CN115197223A - 一种甲氨蝶呤晶型a化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种甲氨蝶呤晶型A化合物及其制备方法，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.7°、9.3°、11.5°、12.0°、12.6°、12.9°、13.4°、14.4°、15.5°，16.1°、17.8°、19.2°、19.5°、20.7°、21.5°、22.5°、23.6°、24.2°、24.8°、25.5°、26.2°、27.0°、27.9°处具有特征峰。通过对甲氨蝶呤晶型的研究，有利于保证甲氨蝶呤在成药性制备、药物存储过程中的晶型稳定性，可以改善药物的溶出速度和生物利用度，提高药物的治疗效果，减小毒性。依据甲氨蝶呤晶型特点确定制剂工艺，可以有效保证生产的批间药物等效性，从而制备优质、高效、安全的制剂。
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种甲氨蝶呤晶型A化合物及其制备方法。
背景技术
甲氨蝶呤是第一个治疗肿瘤有效的抗代谢物，主要适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜 上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、 肝癌等。同时也是一种免疫抑制剂，可以缓解风湿进程，对类风湿性关节炎的滑膜炎症的治 疗效果特别好，是类风湿疾病患者使用最多的药物之一。
目前现有技术公开了多种含甲氨蝶呤的制剂，片剂，注射液等。
药物晶型与药物的质量和疗效有直接的关系，多晶型现象影响药物的原料药及制剂的制 备、稳定性、制剂的溶出及生物利用度，进而影响药物的制剂处方和制备工艺。对于大多数 药物而言，不同的晶型，在理化性质方面存在一定的差异，这种差异必然影响到药物的疗效 和毒副作用。
目前，关于甲氨蝶呤的晶型研究报道相对较少，公开报道的只有一种晶型(CN103980279B)，具体制备方法为甲氨蝶呤粗品溶于邻苯二甲酸二丁酯后加入配比量的乙醇 和乙醚混合液，降温析晶后即得。该工艺用到了大量的有机溶剂，并且用到了管制品乙醚， 对于后续处理造成了较大的压力。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种甲氨蝶呤晶型A化合物及其制备方法，本发 明的制备方法简单，绿色环保，反应条件温和，操作安全，所制备的产品晶型单一稳定。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种甲氨蝶呤晶型A化合物，所述的甲氨蝶呤晶型A化合物以2θ±0.2°衍射角表示的 X射线粉末衍射图谱在7.7°、9.3°、11.5°、12.0°、12.6°、12.9°、13.4°、14.4°、 15.5°，16.1°、17.8°、19.2°、19.5°、20.7°、21.5°、22.5°、23.6°、24.2°、 24.8°、25.5°、26.2°、27.0°、27.9°处具有特征峰。
虽然甲氨蝶呤是一种已知的物质，但发明人在实际应用过程中发现，甲氨蝶呤本身的稳 定性差，在长时间保存过程中，表现出有效成分含量较为明显的下降，严重威胁患者的用药 安全。
发明人在对甲氨蝶呤进行重结晶纯化的过程中发现，当选择不同溶剂体系，通过对重结 晶方法进行控制能够诱导出一种全新的甲氨蝶呤化合物晶型，将该化合物的X射线粉末衍射 图与现有公开的甲氨蝶呤粉末衍射图比较发现，本发明得到的是一种全新的甲氨蝶呤晶型。
本发明还提供了一种绿色环保，反应条件温和，操作安全的甲氨蝶呤晶型A化合物的制 备方法。
通过对甲氨蝶呤晶型的研究，有利于保证甲氨蝶呤在成药性制备、药物存储过程中的晶 型稳定性，可以改善药物的溶出速度和生物利用度，提高药物的治疗效果，减小毒性。依据 甲氨蝶呤晶型特点确定制剂工艺，可以有效保证生产的批间药物等效性，从而制备优质、高 效、安全的制剂。
作为本发明的一种优选方案，所述的甲氨蝶呤晶型A化合物如式（I）所示：
本发明提供了上述的甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)将甲氨蝶呤二钠盐溶于水，得到甲氨蝶呤二钠盐溶液；
2)向步骤1)得到的甲氨蝶呤二钠盐溶液中加入活性炭升温脱色后过滤；
3)向步骤2)的滤液中滴加稀酸调节pH，冷却搅拌析晶，再次过滤，真空干燥后得到目 标化合物，X射线粉末衍射图显示得甲氨蝶呤晶型A化合物。
本发明中所用的甲氨蝶呤二钠盐是市售的产品，具体的获取手段为本领域技术人员所掌 握的。
本发明的制备方法操作简单，对设备和人工的要求低，再现性强，且纯度和收率高，适 宜推广生产。
作为本发明的一种优选方案，所述溶解甲氨蝶呤二钠盐的水的质量为甲氨蝶呤二钠盐的 10-15倍。
作为本发明的一种优选方案，步骤2)中，所述活性炭脱色的温度为35-40℃。
作为本发明的一种优选方案，步骤3)中，滤液调节pH的温度为35-40℃。
作为本发明的一种优选方案，步骤3)中，所述的稀酸为质量分数5-10％的稀硫酸、稀盐 酸、稀硝酸的任意一种。
作为本发明的一种优选方案，步骤3)中，所述的pH值为4.0±0.5。
作为本发明的一种优选方案，步骤3)中，所述冷却析晶的温度为20-30℃。
作为本发明的一种优选方案，步骤3)中，所述真空干燥温度为45-50℃。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1)本发明提供了甲氨蝶呤晶型A的X射线粉末衍射图，填补了研究空白；
2)本发明的制备方法操作简单，绿色环保，反应条件温和，对设备和人工的要求低，再 现性强，且纯度和收率高，适宜推广生产；
3)本发明所制备的产品晶型单一稳定。
附图说明
图1出示了经由实施例1所获得的甲氨蝶呤晶型A的X射线粉末衍射图。
图2出示了经由实施例2所获得的甲氨蝶呤晶型A的X射线粉末衍射图。
图3出示了甲氨蝶呤晶型A在80℃下干燥24h的X射线粉末衍射图。
图4出示了甲氨蝶呤晶型A在室温放置90天的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清 楚。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器 未注明生产厂商者，均为可以通过实售购买获得的常规产品。
本发明实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该 理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或 替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
X射线粉末衍射仪器的具体细节：D8 ADVANCE，Cu，40kV，40mA，扫描范围3-40°，扫描步长0.02°，每步停留时间0.1s。
实施例1
本实施例提供了一种甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，包括：
向2L反应瓶中加入110g甲氨蝶呤二钠盐和1100mL水，外温设为35℃，搅拌至溶清后， 加入5.5g活性炭，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼用110mL水洗，合并滤液，向滤液中缓慢滴加5％稀硫酸，调节pH至4.03，调节结束后保温搅拌1h，降温至20℃，过滤，滤饼用220mL水洗，45℃真空干燥12h，得48.5g晶型A甲氨蝶呤。其X射线粉末衍射图如图2所示，其 特征在于，在2θ值为7.8°、9.4°、11.6°、12.1°、12.7°、13.0°、13.4°、14.5°、 15.6°，16.2°、17.9°、19.3°、19.7°、20.7°、21.5°、22.5°、23.6°、24.3°、 24.8°、25.5°、26.2°、27.1°、28.0°处具有特征峰。
实施例2
本实施例提供了一种甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，包括：
向2L反应瓶中加入125g甲氨蝶呤二钠盐和1250mL水，外温设为40℃，搅拌至溶清后， 加入6.25g活性炭，继续保温搅拌1h，过滤，滤饼用125mL水洗，合并滤液，向滤液中缓慢滴加5％稀盐酸，调节pH至3.95，调节结束后保温搅拌1h，降温至25℃，过滤，滤饼用250mL水洗，50℃真空干燥12h，得55g晶型A甲氨蝶呤。其X射线粉末衍射图如图2所示，其特 征在于，在2θ值为7.7°、9.3°、11.5°、12.0°、12.6°、12.9°、13.4°、14.4°、 15.5°，16.1°、17.8°、19.2°、19.5°、20.7°、21.5°、22.5°、23.6°、24.2°、 24.8°、25.5°、26.2°、27.0°、27.9°处具有特征峰。
实验部分
实验一、晶型A高温稳定性实验
将本发明的实施例1所获得的甲氨蝶呤在80℃下干燥24，其特征2θ值对比如表1所示：
表1.甲氨蝶呤在80℃下干燥24特征2θ值对比
结果表明，本发明的甲氨蝶呤晶型A在80℃下干燥24h，晶型稳定，没有明显变化。
实验二、晶型A长期稳定性实验
将本发明的实施例1所获得的甲氨蝶呤在室温放置90天，其特征2θ值对比如表2所示：
表2.甲氨蝶呤在室温放置90天特征2θ值对比
结果表明，本发明的甲氨蝶呤晶型A在室温放置90天，晶型稳定，没有明显变化。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当 指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干 改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不 脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修 饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实 施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种甲氨蝶呤晶型A化合物，其特征在于，所述的甲氨蝶呤晶型A化合物以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在7.7°、9.3°、11.5°、12.0°、12.6°、12.9°、13.4°、14.4°、15.5°，16.1°、17.8°、19.2°、19.5°、20.7°、21.5°、22.5°、23.6°、24.2°、24.8°、25.5°、26.2°、27.0°、27.9°处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的一种甲氨蝶呤晶型A化合物，其特征在于，所述的甲氨蝶呤晶型A化合物如式（I）所示：
3.一种如权利要求1或2所述的甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将甲氨蝶呤二钠盐溶于水，得到甲氨蝶呤二钠盐溶液；
2)向步骤1)得到的甲氨蝶呤二钠盐溶液中加入活性炭升温脱色后过滤；
3)向步骤2)的滤液中滴加稀酸调节pH，冷却搅拌析晶，再次过滤，真空干燥后得到目标化合物，X射线粉末衍射图显示得甲氨蝶呤晶型A化合物。
4.根据权利要求3所述的一种甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，其特征在于，所述溶解甲氨蝶呤二钠盐的水的质量为甲氨蝶呤二钠盐的10-15倍。
5.根据权利要求3所述的一种甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，其特征在于，步骤2)中，所述活性炭脱色的温度为35-40℃。
6.根据权利要求3所述的一种甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，滤液调节pH的温度为35-40℃。
7.根据权利要求3所述的一种甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的稀酸为质量分数5-10％的稀硫酸、稀盐酸、稀硝酸的任意一种。
8.根据权利要求3所述的一种甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述的pH值为4.0±0.5。
9.根据权利要求3所述的一种甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述冷却析晶的温度为20-30℃。
10.根据权利要求3所述的一种甲氨蝶呤晶型A化合物的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述真空干燥温度为45-50℃。
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| CN103980279A (zh) * | 2014-04-16 | 2014-08-13 | 悦康药业集团有限公司 | 一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤 |
| CN114516874A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-05-20 | 国药一心制药有限公司 | 一种甲氨蝶呤新晶型及其制备方法 |
-
2022
- 2022-05-25 CN CN202210578926.3A patent/CN115197223A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103980279A (zh) * | 2014-04-16 | 2014-08-13 | 悦康药业集团有限公司 | 一种甲氨蝶呤化合物及注射用甲氨蝶呤 |
| CN114516874A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-05-20 | 国药一心制药有限公司 | 一种甲氨蝶呤新晶型及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RENU CHADHA 等: "Characterization of solvatomorphs of methotrexate using thermoanalytical and other techniques", ACTA PHARM, vol. 59, no. 3, pages 245 - 257 * |
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