基，37℃，5％浓度的CO2孵育3小时。以每孔50μL，将细胞铺于96孔板。每孔加入25μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，3倍梯度稀释，共设置8个梯度浓度，孵育0.5小时。每孔加入25μL终浓度5mM ATP，孵育1小时。孵育结束后，1500rpm离心20分钟，收集上清利用ELISA(BD,Human IL-1βELISA Set II,Cat#557953)法检测IL-1β的表达量。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC50。
结果表明：本发明化合物能显著下调IL-1β的释放。
4.人PBMC TNFα释放分析
取来自健康供体的人类静脉全血的血液5mL置于Li-heparin试管中。分离PBMC，以每孔50μL，将细胞铺于96孔板。每孔加入25μL化合物或溶剂对照，由最高剂量10μM开始，5倍梯度稀释，共设置9个梯度浓度，37℃，5％浓度的CO2孵育24小时。每孔加入25μL终浓度100ng/mL的LPS。每孔加入25μL终浓度5mM ATP，孵育1.5小时。孵育结束后，1500rpm离心20分钟，收集上清利用ELISA(BD,Human TNFαELISA Set II,Cat#555212)法检测TNFα的表达量。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC50。
结果表明：本发明化合物对LPS诱导PBMC产生的TNFα表达量无下调作用。
5、小鼠放射性皮炎模型的药效试验
5.1、实验步骤
5.1.1动物适应
试验前共购入30只雌性C57BL/6J小鼠，适应环境5天后，选择健康小鼠作为受试动物，30只合格的动物用于本试验。
5.1.2动物分组
小鼠以体重大小按S形分组法随机分为3组，分别为对照组(正常小鼠)、模型组-20Gy、化合物1-1(100mg/kg)实验组，每组10只。
5.1.3辐照模型
将模型组-20Gy、化合物1-1(100mg/kg)实验组的动物于辐照前用剃毛刀剃去胸部前毛发(2cm×2cm)。
辐照地点为中国医学科学院输血研究所，辐照仪器RAD SOURCE RS2000 X射线生物辐照仪，辐照条件为160KV，25mA，0.3mm铜合金过滤片，加反射体，Level 1，辐照时间为910秒。
5.1.4动物给药
辐照当天设为实验第0天(PG-D0)，化合物1-1给药开始于第1天(PG-D1)，供试品每天灌胃给药1次(QD)，化合物1-1的给药剂量为100mg/kg，连续给药35天。
5.2、测定方法
5.2.1皮炎(皮损)评分
每周2次按照皮炎评分标准对小鼠进行评分，所有动物评分至33天。评分标准详见表1。
表1皮肤损伤程度评分
5.2.2小鼠体重
药物治疗周期内，每周至少称量2次小鼠体重。
综上，本发明化合物可用于治疗放射性炎症，例如皮炎、口腔黏膜炎等。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
其中：
Q选自4至10元杂环烷基，所述的4至10元杂环烷基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的4至10元杂环烷基任选地被0至4个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、氰基、硝基、-NH2、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-C(＝O)C6-10芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-C(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)C1-6烷基、-NHC(＝O)(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C2-6炔基、-NHC(＝O)C2-6烯基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-C(＝O)NRq4Rq5、-SH、-SC1-6烷基、-S(＝O)C1-6烷基、-S(＝O)2C1-6烷基或者-S(＝O)2NRq2Rq3，所述的杂环烷基或者杂芳基各自含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，所述的烷基、烷氧基、-NH2、烯基、炔基、杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被1个或者多个选自氘、OH、卤素、氰基、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、-OC(＝O)C1-6烷基、-C(＝O)NRq4Rq5、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-C(＝O)OC6-10芳基、-OC(＝O)C6-10芳基、-OC(＝O)C5-10杂芳基、-C(＝O)OC5-10杂芳基、-OC(＝O)C3-8杂环烷基、-C(＝O)OC3-8杂环烷基、-OC(＝O)C3-8环烷基、-C(＝O)OC3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NHC(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8环烷基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C1-6烷基、-NHC(＝O)C2-6烯基或者-NHC(＝O)C2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C6-10芳基、-NH C(＝O)C5-10杂芳基、-NHC(＝O)C3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRq4Rq5或者＝O的取代基所取代；
或者至少一对Rq0及其相连的原子形成4至10元的碳环或者5至10元的杂环，其中所述的杂环含有1至2个选自N、O或者S的杂原子，所述的碳环或者杂环任选地进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基或者-C(＝O)NRq4Rq5的取代基所取代，且所述的取代基C1-6烷基或者C1-6烷氧基任选进一步被选自OH、卤素、＝O、-NRq4Rq5、＝NRq6、-C(＝O)OC1-6烷基、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基或者-C(＝O)NRq4Rq5的取代基所取代；
Rq1选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或者C6-10芳基；
Rq2、Rq3选自H或者C1-6烷基；
Rq4、Rq5选自H、C1-6烷基、-NH(C＝NRq1)NRq2Rq3、-S(＝O)2NRq2Rq3、-C(＝O)Rq1
或者-C(＝O)NRq2Rq3，其中所述的C1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-10芳基、C5-10杂芳基、C3-8环烷基或者C3-8杂环烷基的取代基所取代；或者Rq4与Rq5及N原子形成3至8元杂环，所述的杂环含有1个至3个选自N、O或者S的杂原子；
Rq6为C1-6烷基；
W选自O或者NH；
Y为CRbRc；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-6烷基或者3至10元碳环基，所述的C1-6烷基任选地进一步被1至4个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元碳环基或者3至10元杂环基的取代基所取代，所述的杂环基任选地含有1至3个选自N、O或者S的杂原子；
或者Rb与Rc形成双键；
R彼此相同或者不同，R1彼此相同或者不同；R和R1各自独立选自氘、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-C1-6烷基、-O(C＝O)-C1-6烷基、-O(C＝O)-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元杂环基、-(C＝O)O-3至10元碳环基、-O(C＝O)O-C1-6烷基、3至10元碳环基、4至10元杂环基、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2或者(C＝O)NRa1Ra2，所述的杂环基含有1至3个选自N、O或者S的杂原子，其中所述的烷基、烯基、烷氧基、碳环或者杂环任选地进一步被1至4个选自OH、F、Cl、Br、I、CN、NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、-(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-C1-6烷基、-O(C＝O)-C1-6烷基、-(C＝O)O-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元碳环基、-O(C＝O)-3至10元杂环基、-O(C＝O)O-C1-6烷基、3至10元碳环基、5至10元杂环基、-NHCOC1-6烷基、-NH(C＝O)-3至10元碳环基、-NH(C＝O)-3至10元杂环基或者-(C＝O)NRa1Ra2的取代基所取代；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4至8元环，所述4至8元环含有0至4个选自N、O或S的杂原子，所述的4至8元环任选进一步被0至4个选自卤素、OH、-NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、-(C＝O)OC1-6烷基、3至10元碳环基或者5至10元杂环基的取代基所取代；
C为3至10元环烷基；
R2选自卤素、OH、-NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或者C1-6烷氧基；
q、r选自0、1或者2；
n选自0、1、2或者3。
2.根据权利要求1所述的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自4至8元氮杂环烷基，所述的4至8元氮杂环烷基任选地被1至2个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、氰基、硝基、-NH2、C3-8环烷基、C3-8杂环烷基、C6-10芳基、C5-10杂芳基；
W选自O或者NH；
Y为CRbRc；
Rb、Rc各自独立选自H、C1-6烷基或者3至10元环烷基，所述的C1-6烷基、3至10元环烷基任选地进一步被1至4个选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
R彼此相同或者不同，R1彼此相同或者不同；R和R1各自独立选自氘、H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至10元碳环基；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4至6元环，所述的4至8元环任选进一步被0至4个选自卤素、OH、-NRa1Ra2、＝O、C1-6烷基、C1-6烷氧基的取代基所取代；
C为3至6元环烷基；
R2选自H、卤素、OH、-NRbRc、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或者C1-6烷氧基；
q、r选自0、1或者2；
n选自0、1、2或者3。
3.根据权利要求2所述的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(II)所示的化合物：
其中：
Q、R、R1、C、Y、r、q定义与通式(I)中所述定义相同。
4.根据权利要求3所述的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
Q选自4至8元氮杂环烷基，所述的4至8元氮杂环烷基任选地被1至2个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、OH、氰基、硝基、-NH2；
Y为CHRc；
Rc选自C1-6烷基或者3至6元环烷基；
R彼此相同或者不同，R1彼此相同或者不同；R和R1各自独立选自氘、H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基；
或者，R与R1与其相连的原子一起形成4至6元环；
C为3至6元环烷基；
q、r选自0、1或者2。
5.根据权利要求4所述的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自通式(Ⅲ)所示的化合物：
其中：
A环为4至6元环；
Y为CHRc；
Rc选自C1-6烷基或者3至6元环烷基；
C为3至6元环烷基；
R2选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基；
Q选自4至8元氮杂环烷基，所述的4至8元氮杂环烷基任选地被1至2个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、OH、氰基、硝基、-NH2。
6.根据权利要求5所述的化合物，或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中：
A环为4至5元环；
Y为CHRc；
Rc选自C1-6烷基；
C为3元环烷基；
R2选自H、卤素、CN、NH2、OH、C1-6烷基；
Q选自6元氮杂环烷基，所述的4至8元氮杂环烷基任选地被1至2个Rq0取代；
Rq0相同或者不同，各自独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素。
7.一种化合物或者其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶，其中所述的化合物选自以下结构：
8.一种药物组合物，所述药物组合物包括：
权利要求1～7任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、前药、药学上可接受的盐或共晶；
一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.权利要求8的药物组合物或者权利要求1～7所述的化合物或其立体异构体在用于治疗疾病的药物上的用途，所述的疾病包括：隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)、穆克尔-韦尔斯综合征(MWS)、家族性寒冷性自身炎性综合征(FCAS)、新生儿发病多系统炎性疾病(NOMID)、家族性地中海热(FMF)、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝病、移植物抗宿主病、多发性硬化(MS)、类风湿性关节炎、1型糖尿病、2型糖尿病、牛皮癣、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、痛风、慢性肾疾病。
10.权利要求8的药物组合物或者权利要求1～7所述的化合物或其立体异构体在用于制备在制备治疗或预防皮肤辐射损伤药物中的用途；
优选地，所述皮肤辐射损伤为放射性炎症、口腔粘膜炎。
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