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CN1155279A - 神经保护的3-(哌啶基-1)-苯并二氢吡喃-4，7-二醇和1-(4-氢化苯基)-2-(哌啶基-1)链烷醇衍生物 - Google Patents

神经保护的3-(哌啶基-1)-苯并二氢吡喃-4，7-二醇和1-(4-氢化苯基)-2-(哌啶基-1)链烷醇衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其可药用酸加成盐，其中：(a)R2和R5分开并且R1、R2、R3和R4各自独立为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7和R5为甲基或乙基；或(b)R2和R5连在一起形成苯并二氢吡喃-4-醇环，并且R1、R3和R4各自独立为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7；R6为取代的哌啶基，吡咯烷基或8-氮杂双环(3.2.1)辛基衍生基团；其条件是(a)当R2和R5分开时，至少R1、R2、R3和R4之一不是氢；以及(b)当R2和R5连在一起时，至少R1、R3和R4之一不是氢；本发明还涉及它们的药物组合物，以及用上述式(I)化合物或其可药用盐治疗患有中风、脊髓损伤、外伤的大脑损伤、多梗塞痴呆，CNS变性疾病如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、亨廷顿病、帕金森病、癫痫、肌萎缩侧索硬化、疼痛、AIDS痴呆、精神疾病、药物成瘾、偏头痛、低血糖、焦虑、尿失禁和由CNS外科手术、开心外科手述或在危及心血管系统功能的任何操作中造成的局部缺血的哺乳动物的方法，该方法包括给所述的哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用的酸加成盐。

Description

神经保护的3-(哌啶基-1)-苯并二氢吡喃-4，7-二醇和1-(4-氢化苯基) -2-(哌啶基-1)链烷醇衍生物
本发明涉及神经保护的(抗局部缺血和兴奋性氨基酸受体阻滞)下式(I)定义的苯酚衍生物，其可药用的盐，其药物组合物；使用这些化合物治疗神经疾病包括焦虑、大脑局部缺血、癫痫、肌肉痉挛和中风的方法，使用这些化合物治疗CNS变性疾病如阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病的方法。本发明进一步涉及使用这些化合物治疗药物成瘾、偏头痛和尿失禁。本发明还进一步涉及使用这些化合物治疗脑损伤。
兴奋性氨基酸为一类重要的在中枢神经系统中介导兴奋性神经传递的神经递质。谷氨酸和天冬氨酸为能激活兴奋性氨基酸(EEA)受体的两种内源性配体。有两类EAA受体：离子移变受体和代谢移变受体，它们的不同在于它们的信号转导方式。至少有三种不同的离子移变的EAA受体，其特征在于选择激动剂能激活各种类型的受体：NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)，AMPA(2-氨基-3-(5-甲基-3-羟基异恶唑-4-基)丙酸)和海人草酸受体。离子移变的EAA受体与能够渗透钠的离子通道相连，而对于NMDA受体则与能够渗透钾的离子通道相连。通过与G-蛋白质有关的膜与磷酸肌醇-水解连接的代谢移变受体通过君子氨酸、鹅膏氨酸和(1S，3R)-1-氨基环戊烷1，3-二羧酸被激活。
NMDA受体为大分子配合物，它含有大量不同的结合位点，这些点打开了能使钠和钙离子渗透的离子通道。  Hansen & Krogsgaard-Larson，Meed.Res.Rev.，10，55-94(1990)。在谷氨酸、甘氨酸和聚胺的结合位点以及在离子通道内的位点，化合物如苯环己哌啶(PCP)可产生其拮抗作用。
竞争性NMDA拮抗剂为通过与甘氨酸结合位点相互作用阻滞NMDA受体的化合物。具体化合物与NMDA甘氨酸受体竞争结合的能力可通过使用放射配体结合试验测定。参见Murphy等人，British J.Pharmacol.95，932-938(1988)。使用鼠皮质楔试验来区别拮抗剂与激动剂，参见Harrison & Simmonds，British J.Phamacool.，84，381-391(1984)。竞争性NMDA拮抗剂的实例包括D-2氨基5-膦酰基戊酸(D-AP5)和D-2-氨基-7-膦酰基庚酸，Schoepp等人.，J.Neur.Transm.，85，31-143(1991)。
NMDA受体的神经传递拮抗剂用作治疗神经疾病的治疗剂。美国专利4,902,695涉及一系列用作治疗神经疾病的竞争性NMDA拮抗剂，所述神经疾病包括癫痫、中风、焦虑、大脑局部缺血、肌肉痉挛和神经变性疾病如阿尔茨海默病和亨廷顿病。美国专利4,968,878涉及另一系列用作治疗同样的神经疾病和神经变性疾病的竞争性NMDA受体拮抗剂。美国专利5,192,751提供了一种治疗哺乳动物的尿失禁的方法，包括施用有效量的竞争性NMDA拮抗剂。
NMDA拮抗剂也是具有抗惊厥、抗焦虑、肌肉松弛和抑制精神活性的有用治疗剂。J.Lehman，The NMDA Receptor，Drugs of theFuture，14，No.11，p.1059(1989)。也已有报道NMDA拮抗剂能有效地治疗偏头痛(Canadian Journal of Neurological Science，19(4)，p.487(1992))；药物成瘾(Science，251，p.85(1991))；和与AIDS有关的神经-精神疾病(PIPS，11，p.1(1990)。
苄哌酚醇为具有如下相对立体化学通式的外消旋的称为dl-赤式化合物：它已作为降压药上市，各种相近的类似物有同样的用途；Carron等人.，美国专利3,509,164；Carron等人.，Drug Res.，v.21，pp.1992-1999(1971)。最近，苄哌酚醇已经被证明具有抗局部缺血和兴奋性氨基酸受体阻滞活性；Gotti等人.，J.Pharm.Exp.Therap.，v.247，pp.1211-21(1988)；Carter等人.，Ioc.cit.，pp.1222-32(1988)。也可参见法国专利2546166。本发明提供了具有良好神经保护作用，而同时具有较低的或不显著的降压作用的化合物。另外，本发明提供了代谢稳定性增大的化合物，从而患者在较长的时间内能获得所述化合物的神经保护作用。
也已经报道了某些结构相近的1-苯基-3-(4-芳基-4-酰氧基哌啶子基)-1-丙醇化合物可用作止痛药，美国专利3,294,804；并且报道了1-(4-(氨基-和羟基-烷基)苯基)-2-(4-羟基-4-甲苯基哌啶子基)-1-链烷醇和链烷酮具有止痛、抗高血压、影响精神的或抗炎活性，日本公开专利53-02,474(CA 89：43498y；Derwent Abs.14858A)和53-59,675(CA 89：146938w；Derwent Abs.48671A)。
Chenard (U.S.5,185,343和U.S.5,272,160)公开了下式化合物：
Figure A9519464300081
其中Q为S或CH＝CH；X为H，OH或其他芳香取代基；R为氢，烷基，链烯基或炔基；Y和Y1连在一起并且为芳基亚甲基或芳烷基亚甲基(或相应的环氧衍生物)或Y和Y1分开，Y为氢或OH，Y1为烷基，芳烷基，芳硫基或芳氧基；以及结构相近的2-(哌啶子基)链烷醇和2-(吡咯烷子基)链烷醇可用于治疗CNS疾病。
Butler EPO 441，506公开了具有下式的3-哌啶子基-1-苯并二氢吡喃醇衍生物：
Figure A9519464300082
其中A和B连在一起并且为-CH2CH2-或A和B分开并且各自为H；X为CH2或O；X1为H或OH；Z为H，OH或卤代；Z1为H，卤代或烷基；n为0或1；以及m为0或1-6的整数；这些化合物可用于治疗CNS疾病。
                        本发明的概述
本发明涉及式(I)化合物或可药用酸加成盐，
Figure A9519464300091
其中：(a)R2和R5分开并且R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7和R5为甲基或乙基；或(b)R2和R5连在一起并且为：
Figure A9519464300092
形成苯并二氢吡喃-4-醇环，并且R1、R3和R4各自独立地为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7和R6为：
Figure A9519464300093
R7为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R8为被至多3个独立选自(C1-C6)烷基、卤代或CF3的取代基任意取代的苯基；X为O、S和(CH2)m；以及n为0、1、2或3；其条件是(a)当R2和R5分开时，至少R1、R2、R3和R4之一不是氢；以及(b)当R2和R5连在一起时，至少R1、R3和R4之一不是氢。
本发明特别涉及式(I)化合物，其中R2和R5分开；R2和R3为氢；R6为以及R8为苯基、4-卤代苯基或4-三氟甲基苯基。在这组化合物中，本发明更特别地涉及其中R5为具有1R*，2R*相对立体化学的甲基的化合物：
Figure A9519464300101
在上述一组化合物中更特别重要的是其中R1和R4各自独立地为氢、氟或甲基，R8为4-氟苯基，4-氯苯基或4-三氟甲基苯基的化合物，尤其是(1R*，2R*)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羟基)哌啶-1-基丙-1-醇；(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羟基)哌啶-1-基丙-1-醇；(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基)哌啶-1-基丙-1-醇；(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-氟苯基)-4-羟基)哌啶-1-基丙-1-醇；以及(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基)哌啶-1-基丙-1-醇。本发明特别涉及上述化合物的甲磺酸盐。
本发明特别涉及式(I)化合物，其中R2和R5分开并且R6为
Figure A9519464300102
在这组化合物中，本发明更特别地涉及其中R5为具有1R*，2R*相对立体化学的甲基的化合物：本发明更特别涉及式(I)化合物，其中R2和R5连在一起并且为形成苯并二氢吡喃-4-醇环。在这组化合物中，本发明更特别地涉及在上述苯并二氢吡喃-4-醇环的C-3和C-4位具有3R*，4R*相对立体化学的化合物：在这组化合物中，本发明更特别地涉及化合物，其中R6为
Figure A9519464300113
以及R8为苯基和4-卤代苯基。
本发明还特别涉及式(I)化合物，其中R2和R5连在一起并且为
Figure A9519464300114
形成苯并二氢吡喃-4-醇环，在上述苯并二氢吡喃-4-醇环的C-3和C-4位具有3R*，4R*相对立体化学：并且R6为：
Figure A9519464300116
本发明进一步涉及治疗中风、脊髓损伤、外伤的大脑损伤、多梗塞痴呆，CNS变性疾病如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、亨廷顿病、帕金森病、癫痫、肌萎缩侧索硬化、疼痛、AIDS痴呆、精神疾病、药物成瘾、偏头痛、低血糖、焦虑、尿失禁和由CNS外科手术、开心外科手术或在危及心血管系统功能的任何操作中造成的局部缺血的方法，该方法包括给所述的哺乳动物施用有效量的上述式(I)化合物或其可药用的酸加成盐。
本发明特别涉及上述方法，其中所述的哺乳动物患有阿尔茨海默型老年性痴呆、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、中风、偏头痛和外伤的大脑损伤。
本发明更特别地涉及治疗偏头痛、阿尔茨海默病、外伤的大脑损伤、肌萎缩侧索硬化和中风的方法。
本发明更特别地涉及治疗帕金森病、外伤的大脑损伤和偏头痛的方法。
本发明还进一步涉及药物组合物，包括权利要求1的化合物和可药用载体。
本发明的详细描述
很容易制备具有上述通式(I)的本发明的药物活性化合物。
式(I)化合物一般可通过使苯酚醇中间体脱保护来制备。这些苯酚保护基可通过常规方法除去，苯酚基团优选以常规的甲硅烷基醚如三异丙基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基等或苄基或取代的苄基醚的形式保护。除去所述的甲硅烷基的优选方法使用1-1.1摩尔当量的氟化四丁基铵或其他常规的氟化物源在反应惰性溶剂如四氢呋喃中进行。反应适宜在大约0-50℃下更适宜在室温下进行从而避免加热或冷却反应混合物的费用，并且减少在加热时产物的分解。除去苄基或取代的苄基醚的一种方法是使用贵金属催化剂如钯或镍在反应惰性溶剂中常规水解，例如使用10％钯/碳作为催化剂，优选在低压(例如1-10个大气压)和温度(例如20-75℃)下并且通常在反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行。水解的另一方法是使用甲酸铵作为氢源在反应惰性溶剂中在低温(例如20℃至回流温度)进行。用于该水解反应的合适的反应惰性溶剂包括醚如乙醚、四氢呋喃或二噁烷；低级醇如甲醇或乙醇；或它们的组合。用于该水解的特别优选的溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合物。
在上面段落以及本文的其他地方使用的术语“反应惰性溶剂”是指不以对所需的产物的产率产生不利影响的方式与起始原料、试剂、中间体或产物发生作用的任何溶剂。
其中苯酚的羟基被保护的式(I)化合物也可通过常规氢化物还原α-哌啶子基苯并二氢吡喃-4-酮、α-吡咯烷子基苯并二氢吡喃-4-酮、或α-8-氮杂双环(3.2.1)辛基苯并二氢吡喃酮制备，例如：
Figure A9519464300131
一般可制得顺式-和反式-异构体的混合物，例如分别为：当然在具体情况下，这些顺式-和反式-异构体的一种或另一种经常占主要。
这些氢化物还原反应通过使用常规氢化物还原剂例如NaBH4或LiAlH4进行。后一种氢化物试剂通常以过量(例如摩尔对摩尔)使用并且在反应惰性溶剂如四氢呋喃中在低温(例如-15℃至75℃)下进行，在酮还原后仍然存在的任何保护基可按照上述方法除去，其中R2和R5连在一起的上述的(B)型中间体化合物和其中R2和R5分开的上述的(D)型中间体化合物通常可使相应的一溴苯并二氢吡喃酮衍生物分别与合适取代的哌啶、吡咯烷或8-氮杂双环(3.2.1)辛烷反应制备，例如：本领域技术人员将认识到对于此反应来说α-溴基团可被其他的亲核取代基如氯、烷磺酰氧基或芳基磺酰氧基替代。该反应一般在典型的亲核取代反应的条件下进行。当两种反应物为同样可以获得时，可使用大致基本相当的摩尔当量；尽管当一种所述的反应物更容易得到时，通常优选过量使用更容易得到的反应物，从而使两分子的亲核取代反应在短时间内完成。所述反应通常在至少1摩尔当量的碱存在下进行，如果容易得到则用胺衍生物本身，但更常用的是碱性强度至少与亲核胺相当的叔胺；并且反应在反应惰性溶剂如乙腈、乙醇、甲醇等中进行。如果需要的话，反应可通过加入至多1摩尔当量或更多的碘盐(例如NaI，KI)来催化。温度不是关键，但通常稍微升高温度，从而使反应在短时间内完成，但不能高到导致分解的温度。通常在20-120℃的温度范围内便足够了，本领域技术人员将认识到当使用高温时，最好小心监测该反应，以便使反应时间尽可能的短从而使分解最少。适宜的温度为反应混合物的回流温度。
其中R2和R5连在一起的上述的(C)型中间体化合物通常可使相应的α，α-二溴苯并二氢吡喃酮衍生物与合适取代的哌啶、吡咯烷或8-氮杂双环(3.2.1)辛烷反应制备，例如：除了使用至少一摩尔当量的碱外(为了中和在同时发生的脱去卤化氢时生成的HBr)，其余的条件类似于上述通过亲核取代制备(B)和(D)型化合物的条件。
式(I)化合物含有两个不对称碳原子-相应有两种外消旋体和四种旋光化合物。这些外消旋体的一种为上述顺式异构体，另一种为反式异构体。这些外消旋体各自通过与旋光酸形成非对映的酸加成盐能够拆分成一对对映体。另外，外消旋体醇与旋光酸或异氰酸酯反应从而转化为相应的非对映体或尿烷。将这些共价键化合物进行各种分离方法(例如色谱法)，这些非对映体可用常规方法由醇和旋光酸或异氰酸酯制备，这些方法通常包括酸的活化，例如酰氯、与氯甲酸烷基酯或与脱水偶合剂如二环己基碳化二亚胺的混合酐。当所得到非对映体酯通过例如色谱方法分离时，用常规方法例如酸水溶液或碱水溶液水解它们得到式(I)的对映体旋光醇化合物。申请人意指本发明不局限于下文具体列举的外消旋的顺-和反-化合物，而包括本发明式(I)化合物的所有的旋光对映体。
术语“可药用酸加盐”是指包括但不局限于这些盐如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸二氢盐、甲磺酸盐、马来酸盐和琥珀酸盐。这些盐通常可通过将式(I)化合物的游离碱与合适的酸(通常为一摩尔当量)在溶剂中反应制备，通过浓缩溶剂和/或加入非溶剂通常可分离出不能直接沉淀的盐。
合成本发明化合物必需的α-卤代酮起始原料通常可通过使相应的酰基卤与芳香卤化物在Friedel-Crafts酰化反应条件或在本领域技术人员公知的其他芳香酰化条件下反应制备。当酰基卤不含对于羰基来说为α的卤代取代基时，在本领域技术人员公知的常规溴化条件下使所述芳香酰化反应的产物进行反应。合成本发明的化合物必须的其他起始原料和试剂容易得到，即可以购买，也可以按照文献方法或在下面的制备部分所列举的方法制备。
本发明的式(I)化合物具有神经保护活性，基于这些化合物能够阻滞兴奋性氨基酸受体，因此可用于治疗中风、脊髓损伤、外伤的大脑损伤、多梗塞痴呆，CNS变性疾病如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、亨廷顿病、帕金森病、癫痫、肌萎缩侧索硬化、疼痛、AIDS痴呆、精神疾病、药物成瘾、偏头痛、低血糖、焦虑、尿失禁和由CNS外科手术、开心外科手术或在危及心血管系统功能的任何操作中造成的局部缺血，同时它们也具有较低的或不明显的降压活性，式(I)化合物的抗局部缺血活性可通过一种或多种下述方法测定。
下面的结合试验研究证明试验化合物与N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体结合的程度。在结合试验中使用的膜制备如下：将十只雄性大鼠杀死，将前脑在蔗糖溶液(0.32M)中均化，通过加入更多的蔗糖溶液使体积增加至100毫升，均化物在3000rpm下离心十分钟，保存上清液(S1)，将小丸再悬浮并且均化，加入蔗糖溶液(0.32M)使体积增加至75毫升，均化物在3000rpm下离心十分钟，然后保存上清液(S2)，除去小丸(P1)，合并上清液(S1和S2)并且在12000rpm下离心25分钟，将所得到小丸(P2)再悬浮于100毫升三羟甲基氨基甲烷乙酸盐(5nM，pH7.4)中，然后放在冰上至少10分钟，溶化细胞。将小丸用1.0毫升三羟甲基氨基甲烷乙酸盐(5nM，pH7.4)洗涤三次，然后再悬浮于少量三羟甲基氨基甲烷乙酸盐(每份前脑大约2毫升，蛋白质浓度为大约10mg/ml)中，然后将制备的膜冷冻并且在-20℃下保存。结合试验本身进行如下：将膜溶化并且简单均化，将小丸(P2)在三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(50mM，pH7.4)中稀释至大约0.5mg/ml蛋白质浓度。加入试验化合物即式(I)化合物，接着加入氚标记的配位体。对于在这种情况下试验的结合的氚标记的配位体(5nM)是下式化合物：其中T为氚代(3H)。用100μM冷的配体测定非特定结合，所有试管都按一式三份进行，将试管在30℃下在振荡的水浴中培养20分钟，用GF/B过滤器经Brandel细胞采集器(Brandel，8561 Atlas Drive，Gaithersburg，Maryland，20877，USA)过滤上述试管的内含物，在上述过滤器上的残余物用冷的三羟甲基氨基甲烷盐酸盐(5mM，pH7.4)洗涤10秒，将滤液放入小瓶中，加入闪烁液，用β计数器进行放射性计数。仅有配体的试管的CPMs减去非特定结合的每分钟计数(CPMs)得到特定结合。含有试验化合物的试管的CPMs减去非特定结合的CPMs，并且用特定结合的百分数表示。
在结合试验中使用的配体可按下面的制备49所述制备。
评价神经保护活性的优选方法为Ismail A.Shalaby，等人.，J.Pharm.and Experimental Therapeutics，260，925(1992)所述的方法，上述文献在此引入作为参考并且描述如下。
细胞培养：将17天的胎鼠(CD，Charles River BreedingLaboratories，Inc.，Wilmington，MA)海马细胞在PRIMARIA培养板(Falcon Co.，Lincoln Park，NJ)上在含有培养基的血清中培养2-3周(培养基为有非必需的氨基酸的最低必需基质，含有2mM谷氨酸，21mM葡萄糖，青霉素/链霉素(各自5000U)，10％胎牛血清(1-7天)和10％马血清(1-21天))(Choi等人，1987)。将细胞以每孔80,000个细胞的密度放在96孔微量滴定板上或以每孔250,000个细胞的密度放在24孔培养板上，培养物在37℃下在含有5％CO2-95％空气的湿润CO2组织培养恒温箱中生长。通过加入20μM尿苷和20μM 5-氟-2-脱氧尿苷(SigmaChemical Co.，St.Louis，MO)在6至8天的培养(Martin等人，1990)中控制非神经细胞的增生。用新鲜的原料每2-3天交换培养基。
谷氨酸毒性：从开始铺板经过2-3周测定培养物的谷氨酸毒性，除去培养基，培养物用如下成分的CSS(Choir等人，1987)(毫摩尔)冲洗两次：NaCl，12；Kcl，5.4；MgCl2，0.8；CaCl2，1.8；葡萄糖，15；和4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸，25mM(pH7.4)。然后将培养物暴露于各种浓度的谷氨酸下15分钟(37℃)，培养后，将培养物用无谷氨酸的CSS冲洗3次，用无血清的新鲜的培养基冲洗2次，然后将培养物在无血清的培养基中培养20-24小时。在暴露于谷氨酸15分钟之前2分钟或其中加入试验化合物即式(I)化合物。在一些试验中，在暴露于谷氨酸后以及其后的20-24小时内在不同的时间加入所述的式(I)化合物。
在兴奋毒素暴露后20-24小时通过测定细胞溶质酶LDH按常规测定细胞的成活率(Koh和Choi，1987；Wroblewski和LaDue，1955)。用微量滴定板的96孔的每一孔中的培养基测定LDH活性，将50μl培养基试样加到等体积的钠-磷酸盐缓冲液(0.1M，pH7.4)中，所述缓冲液含有1.32mM丙酮酸钠和2.9mM NADH。用自动的分光光度微量滴定板读数器(Molecular Devices；Menlo Park，CA)每5秒监测一次96孔的每一孔的总反应混合物的340nm吸收，使用IBM SOFTmax程序(version 1.01；Molecular Devices)自动计算吸收速度，并且用作LDH活性的指数。
用相-对比显微术测定神经元存活的形态评估，96孔培养板不能得到良好的相-对比图象，为此使用在24孔板上培养的细胞。定量地，两种培养板对于谷氨酸毒性同样敏感，并且在暴露于0.1-1.0mM谷氨酸后24小时LDH活性增加了2-3倍。
试剂：从Hyclone(Logan，UT)购买马和牛胎血清，从Gibco Co.(GrandIsland，NY)购买培养基，谷氨酸和青霉素/链霉素。
数据分析：在谷氨酸暴露后20-24小时测定在培养基存在的LDH的活性使神经毒性定量化，初始的实验证明已经出版的报道，所述报道指出在培养基中LDH活性的提高与神经元的破坏和变性有关(Kon & Choi，1987)。因为LDH的实际水平随不同的培养物而变化，数据通常相对于缓冲液处理的同一培养板的姐妹孔来表示，为了得到谷氨酸和药物处理的培养物的LDH活性指数，从处理组中减去对照培养物的LDH值，对于每次实验来说，经药物处理的数据用1mM谷氨酸(或NMDA)诱导的LDH增加的百分数表示。使用三个独立实验的集合结果进行对数概率分析计算反转50％由兴奋毒素诱导的LDH增加所必需的NMDA拮抗剂的浓度(IC50)。使用两个拖尾t试验比较不同的处理组。
代谢稳定性：为了测定式(I)化合物的体外代谢稳定性，进行如下的人肝微粒体试验。微粒体培养混合物含有1μM微粒体P450，生成NADPH的体系(0.5mM NADP+，4mM葡萄糖-6-磷酸盐和10U/ml葡萄糖-6-磷酸盐脱氢酶)，0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4)，10mM MgCl2和2μM试验化合物作为底物，总体积为1.4毫升。在加入肝微粒体开始反应之前将反应混合物在37℃下预先培养2分钟，培养是在37℃的水浴中通过缓慢振荡进行，在0，20，40和60分钟下取出培养混合物的等分试样，然后转移到含有等体积的冰冷却的甲醇的聚丙烯微试管中，通过离心分离出变性的蛋白质，移出所得到上清液并且在-20℃下保存用于分析，通过HPLC用UV测定定量分析底物，在将等分试样(75μl)的上清液直接注射入HPLC中，用底物的峰高定量分析在培养过程中底物消失的速度其中假定在0时存在的底物的量为100％，通过用K除以0.693确定半衰期(T1/2)，其中K是通过整个培养期间的对数线性回归来确定，在培养期间底物消失的速度遵循一级动力学。
这些选择的神经保护的抗局部缺血和兴奋性氨基酸阻滞活性连同提高的代谢稳定性反映了本发明化合物的有用的用途，它用于治疗变性的CNS(中枢神经系统)疾病如中风和外伤的大脑损伤；以及阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病；没有显著的同时降低血压的效果。在用神经保护量的式(I)化合物系统地治疗这些疾病中，不管给药途径如何，剂量一般为大约0.02-50mg/kg/天(典型的体重50kg的人来说为0.001-2.5g/天)，可分为单剂量或分剂量。更优选的剂量范围为大约0.15mg/kg/天至大约50mg/kg/天。当然，根据具体的化合物和个体疾病的性质，主治医师可以开出超过上述范围的剂量，一般优选口服给药途径，然而如果患者不能咽下或口服吸收较差时，优选的给药途径为肠胃外(i.m.，i.v.)或局部给药。
本发明的化合物一般以药物组合物形式给药，所述药物组合物包括至少一种式(I)化合物与可药用载体或稀释剂。这些组合物通常可按常规方法用适合于给药方式的固体或液体载体或稀释剂进行配制。
对于口服给药来说，含有赋形剂如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙的片剂可与各种崩解剂如淀粉优选马铃薯或木薯淀粉、藻酸和某些硅酸盐络合物，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶一起使用。另外，润滑剂如但不局限于硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石常用于制片，同样类型的固体组合物也可用作软弹性的和硬明胶胶囊中的填充物；与此有关的优选的物质还包括仅作为实例并且不局限于乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇。当需使用含水悬浮液和/或酏剂口服给药时，将必需的活性成分与各种增甜剂或调味剂，着色剂或染料混合，如果需要的话，乳化剂和/或悬浮剂与稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种同样的组合进行混合。
本发明用下列实施例进行说明，但并不局限于其细节。
所有的非水反应都适宜在氮气氛下进行，并且通常使产率达到最大，按照已经公开的方法干燥所有的溶剂/稀释剂或购买预先干燥的形式。所有反应用磁搅拌或机械搅拌。NMR谱在300MHz下记录，以ppm报告，NMR溶剂为CDCl3，除非另有说明。IR谱以cm-1报告，一般仅列举强信号。
实施例
实施例1(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备1化合物，1.19g，2.95mmol)，4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(0.864g，4.43mmol)和三乙胺(1.03ml，7.38mmol)在乙醇(25ml)中的混合物回流4小时，然后在室温下搅拌64小时，减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1.5×3英寸)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(350ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(450ml)，得到0.437g(29％)1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为黄色油状物：
              NMRδ7.88(dd，J＝2，11Hz，1H)，7.81(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(dd，J＝5.5，9Hz，1H)，7.00(t，J＝9Hz，1H)，6.95(t，J＝8.5Hz，1H)，4.05(q，J＝6.5Hz，1H)，2.93-2.72(m，2H)，2.72-2.53(m，2H)，2.03(sym m，2H)，1.82-1.58(m，3H)，1.35-1.22(m，5H)，1.10(d，J＝7Hz，18H)。
将硼氢化钠(0.027g，0.717mmol)和乙醇(10ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.371g，0.717mmol在10ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，浓缩混合物，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(0.75×3英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(100ml)和20％乙酸乙酯/己烷(200ml)，得到0.22g(59％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，用乙醚重结晶的式样具有：mp 159-160℃。
将上述反应的产物(0.192g，0.37mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入四丁基氟化铵(0.407ml，0.407mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，并且浓缩得到0.122g(91％)白色固体产物。使固体在甲醇(6ml)中浆状化，加入甲磺酸(0.022ml，0.34mmol)，将混合物煮沸浓缩至0.5ml。冷却得到白色晶体，过滤收集得到0.062g(36％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐，mp 239-241℃，元素分析：C20H23F2NO3·CH4SO3，计算值：C，54.89；H，5.92；N，3.05，测定值：C，55.17；H，6.08；N，3.11。
                     实施例2(1R*，2R*)-1-(3-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备6化合物，9.17g，22.97mmol)，4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(6.73g，34.45mmol)和三乙胺(8.0ml，57.43mmol)在乙醇(180ml)中的混合物回流6小时，减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(3×3.5英寸填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(700ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(1300ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(600ml)；得到7.66g(65％)1-(3-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为黄色泡沫状物，无需进一步纯化则可使用，样品用乙酸乙酯/己烷重结晶得到白色晶体：mp 78-82℃。
将硼氢化钠(0.564g，14.92mmol)和乙醇(60ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇(7.66g，14.92mmol在10ml乙醇中的溶液)，并且用两份30ml乙醇冲洗。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的白色固体并且干燥得到5.72g(74％)(1R*，2R*)-1-(3-甲基-4--三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，无需进一步纯化则可使用：mp 188-189℃。
将上述反应的产物(5.72g，11.1mmol)溶于四氢呋喃(150ml)中，加入氟化四丁基铵(12.21ml，12.21mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，浓缩有机层，与二氯甲烷混合成浆状液，过滤收集沉淀出的白色固体并且干燥得到3.41g(85％)(1R*，2R*)-1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇。将试样(0.16g，0.447mmol)转化为其甲磺酸盐。使产物在甲醇(8ml)中浆状化，加入甲磺酸(0.029ml，0.45mmol)，将混合物过滤并且浓缩。残余物用乙醇重结晶得到0.152g(58％)甲磺酸盐：mp 215-216℃，元素分析：C21H25FNO3·CH4SO3，计算值：C，58.01；H，6.64；N，3.07，测定值：C，57.99；H，6.72；N，3.17。
                  实施例3(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备18的化合物，1.50g，3.63mmol)，4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(1.00g，4.03mmol)和三乙胺(1.7ml，12.2mmol)在乙醇(30ml)中的混合物回流4.5小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×5英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(750ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)和20％乙酸乙酯/己烷(500ml)；得到0.82g(41％)1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为黄色泡沫状物，无需进一步纯化则可使用，并且：                                                             NMRδ7.37(s，2H)，7.36(ABq，Δv1-3＝30.5Hz，J＝8.5Hz，4H)，4.15(q，J＝6.7Hz，1H)，2.85-2.75(m，2H)，2.67-2.53(m，1H)，2.31(s，6H)，2.25-1.97(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.60(s，1H)，1.40-1.18(m，6H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H)。
将硼氢化钠(0.054g，1.43mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.77g，1.42mmol在25ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的白色固体并且干燥得到0.44g(56％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，无需进一步纯化则可使用：mp 211.5-212.5℃。
将上述反应的产物(0.40g，0.73mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入氟化四丁基铵(0.81ml，0.81mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌30小时，然后浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩，残余物用硅胶(1×3英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：50％乙酸乙酯/己烷(300ml)，无；50％乙酸乙酯/己烷(100ml)和乙酸乙酯/己烷(200ml)，得到0.247g(88％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇。将式样(0.24g，0.616mmol)转化为其甲磺酸盐。使产物在甲醇(15ml)中浆状化，加入甲磺酸(0.040ml，0.616mmol)，将混合物过滤并且浓缩，残余物用9∶1乙醇/水重结晶得到0.228g(58％)甲磺酸盐，为松散的白色固体：mp 202.5-203℃，元素分析：C22H28ClNO3·CH4SO3，计算值：C，56.84；H，6.64；N，2.88，测定值：C，57.01；H，6.83；N，2.94。
                  实施例4(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备18的化合物，1.50g，3.63mmol)，4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(0.78g，4.00mmol)和三乙胺(1.0ml，7.2mmol)在乙醇(30ml)中的混合物回流4.5小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(500ml)；得到0.96g(50％)1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为橙色泡沫状物，无需进一步纯化则可使用，并且：NMRδ7.74(s，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.02(t，J＝8.8Hz，2H)，4.15(q，J＝6.7Hz，1H)，2.90-2.77(m，3H)，2.68-2.57(m，1H)，2.31(s，6H)，2.28-2.03(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)，1.56(s，1H)，1.41-1.19(m，5H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H)。
将硼氢化钠(0.065g，1.72mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.90g，1.71mmol在25ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过周末，过滤收集沉淀出的白色固体并且干燥得到0.365g(40％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，无需进一步纯化则可使用：mp 186.5-187℃。元素分析：C31H48ClNO3Si·0.125H2O，计算值：C，69.69；H，9.15；N，2.62，测定值：C，69.65；H，9.29；N，2.57。
将上述反应的产物(0.31g，0.59mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入氟化四丁基铵(0.65ml，0.65mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌30小时，然后浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩，残余物用硅胶(1×3英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：50％乙酸乙酯/己烷(150ml)，无；50％乙酸乙酯/己烷(50ml)和乙酸乙酯(200ml)，得到0.200g(91％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇。将试样(0.194g，0.519mmol)转化为其甲磺酸盐。使产物在甲醇(15ml)中浆状化，加入甲磺酸(0.034ml，0.524mmol)，将混合物过滤并且浓缩，残余物用9∶1乙醇/水重结晶得到甲磺酸盐，为松散的白色固体(0.174g)：mp 179-180℃，元素分析：C22H28FNO3·CH4SO3·0.25H2O，计算值：C，58.27；H，6.91；N，2.95，测定值：C，58.30；H，7.24；N，3.00。
                      实施例5(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备20的化合物，1.50g，3.56mmol)，4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(1.00g，4.03mmol)和三乙胺(1.7ml，12.2mmol)在乙醇(30ml)中的混合物回流4.5小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)和20％乙酸乙酯/己烷(250ml)；得到0.79g(40％)1-(3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为橙色泡沫状物，无需进一步纯化则可使用，并且：NMRδ7.73(大范围偶合的d，J＝9.0Hz，2H)，7.37(ABq，Δv1-3＝26.3Hz，J＝8.7Hz，4H)，4.03(q，J＝6.8Hz，1H)，2.95-2.81(m，2H)，2.66-2.61(m，2H)，2.17-1.93(m，2H)，1.80-1.55(m，3H)，1.39-1.21(m，5H)，1.12(d，J＝7.2Hz，18H)。
将硼氢化钠(0.058g，1.40mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.76g，1.38mmol在20ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过周末，过滤收集沉淀出的白色固体并且干燥得到0.43g(57％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，无需进一步纯化则可使用，并且：mp 192-192.5℃。元素分析：C29H42ClF2NO3Si·0.25H2O，计算值：C，62.35；H，7.67；N，2.51，测定值：C，62.37；H，7.81；N，2.73。
将上述反应的产物(0.39g，0.70mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入氟化四丁基铵(0.80ml，0.80mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌30小时，然后浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩，残余物用硅胶(1×4英寸)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：50％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；2％甲醇/乙酸乙酯(200ml)和5％甲醇/乙酸乙酯(200ml)，得到0.232g(86％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇。将试样(0.226g，0.589mmol)转化为其甲磺酸盐。使产物在甲醇(15ml)中浆状化，加入甲磺酸(0.038ml，0.587mmol)，将混合物过滤并且浓缩，残余物用9∶1乙醇/水重结晶得到甲磺酸盐，为白色固体(0.240g)：mp 239.5-240℃，元素分析：C20H22ClF2NO3·CH4SO3·H2O，计算值：C，50.65；H，5.67；N，2.81，测定值：C，50.94；H，5.54；N，2.85。
                   实施例6(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备18的化合物，2.00g，4.84mmol)，4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶(1.78g，7.26mmol)和三乙胺(1.4ml，10.0mmol)在乙醇(30ml)中的混合物回流7.75小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1.5×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(250ml)；得到1.39g(50％)1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为橙色泡沫状物，无需进一步纯化则可使用，并且：
NMRδ7.74(s，2H)，7.60(m，4H)，4.17(q，J＝6.8Hz，1H)，2.92-2.79(m，2H)，2.71-2.58(m，1H)，2.31(s，6H)，2.25-2.00(m，2H)，1.76-1.65(m，2H)，1.41-1.18(m，6H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H).
将硼氢化钠(0.090g，2.38mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(1.30g，2.25mmol在25ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的白色固体并且干燥得到0.408g(31％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，无需进一步纯化则可使用：mp 177-177.5℃。元素分析：C32H48F3NO3Si·0.25H2O，计算值：C，65.78；H，8.37；N，2.40，测定值：C，65.65；H，8.51；N，2.57。
将上述反应的产物(0.348g，0.60mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入氟化四丁基铵(0.60ml，0.60mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌过夜，反应混合物用水和乙醚稀释，并且剧烈搅拌。过滤出沉淀的固体，用乙醚冲洗，称重为0.166g(65％产率)，滤液用乙酸乙酯萃取，有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩，残余物用硅胶(1×3英寸)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：50％乙酸乙酯/己烷(100ml)，无；50％乙酸乙酯/己烷(100ml)和乙酸乙酯(75ml)，得到0.077g产物。按此方式得到0.243g(96％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇。将产物转化为其甲磺酸盐。使产物在9∶1乙醇/水(5ml)中浆状化，加入甲磺酸(0.038ml，0.587mmol)，将混合物过滤并且浓缩至大约0.5ml，收集产物得到0.184g甲磺酸盐，为白色固体：mp 147-148℃，元素分析：C23H28F3NO3·CH4SO3·1.25H2O，计算值：C，53.18；H，6.42；N，2.58，测定值：C，53.18；H，6.63；N，2.58。
                     实施例7(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备14的化合物，1.00g，2.20mmol)，4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(0.64g，3.28mmol)和三乙胺(0.62ml，4.45mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流6小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(350ml)；得到0.12g(10％)1-(3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为橙色油状物，可直接用于下一步。
将硼氢化钠(0.010g，0.26mmol)和乙醇(1ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.12g，0.211mmol在4ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，混合物用水骤冷，在40℃下浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩。残余物用硅胶(0.75×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)；得到0.033g(27％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为黄色油状物，无需进一步纯化则可使用。
将上述反应的产物(0.033g，0.058mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入氟化四丁基铵(0.060ml，0.060mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩，残余物用硅胶(0.75×3英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；50％乙酸乙酯/己烷(150ml)得到0.014g(58％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为白色固体。将式样转化为其甲磺酸盐。使产物在甲醇中浆状化，加入甲磺酸(0.0022ml，0.0034mmol)，将混合物浓缩，残余物用20∶1乙醚/乙醇研制，得到0.013g甲磺酸盐，为白色固体：
                                NMR(D2O/DMSO-d6)δ7.70(ABq，Δv1-3＝23.8Hz，J＝8.5Hz，4H)，7.42(s，2H)，4.70(d，J＝10.2Hz，1H)，3.71-3.50(m，4H)，3.37-3.32(m，1H)，2.75(s，3H)，2.60-2.42(m，2H)，2.15-2.05(m，2H)，1.11(d，J＝6.8Hz，3H).
                      实施例8(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备14的化合物，1.00g，2.20mmol)，4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶(0.80g，3.26mmol)和三乙胺(0.62ml，4.45mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流6小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×3英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)；得到0.18g(13％)1-(3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为橙色油状物，可直接用于下一步。
将硼氢化钠(0.012g，0.317mmol)和乙醇(1ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.18g，0.291mmol在4ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，混合物用水骤冷，在40℃下浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩。残余物用硅胶(0.75×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)；得到0.072g(40％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为黄色油状物，无需进一步纯化则可使用。
将上述反应的产物(0.072g，0.116mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入氟化四丁基铵(0.120ml，0.120mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩，残余物用硅胶(0.75×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；50％乙酸乙酯/己烷(100ml)得到0.028g(52％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为白色固体。将试样转化为其甲磺酸盐。使产物在甲醇中浆状化，加入甲磺酸(0.0039ml，0.006mmol)，将混合物浓缩，残余物用20∶1乙醚/乙醇研制，得到0.022g甲磺酸盐，为白色固体：mp 208-208.5℃；NMR(D2O/DMSO-d6)δ7.49-7.42(m，6H)，4.70(d，J＝1 0.2Hz，1H)，3.72-3.47(m，4H)，3.36-3.28(m，1H)，2.75(s，3H)，2.55-2.33(m，2 H)，2.14-2.02(m，2H)，1.10(d，J＝6.8Hz，3H).
                     实施例9(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备14的化合物，1.00g，2.20mmol)，4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(0.81g，3.26mmol)和三乙胺(0.93ml，6.67mmol)在乙醇(20ml)中的混合物回流6小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×3英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)；得到0.08g(6％)1-(3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为橙色油状物，可直接用于下一步。
将硼氢化钠(0.010g，0.26mmol)和乙醇(1ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.08g，0.137mmol在4ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，混合物用水骤冷，在40℃下浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩。残余物用硅胶(0.75×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：10％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)；得到0.03g(40％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为黄色油状物，无需进一步纯化则可使用。将上述反应的产物(0.030g，0.051mmol)溶于四氢呋喃(5ml)中，加入氟化四丁基铵(0.053ml，0.053mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，干燥并且浓缩，残余物用硅胶(0.75×3英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；50％乙酸乙酯/己烷(150ml)得到0.009g(41％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氯-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为白色固体。将试样转化为其甲磺酸盐。使产物在甲醇中浆状化，加入甲磺酸(0.0014ml，0.002mmol)，将混合物浓缩，残余物用10∶1乙醚/乙醇研制，得到0.0085g甲磺酸盐，为白色固体：
     mp 223-223.5℃；NMR(D2O)δ7.54-7.46(m，6H)，4.70(d，1H
 部分被溶剂遮盖)，3.74-3.53(m，4H)，3.37(brd，J＝13.2Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.60-2.27(m，2H)，2.20-2.07(m，2H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H).
                     实施例10(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将4-苄氧基-3，5-二氟-α-溴丙基乙基酮(制备22的化合物，1.00g，2.82mmol)，4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(1.1g，5.63mmol)在乙醇(25ml)中的混合物回流过夜。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：5％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；15％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(250ml)；得到0.59g(45％)1-(4-苄氧基-3，5-二氟)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为亮黄色油状物，无需进一步纯化则可使用：
NMRδ7.75(大范围偶联dd，J＝9.2Hz，2H)，7.48-7.30(m，7H)，7.03(大范围偶联t，J＝8.7Hz，2H)，5.31(s，2H)，4.01(q，J＝6.7Hz，1H)，2.93(dt，J＝2.6，11.2Hz，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.18-1.92(m，2H)，1.81-1.62(m，2H)，1.30(d，J＝6.7Hz，4H).
将硼氢化钠(0.050g，1.32mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.55g，1.17mmol在20ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的白色固体并且干燥得到0.34g产物。滤液在减压下和40℃下浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩。残余物用硅胶(1×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：30％乙酸乙酯/己烷(300ml)，得到0.059g产物，用这种方法得到0.399g(73％)(1R*，2R*)-1-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，无需进一步纯化则可使用：
mp 169-171℃；NMRδ7.53-7.44(m，4H)，7.41-7.30(m，3H)，7.06(大范围偶联t，J＝8.7Hz，2H)，6.92(大范围偶联d，J＝8.9Hz，2H)，5.27(s，1H)，5.15(s，2H)，4.18(d，J＝9.7Hz，1H)，3.08(dt，J＝2.3，11.6Hz，1H)，2.71-2.68(m，2H)，2.59-2.48(m，2H)，2.26-2.01(m，2H)，1.83(brd，J＝13.9Hz，2H)，1.57(s，1H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H).
将上述反应的产物(0.34g，0.721mmol)溶于四氢呋喃(10ml)、甲醇(10ml)和甲酸铵(0.45g，7.14mmol)中，加入10％钯/炭(0.19g)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇和水冲洗。浓缩滤液，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩，没有留下产物，将硫酸镁滤饼溶于水中，过滤出灰色固体，用水冲洗，并且用空气干燥。灰色固体重0.195g，用硅胶(1×4英寸)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：50％乙酸乙酯/己烷(100ml)，无；乙酸乙酯(200ml)，无；10％甲醇/乙酸乙酯(200ml)，无；25％甲醇/乙酸乙酯(200ml)和50％甲醇/乙酸乙酯(200ml)；得到0.097g(36％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为白色固体。将产物转化为其甲磺酸盐。使产物在甲醇(10ml)中浆状化，加入甲磺酸(0.017ml，0.262mmol)，将混合物过滤并且浓缩，然后将残余物用9∶1乙醚/水研制，得到甲磺酸盐，为白色晶状固体(0.099g)：元素分析：C20H22F3NO3·CH4SO3，计算值：C，52.82；H，5.49；N，2.93，测定值：C，52.80；H，5.76；N，2.99。
                 实施例11(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将4-苄氧基-3，5-二氟-α-溴丙基乙基酮(制备22的化合物，1.14g，3.21mmol)，4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶(0.87g，3.55mmol)和三乙胺(0.90ml，6.5mmol)在乙醇(25ml)中的混合物回流1.75小时，然后在室温下搅拌过夜。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×4英寸，填充有己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：15％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(250ml)；得到1.09g(65％)1-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为浅橙色油状物，无需进一步纯化可使用。NMRδ7.74(大范围偶联d，J＝9.4Hz，2H)，7.61(s，4H)，7.48-7.34(m，5H)，5.32(s，2H)，4.03(q，J＝6.7Hz，1H)，2.95-2.83(m，2H)，2.67-2.62(m，2H)，2.16-1.98(m，2H)，1.81-1.67(m，2H)，1.57(brs，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，3H).
将硼氢化钠(0.085g，2.25mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(1.02g，1.96mmol在30ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的白色固体并且干燥得到0.66g(65％)(1R*，2R*)-1-(4-苄氧基-3，5-二氟苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，无需进一步纯化则可使用：mp 201-202℃，元素分析：C28H28F5NO3·0.25H2O，计算值：C，63.93；H，5.46；N，2.66，测定值：C，63.98；H，5.49；N，2.70。
将上述反应的产物(0.60g，1.15mmol)溶于四氢呋喃(15ml)、甲醇(15ml)和甲酸铵(0.73g，11.6mmol)中，加入10％钯/炭(0.30g)。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇和水冲洗。浓缩滤液，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且浓缩，得到0.517g(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为白色固体。将式样(0.50g，1.16mmol)产物转化为其甲磺酸盐。使产物在甲醇(15ml)中浆状化，加入甲磺酸(0.075ml，1.16mmol)，将混合物过滤并且浓缩，然后将残余物用9∶1乙醇/水研制，得到甲磺酸盐，为灰白色固体(0.475g)：mp 218-219℃，元素分析：C21H22F5NO3·CH4SO3·0.75H2O，计算值：C，48.84；H，5.12；N，2.59，测定值：C，48.88；H，5.37；N，2.59。
                 实施例12(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备11的化合物，1.25g，3.10mmol)，4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶(1.0g，4.03mmol)和三乙胺(1.51ml，10.85mmol)在乙醇(25ml)中的混合物回流4小时。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×3.5英寸，填充有乙酸乙酯/己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：己烷(150ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(350ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(300ml)；得到0.535g(32％)1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为黄色油状泡沫状物：NMRδ7.87(dd，J＝2，11.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.39(d，J＝8.5Hz，2H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，6.95(t，J＝8.5Hz，1H)，4.07(q，J＝7Hz，1H)，2.95-2.78(m，2H)，2.78-2.57(m，2H)，2.04(sym m，2H)，1.78-1.64(m，2H)，1.30(d，J＝7Hz，3H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
将硼氢化钠(0.032g，0.85mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.454g，0.850mmol在10ml乙醇中的溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集形成的白色沉淀，得到0.245g(54％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇：
NMRδ7.39(ABq，Δv1-3＝35.2Hz，J＝8.5Hz，4H)，7.06(dd，J＝2，11.5Hz，1H)，6.96-6.82(m，2H)，5.15(s，1H)，4.18(d，J＝9.5Hz，1 H)，3.04(dt，J＝2.5，11.5Hz，1H)，2.78-2.67(m，1H)，2.67-2.52(m，3H)，2.12(sym m，2H)，1.80(失真d，J＝14Hz，2H)，1.54(s，1H)，1.36-1.19(m，3H)，1.08(d，J＝7Hz，18H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H).产物还含有大约8％赤式非对映体，但无需进一步纯化则可使用。
将上述反应的产物(0.220g，0.41mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入氟化四丁基铵(0.452ml，0.45mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥并且浓缩，残余物用硅胶(0.75×3.5英寸)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：5％乙酸乙酯/己烷(100ml)，无；15％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；35％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；35％乙酸乙酯/己烷(200ml)，得到0.106g(68％)白色固体产物。使固体在甲醇(4ml)中浆状化，加入甲磺酸(0.018ml，0.28mmol)，将混合物过滤，然后煮沸浓缩至0.5ml，加入几滴乙醇，过滤收集经冷却得到的白色晶体，得到0.084g(84％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐：mp 233-235℃，元素分析：C20H23ClFNO3·CH4SO3，计算值：C，52.99；H，5.72；N，2.94，测定值：C，53.06；H，5.91；N，3.03。
                    实施例13(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐
将3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴丙基乙基酮(制备11的化合物，1.35g，3.35mmol)，4-(4-三氟苯基)-4-羟基哌啶(1.15g，4.69mmol)和三乙胺(1.20ml，8.38mmol)在乙醇(25ml)中的混合物回流4小时。减压下除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥，并且浓缩，残余物用硅胶(1×3.5英寸，填充有10％乙酸乙酯/己烷)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：己烷(150ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(350ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(350ml)；得到0.841g(44％)1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为黄色油状泡沫状物：NMRδ7.88(dd，J＝2，11.5Hz，1H)，7.80(symm，1H)，7.60-7.57(m，4H)，6.96(t，J＝8.5Hz，1H)，4.08(q，J＝7Hz，1H)，3.32(br m，1H)，2.95-2.78(m，2H)，2.78-2.56(m，2H)，2.08(sym m，2H)，1.78-1.63(m，2H)，1.31(d，J＝7Hz，3H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
将硼氢化钠(0.049g，1.30mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(0.738g，1.30mmol在10ml乙醇中的溶液)，用5ml乙醇冲洗。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤收集形成的白色沉淀，得到0.335g(45％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇：                                                  NMRδ7.63(s，4H)，7.07(dd，J＝2，11.5Hz，1H)，6.98-6.84(m，2H)，5.13(s，1H)，4.20(d，J＝9.5Hz，1H)，3.06(sym m，1H)，2.81-2.71(m，1H)，2.70-2.50(m，3H)，2.15(sym m，2H)，1.81(distorted d，J＝14Hz，2H)，1.59(s，1H)，1.33-1.19(m，3H)，1.08(d，J＝7 Hz，18H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H).产物还含有大约7％赤式非对映体，但无需进一步纯化则可使用。
将上述反应的产物(0.300g，0.527mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中，加入氟化四丁基铵(0.58ml，0.58mmol，1M四氢呋喃溶液)。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后浓缩，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥并且浓缩，残余物用硅胶(0.75×3.5英寸)快速色谱纯化，洗脱步骤如下：5％乙酸乙酯/己烷(100ml)，无；15％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；35％乙酸乙酯/己烷(350ml)，0.156g(72％)白色固体产物。此固体在甲醇(4ml)中制成浆液并加入甲磺酸(0.025ml，0.38mmol)，过滤混合物，然后浓缩，残余物用乙醇重结晶得到0.085g(32％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(4-(4-三氟甲基苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇甲磺酸盐。mp 155-157℃。元素分析，C21H23F4NO3：计算值：C，51.86，H，5.34，N，2.75；测定值：C，51.94，H，5.58，N，2.76。
                 实施例14(1R*，2R*)-4-{2-(3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛-8-基)-1-羟基丙基}-2-甲基酚
将3-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴代苯基乙基酮(制备6化合物，1.25g，3.14mmol)、3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷(制备41化合物，1.11g，4.40mmol)和三乙胺(1.05ml，7.85mmol)于乙醇(17ml)中的混合物回流16小时，减压除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：己烷(150ml)，无；5％乙酸乙酯/己烷(300ml)，弃去初馏分；10％乙酸乙酯/己烷(200ml)和20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得到的1.325g(74％)1-(3-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛基}-丙烷-1-酮黄色油可直接用于下一步骤。
把硼氢化钠(0.082g，2.18mmol)和乙醇(10ml)的混合物搅拌10分钟，以2×5ml乙醇洗入1-(3-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛基}-丙烷-1-酮(1.247g，2.18mmol，在5ml乙醇中)。在室温反应过夜，然后浓缩。残余物在二氯甲烷和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×4英寸)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得到0.475g(38％)(1R*，2R*)-1-(3-甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛基}-丙烷-1-醇的油。
NMRδ7.29(ABq，Δv1-3＝23Hz，J＝8.5Hz，4H)，7.07(d，J＝2Hz，1H)，6.94(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.70(d，J＝8Hz，1H)，5.11(brs，1H)，4.00(d，J＝8Hz，1H)，3.42(brs，1H)，3.27(sym m，1H)，3.16(brs，1H)，2.59(sym m，1H)，2.20(s，3H)，1.90-1.51(m，8H)，1.34-1.20(m，3H)，1.08(d，J＝7Hz，18H)，0.79(d，J＝5.5Hz，3H).得到的产物还含有大约10％赤式对映异构体，但是不需要进一步纯化就可使用。注意，将快速色谱柱用25％乙酸乙酯/己烷(250ml)和30％乙酸乙酯/己烷(200ml)进一步洗脱得到0.291g赤式对映异构体，为油状物。
把上述反应的产物(0.475g，0.828mmol)溶于四氢呋喃(14ml)，加入氟化四丁基铵(0.91ml，0.91mmol，1M四氢呋喃溶液)，在室温搅拌反应1小时然后浓缩。残余物在二氯甲烷和水之间分配，相分离，洗涤，干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(0.75×3英寸)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，无；30％乙酸乙酯/己烷(200ml)和40％乙酸乙酯/己烷(300ml)，得到0.183g(52％)(1R*，2R*)-4-{2-(3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛-8-基)-1-羟基丙基}-2-甲基酚，为白色固体产物。用乙酸乙酯重结晶的样品具有以下参数：mp168-169℃；NMRδ7.31(ABq，Δv1-3＝19.5Hz，J＝8.5Hz，4H)，7.09(d，J＝2Hz，1H)，7.00(dd，J＝2，8Hz，1H)，6.68(d，J＝8Hz，1H)，5.10(brs，2H)，4.02(d，J＝8Hz，1H)，3.45(brs，1H)，3.30(sym m，1H)，3.22(brs，1H)，2.62(sym m，1H)，2.23(s，3H)，1.92-1.68(m，5H)，1.68-1.55(m，3H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H).
                  实施例15(1R*，2R*)-4-{2-(3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛-8-基)-1-羟基丙基}-2，6-二甲基酚
将3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴代苯基乙基酮(制备41化合物，1.3g，3.14mmol)、3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷(制备41化合物，1.11g，4.40mmol)和三乙胺(1.09ml，7.85mmol)于乙醇(17ml)中的混合物回流16小时，减压除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，用硫酸钙干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：己烷(150ml)，无；5％乙酸乙酯/己烷(300ml)，放出初馏分；10％乙酸乙酯/己烷(200ml)和20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得到的1.175g(64％)1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛基}-丙烷-1-酮黄色油可直接用于下一步骤。
把硼氢化钠(0.07g，1.86mmol)和乙醇(10ml)的混合物搅拌10分钟，以3×5ml乙醇洗入1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛基}-丙烷-1-酮(1.09g，2.86mmol，在5ml乙醇中)。在室温反应过夜，收集形成的白色的沉淀物并干燥得到0.22g赤式产物(1R*，2R*)。浓缩滤液，残余物在二氯甲烷和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×3.5英寸)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得到0.208g(19％)(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-{3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛基}-丙烷-1-醇的油。NMRδ7.29(ABq，Δv1-3＝22.5Hz，J＝8.5Hz，4H)，6.88(s，2H)，5.08(brs，1H)，3.98(d，J＝7.5Hz，1H)，3.41(brs，1H)，3.26(sym m，1H)，3.14(brs，1H)，2.60(sym m，1H)，2.22(s，6H)，1.90-1.50(m，8H)，1.34-1.20(m，3H)，1.08(d，J＝7Hz，18H)，0.80(d，J得到的产物还含有大于10％赤式对映异构体，但是不需要进一步纯化就可使用。将快速色谱柱进一步用2％乙酸乙酯/己烷(250ml)洗脱得到0.126g赤式对映异构体，为油状物，赤式产物的总产率为0.346g。
把上述反应的产物(0.196g，0.33mmol)溶于四氢呋喃(7ml)，加入氟化四丁基铵(0.37ml，0.37mmol，1M四氢呋喃溶液)，在室温搅拌反应1小时然后浓缩。残余物在二氯甲烷和水之间分配，相分离，洗涤，干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(0.75×2.5英寸)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(140ml)，无；30％乙酸乙酯/己烷(200ml)和40％乙酸乙酯/己烷(75ml)，得到0.144g(100％)(1R*，2R*)-4-{2-(3-(4-氯苯基硫烷基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛-8-基)-1-羟基丙基}-2，6-二甲基酚，为浅黄色油。用乙酸乙酯重结晶的样品具有以下参数：mp143-144.5℃；NMRδ7.31(ABq，Δv1-3＝19.5Hz，J＝8.5Hz，4H)，6.93(s，2H)，5.19(brs，1H)，4.59(brs，1H)，3.98(d，J＝8.5Hz，1H)，3.45(brs，1H)，3.29(sym m，1H)，3.22(brs，1H)，2.62(sym m，1H)，2.23(s，6H)，1.95-1.56(m，8H)，0.81(d，J＝6.5Hz，3H).
               实施例163R*，4S*6-氟-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4，7-二醇
将3，3-二溴-6-氟-7-苄氧基苯并二氢吡喃-4-酮(制备31化合物，0.91g，2.12mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(0.83g，4.25mmol)和三乙胺(0.60ml，4.30mmol)于乙腈(30ml)中的混合物于室温搅拌过夜。过滤收集所形成的黄色沉淀物。此物料用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：2％甲醇/二氯甲烷(200ml)，无；3％甲醇/二氯甲烷(100ml)，得到的0.16g(16％)7-苄氧基-6-氟-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮可直接用于下一步骤。
把硼氢化钠(0.13g，3.44mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入7-苄氧基-6-氟-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮(0.16g，0.345mmol，在10ml乙醇中)，在室温下搅拌过夜，用水使反应停止和浓缩，残余物用水研磨，过滤得到0.136g白色固体，此固体可直接用于下一步骤。
把上述反应的产物(0.13g，0.28mmol)溶于四氢呋喃(6ml)和甲醇(6ml)，加入甲酸铵(0.18ml，2.85mmol)和10％钯/碳(0.09g)，在室温反应过夜，然后通过硅藻土过滤，滤塞用甲醇冲洗。浓缩滤液，残余物与碳酸氢盐水溶液一起剧烈搅拌，收集固体(0.057g)，用乙醇重结晶得到0.022g(20％)3R*，4S*6-氟-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4，7-二醇，为白色固体。
                                         mp 160-161℃；NMR(DMSO-d6)δ9.84(brs，1H)， 7.50(dd，J＝5.6，8.9Hz，2H)，7.11(t，J＝8.9Hz，2H)，6.95(d，J＝11.4Hz，1H)，6.31((d，J＝7.7Hz，1H)，4.90(brs，1H)，4.86(s，1H)，4.62(s，1H)，4.20(dd，J＝2.3，10.3Hz，1H)，4.02(t，J＝10.5Hz，1H)，2.95(brd，J＝10.8Hz，1H)，2.85(brd，J＝10.9Hz，1H)，2.73-2.60(m，2H)，2.57-2.52(m，1H部分被溶剂遮盖)，1.96-1.86(m，2H)，1.56(brd，J＝13.4Hz，2H).
                  实施例17(3R*，4S*)-5-溴-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4，7-二醇
将3，3-二溴-6-甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮和6-甲基-3，3，5-三溴-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮(制备34化合物，1.0g)，4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(0.79g，4.05mmol)和三乙胺(0.60ml，4.30mmol)于乙腈(30ml)中的混合物于室温搅拌30分钟。过滤收集所形成的沉淀物得到0.188g 5-溴-7-三异丙基甲硅烷氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4-酮。滤液用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(100ml)，0.115g  6-甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4-酮黄色固体，mp193-195℃；20％乙酸乙酯/己烷(100ml)和40％乙酸乙酯/己烷(100ml)，0.07g混合物；40％乙酸乙酯/己烷(100ml)和60％乙酸乙酯/己烷(400ml)，0.30g 6-甲基-7-羟基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮。
把硼氢化钠(0.11g，2.91mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入5-溴-6-甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮(0.15g，0.285mmol，在10ml乙醇和5ml四氢呋喃中)，在室温下搅拌过周末，用水使反应停止和浓缩，残余物用水研磨，过滤得到0.14g奶油色固体，此固体用硅胶快速色谱层析(1×3.5英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(100ml)和30％乙酸乙酯/己烷(100ml)，无；30％乙酸乙酯/己烷(100ml)和50％乙酸乙酯/己烷(150ml)，0.094g(3R*，4S*)-5-溴-6-甲基-7-异丙基甲硅烷氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮浅黄色固体，mp201-202.5℃。元素分析，C30H43BrFNO4Si：计算值：C，59.20，H，7.12，N，2.23；测定值：C，59.30，H，7.41，N，2.25。
把上述反应的产物(0.09g，0.17mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入四丁基氟化铵(0.175ml，0.175mmol，1M四氢呋喃溶液)，在室温反应过夜，然后浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×3英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；40％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；60％乙酸乙酯/己烷(100ml)，无；60％乙酸乙酯/己烷(100ml)，0.045g(71％)(3R*，4S*)-5-溴-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4，7-二醇，为淡白色固体。样品用乙醇/乙醚重结晶得到0.035g产品，mp 195-196℃。元素分析，C21H23BrFNO4：计算值：C，55.76，H，5.13，N，3.10；测定值：C，55.70，H，5.23，N，3.07。
                  实施例18(3R*，4S*)6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4，7-二醇
将6-甲基-7-羟基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)-苯并二氢吡喃-4-酮(实施例化合物17，0.30g，0.81mmol)、碳酸钾(0.22g，1.59mmol)和苄基溴(0.10ml，0.84mmol)于丙酮中的混合物回流6小时。浓缩反应物反应物反应物，残余物在2∶1乙酸乙酯/四氢呋喃和水之间分配，并温热温以有利于溶解，相分离，有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，浓缩成黄色固体。此固体用乙醚研磨得到的0.31g(84％)7-苄氧基-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮，mp 245-245.5℃。元素分析，C28H26FNO4：计算值：C，73.19，H，5.70，N，3.05；测定值：C，72.87，H，5.76，N，3.21。
把硼氢化钠(0.25g，6.61mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入7-苄氧基-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮(0.30g，0.6532mmol，在20ml乙醇和15ml四氢呋喃中)，在室温下搅拌过夜，加入硼氢化钠(0.12g)，继续搅拌过周末。用水使反应停止和浓缩，残余物用水研磨，过滤得到固体，此固体是起始原料和产物的2∶1混合物。将此物料用乙醇搅拌和过滤，收集重量为0.2g的固体是纯的起始原料，在此还原步骤中可回收使用。浓缩乙醇滤液得到0.113g  (3R*，4S*)-7-苄氧基-6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮，mp 201-202℃。此物料可直接用于下一步骤。
把上述反应的产物(0.08g，0.173mmol)溶于四氢呋喃(3ml)和乙醇(3ml)，加入甲酸铵(0.14ml，2.22mmol)和10％钯/碳(0.06g)，在室温搅拌反应过周末，然后通过硅藻土过滤，滤塞用四氢呋喃和乙醇冲洗。浓缩滤液，残余物用水研磨。收集固体(0.057g)，用乙醇/乙醚重结晶得到0.030g(46％)3R*，4S*6-甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4，7-二醇，为白色固体，mp 173.5-174℃。
                                                         NMR(DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，7.37-7.32(m，2H)，6.94(t，J＝8.9Hz，2H)，6.71((s，1H)，6.02(s，1H)，4.69(s，1H)，4.55(d，J＝4.3Hz，1H)，4.43(brs，1H)，4.01(d，J＝7.7Hz，1H)，3.83(t，J＝10Hz，1H)，2.81(brd，J＝11.2Hz，1H)，2.69(brd，J＝10.8Hz，1H)，2.55-2.43(m，2H)，1.85(s，3H)，1.79-1.71(m，2H)，1.40(brd，J＝13.3Hz，2H).
                   实施例19(3R*，4S*)-6，8-二甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4，7-二醇
将3，3-二溴-6，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮(制备28化合物，0.62g，1.22mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(0.48g，2.46mmol)和三乙胺(0.68ml，4.88mmol)于乙腈(20ml)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤反应物，浓缩滤液。残余物在乙腈和水之间分配，相分离，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。将此残余物用硅胶快速色谱层析(1×3英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，0.23g 3-溴-6，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮；20％乙酸乙酯/己烷(250ml)，0.14g(21％)6，8-二甲基-7-羟基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮，可不经纯化直接使用。
把硼氢化钠(0.082g，2.17mmol)和乙醇(3ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入6，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮(0.117g，0.217mmol，在12ml乙醇和3ml四氢呋喃中)，在室温下搅拌过夜。用水使反应停止和浓缩，残余物用水研磨，过滤得到0.110g固体，此固体用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：25％乙酸乙酯/己烷(300ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(300ml)，0.064g(54％)(3R*，4S*)-6，8-二甲基-7-异丙基甲硅烷氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮白色固体，mp 198-199℃；NMRδ7.46(dd，J＝5.5，8.5Hz，2h)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(s，1h)，4.72(d，J＝2.8Hz，1H)，4.38(dd，J＝2.9，10.4Hz，1H)，4.06(t，J＝10.5Hz，1H)，3.09(brd，J＝11.1Hz，1H)，2.80-2.68(m，4H)，2.19(s，3H)，2.11-2.02(m，4H)，1.90-1.76(m，3H)，1.38-1.21(m，3H)，1.12(d，J＝7.1Hz，18H).
把上述反应的产物(0.060g，0.110mmol)溶于四氢呋喃(5ml)，加入四丁基氟化铵(0.115ml，0.115mmol，1M四氢呋喃溶液)，在室温搅拌1.5小时，然后浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；50％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；75％乙酸乙酯/己烷(400ml)，无色油，将其酸化得到0.035g(81％)(3R*，4S*)-6，8--二甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4，7-二醇白色固体。样品用乙醇/乙醚重结晶分两批得到0.016g产品，mp 185.5-186℃。
                                   NMR(DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.52(dd，J＝5.7，8.7Hz，2H)，7.12(t，J＝8.9Hz，2H)，6.76(s，1H)，4.86(s，1H)，4.69(s，1H)，4.61(s，1H)，4.29(brd，J＝7.8Hz，1H)，4.02(t，J＝10.5Hz，1H)，3.01(brd，J＝10.7Hz，1H)，2.89(brd，J＝12.4Hz，1H)，2.72-2.60(m，2H)，2.54-2.49(m，1H，
      部分被溶剂遮盖)，2.08(s，3H)，1.97-1.89(S与m重叠，5H)，1.58(brd，J＝13Hz，2H).
                      实施例20(3R*，4S*)-6，8-二甲基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4，7-二醇
将3-溴-6，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮(实施例19化合物，0.23g，0.54mmol)、4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶(0.22g，1.12mmol)和三乙胺(0.3ml，2.15mmol)于乙腈(20ml)中的混合物在室温搅拌过周末。收集形成的沉淀，用水和乙醚洗涤，此固体用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(100ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，0.065g(22％)6，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基-3-(4-(4-氟苯基)-4-羟基哌啶-1-基)苯并二氢吡喃-4酮，mp 226.5-227℃。元素分析，C31H42FNO4Si：计算值：C，68.98，H，7.84，N，2.59；测定值：C，69.00，H，7.94，N，2.37。此产物与实施例19的第一个步骤中分离出来的产物相同，按照实施例19的方法可将其转化为标题化合物。
                      实施例21(1R*，2R*)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇
将4-苄氧基-α-溴代-3-甲氧基苯基乙基酮(制备46化合物，1.00g，2.86mmol)、4-羟基-4-苯基哌啶(0.60g，3.99mmol)和三乙胺(0.80ml，5.74mmol)于乙醇(30ml)中的混合物回流3.5小时，减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到1.25g(98％)1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮，为浅橙色泡末，可不经纯化而使用。
                                                     NMRδ7.76(dd，J＝2，8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝2Hz，1H)，7.49-7.23(m，10H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，4.16-4.11(m，1H)，3.93(s，3H)，2.94-2.62(m，4H)，2.13(dq，J＝4.3，12.7Hz，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.32(d，J＝6.8Hz，3H).
把硼氢化钠(0.10g，2.64mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.13g，2.54mmol，在25ml乙醇中)，在室温搅拌过夜。用水使反应骤停，并在40℃减压浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，相分离，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到1.16g粗产物，为(1R*，2R*)和(1R*，2S*)的5∶1混合物。将该混合物先用乙醇/乙醚/己烷，再用乙醇/乙醚重结晶得到0.47g(41％)(1R*，2R*)-1-(4-苄氧基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇。mp 131-132℃。元素分析，C28H33NO4：计算值：C，75.14，H，7.43，N，3.13；测定值：C，75.50，H，7.33，N，3.25
把上述反应的产物(0.40g，0.89mmol)和10％钯/碳(0.080g)于甲醇(25ml)和乙酸(0.5ml)中的混合物在50psi(起始压力)和室温下氢化，然后通过硅藻土过滤，滤塞用甲醇冲洗。浓缩滤液，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液之间分配，相分离，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩，浅黄色泡末用乙醇重结晶得到0.195g(61％)(1R*，2R*)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，为白色固体。mp 187.5-188℃。元素分析，C21H27NO4：计算值：C，70.56，H，7.61，N，3.92；测定值：C，70.44，H，8.00，N，3.78。
                    实施例22(1R*，2R*)-1-(3，4-二羟基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇
将2-溴-1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)丙-1-酮(制备43化合物，2.00g，4.89mmol)、4-羟基-4-苯基哌啶(0.90g，5.08mmol)和三乙胺(1.40ml，10.04mmol)于乙醇(50ml)中的混合物回流过夜，减压除去溶剂，残余物在乙醚和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩，残余物用硅胶快速色谱层析(2×5英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，未称重粗馏物；50％乙酸乙酯/己烷(500ml)，1.76g(71％)1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮浅棕色泡末，可不经进一步纯化而使用。
                                      NMRδ7.81(dd，J＝1.7，8.3Hz，1H)，7.70(d，J＝1.6Hz，1H)，7.64-7.13(m，15H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，1H)，3.39-3.27(m，1H)，2.94-2.59(m，3H)，2.30-2.04(m，2H)，1.74(brt，J＝13.2Hz，2H)，1.30(d，J＝6.8Hz，3H).
把硼氢化钠(0.15g，3.97mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮(1.70g，3.36mmol，在20ml乙醇中)，反应在室温搅拌过周末。收集白色沉淀，用乙醇和乙醚洗涤，空气干燥后得到1.35g粗产物。该产物先用乙醇/乙醚/己烷，再用乙醇/乙酸乙酯/二氯甲烷重结晶得到1.05g(61％)(1R*，2R*)-1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)二氧杂环戊烯-5-基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇。mp 224-224.5℃。元素分析，C33H33NO4：计算值：C，78.08，H，6.55，N，2.76；测定值：C，78.16，H，6.46，N，2.72。
把上述反应的产物(1.00g，1.97mmol)和10％钯/碳(0.175g)于甲醇(50ml)和乙酸(1.0ml)中的混合物在50psi(起始压力)和室温下氢化，再加入催化剂(0.18g)并继续氢化过夜。然后通过硅藻土过滤，滤塞用甲醇冲洗。浓缩滤液，残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液之间分配，相分离，有机层用乙酸乙酯萃取(两次)。合并的有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩，残余物用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；10％甲醇/乙酸乙酯(250ml)，20％甲醇/乙酸乙酯(250ml)，和50％甲醇/乙酸乙酯(250ml)，0.51g(75％)浅黄-绿色固体。该固体用乙醇重结晶得到0.195g(61％)(1R*，2R*)-1-(3，4-二羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇，为白色固体。mp 167-168℃。元素分析，C20H25NO4·0.5C2H6O：计算值：C，68.83，H，7.70，N，3.82；测定值：C，68.78，H，8.05，N，3.70。
                   实施例23(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸盐
将3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴代-3-甲氧基苯基乙基酮(2.0g，4.96mmol)、4-羟基-4-苯基哌啶(1.1g，6.2mmol)和三乙胺(0.9ml，6.5mmol)于乙醇(25ml)中的混合物回流6.5小时，减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩，残余物用硅胶快速色谱层析(1×6英寸，用己烷装填)，产物用15％乙酸乙酯/己烷洗脱得到1.82g(73％)  1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮，为黄色油。
                          NMRδ7.91(dd，J＝2，12Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.39-7.26(m，3H)，6.98(t，J＝8.5Hz，1H)，4.07(q，J＝7Hz，1H)，2.92-2.84(m，2H)，2.69-2.64(m，2H)，2.23-1.95(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.38-1.22(m，6H)，1.12(d，J＝7Hz，18H).
把硼氢化钠(0.12g，3.17mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.41g，2.82mmol，在25ml乙醇中)，反应在室温搅拌过夜。过滤收集白色沉淀，得到0.14g(10％)(1R*，2R*)-1-(3-氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇。mp 140-141℃。元素分析，C29H44FNO3Si：计算值：C，69.42，H，8.84，N，2.79；测定值：C，69.30，H，9.06，N，2.84。滤液用水骤冷并搅拌过夜。收集得到的沉淀，用水洗涤和空气干燥(1.5g)。此物料用乙醇重结晶又得到另一份0.72g产物，总产率0.86g(61％)。
把上述反应的产物(0.72g，1.43mmol)溶于四氢呋喃(10ml)，加入四丁基氟化铵(1.45ml，1.45mmol，1M四氢呋喃溶液)，反应物在室温搅拌过夜，然后浓缩。在残余物中加入乙醚和水，然后剧烈搅拌，收集白色固体并空气干燥得到0.5g游离碱。将此物料溶于乙醇，加入甲磺酸(0.093ml，1.43mmol)，浓缩混合物和用乙醇重结晶得到0.476g(75％)1R*，2R*1-(3-氟-4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸盐，mp 198.5-199.5℃。元素分析，C20H24FNO4·CH4SO3：计算值：C，57.13，H，6.39，N，3.17；测定值：C，57.02，H，6.45，N，3.33。
                实施例24(1R*，2R*)-1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸盐
将3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴代-3-甲氧基苯基乙基酮(2.46g，5.84mmol)、4-羟基-4-苯基哌啶(1.55g，8.74mol)和三乙胺(1.6ml，11.5mmol)于乙醇(50ml)中的混合物回流过夜，减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩，残余物用硅胶快速色谱层析(1×5英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(250ml)和20％乙酸乙酯/己烷(250ml)，1.41g(47％)1-(3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮，为橙色油。NMRδ7.73(大范围偶联d，J＝9Hz，2H)，7.46(d，J＝.8.5Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.27-7.21(m，1H)，4.00(q，J＝6.7Hz，1H)，2.91(dt，J＝2.5，13Hz，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.69-2.60(m，2H)，2.19-1.93(m，3H)，1.80-1.67(m，3H)，1.39-1.27(m，6H)，1.10(d，J＝7Hz，18H).
把硼氢化钠(0.16g，4.23mmol)和乙醇(5ml)的混合物搅拌10分钟，然后加入1-(3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.40g，2.86mmol，在20ml乙醇中)，在室温搅拌反应三天。反应用水骤停并搅拌4小时。过滤收集形成的白色沉淀，用乙醇重结晶得到0.46g(32％)1R*，2R* 1-(3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇。
                                              NMRδ7.54(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40(t，J＝7.5Hz，J＝8.5Hz，2H)，7.31(d，J＝7Hz，1H)，6.89(d，J＝9Hz，2H)，5.28(s，1H)，4.18(d，J＝9.5Hz，1H)，3.10(dt，J＝2.2，11.7Hz，1H)，2.73-2.69(m，2H)，2.62-2.51(m，2H)，2.30-2.06(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.36-1.20(m，3H)，1.10(d，J＝7Hz，18H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H).元素分析，C29H43F2NO3Si：计算值：C，67.02，H，8.34，N，2.69；测定值：C，66.77，H，8.58，N，2.71。
把上述反应的产物(0.398g，0.81mmol)溶于四氢呋喃(13ml)，加入四丁基氟化铵(0.89ml，0.89mmol，1M四氢呋喃溶液)，反应物在室温搅拌2小时后浓缩。加入几滴饱和氯化铵水溶液，在氮气流中除去溶剂。残余物与饱和碳酸氢盐水溶液和乙酸乙酯一起搅拌，收集白色沉淀。用水和乙酸乙酯洗涤，然后干燥得到0.185g游离碱。将此游离碱(0.150g)在甲醇中制成浆液，加入甲磺酸(0.027ml，0.417mol)，过滤混合物，然后加入另外的乙酸乙酯(2ml)在沸腾状况下浓缩成0.2ml，冷却和研磨，过滤收集得到的白色结晶，得到0.173g(91％)1R*，2R* 1-(3，5-二氟-4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸盐，mp 216-218℃。元素分析，C20H23F2NO4·CH4SO3：计算值：C，54.89，H，5.92，N，3.05；测定值：C，54.70，H，5.90，N，2.91。
                 实施例25(1R*，2R*)-1-(3-甲基-4-羟基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸盐
将4-苄氧基-3-甲基-α-溴代苯基乙基酮(2.48g，7.45mmol)、4-羟基-4-苯基哌啶(1.1g，6.21mmol)和三乙胺(2.08ml，14.9mmol)于乙醇(17ml)中的混合物回流6小时，减压除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(250ml)，无；50％乙酸乙酯/己烷(400ml)，2.14g粗产物。产物用乙醚/己烷重结晶得到1.41g(53％)1-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮固体。mp 98-99℃；NMRδ8.02(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.53-7.20(m，10H)，6.92(d，J＝8.5Hz，1H)，5.17(s，2H)，4.14(q，J＝7Hz，1H)，2.95-2.75(m，3H)，2.64(dt J＝2.5，12Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.22-2.02(m，2H)，1.82-1.70(m，2H)，1.55(brs，1H)，1.33(d，J＝7Hz，3H).
把氢化铝锂(0.246g，6.48mmol)和四氢呋喃(45ml)的混合物冷却至0℃，一次加入1-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.39g，3.24mmol)固体，将反应物温热至室温并搅拌过夜。用水(0.467ml)小心地使反应骤停，并搅拌4小时。用硫酸钠干燥浆液，用硅藻土过滤和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×3英寸，用20％乙酸乙酯/己烷装填)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，无；30％乙酸乙酯/己烷(250ml)和40％乙酸乙酯/己烷(250ml)，0.701g(50％)1R*，2R* 1-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-醇白色固体，mp 162-163℃。
NMRδ7.53-7.25(m，10H)，7.17(brd，1H)，7.11(brd，J＝8.5Hz，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，2H)，5.23(s，1H)，5.07(s，2H)，4.21(d，J＝9.5Hz，1H)，3.08(sym m，1H)，2.83-2.56(m，4H)，2.28(s，3H)，，2.28-2.05(m，2H)，1.84(brd，J＝13.5Hz，2H)，1.54(s，1H)，0.82(d，J＝6.5Hz，3H).
把上述反应的产物(0.69g，1.6mmol)溶于四氢呋喃(30ml)和甲醇(30ml)，加入甲酸铵(1.0ml，16mmol)和10％钯/碳(0.15g)，反应物在室温搅拌2小时后用硅藻土过滤，滤塞用乙醇和水洗涤。浓缩滤液，残余物与乙酸乙酯和饱和碳酸氢盐水溶液一起搅拌，收集固体沉淀。用乙醚洗涤，空气干燥得到0.611g(100％)1R*，2R* 1-(4-羟基-3-甲基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-醇白色固体。此固体用硅胶快速色谱层析(1×3英寸，用50％乙酸乙酯/己烷装填)，用50％乙酸乙酯/己烷到2％甲醇/乙酸乙酯进行梯度洗脱。合并产物馏分，浓缩和用硝基甲烷重结晶得到0.063g(11.55)纯的游离碱产物。元素分析，C21H27NO3：C，73.87，H，7.97，N，4.10；测定值：C，73.60，H，8.21，N，4.22。将此产物转化成其甲磺酸盐。将此游离碱在甲醇中制成浆液(几滴)，加入甲磺酸(0.010ml，0.152mol)，混合物用异丙醇(1ml)稀释，和在沸腾状况下浓缩成大约0.25ml。收集冷却后所形成的结晶得到甲磺酸盐，为白色结晶固体(0.053g)，mp 196-197℃。
               实施例26(1R*，2R*)-1-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇甲磺酸盐
将4-苄氧基-3，5-二甲基-α-溴代苯基乙基酮(2.59g，7.45mmol)、4-羟基-4-苯基哌啶(1.1g，6.21mmol)和三乙胺(2.08ml，14.9mmol)于乙醇(15ml)中的混合物回流6小时，减压除去溶剂，残余物在二氯甲烷和水之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1.5×3.5英寸，用10％乙酸乙酯/己烷装填)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(250ml)，无；50％乙酸乙酯/己烷(400ml)，2.16g(79％)1-(4-苄氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-酮，为橙色泡末。 NMRδ7.82(s，2H)，7.55-7.21(m，10H)，4.87(s，2H)，4.17(q，J＝7Hz，1H)，2.93-2.78(m，3H)，2.66(dt J＝3，12Hz，1H)，2.35(s，6H)，2.26-2.04(m，2H)，1.95-1.69(m，3H)，1.34(d，J＝7Hz，3H).此物料含有大约15％未经鉴别的不纯物，但是可不经进一步纯化而使用。
把氢化铝锂(0.257g，6.77mmol)和四氢呋喃(45ml)的混合物冷却至0℃，一次加入1-(4-苄氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)-丙-1-酮(1.50g，3.38mmol)，将反应物温热至室温并搅拌过夜。用水(0.487ml)小心地使反应骤停。用硫酸钠干燥浆液，用硅藻土过滤和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×3英寸，用20％乙酸乙酯/己烷的混合物装填)，按下述程序洗脱：20％乙酸乙酯/己烷(100ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(100ml)和30％乙酸乙酯/己烷(250ml)，1.32g(66％)1R*，2R* 1-(4-苄氧基-3，5-二甲基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-醇黄色固体，mp 133-135℃。
                                        NMRδ7.54-7.48(m，4H)，7.47-7.25(m，6H)，7.02(s，2H)，5.23(s，1H)，4.79(s，2H)，4.19(d，J＝9.5Hz，1H)，3.09(sym m，1H)，2.81-2.59(m，4H)，2.29(s，6H)，，2.30-2.25(m，2H)，1.85(brd，J＝13.5Hz，2H)，1.54(s，1H)，0.84(d，J＝6.5Hz，3H).
把上述反应的产物(1.30g，2.92mol)溶于四氢呋喃(50ml)和甲醇(50ml)，加入甲酸铵(1.8ml，29mmol)和10％钯/碳(0.3g)，反应物在室温搅拌2小时后用硅藻土过滤，滤塞用乙醇和水洗涤。浓缩滤液，残余物在氯仿与饱和碳酸氢盐水溶液和少量丙酮之间分配，相分离，有机层用盐水洗涤，干燥和浓缩得到0.886g(86％)1R*，2R* 1-(3，5-二甲基-4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-醇白色固体。将此产物转化成其甲磺酸盐。使其在甲醇中制成浆液(几毫升)，加入甲磺酸(0.163ml，2.52mmol)，浓缩混合物，残余物用乙醚研磨。得到的固体用异丙醇重结晶得到0.273g(24％)甲磺酸盐，mp 203-204℃。元素分析，C22H29NO3·CH4SO3：计算值：C，59.98，H，7.44，N，3.04；测定值：C，60.10，H，7.63，N，3.13。
                    实施例271R，2R 1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇和1S，2S 1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇
把实施例21的产物溶于乙醇用HPLC分离成对映异构体，使用下述色谱条件：柱，Chiralcel OD；流动相，25％乙醇/75％己烷；温度，室温(大约22℃)；检测器，UV，215nM。在这些条件下，在保留时间大约为9分钟时洗出1R，2R 1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇，以及在保留时间大约为16.26分钟时洗出1S，2S 1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-哌啶-1-基)-丙-1-醇。
                 制备14-丙酰基-2-甲基苯酚
将2-甲基苯酚(10.48g，96.91mmol)、丙酸(5.23ml，97.88mmol)和三氟甲磺酸(50g)的混合物于80℃加热30小时，冷却反应物，倾入冰中，用氯仿萃取。分离有机相，用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤；然后干燥，过滤和浓缩成棕色固体。残余物在1.5mm Hg下蒸馏得到两种馏分：25-150℃(粗馏物，弃去)；160℃(5.58g，35％)，4-丙酰基-2-甲基苯酚，为白色结晶固体，mp83-85℃。
                                                        NMRδ7.81(d，J＝1.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，6.88(d，J＝8.5Hz，1H)，6.61(s，1H)，2.98(q，J＝7.5Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H).
               制备24-丙酰基-2-甲基苯酚
在氯化铵(51.8g，0.388mol)和二氯甲烷(140ml)的混合物中加入丙酰氯(11.25ml，0.129mmol)，接着再加入于二氯甲烷(25ml，有10ml洗液)2-甲基苯酚(7.0g，64.73mmol)。混合物于室温搅拌2小时，然后倾入冰中。相分离，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，用硫酸钙干燥，浓缩到硅胶上。此物料用硅胶快速色谱层析(3.5×3英寸)，按下述程序洗脱：己烷(200ml)，无；4％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，无；8％乙酸乙酯/己烷(2000ml)，8.17g 4-丙酰基-2-甲基苯酚，为浅黄色油。NMRδ7.86(s，1H)，7.82(dd，J＝2，8.5Hz，1H)，2.98(q，J＝7Hz，2H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.23(s，3H)，1.30(t，J＝7.5Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H).
把上述反应的产物(7.61g，34.57mmol)加入甲醇(100ml)、水(100ml)和氢氧化钾(3.88g，68.14mmol)的混合物中并回流1.5小时。减压除去甲醇，残余物用6N HCl酸化，水相用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤；然后干燥和浓缩，生成5.29g(93％)4-丙酰基-2-甲基苯酚，为白色结晶固体，它与制备1中制得材料相同。
                 制备34-三异丙基甲硅烷氧基-3-甲基苯乙酮
在4-丙酰基-2-甲基苯酚(制备1和2化合物，5.19g，31.63mmol)和咪唑(4.31g，63.26mmol)于二甲基甲酰胺(35ml)中的混合物之中加入三异丙基甲硅烷基氯(7.44ml，34.79mmol，于带有2ml洗液的15ml二甲基甲酰胺中)，在室温搅拌反应15小时；然后倾入冰和1N氯化锂水溶液的混合物中，此混合物用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机相用1N氯化锂和盐水洗涤，用硫酸钙干燥和浓缩得到8.61g(95％)4-三异丙基甲硅烷氧基-3-甲基苯乙酮。为黄色油，由NMR知道它含有少量甲硅烷基不纯物，但是可不经纯化而使用。
NMRδ7.80(d，J＝2Hz，1H)，7.71(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.80(d，J＝8.5Hz，1H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.33(sym m，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H)，1.12(d，J＝7Hz，18H).
               制备44-苄氧基-3-甲基苯乙酮
将苄基溴(4.44ml，37.34mmol)、碳酸钾(9.38g，67.88mmol)和4-丙酰基-2-甲基苯酚(制备1和2化合物，5.57g，33.94mmol)于丙酮(100ml)中的混合物在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，残余物在水和二氯甲烷之间分配，相分离，有机相用盐水洗涤，用硫酸钙干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(2×4英寸)，按下述程序洗脱：5％乙酸乙酯/己烷(500ml)和10％乙酸乙酯/己烷(600ml)，8.03g(93％)4-苄氧基-2-甲基苯酚，为白色结晶固体。
NMRδ7.83-7.78(m，2H)，7.48-7.31(m，5H)，6.89(d，J＝9Hz，1H)，5.14(s，2H)，2.94(q，J＝7.5Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H).该物料不经纯化就可使用。
                 制备54-苄氧基-3-甲基-α-溴代苯乙酮
在4-苄氧基-3-甲基苯乙酮(制备4化合物，7.89g，31.06mmol)于四氯化碳(80ml)的混合物中滴加溴(1.63ml，31.68mmol，在带有5ml洗液的20ml四氯化碳中)，溴的颜色在与反应溶液接触时立刻消失。在室温下搅拌反应15分钟，然后加入亚硫酸氢钠水溶液。混合物再搅拌30分钟。相分离，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，有机相用硫酸钙干燥和浓缩得到10.29(99.5％)的标题化合物，为浅褐色固体，mp 88.5-89.5℃，无须纯化就可使用。
                     制备64-三异丙基甲硅烷氧基-3-甲基-α-溴代苯乙酮
在4-三异丙基甲硅烷氧基-3-甲基苯乙酮(制备3化合物，9.35g，29.19mmol)于四氯化碳(100ml)的混合物中滴加溴(1.53ml，29.77mmol，在20ml四氯化碳中)，溴的颜色在与反应溶液接触时差不多立刻消失。搅拌反应15分钟，然后加入亚硫酸氢盐水溶液。混合物再搅拌15分钟。相分离，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，有机相用硫酸钙干燥和浓缩得到11.65(100％)的4-三异丙基甲硅烷氧基-3-甲基-α-溴代苯乙酮，为浅黄色油。NMRδ7.86(d，J＝2Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，5.27(q，J＝6.5Hz，1H)，2.29(s，3H)，1.88(d，J＝6.5Hz，3H)，1.42-1.27(m，3H)，1.13(d，J＝7Hz，18H).此物料无须进一步纯化就可使用。
                   制备74-丙酰基-2-氟代苯酚
在氯化铵(45.8g，0.343mol)于二氯甲烷(140ml)的混合物中一次加入丙酰氯(10.85ml，124.9mmol)，接着再加入2-氟苯酚(5.57ml，62.44mmol，在带有10ml洗液的25ml二氯甲烷中)。混合物缓缓回流5小时，冷却至室温并倾入冰中。相分离，有机层用二氯甲烷萃取，合并的有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤；然后用硫酸钙干燥，和浓缩得到11.43g(82％)4-丙酰基-2-氟代苯基丙酸酯，为澄清的褐色油。无须鉴定就可使用。
把上述反应的产物(10.76g，48.1mmol)加入甲醇(125ml)、水(125ml)和氢氧化钾(5.39g，56.1mmol)的混合物中，回流2小时，冷却，减压除去甲醇。残余物用6N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤；然后用硫酸钙干燥和浓缩成褐色固体。此褐色残余物用硅胶快速色谱层析(2×3英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：5％乙酸乙酯/己烷(800ml)，弃去粗馏物；10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，5.56g(69％)4-丙酰基-2-氟代苯酚，为白色固体，mp104-106℃。
                   NMRδ7.74(dd，J＝2，9.5Hz，1H)，7.71-7.68(m，1h)，7.05(t，J＝8.5Hz，1H)，5.82(brs，1H)，2.93(q，J＝7.5Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H).
                 制备84-丙酰基-2-氟代苯酚
把4-溴-2-氟代苯酚(1.0g，5.24mmol)在四氢呋喃(15ml)的混合物冷却至-78℃，并快速滴加丁基锂(4.6ml，11.5mmol，2.5M溶液)，搅拌反应12分钟，加入N-甲基-N-甲氧基丙酰胺(制备9化合物，0.735g，6.28mmol，在带有1ml洗液的1ml四氢呋喃中)。在-78℃搅拌反应5分钟，然后温热至室温，加几滴水，然后减压除去溶剂。把残余物溶于二氯甲烷，用氯化铵水溶液和盐水洗涤，干燥和浓缩有机相。残余物用硅胶快速色谱层析(1×2.5英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，弃去粗馏物；20％乙酸乙酯/己烷(250ml)，0.168g黄色结晶固体，其NMR与制备7相同。
               制备9N-甲基-N-甲氧基丙酰胺
把N，O-二甲基盐酸羟胺(4.43g，45.39mmol)和三乙胺(6.93ml，49.71mmol)在二氯甲烷中的混合物冷却至0℃，向其中滴加丙酰氯(3.76ml，43.23mmol，在带有25ml洗液的25ml二氯甲烷中)。使混合物温热至室温丙搅拌过周末。反应物用水和盐水萃取，干燥和浓缩得到3.08g(61％)N-甲基-N-甲氧基丙酰胺黄色油。
NMRδ3.66(s，3H)，3.16(s，3H)，2.42(q，J＝7.5Hz，2H)，1.12(t，J＝7.5Hz，3H).此物料无须进一步纯化就可使用。
                    制备104-三异丙基甲硅烷氧基-3-氟代苯乙酮
在室温搅拌4-丙酰基-2-氟代苯酚(制备7化合物，5.44g，32.37mmol)、咪唑(4.41g，64.74mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(7.62ml，35.60mmol)于二甲基甲酰胺(55ml)中的混合物。将反应物倾入冰和1N氯化锂水溶液的混合物中，此混合物用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机相用1N氯化锂和盐水洗涤，用硫酸钙干燥和浓缩得到10.5g(100％)4-三异丙基甲硅烷氧基-3-氟代苯乙酮。为黄色油。
                                                           NMRδ7.75-7.60(m，2H)，6.95(t，J＝8Hz，1H)，2.92(q，J＝7Hz，2H)，1.25(sym m，3H)，1.19(t，J＝7.5Hz，3H)，1.09(d，J＝7Hz，18H).此物料无须进一步纯化就可使用。
                制备114-三异丙基甲硅烷氧基-3-氟代-α-溴代苯乙酮
在4-三异丙基甲硅烷氧基-3-氟代苯乙酮(制备10化合物，10.27g，31.67mmol)于四氯化碳(110ml)的溶液中滴加溴(1.66ml，32.3mmol，在20ml四氯化碳中)(注意在第一滴溴溶液滴入后溴的颜色不消失。加入一滴48％HBr引发反应，搅拌混合物5分钟直到颜色消失，然后把其余的溴溶液滴加进去)。搅拌混合物15分钟，然后加入亚硫酸氢盐水溶液，再搅拌反应15分钟。相分离，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，有机相用硫酸钙干燥和浓缩得到11.68(91％)4-三异丙基甲硅烷氧基-3-氟代-α-溴代苯乙酮，为黄色油。
NMRδ7.80-7.69(m，2H)，6.99(t，J＝8.5Hz，1H)，5.20(q，J＝6.5Hz，1H)，1.89(d，J＝6.5Hz，3H)，1.28(sym m，3H)，1.12(d，J＝7Hz，18H).此产物无须进一步纯化就可使用。
                      制备122，6-二氯-4-丙酰基苯酚
将2，6-二氯苯酚(10.10g，61.96mmol)和丙酸(3.34ml，62.58mmol)于三氟甲磺酸(50g)中的混合物于80℃加热24小时，反应物冷却至室温，倾入冰中，用氯仿萃取(三次)。合并的有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，干燥，和浓缩得到8.90g(66％)2，6-二氯-4-丙酰基苯酚褐色固体，mp50-52℃。NMRδ7.89(s，2H)，6.29(s，1H)，2.91(q，J＝7Hz，2H)，1.20(t，J＝7Hz，3H).此物料进一步纯化就可使用。
                         制备133，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯乙酮
在室温搅拌2，6-二氯-4-丙酰基苯酚(制备12化合物，8.67g，39.59mmol)、咪唑(5.39g，79.18mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(9.32ml，43.56mmol)于二甲基甲酰胺(90ml)中的混合物15分钟。将反应物倾入冰和1N氯化锂水溶液的混合物中，此混合物用乙酸乙酯萃取(三次)。合并的有机相用1N氯化锂和盐水洗涤，用硫酸钙干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×2.5英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：己烷(200ml)，无；2％乙酸乙酯/己烷(400ml)，无；5％乙酸乙酯/己烷(400ml)，无；5％乙酸乙酯/己烷(500ml)和8％乙酸乙酯/己烷(200ml)，得到5.72g白色固体。此物料在1.5mm Hg下Kugelrohr蒸馏，收集以下馏分：70℃(顶温)，弃去粗馏物；130℃，弃去粗馏物；150-170℃，3.84g，(26％)3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯乙酮白色固体，由NMR知道含有少量的不纯物，但是无须进一步纯化就可使用。将样品再一次Kugelrohr蒸馏，得到的产品，其mp74-76℃。mp74-76℃；NMRδ7.88(s，2H)，2.92(q，J＝7Hz，2H)，1.45(symm，3H)，1.21(t，J＝7Hz，3H)，1.14(d，J＝7.5Hz，18H).
                  制备143，5-二氯-4-异丙基甲硅烷氧基-α-溴代苯乙酮
在3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基苯乙酮(制备13化合物，3.84g，10.23mmol)于四氯化碳(45ml)的溶液中滴加溴(0.54ml，10.48mmol，在5ml四氯化碳中)，在第一滴溴溶液滴入后停止加入，根据溶液的红色消失说明反应开始，然后再继续加入溴溶液(总的加入时间为20分钟)。搅拌混合物1小时，然后加入亚硫酸氢盐水溶液，再搅拌混合物1.5小时。相分离，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，有机相用硫酸镁干燥和浓缩得到4.88g(100％)3，5-二氯-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴代苯乙酮，为淡黄色油。NMRδ7.95(s，2H)，5.15(q，J＝6.7Hz，1H)，1.89(d，J＝6.7Hz，3H)，1.53-1.42(m，3H)，1.15(d，J＝7.4Hz，18H).NMR说明存在少量不纯物，但是此产物无须进一步纯化就可使用。
                   制备152，6-二甲基-4-丙酰基苯酚
在氯化铵(32.0g，24mmol)于二氯甲烷(100ml)的混合物中一次加入丙酰氯(3.56ml，40.95mmol)，接着用5分钟再加入2，6-二甲基苯酚(5.0g，40.93mmol，在20ml二氯甲烷中)。在室温搅拌1小时以后，再加入等量的第二份丙酰氯(3.56ml)。再搅拌反应2小时，然后小心的用水使反应停止。混合物用乙醚萃取(三次)，合并的有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤；然后用硫酸镁干燥和浓缩得到8.18g(85％)2，6-二甲基-4-丙酰基苯基丙酸酯，为褐色腊状固体。
              NMRδ7.68(s，2H)，2.95(q，J＝7.3Hz，2H)，2.65(q，J＝7.5Hz，2H)，2.19(s，6H)，1.32(t，J＝7.6Hz，3H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H).NMR说明存在少量不纯物，但是此产物无须进一步纯化就可使用。
把上述反应的产物(8.18g，34.91mmol)加入甲醇(100ml)、水(100ml)和氢氧化钾(3.9g，69.5mmol)的混合物中，回流1小时，减压除去甲醇。残余物用6N HCl酸化至pH4。用乙醚萃取水相，有机层用碳酸氢盐水溶液洗涤(二次)，用硫酸镁干燥和浓缩得到5.4g(87％)2，6-二甲基-4-丙酰基苯酚，为褐色腊状固体。
              NMRδ7.65(s，2H)，5.47(s，1H)，2.94(q，J＝7.3Hz，2H)，2.30(s，6H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H).
                   制备162，6-二甲基-4-丙酰基苯酚
把2，6-二甲基苯酚(10.5g，85.95mmol)、丙酸(4.64ml，86.8lmmol)和三氟甲磺酸(59g)的混合物于80℃加热48小时，然后倾入冰中，混合物用氯仿萃取，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩成暗橙色油质固体。残余物在1.5mm  Hg下Kugelrohr蒸馏，收集以下馏分：23-105℃(顶温)，弃去粗馏物；105-135℃，11.2g(73％)2，6-二甲基-4-丙酰基苯酚，为红白色固体。NMR与制备15相同。
                    制备173，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯乙酮
将2，6-二甲基-4-丙酰基苯酚(制备15和16化合物，3.0g，16.83mmol)、咪唑(2.3g，33.8mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(4.0ml，18.7mmol)于二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物倾入冰中并用乙醚萃取。有机相用1N氯化锂(二次)、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到5.62g(100％)3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯乙酮，为黄色固体，mp87-88.5℃。NMRδ7.62(s，2H)，2.94(q，J＝7.2Hz，2H)，2.30(s，6H)，1.37-1.28(m，3H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12(d，J＝7.1Hz，18H).
                   制备183，5-二甲基-4-异丙基甲硅烷氧基-α-溴代苯乙酮
在3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基苯乙酮(制备17化合物，5.50g，16.44mmol)于四氯化碳(60ml)的溶液中滴加溴(0.87ml，16.89mmol，在15ml四氯化碳中)，在第一滴溴溶液滴入后停止加入，根据溶液的红色消失说明反应开始，然后再继续加入溴溶液(总的加入时间为20分钟)。搅拌反应30分钟，然后加入亚硫酸氢盐水溶液，再搅拌混合物1小时。相分离，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，有机相用硫酸镁干燥和浓缩得到7.0g(100％)3，5-二甲基-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴代苯乙酮，为橙色固体。NMRδ7.68(s，2H)，5.28(q，J＝6.6Hz，1H)，2.31(s，6H)，1.88(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38-1.27(m，3H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H)；13C NMRδ192.66，158.87，132.77，130.18，128.61，126.88，41.52，20.40，18.07，17.94，17.70，14.26，12.29.
                   制备193，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯乙酮
将2，6-二氟-4-丙酰基苯酚(Indofine Chemicals Company，Inc.，P.O.Box473，Somerville，New Jersey，08876，U.S.A.，1.69g，8.08mmol)、咪唑(1.24g，18.2mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(2.14ml，10.0mmol)于二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应物倾入水中并用乙醚萃取(三次)。合并的有机相用1N氯化锂(二次)、水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到3.06g(98％)3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯乙酮，为浅褐色油。NMRδ7.51(大范围偶联d，J＝8.5Hz，2H)，2.92(q，J＝7.2Hz，2H)，1.35-1.19(m，6H)，1.10(d，J＝7.1Hz，18H).
                 制备203，5-二氟-4-异丙基甲硅烷氧基-α-溴代苯乙酮
在3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基苯乙酮(制备19化合物，3.04g，8.76mmol)于四氯化碳(35ml)的溶液中滴加溴(0.46ml，8.93mmol，在5ml四氯化碳中)，在第一滴溴溶液滴入后停止加入，以等待溴化开始。5分钟后，加1滴48％ HBr，当溴的颜色不再消失再过5分钟后，在大约50℃加热。10分钟后反应开始再滴加其余的溴溶液(20分钟)。搅拌反应15分钟，然后加入亚硫酸氢盐水溶液，再搅拌混合物30分钟。相分离，有机相用水、碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，有机相用硫酸钙干燥和浓缩得到3.26g(88％)3，5-二氟-4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴代苯乙酮，为白色固体。NMRδ7.58(大范围偶联dd，J＝1.3，7.3Hz，2H)，5.14(q，J＝6.7Hz，1H)，1.89(d，J＝6.5Hz，3H)，1.36-1.20(m，3H)，1.11(d，J＝7.4Hz，18H)；13C NMRδ190.50，156.16，156.09，152.88，152.81，125.99，113.05，112.91，112.82，112.71，40.75，20.05，17.16，12.90.
                  制备213，5-二氟-4-苄氧基苯乙酮
将2，6-二氟-4-丙酰基苯酚(Indofine Chemicals Company，Inc.，P.O.Box473，Somerville，New Jersey，08876，U.S.A.，2.5g，13.43mmol)、碳酸钾(3.7g，26.8mmol)和苄基溴(1.75ml，14.7mmol)、于丙酮(40ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，残余物在乙醚和水之间分配，相分离，有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩成油质固体，此残余物用己烷研磨得到1.0g产品。母液用硅胶快速色谱层析(1×4英寸)，按下述程序洗脱：己烷(200ml)，未称重的苄基溴；20％乙酸乙酯/己烷(150ml)，0.38g产品。以这种形式得到1.78g(48％)3，5-二氟-4-苄氧基苯乙酮白色固体。NMRδ7.56-7.32(m，7H)，5.30(s，2H)，2.91(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H).
                   制备223，5-二氟-4-苄氧基-α-溴代苯乙酮
在3，5-二氟-4-苄氧基苯乙酮(制备21化合物，1.78g，6.44mmol)于四氯化碳(25ml)的溶液中滴加溴(0.34ml，6.60mmol，在5ml四氯化碳中)，在第一滴溴溶液滴入后停止加入，直到由溶液颜色消失说明反应开始后再接着加入溴溶液(总加入时间为15分钟)。搅拌反应1小时，在氮气流中浓缩，把残余物溶于乙醚，用亚硫酸氢盐水溶液、碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，然后干燥和浓缩得到2.16g(94％)3，5-二氟-4-苄氧基-α-溴代苯乙酮，为稻草色油。
               NMRδ7.58(d，J＝9Hz，2H)，7.47-7.32(m，5H)，5.33(s，2H)，5.11(q，J＝6.6Hz，1H)，1.88(d，J＝6.6Hz，3H).由NMR说明存在少量起始物，但是此产物无须进一步纯化就可使用。
                   制备232-乙酰基-2，6-二甲基-3，4，5，6-环己二烯-1-酮
在15分钟内向四乙酸铅(20.0g，45.1mmol)的乙酸(33ml)浆液中滴加2，6-二甲基苯酚(5.00g，40.93mmol，在27ml乙酸中)，在室温下搅拌反应2小时，逐渐变为均匀的黄色混合物用水稀释，用氯仿萃取(三次)，合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钙干燥，浓缩成黄色油。残余物在0.4mm Hg下Kugelrohr蒸馏，收集顶温75-78℃蒸出的物料(5.69g)，为黄色油。将3.2g样品用硅胶快速色谱进一步纯化(1×5英寸)，按下述程序洗脱：己烷(500ml)，无；5％乙酸乙酯/己烷(500ml)和10％乙酸乙酯/己烷(250ml)，1.89g 2-乙酰基-2，6-二甲基-3，4，5，6-环己二烯-1-酮，为亮黄色腊状固体。 NMRδ6.80-6.76(m，2H)，6.19-6.09(m，4H)，2.05(s，3H)，1.92(d，J＝0.8Hz，3H)，1.36(s，3H).
                    制备241，3-二乙酰基-2，4-二甲基苯
在冷却至℃的2-乙酰基-2，6-二甲基-3，4，5，6-环己二烯-1-酮(制备23化合物，0.5g，2.77mmol)于乙酸酐(1ml)的混合物中把三氟化硼乙醚化物(0.075ml)缓慢加入沿烧瓶的一侧流下，在0℃搅拌反应15分钟，然后温热至室温并再搅拌1小时。加入碳酸氢盐水溶液，混合物剧烈搅拌30分钟。反应物用乙醚萃取，有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩得到0.59g(97％)1，3-二乙酰基-2，4-二甲基苯，为淡黄色油。
                                        NMRδ7.08(d，J＝8.2Hz，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.32(s，3H)，2.15(s，3H)，1.98(s，3H).
                    制备251，3-二羟基-2，4-二甲基苯
在氢化铝锂(0.56g，14.76mmol)于乙醚(35ml)的浆液中通过注射器加入1，3-二乙酰基-2，4-二甲基苯(制备24化合物，1.65g，7.42mmol，在40ml乙醚中)。使混合物搅拌过夜，然后小心地用硫酸钠十水合物(过量)使反应停止。此混合物用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩得到0.62g(62％)1，3-二羟基-2，4-二甲基苯，为淡黄色腊状固体。
                                                 NMRδ6.83(d，J＝8Hz，1H)，6.34(d，J＝8.1Hz，1H)，4.71(s，2H)，2.19(s，3H)，2.17(s，3H).由NMR说明存在少量不纯物，但是此产物无须进一步纯化就可使用。此产物对空气有些敏感，应在合成的当天使用。
                    制备266，8-二甲基-7-羟基苯并二氢吡喃-4酮
把1，3-二羟基-2，4-二甲基苯(制备25化合物，0.62g，4.99mmol)、3-氯丙酸(0.49g，4.52mmol)和三氟甲磺酸(2ml)的混合物于80℃加热2.25小时，使反应冷却并倾入氯仿中。此混合物用水萃取并用乙醚反萃该水相。合并的有机相用盐水洗涤和用无水硫酸镁干燥、浓缩得到2，4-二羟基-3，5-二甲基-β-氯代苯乙酮红色油。
将上述反应的产物加到预冷至0℃的50ml 2N氢氧化钠中，搅拌混合物2小时，然后用6N HCl酸化至pH1-2并用乙酸乙酯萃取(三次)，合并的有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，浓缩得到0.55g(二个步骤，64％)6，8-二甲基-7-羟基苯并二氢吡喃-4酮，为橙色固体。NMRδ7.59(s，1H)，5.45(s，1H)，4.52(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H)，2.22(s，3H)，2.13(s，3H).
                   制备276，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮
把6，8-二甲基-7-羟基苯并二氢吡喃-4酮(制备26化合物，0.50g，2.60mmol)、咪唑(0.35g，5.14mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(0.61ml，2.85mmol)于二甲基甲酰胺(10ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应物用水稀释，用乙醚萃取(二次)。合并的有机相用1N氯化锂(二次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：5％乙酸乙酯/己烷(100ml)，无；5％乙酸乙酯/己烷(100ml)和10％乙酸乙酯/己烷(150ml)，得到5.29g(58％)6，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮，为腊状柠檬黄固体。NMRδ7.57(s，1H)，4.52(t，J＝6.4Hz，2H)，2.74(t，J＝6.4Hz，2H)，2.21(s，3H)，2.11(s，3H)，1.40-1.26(m，3H)，1.13(d，J＝7.2Hz，18H)；13C NMRδ191.60，160.25，159.93，125.91，122.55，116.15，115.29，67.24，37.52.17.91，17.69，17.38，14.24，12.28，9.97.由质子NMR知道含有少量甲硅烷基不纯物，为1.06ppm，但是发现此物料无须进一步纯化就可使用。
                制备283，3-二溴-6，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮
在6，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮(制备27化合物，0.50g，1.43mmol)于四氯化碳(10ml)的溶液中滴加溴(0.16ml，3.11mmol，在5ml四氯化碳中)，混合物与室温搅拌1小时，加入亚硫酸氢盐水溶液，混合物再搅拌30分钟。相分离，有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到0.64g(89％)3，3-二溴-6，8-二甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮，为橙色固体。NMRδ7.64(s，1H)，4.68(s，2H)，2.22(s，3H)，2.13(s，3H)，1.38-1.15(m，3H)，1.11(d，J＝7.3Hz，18H).由质子NMR知道含有某种少量的不纯物，但是此物料无须进一步纯化就可使用。
                 制备296-氟-7-羟基苯并二氢吡喃-4酮
把1，3-二甲氧基苯(3.80g，29.0mmol)和N-氟二苯磺酰胺(4.21g，29.21mmol)的混合物于60℃加热过夜，冷却混合物并用硅胶快速色谱层析(2×5英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：3％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，弃去粗馏物；3％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，得到2.69g(58％)2，4-二甲氧基氟代苯和起始原料的2∶1混合物，可直接由于下一步骤。
将上述反应的产物与乙酸(11ml)和48％ HBr(11ml)合并并回流3小时。浓缩反应物和用硅胶快速色谱层析(2×5英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(2000ml)，得到0.95g(43％)2，4-二羟基氟代苯，为腊状白色固体。无须纯化就可使用。
把2，4-二羟基氟代苯(0.15g，1.17mmol)、3-氯丙酸(0.13g，1.20mmol)和三氟甲磺酸(1ml)的混合物于80℃加热3小时，将反应物倾入水中，用乙醚萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和浓缩得到2，4-二羟基-5-氟-β-氯代苯乙酮，为红色固体。
                                                                           NMRδ
7.37(d，J＝10.8Hz，1H)，6.54(d，J＝7.7Hz，1H)，3.87(t，J＝6.8Hz，2H)，3.33(t，J此固体仍含有一些残余的3-氯丙酸，但是可由于下一步骤。
将上述反应的产物与2N氢氧化钠(15ml)合并，与室温搅拌过夜。然后用1N HCl酸化至pH1-2并用乙酸乙酯萃取(三次)，合并的有机相用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥和浓缩，残余物用硅胶快速色谱层析(1×4英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：25％乙酸乙酯/己烷(300ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，得到0.11g(52％，至少是二步的)6-氟-7-羟基苯并二氢吡喃-4酮，为白色固体。
                mp 222-223℃；NMRδ7.61(d，J＝10.3Hz，1H)，6.58(d，J＝7.2Hz，1H)，5.70-5.58(m，1H)，4.51(t，J＝6.5Hz，2H)，2.77(t，J＝6.4Hz，2H).
                    制备306-氟-7-苄氧基苯并二氢吡喃-4酮
将6-氟-7-羟基苯并二氢吡喃-4酮(制备29化合物，0.99g，3.64mmol)、苄基溴(0.61ml，5.13mol)、碳酸钾(1.41g，10.2mmol)于丙酮(100ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。冷却混合物，过滤和浓缩得到黄色固体。此残余物用乙酸乙酯/乙醚重结晶得到1.02g(73％)6-氟-7-苄氧基苯并二氢吡喃-4酮，为两批产品，带奶油色的白色结晶。mp 155-156℃；NMRδ7.58(d，J＝11Hz，1H)，7.46-7.33(m，5H)，6.54(d，J＝6.7Hz，1H)，5.16(d，2H)，4.50(t，J＝6.4Hz，2H)，2.75(t，J＝6.4Hz，2H).元素分析，C16H13FO2：计算值：C，70.58，H，4.81；测定值：C，70.45，H，4.80。
                   制备313，3-二溴-6-氟-7-苄氧基苯并二氢吡喃-4酮
在6-氟-7-苄氧基苯并二氢吡喃-4酮(制备30化合物，0.99g，3.64mmol)于四氯化碳(45ml)的溶液中滴加溴(0.37ml，7.18mmol，在5ml四氯化碳中)，使反应在室温搅拌过夜。在反应物中加水和过滤收集87mg未鉴定的粉红色固体并弃去。由滤液中分离各相，有机相用水、碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩成一对空气敏感的油，它是溴化化物和起始原料的混合物(0.93g)。将此物料与乙酸乙酯(100ml)和溴化铜(0.6g，2.69mmol)合并并回流4小时；加入溴化铜(0.3g，1.35mmol)，回流反应过夜；第三次加入溴化铜(0.6g，2.69mmol)，并继续回流反应过夜。将混合物冷却、过滤和浓缩。把残余物溶于乙酸乙酯，用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到0.91g 3，3-二溴-6-氟-7-苄氧基苯并二氢吡喃-4酮和过溴化产物的混合物。NMR谱的关键特征信号在于：δ7.69(t，J＝9.3Hz)，7.63-7.32(m)，6.62(成对d｜＝5.7 and 7Hz)，5.19(s)，4.70(s).此物料用作偶合试验的粗制品。
                  制备326-甲基-7-羟基苯并二氢吡喃-4酮
把1，3-二羟基-4-甲基苯(5.0g，40.3mmol)、3-氯丙酸(4.38g，40.36mmol)和三氟甲磺酸(20g)的混合物于80℃加热过夜，将反应物倾入水中，用1∶1乙醚/乙酸乙酯萃取(二次)。合并的有机相用水(二次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到橙色胶体(7.6g)。
将上述胶体形式的反应产物与2N氢氧化钠(200ml)合并，回流过夜。混合物用6N HCl酸化至pH1-2并用乙酸乙酯萃取(三次)，合并的有机相用水、碳酸氢盐水溶液(二次)和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(1.5×4英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；30％乙酸乙酯/己烷(500ml)，得到3.1g红色固体。此物料用乙酸乙酯重结晶得到1.66g(23％，二步法)6-甲基-7-羟基苯并二氢吡喃-4酮，为浅粉红色固体。 mp185-186℃；NMRδ7.66(s，1H)，6.90(brs，1H)，6.38(s，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.73(t，J＝6.4Hz，2H)，2.17(s，3H).
                  制备336-甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮
把6-甲基-7-羟基苯并二氢吡喃-4酮(制备32化合物，1.50g，8.42mmol)、咪唑(1.15g，16.94mmol)和三异丙基甲硅烷基氯(2.0ml，9.2mmol)于二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物在室温搅拌过夜。将反应物倾入水中，用乙醚萃取(二次)。合并的有机相用1N氯化锂(二次)和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩，得到3.01g(100％)6-甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮，为暗红色油。
                  NMRδ7.64(s，1H)，6.30(s，1H)，4.45(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，2.14(s，3H)，1.40-1.25(m，3H)，1.09(d，J＝7.3Hz，18H).此产物还含有少量不纯物，存在残余的二甲基甲酰胺，但可用于后续反应。
                  制备343，3-二溴-6-甲基-7-异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4酮和6-甲基-3，3，5-三溴-7-异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4酮
用15分钟时间在6-甲基-7-三异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4-酮(制备33化合物，3.0g，8.97mmol)于四氯化碳(70ml)的混合物中滴加溴(0.93ml，18.05mmol，在20ml四氯化碳中)，在室温搅拌反应1小时。加入亚硫酸氢盐水溶液，搅拌反应15分钟；分离各相，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩成橙色油，残余物用硅胶快速色谱层析(2×4英寸)，按下述程序洗脱：己烷(250ml)，无；3％乙醚/己烷(500ml)，无；3％乙醚/己烷(300ml)，得到2.61g 3，3-二溴-6-甲基-7-异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4酮和6-甲基-3，3，5-三溴-7-异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4酮的混合物，为无色油(各产物的比例是2.5∶1)。3，3-二溴-6-甲基-7-异丙基甲硅烷氧基苯并二氢吡喃-4酮的NMR谱的关键特征信号是：δ7.77(C-5的H)，6.38(C-8的H)，4.86(C-2亚甲基)，2.19(C-6甲基)。
                     实施例35(3-三氟甲磺酰氧基-8-甲基-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷
使莨菪碱(14.2g，0.10mmol)溶于二氯甲烷(210ml)和三乙胺(23ml，0.16mmol)，滴加三氟甲磺酰氯(9.3ml，0.12mmol)，加入的速度是使二氯甲烷缓缓沸腾。在室温搅拌反应1小时；用0.5N氢氧化钠、水和盐水洗涤。将有机相干燥，浓缩得到黄色固体。
            NMRδ4.88(t，1H)，3.10-3.05(m，2H)，2.94(s，3H)，2.22(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，2.02-1.88(m，6H).
                    制备363-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-甲基-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷
把一个用于搅拌氢化钠(2.02g，50.47mmol，60％油悬浮液)的，顶部配备有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶用己烷(二次洗涤)漂洗至无油，先加入四氢呋喃(225ml)，再加入4-氟硫代苯酚(4.89ml，45.89mmol，30ml四氢呋喃中，用20ml漂洗)，从反应中大量放出氢气。当停止释放氢气时立刻一次加入(3-三氟甲磺酰氧基-8-甲基-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷(制备35化合物，9.42g，45.89mmol)，以50ml四氢呋喃漂洗的净固体形式加入。使反应回流过夜，冷却。减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，有机相用水和盐水洗涤，硫酸钙干燥和浓缩得到8.82g(72％)3-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-甲基-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷，为褐色油。
                                                            NMRδ7.38(dd，J＝5，9Hz，2H)，6.96(大范围偶联t，J＝9Hz，2H)，3.22-3.08(m，3H)，2.23(s，3H)，2.02-1.94(m，2H)，1.83-1.64(m，4H)，1.50(ABq，Δv1-3＝14.5Hz，J＝6.5Hz，2H).
                    制备373-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷
使3-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-甲基-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷(制备36化合物，8.20g，35.92mmol)、氯代甲酸-2，2，2-三氯乙基酯(4.94g，35.92mmol)和碳酸钾(4.96g，35.92mmol)于苯(140ml)中的混合物回流过夜，减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，硫酸钙干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(3×4英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：己烷(350ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(400ml)，弃去粗馏物；10％乙酸乙酯/己烷(600ml)，20％乙酸乙酯/己烷(500ml)和30％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得到10.32g(77％)3-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷，为灰白色固体。mp65-67℃；NMRδ7.40(dd，J＝5.5，9Hz，2H)，6.98(大范围偶联t，J＝8.5Hz，2H)，4.72(ABq，Δv1-3＝60Hz，J＝12Hz，2H)，4.35(sym m，2H)，3.32(septet，J＝6Hz，1H)，2.10-1.94(m，2H)，1.94-1.58(m，6H).
                  制备383-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷
使3-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-(2，2，2-三氯乙氧基羰基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷(制备37化合物，10.28g，24.92mmol)、48％HBr(20ml)和乙酸(80ml)的混合物于110℃加热78小时。加入4N氢氧化钠调节为pH11，用二氯甲烷萃取。用硅藻土过滤出有机相，有机相用盐水洗涤，硫酸钙干燥和浓缩。残余物经Kugelrohr蒸馏(110℃(顶温)，1.5mm Hg)，得到3.30g 3-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷，为黄色油。NMRδ7.41(dd，J＝5.5，9Hz，2H)，7.00(大范围偶联
   t，J＝8.5Hz，2H)，4.11(s，impurity)，3.55(brt，J＝3.5Hz，2H)，3.24(sym m，1H)，2.58(brs，2H，与D2O交换，应结合1H)，1.90-1.77(m，4H)，1.70-1.51(m，4H).此产品无须纯化就可使用。
                制备393-(4-氯苯基硫烷氧基)-8-甲基-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷
把一个用于搅拌氢化钠(2.03g，50.91mmol，60％油悬浮液)的，顶部配备有机械搅拌器的三颈圆底烧瓶用己烷(二次洗涤)漂洗至无油，先加入四氢呋喃(200ml)，再加入4-氯硫代苯酚(6.69ml，46.28mmol，30ml四氢呋喃中)，从反应中大量放出氢气。当停止释放氢气时加入3-三氟甲磺酰氧基-8-甲基-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷(9.5g，46.28mmol，在70ml四氢呋喃之中)，使反应回流过夜，冷却和硅藻土过滤(用乙醚漂洗)。减压浓缩滤液，将残余物溶于乙醚，有机相用水和盐水洗涤，硫酸钙干燥和浓缩得到8.08g(65％)3-(4-氯苯基硫烷氧基)-8-甲基-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷，为褐色油。NMRδ7.42-7.23(m，4H)，3.22(sym m，1H)，3.20-3.11(m，2H)，2.24(s，3H)，2.03-1.97(m，2H)，1.82-1.66(m，4H)，1.53(ABq，Δv1-3＝14.5Hz，J＝6.5Hz，2H).
              制备403-(4-氯苯基硫烷氧基)-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷
使3-(4-氯苯基硫烷氧基)-8-甲基-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷(制备39化合物，8.06g，30.12mmol)、氯代甲酸-2，2，2-三氯乙基酯(4.56g，33.13mmol)和碳酸钾(4.58g，33.13mmol)于苯(150ml)中的混合物回流过夜，减压除去溶剂，将残余物溶于乙酸乙酯，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，硫酸钙干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱层析(3×4英寸，以己烷装填)，按下述程序洗脱：己烷(350ml)，无；10％乙酸乙酯/己烷(400ml)，弃去粗馏物；10％乙酸乙酯/己烷(600ml)，20％乙酸乙酯/己烷(500ml)和30％乙酸乙酯/己烷(250ml)，得到9.26g(72％)3-(4-氯苯基硫烷氧基)-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷，为黄色固体。
                                                     mp70-71.5℃；NMRδ7.33(大范围偶联dd，J＝8.5Hz，2H)，7.26(大范围偶联δ，J＝8.5Hz，2H)，4.73(ABq，Δv1-3＝58Hz，J＝12Hz，2H)，4.43-4.30(m，2H)，3.40(septet，J＝6Hz，1H)，2.10-1.56(m，8H).
                       制备413-(4-氯苯基硫烷氧基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷
将3-(4-氯苯基硫烷氧基)-8-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷(8.70g，20.28mmol)、48％HBr(17ml)和乙酸(68ml)的混合物于110℃加热78小时。加入4N氢氧化钠调节为pH11，用二氯甲烷萃取。用硅藻土过滤出有机相，有机相用盐水洗涤，硫酸钙干燥和浓缩得到3-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷黄色油。将此产物经Kugelrohr蒸馏(110℃(顶温)，1.5mm Hg)，得到4.1g(79％)3-(4-氟苯基硫烷氧基)-8-氮杂双环(3.2.1)辛烷，为几乎无色的油。NMRδ7.30(m，4H)，3.54(brt，J＝3.5Hz，2H)，3.32(symH)，1.97-1.72(m，5H)，1.71-1.52(m，4H).
                    制备421-(2，2-二苯基-苯并(1，3)环戊二烯-5-基)丙烷-1-酮
将3，4-二羟基苯乙酮(ICN Biomedicals，Inc.，3300 HylandAve.，Costa Mesa，California，92626，USA，5.0g，30mmol)和二氯二苯基甲烷(10ml，52.1mmol)的混合物在170℃加热7小时。将反应物冷却并倾入1N氢氧化钠，混合物用乙醚萃取(二次)，合并的萃取液用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。残余物用硅胶快速色谱进一步纯化(2×5英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：2％乙醚/己烷(500ml)，0.84g白色固体，经初步鉴定为2-氯-1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)环戊二烯-5-基)丙烷-1-酮；5％乙醚/己烷(250ml)，2.18g回收的二氯二苯基甲烷；10％乙醚/己烷(500ml)，4.28g(48％)1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)环戊二烯-5-基)丙烷-1-酮，为橙色油，静置后固化。mp 69-70.5℃。
元素分析
C22H17ClO3：理论值：C79.98；H，5.49.实测值：C，80.05：H，5.34
                 制备432-溴-1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)环戊二烯-5-基)丙烷-1-酮
把1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)环戊二烯-5-基)丙烷-1-酮3，5-二氟-4-苄氧基苯乙酮(制备42化合物，4.70g，14.23mmol)溶于四氯化碳(60ml)，滴加溴(0.74ml，14.36mmol，在10ml四氯化碳中)。室温搅拌反应30分钟，然后用碳酸氢盐水溶液萃取，有机相用水和盐水洗涤，干燥和浓缩得到5.58g(96％)2-溴-1-(2，2-二苯基-苯并(1，3)环戊二烯-5-基)丙烷-1-酮，为暗橙色油。NMRδ7.68-7.37(m，，6.95(d，J＝8.3Hz，1H)，5.21(q，J＝6.7Hz，1H)，1.88(d，J＝6.6Hz，3H).
                 制备444-苄氧基-3-羟基苯乙酮
将3，4-二羟基苯乙酮(ICN Biomedicals，Inc.，3300 HylandAve.，Costa Mesa，California，92626，USA，2.00g，12.0mmol)、苄基溴(1.43ml，12.0mmol)和碳酸钾(3.33g，24.1mmol)于丙酮(100ml)中的混合物回流24小时，把反应物冷却和过滤。浓缩滤液，将残余物分配在乙酸乙酯和0.25N盐酸之间，分离各相，有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩。此残余物用硅胶快速色谱层析(1×5英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：10％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；30％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，0.88g(28％)4-苄氧基-3-羟基苯乙酮，为白色固体。NMRδ7.58-7.52(m，2H)，7.44-7.36(m，5H)，6.96(d，J＝8.2Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.19(s，2H)，2.94(q，J＝7.2Hz，2H)，1.21(t，J＝7.3Hz，3H).
                   制备454-苄氧基-3-甲氧基苯乙酮
将4-苄氧基-3-羟基苯乙酮(制备44化合物，0.88g，3.43mmol)、碳酸钾(0.95g，6.87mmol)和甲基碘(0.50ml，8.0mmol)于丙酮(50ml)中的混合物回流2小时，，在室温搅拌过周末。把反应物过滤。浓缩滤液，残余物在乙醚和水之间分配，分离各相，有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥和浓缩得到0.88g(95％)4-苄氧基-3-甲氧基苯乙酮，为白色固体。NMRδ7.55(d，J＝2Hz，1H)，7.50(dd，J＝2，8.4Hz，1H)，7.44-7.28(m，5H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.93(s，3H)，2.93(q，J＝7.3Hz，2H)，1.20(t，J＝7.3Hz，3H).
                   制备464-苄氧基-α-溴-3-甲氧基苯乙酮
用10分钟将4-苄氧基-3-甲氧基苯乙酮(制备45的化合物，0.84g，3.11mmol)溶于四氯化碳(20ml)和溴(0.16ml，3.11mmol的5ml四氢化碳)。反应在环境温度下搅拌30分钟。将反应液倾入饱和碳酸氢盐水溶液，分离各相，有机相用水和盐水洗，用硫酸镁干燥，浓缩。残余物溶于乙醚然后浓缩，重复该过程以除去产物中残余四氯化碳，以这种方式得到1.12g(100％)4-苄氧基-α-溴-3-甲氧基苯乙酮，其为蜡状浅橙色固体：NMRδ7.58-7.54(m，3H)，7.42-7.23(m，4H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，5.25-5.21(m，3H)，3.93(s，3H)，1.85(d，J＝6.6Hz，3H).
                制备474-(3，5-二溴苯基)-4-羟基哌啶盐酸化物
把1，3，5-三溴苯(15.75g，50.0mmol)的乙醚(500ml)溶液冷却至-78℃，用30分钟滴加丁基锂(20.8ml，50.0mmol，2.4M，在己烷中)，搅拌反应30分钟，然后用30分钟滴加1-叔丁基氧羰基哌啶-4-酮(5.0g，25mmol，在100ml乙醚中)，用20ml乙醚漂洗。在-78℃搅拌2小时，然后用水使反应停止，使之温热至室温。分离各相，有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钙干燥和浓缩。此残余物用硅胶快速色谱层析(4×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：1％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，无；5％乙酸乙酯/己烷(1000ml)和10％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，未称重的起始三溴化物和1，3-二溴苯的混合物；10％乙酸乙酯/己烷(1000ml)，无；15％乙酸乙酯/己烷(2000ml)，无；20％乙酸乙酯/己烷(2000ml)，6.76g(62％)4-(3，5-二溴苯基)-4-羟基-1-叔丁氧羰基哌啶，为浅黄色泡末。
                   NMRδ7.56(m，3H)，4.06(brd，J＝13Hz，2H)，3.21(t，J＝13Hz，2H)，1.93(dt，J＝4.5，13Hz，2H)，1.80(s，1H)，1.68(d，J＝13Hz，2H)，1.48(s，9H).确定产物纯度未88％，被12％ 1-叔丁氧羰基哌啶-4-酮污染(NMR在δ3.71和2.44的三重峰)。此物料无须进一步纯化就可使用。
把上述反应的产物(6.76g，15.5mmol)溶于乙醚(150ml)和加入用HCl(15ml)饱和的二恶烷，在室温搅拌混合物30分钟，然后冷却至0℃，以及用氯化氢气体在溶液中鼓泡3分钟。使反应温热至室温并搅拌过夜。用氮气向混合物中鼓泡以清除氯化氢气体，过滤出沉淀物得到3.27g奶油色固体。滤液再用氯化氢气体饱和并搅拌6小时，混合物再用氮气吹扫和收集沉淀物(1.63g)。重复HCl水解三次又得到0.45g产物。以此方式得到5.45g(94％)4-(3，5-二溴苯基)-4-羟基-1-叔丁氧羰基哌啶盐酸化物，为奶油色固体，此物料无须纯化就可使用。
                   制备48(1R*，2R*)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇
将4-三异丙基甲硅烷氧基-α-溴代苯乙酮(3.0g，7.79mmol)、4-(3，5-二溴苯基)-4-羟基-1-叔丁氧羰基哌啶盐酸化物(制备47化合物，2.89g，7.79mmol)和三乙胺(3.26ml，23.4mmol)于乙醇(200ml)中的混合物回流过夜。减压除去溶剂，残余物在乙酸乙酯和水之间分配，相分离，有机相用水和盐水洗涤，硫酸钙干燥和浓缩。此残余物用硅胶快速色谱层析(2×4英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：1％乙酸乙酯/己烷(500ml)，无；5％乙酸乙酯/己烷(300ml)，未称重的起始化合物酮；5％乙酸乙酯/己烷(700ml)和15％乙酸乙酯/己烷(300ml)，无；15％乙酸乙酯/己烷(1200ml)，3.55g(71％)1-(4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮，为灰白色泡末。
NMRδ8.03(d，J＝9Hz，2H)，7.57-7.53(m，3H)，6.92(d，J＝8.5Hz，2H)，4.14(q，J＝7Hz，1H)，2.85(dd，J＝2，9.5Hz，2H)，2.77-2.70(m，1H)，2.60(dt，J＝2.5，11.5Hz，1H)，2.13-1.92(m，2H)，1.74-1.56(m，3H)，1.32(d，J＝7Hz，3H)，1.36-1.18(m，3H)，1.12(d，J＝7Hz，18H).
把冰冷却的硼氢化钠(0.21g，5.56mmol)和乙醇的混合物搅拌10分钟，然后在15分钟内滴加1-(4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-酮(3.55g，5.56mmol，在50ml乙醇中)，使反应温热至室温冰搅拌过夜。再加入硼氢化钠(0.10g)，搅拌反应6小时。收集白色沉淀物，用乙醇漂洗和称重，未2.56g。合并的沉淀物(3.40g)用乙醇重结晶得到(1R*，2R*)-1-(4-三异丙基甲硅烷氧基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为疏松的白色针状物。mp 235-236.5℃。元素分析，C29H43Br2NO3Si：计算值；C，54.29，H，6.76，N，2.18；测定值：C，54.17，H，6.50，N，2.35。
把上述反应的产物(0.53g，0.827mmol)溶于四氢呋喃(20ml)和加入四丁基氟化铵(1.25ml，1.25mmol，1M四氢呋喃溶液)，在室温搅拌混合物1小时然后浓缩。此残余物用硅胶快速色谱层析(1.5×3英寸)，按下述程序洗脱：25％乙酸乙酯/己烷(600ml)，未称重的粗馏物；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)，无；25％乙酸乙酯/己烷(200ml)和50％乙酸乙酯/己烷(800ml)，0.20g(50％)(1R*，2R*)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，为白色固体。mp232-234℃。元素分析，C20H23Br2NO3：计算值；C，49.51，H，4.78，N，2.89；测定值：C，49.77，H，4.58，N，2.76。
                  制备491R*，2R* 1-(4-羟基苯基)-2-(4-(3，5-二氚苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇
在(1R*，2R*)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-(3，5-二溴苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇(制备48化合物，0.015g，0.031mmol)的二噁烷(3ml)溶液中加入10％钯/碳(0.013g)和三乙胺(0.015ml)。反应混合物经冷冻/熔化脱气三次，然后在室温下与氚气(15居里)接触6小时。用硅藻土过滤反应物，滤塞用甲醇(3ml)洗涤，浓缩滤液。残余物用甲醇(1ml)稀释，浓缩除去任何稳定的氚不纯物。此稀释/蒸发过程重复三次。将残余物溶于乙醇(20ml)，用TeflonTM注射过滤器过滤得到活性为913mCi。整个一组用硅胶色谱纯化(2.8×8英寸)，用乙酸乙酯洗出得到156mCi的lR*，2R* 1-(4-羟基苯基)-2-(4-(3，5-二氚苯基)-4-羟基哌啶-1-基)丙-1-醇，其放射化学纯度为＞98％，和其比放射性为42.8Ci/mmol。
                 制备503，5-二甲基-4-羟基苯乙酮
将2，6-二甲基苯乙酮(10.5g，85.9mmol)、丙酸(4.64ml，86.8mmol)和三氟甲磺酸(59g)的混合物在80℃加热48小时，把反应物冷却，倾入冰中，用氯仿萃取。有机萃取液饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，干燥，浓缩成深色油质固体。此物料在105-135℃(1.5mm Hg，顶温)得到11.2g(73％)3，5-二甲基-4-羟基苯乙酮固体。
                                      NMRδ7.63(s，2H)，5.30(s，1H)，2.92(q，J＝7.5Hz，2H)，2.27(s，6H)，1.18(t，J＝7.5Hz，3H).
                  制备514-苄氧基-3，5-二甲基苯乙酮
将3，5-二甲基-4-羟基苯乙酮(11.2g，62.9mmol)、苄基溴(8.23ml，69.2mmol)和碳酸钾(17.4g，125.8mmol)于丙酮(200ml)中的混合物搅拌过夜，反应物过滤，除去溶剂。残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相，有机相用盐水洗涤，用硫酸钙干燥和浓缩。此残余物用硅胶快速色谱层析(2.5×3.5英寸，用己烷装填)，按下述程序洗脱：5％乙酸乙酯/己烷(700ml)，无；7％乙酸乙酯/己烷(400ml)和10％乙酸乙酯/己烷(1500ml)，15.33g(91％)4-苄氧基-3，5-二甲基苯乙酮，为浅黄色固体。mp 67-68.5℃。
NMRδ7.66(s，2H)，7.47-7.32(m，5H)，4.83(s，2H)，2.95(q，J＝7.5Hz，2H)，2.32(s，6H)，1.20(t，J＝7.5Hz，3H).
                  制备524-苄氧基-α-溴-3，5-二甲基苯乙酮
在4-苄氧基-3， 5-二甲基苯乙酮(15.19g，56.6mmol)的四氯化碳(160ml)溶液中滴加溴(2.98ml，57.8mmol，在40ml四氯化碳中)，加完后搅拌反应1.5分钟，然后加入亚硫酸钠水溶液，将混合物再搅拌30分钟。相分离，有机相用碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，干燥和浓缩得到19.55g(99％)4-苄氧基-α-溴-3，5-二甲基苯乙酮，为黄色固体，无须纯化就可使用。
                                    NMRδ7.72(s，2H)，7.52-7.30(m，5H)，5.27(q，J＝6.5Hz，1H)，4.85(s，2H)，2.33(s，6H)，1.88(d，J＝6.5Hz，3H).

Claims (28)

1.式(I)化合物或可药用酸加成盐，
Figure A9519464300021
其中：(a)R2和R5分开并且R1、R2、R3和R4各自独立为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7和R5为甲基或乙基；或(b)R2和R5连在一起并且为：形成苯并二氢吡喃-4-醇环，并且R1、R3和R4各自独立为氢、(C1-C6)烷基、卤代、CF3、OH或OR7；R6为：
Figure A9519464300023
R7为甲基、乙基、异丙基或正丙基；R8为被至多3个独立选自(C1-C6)烷基、卤代或CF3的取代基任意取代的苯基；X为O、S和(CH2)n；以及n为0、1、2或3；其条件是(a)当R2和R5分开时，至少R1、R2、R3和R4之一不是氢；以及(b)当R2和R5连在一起时，至少R1、R3和R4之一不是氢。
2、根据权利要求1的化合物，其中R2和R5分开；R2和R3为氢；R6为
Figure A9519464300031
以及R8为苯基、4-卤代苯基或4-三氟甲基苯基。
3、根据权利要求2的化合物，其中R5为具有1R*，2R*相对立体化学的甲基：
4、根据权利要求3的化合物，其中R1和R4各自独立地为氢、氟或甲基，R8为4-氟苯基，4-氯苯基或4-三氟甲基苯基。
5、根据权利要求4的化合物，其中R1和R4为氟，R8为4-氟苯基。
6、权利要求5的化合物的甲磺酸盐。
7、根据权利要求4的化合物，其中R1和R4为氟，R8为4-氯苯基。
8、权利要求7的化合物的甲磺酸盐。
9、根据权利要求4的化合物，其中R1和R4为氟，R8为4-三氟甲基苯基。
10、权利要求9的化合物的甲磺酸盐。
11、根据权利要求4的化合物，其中R1为氢，R4为甲基，R8为4-氟苯基。
12、权利要求11的化合物的甲磺酸盐。
13、根据权利要求4的化合物，其中R1和R4为甲基，R8为4-氟苯基。
14、权利要求13的化合物的甲磺酸盐。
15、根据权利要求1的化合物，其中R2和R5分开并且R6为
Figure A9519464300041
16、根据权利要求15的化合物，其中R5为具有1R*，2R*相对立体化学的甲基：
Figure A9519464300042
17、根据权利要求1的化合物，其中R2和R5连在一起并且为形成苯并二氢吡喃-4-醇环。
18、根据权利要求17的化合物，其中所述苯并二氢吡喃-4-醇环的C-3和C-4位具有3R*，4R*相对立体化学的化合物：
19、根据权利要求18的化合物，其中R6为
Figure A9519464300045
以及R8为苯基和4-卤代苯基。
20、根据权利要求18的化合物，其中R6为：
21、根据权利要求3的化合物，化合物为(1R，2R)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-醇。
22、根据权利要求3的化合物，化合物为(1S，2S)-1-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶-1-基)丙-1-醇。
23、一种治疗患有中风、脊髓损伤、外伤的大脑损伤、多梗塞痴呆，CNS变性疾病如阿尔茨海默病、阿尔茨海默型老年性痴呆、亨廷顿病、帕金森病、癫痫、肌萎缩侧索硬化、疼痛、AIDS痴呆、精神疾病、药物成瘾、偏头痛、低血糖、焦虑、尿失禁和由CNS外科手术、开心外科手术或在危及心血管系统功能的任何操作中造成的局部缺血的哺乳动物的方法，该方法包括给所述的哺乳动物施用有效量的权利要求1或其可药用的酸加成盐。
24、根据权利要求23的方法，其中所述哺乳动物患有阿尔茨海默型老年性痴呆、亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、中风、偏头痛和外伤的大脑损伤。
25、根据权利要求24的方法，其中所述的哺乳动物患有外伤的大脑损伤。
26、根据权利要求24的方法，其中所述的哺乳动物患有帕金森病。
27、根据权利要求24的方法，其中所述的哺乳动物患有偏头痛。
28、一种药物组合物，包括权利要求1的化合物或可药用酸加成盐和可药用载体。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1198739A (zh) * 1995-08-11 1998-11-11 美国辉瑞有限公司 (1s,2s)－1－(4－羟基苯基)－2－(4－羟基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇甲磺酸盐三水合物
US6784200B2 (en) 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6586446B1 (en) 1999-10-15 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6462575B1 (en) * 2000-08-28 2002-10-08 Micron Technology, Inc. Method and system for wafer level testing and burning-in semiconductor components
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
WO2003045388A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-05 Neurosearch A/S Tropane derivatives having dopamine reuptake inhibitor activity for the treatment of ischemic diseases
WO2003062235A1 (en) * 2002-01-17 2003-07-31 Eli Lilly And Company Modulators of acetylcholine receptors
TW200306189A (en) 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
WO2004113334A1 (en) * 2003-06-24 2004-12-29 Neurosearch A/S Novel 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
JP2007508289A (ja) * 2003-10-08 2007-04-05 ファイザー株式会社 Ｎｍｄａ受容体拮抗薬としての１−［２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−ピペリジン−４−オール化合物
JP4864719B2 (ja) * 2003-11-26 2012-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
EP1838705A2 (en) * 2005-01-13 2007-10-03 Neurosearch A/S 3,8-substituted 8-aza-bicyclo [3.2.1] octane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
CA2675148C (en) 2007-01-29 2015-07-21 Yasuo Konishi Use of catecholamines and related compounds as anti-angiogenic agents
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
US20140206667A1 (en) 2012-11-14 2014-07-24 Michela Gallagher Methods and compositions for treating schizophrenia
CN106727556B (zh) * 2016-11-30 2017-10-20 鑫喆喆 一种治疗脑损伤的药物组合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (zh) * 1966-09-27 1968-01-22
DE1670583A1 (de) * 1967-11-02 1971-02-25 Degussa Neue Piperidinderivate
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
US4968678A (en) * 1988-02-19 1990-11-06 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
SK279476B6 (sk) * 1989-05-17 1998-11-04 Pfizer Deriváty 2-piperidino a 2-pyrolidino-1-alkanolov a
EP0398578B1 (en) * 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
HU222726B1 (hu) * 1990-02-06 2003-09-29 Pfizer, Inc., Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
EP0554247B1 (en) * 1990-05-10 2000-04-26 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
CA2108557A1 (en) * 1991-04-18 1992-10-19 Bertrand L. Chenard Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
JP2731664B2 (ja) * 1992-04-09 1998-03-25 和男 今井 レール及びその製造方法
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
FR2722497B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
CN1198739A (zh) * 1995-08-11 1998-11-11 美国辉瑞有限公司 (1s,2s)－1－(4－羟基苯基)－2－(4－羟基－4－苯基哌啶－1－基)－1－丙醇甲磺酸盐三水合物

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