CN115445443B

CN115445443B - 一种用于奥利司他生产的超滤纳滤膜的酶清洗剂及其应用

Info

Publication number: CN115445443B
Application number: CN202211286010.7A
Authority: CN
Inventors: 潘剑; 孔叶凯; 周婵; 王奇超
Original assignee: Hisun Pharmaceutical Hangzhou Co ltd; Hangzhou Jiajiale Biotechnology Co ltd
Current assignee: Hisun Pharmaceutical Hangzhou Co ltd; Hangzhou Jiajiale Biotechnology Co ltd
Priority date: 2022-10-20
Filing date: 2022-10-20
Publication date: 2023-11-14
Anticipated expiration: 2042-10-20
Also published as: CN115445443A

Abstract

本发明提供了一种用于奥利司他生产的超滤纳滤膜的酶清洗剂及其应用，涉及膜清洗技术领域。所述酶清洗剂由以下重量百分比的原料组成：聚乙二醇：10％‑20％；异丙醇：10％‑20％；抗污垢再沉积剂：0.5％‑1％；阴离子表面活性剂：0.5％‑1％；复合漂白剂：0.1％‑0.5％；复合稳定剂：5％‑10％；中性蛋白酶：3％‑5％；糖化酶：3％‑5％；防腐剂：0.1％‑0.5％；螯合剂：0.1％‑0.3％；其余为去离子水。其中，所述复合稳定剂由以下重量百分比的原料组成：焦磷酸钾：1％‑3％、氯化钠：1％‑4％、硼酸：5％‑15％、乙二醇单丁醚：5％‑10％、三乙醇胺：10％‑15％，其余为去离子水。本发明解决了奥利司他实际生产过程中超滤纳滤膜堵塞、清洗不彻底及抗污效果不佳的问题。

Description

一种用于奥利司他生产的超滤纳滤膜的酶清洗剂及其应用

技术领域

本发明涉及膜清洗技术领域，尤其是涉及一种用于奥利司他生产的超滤纳滤膜的酶清洗剂及其应用。

背景技术

奥利司他(Orlistat)为非作用于中枢神经系统的肥胖症治疗药。仅作用于胃肠道，通过抑制胃肠道的脂肪酶，阻止三酰甘油水解为游离脂肪酸和单酰基甘油酯，减少肠腔黏膜对膳食中脂肪(三酰甘油)的吸收，促使脂肪排除体外。脂肪酶为胃肠道分解脂肪所必需的酶，本品可与胃、胰脂肪酶的丝氨酸残基结合，使脂肪酶失活，使其不能将食物中的脂肪分解为游离脂肪酸，抑制脂肪的利用和吸收。

现有技术主要是通过培养基发酵的方法得到奥利司他前体的发酵液(原料液)，再从发酵液中分离、纯化再氢化得到奥利司他。传统分离方法主要为离子交换法，操作时间较长，成本较高，环保压力大。近年来新兴的膜分离工艺具有收率高、生产效率高的特点。膜分离技术以选择性透过膜为分离介质，当膜两侧存在某种推动力(如压力差、浓度差和电位差等)时，原料侧组分选择性透过膜，以达到分离、提纯的目的。该技术与传统的分离技术相比，具有节能、可连续操作、生物活性保存完好和便于自动化等优点。

奥利司他的工业生产主要是借助微生物发酵法，经过实际研究可以发现，在发酵环节中除了会生产奥利司他前体之外，还会出现相应的结构类似物质，这也是奥利司他中的主要杂质。如果在奥利司他中含有一定量的杂质，由于物质溶解度不同，在浓缩过程中不仅会对药物的纯度会造成影响，还会造成膜的堵塞从而影响膜的正常使用。并且随着生产的持续，发酵液中的菌丝体、可溶性蛋白、部分色素和残余培养基也会进一步加剧膜孔的堵塞，降低膜通量，从而使得膜无法正常使用甚至损坏。而普通的清洗方法对膜进行清洗后往往清洗不彻底、效果有限，久而久之使得膜通量越来越小直至损坏。为了解决奥利司他实际生产过程中超滤纳滤膜堵塞、清洗不彻底及抗污效果不佳的问题，亟需开发一种新型的用于奥利司他生产的超滤纳滤膜的酶清洗剂。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种用于奥利司他生产的超滤纳滤膜的酶清洗剂及其应用。本发明解决了奥利司他实际生产过程中超滤纳滤膜堵塞、清洗不彻底及抗污效果不佳的问题。

本发明的技术方案如下：

一种用于奥利司他生产的超滤纳滤膜的酶清洗剂，所述酶清洗剂由以下重量百分比的原料组成：

聚乙二醇：10％-20％；

异丙醇：10％-20％；

抗污垢再沉积剂：0.5％-1％；

阴离子表面活性剂：0.5％-1％；

复合漂白剂：0.1％-0.5％；

复合稳定剂：5％-10％；

中性蛋白酶：3％-5％；

糖化酶：3％-5％；

防腐剂：0.1％-0.5％；

螯合剂：0.1％-0.3％；

其余为去离子水；

其中，所述复合稳定剂由以下重量百分比的原料组成：

焦磷酸钾：1％-3％、氯化钠：1％-4％、硼酸：5％-15％、乙二醇单丁醚：5％-10％、三乙醇胺：10％-15％，其余为去离子水。

优选的，所述抗污垢再沉积剂为羧甲基纤维素即CMC、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮即PVP中的一种或多种。

优选的，所述阴离子表面活性剂为LAS、FAS、AES中的一种或多种。

优选的，所述复合漂白剂为70％-90％的漂白剂与10％-30％活化剂组合；

其中，所述漂白剂为过硼酸钠或过碳酸钠中的一种或两种；

所述活化剂为四乙酰乙二胺即TAED，或壬酰氧基苯磺酸钠即NOBS中的一种或两种。

优选的，所述中性蛋白酶为沙雷肽酶。

优选的，所述糖化酶为α-1,4-葡萄糖水解酶。

优选的，所述防腐剂为山梨酸钾或苯甲酸钠中的一种或两种。

优选的，所述螯合剂为EDTA。

本发明还提供了所述酶清洗剂用于奥利司他生产的超滤纳滤膜清洗的方法，具体清洗步骤如下：

(1)配置上述的酶清洗剂；

(2)使用纯水冲洗超滤纳滤设备，将生产奥利司他的过程中产生的颗粒和块状杂质冲洗干净；

(3)加入纯水进行一次碱洗，其中碱的添加量为单次清洗水量的0.015-0.3％；清洗完毕后使用纯水冲至中性；

(4)加入纯水将温度升至40-50℃，pH调至7.0-7.5后，加入超滤纳滤设备运行水量0.1％-0.5％的酶清洗剂；清洗过程中需保持清液侧回流，温度需保持在40-50℃，循环过膜清洗2-6h，然后停止泵运行，排尽清洗液；

(5)加入纯水进行二次碱洗，其中碱的添加量为单次清洗水量的0.015-0.3％；清洗完毕后使用纯水冲至中性。

本发明有益的技术效果在于：

1、本发明针对奥利司他生产中堵塞在超滤纳滤膜上的污染物，开发了针对性的酶清洗剂及应用方法，对已污染的超滤纳滤膜进行清洗，可以有效清除覆盖的污染物，使得膜通量恢复到新膜的95％以上。

普通清洁剂通常为强碱性，长期使用会使得膜层产生不可逆损坏，降低膜的使用寿命，并且由于是广谱性的清洗，无法彻底洗清掉膜上残留的奥利司他生产过程中发酵液中的菌丝体、可溶性蛋白、部分色素和残余培养基。而本发明清洗剂为中性，添加了酶和其他特殊成分，有效针对上述污染物进行清洗，且不损伤膜本身。

2、本发明的酶清洗剂添加了复合稳定剂等成分，有效地延长了酶清洗剂中酶活性，酶清洗剂稀释后的酶液能保存72h，而传统酶清洗液的酶活性在24h左右失活。

3、本发明的酶清洗剂中添加了复合漂白剂，能在相对较低温度下(40℃)起到漂白杀菌的作用。

4、本发明的酶清洗剂中添加了抗污垢再沉积剂，使得清洗后设备的抗污染能力提升，工作时间延长60％以上。

附图说明

图1为应用例2中本发明酶清洗剂和对比例110清洗剂的清洗通量示意图。

图2为应用例2中本发明酶清洗剂和对比例110清洗剂清洗后运行物料效果示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1-3：制备用于奥利司他生产的超滤纳滤膜的酶清洗剂。

所述超滤纳滤膜的酶清洗剂的原料配方如表1所示：

表1

其中，实施例1-3的复合漂白剂的原料及用量如表2所示：

表2

编号		实施例1	实施例2	实施例3
					1	漂白剂	过硼酸钠90％	过硼酸钠70％	过碳酸钠80％
2	活化剂	TAED 10％	NOBS 30％	TAED 20％

实施例1-3的复合稳定剂的原料及用量如表3所示：

表3

测试例：

对实施例1-3制备得到的酶清洗剂进行性能测试，结果如表4所示。

表4

应用例1：

将实施例3制备得到的酶清洗剂用于制备奥利司他的超滤纳膜的清洗中，具体步骤如下：

(1)按照实施例3的配方配置酶清洗剂。

(2)使用酶清洗剂前，先用纯水冲洗超滤纳滤设备，将生产奥利司他过程中产生的颗粒和块状杂质冲洗干净。

(3)加入纯水一次碱洗2h左右，碱的添加量为一次清洗水量的0.02％，然后使用纯水冲洗至中性。

(4)加入纯水将温度升至42℃，pH调至7.5后，加入超滤纳滤设备运行水量0.2％的酶清洗剂，清洗过程中需保持清液侧回流，温度需保持在42℃，循环过膜清洗2h，然后停止泵运行，排尽清洗液。

(5)加入纯水二次碱洗2h左右，碱的添加量为一次清洗水量的0.02％，然后使用纯水冲洗至中性。

清洗前后超滤纳膜的性能如表5所示。

表5

	清洗前	清洗后
			膜通量m³/h	4.5	8.0
压力MPa	1.1	0.68

从表5可以看到，采用酶清洗剂清洗方案清洗后，超滤膜设备膜通量明显提升，压力明显下降。

应用例2：某上市药企超滤膜设备实际应用

1、CIP清洗结果

采用实施例3酶清洗剂方案清洗对比传统110清洗剂方案清洗同一超滤膜设备，清洗后的膜通量如图1所示。

如图1所示，根据车间记录数据，可清楚的看到。

(1)超滤膜设备在使用110清洗剂时，三次清洗周期的平均通量在2m³/h左右。

(2)超滤膜设备在采用酶清洗剂清洗2h内，通量恢复到4.5m³/h。在第一次酶清洗结束时，水通量恢复到8m³/h.

(3)超滤膜设备在第二次使用高效能清洗剂时，膜的水通量恢复到接近新膜的水平，达到了12.5m³/h。

2、清洗后运行物料效果

为了更清晰地观察和衡量清洗后的效果，膜设备在CIP清洗完成后均进行了物料运行过滤。根据车间的原始记录，对每个清洗批次后的运行数据进行统计和记录，结果如图2所示。

如图2所示，根据车间记录显示：

(1)超滤膜使用110清洗剂后，通量恢复效果较差导致过滤物料时膜通量低，平均过滤通量在1m³/h左右。严重降低了生产效率，增大了膜损坏和污堵的风险。

(2)超滤膜使用酶清洗剂后，清洗通量恢复较好。过滤物料时膜通量稳定在6.5m³/h左右，并且能够以大通量保持较长时间，显著地提高了生产效率。

尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节。

Claims

1.一种用于奥利司他生产的超滤纳滤膜的酶清洗剂，其特征在于，所述酶清洗剂由以下重量百分比的原料组成：

聚乙二醇：10%-20%；

异丙醇：10%-20%；

抗污垢再沉积剂：0.5%-1%；

阴离子表面活性剂：0.5%-1%；

复合漂白剂：0.1%-0.5%；

复合稳定剂：5%-10%；

中性蛋白酶：3%-5%；

糖化酶：3%-5%；

防腐剂：0.1%-0.5%；

螯合剂：0.1%-0.3%；

其余为去离子水；

其中，所述复合稳定剂由以下重量百分比的原料组成：

焦磷酸钾：1%-3%、氯化钠：1%-4%、硼酸：5%-15%、乙二醇单丁醚：5%-10%、三乙醇胺：10%-15%，其余为去离子水；

所述抗污垢再沉积剂为羧甲基纤维素即CMC、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮即PVP中的一种或多种；

所述复合漂白剂为70%-90%的漂白剂与10%-30%活化剂组合；

其中，所述漂白剂为过硼酸钠或过碳酸钠中的一种或两种；

2.根据权利要求1所述的酶清洗剂，其特征在于，所述阴离子表面活性剂为LAS、FAS、AES中的一种或多种。

3.根据权利要求1所述的酶清洗剂，其特征在于，所述中性蛋白酶为沙雷肽酶。

4.根据权利要求1所述的酶清洗剂，其特征在于，所述糖化酶为α-1,4-葡萄糖水解酶。

5.根据权利要求1所述的酶清洗剂，其特征在于，所述防腐剂为山梨酸钾或苯甲酸钠中的一种或两种。

6.根据权利要求1所述的酶清洗剂，其特征在于，所述螯合剂为EDTA。

7.权利要求1-6任一项所述的酶清洗剂用于奥利司他生产的超滤纳滤膜清洗的方法，其特征在于，具体清洗步骤如下：

（1）配制权利要求1-6任一项所述的酶清洗剂；

（2）使用纯水冲洗超滤纳滤设备，将生产奥利司他的过程中产生的颗粒和块状杂质冲洗干净；

（3）加入纯水进行一次碱洗，其中碱的添加量为单次清洗水量的0.015-0.3%；清洗完毕后使用纯水冲至中性；

（4）加入纯水将温度升至40-50℃，pH调至7.0-7.5后，加入超滤纳滤设备运行水量0.1%-0.5%的酶清洗剂；清洗过程中需保持清液侧回流，温度需保持在40-50℃，循环过膜清洗2-6h，然后停止泵运行，排尽清洗液；

（5）加入纯水进行二次碱洗，其中碱的添加量为单次清洗水量的0.015-0.3%；清洗完毕后使用纯水冲至中性。