JPH04112848A - 結晶性バルプロン酸マグネシウムの製造方法 - Google Patents
結晶性バルプロン酸マグネシウムの製造方法Info
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- JPH04112848A JPH04112848A JP2411862A JP41186290A JPH04112848A JP H04112848 A JPH04112848 A JP H04112848A JP 2411862 A JP2411862 A JP 2411862A JP 41186290 A JP41186290 A JP 41186290A JP H04112848 A JPH04112848 A JP H04112848A
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- C07F3/02—Magnesium compounds
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
［０００１］
本発明は、ジ−ｎ−プロピル酢酸マグネシウムの新規結
晶性形態、及びその製造方法並びに該結晶性形態を含有
する製薬組成物に関する。 ［０００２３ 一般にバルプロン酸の名で知られているジ−ｎ−プロピ
ル酢酸及びそのマグネシウム塩は、大脳内アミン及びγ
−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を変調するそれらの能力のた
めに、中枢神経系に作用する治療剤として、特に抗てん
かん一抗けいれん剤として、古くから知られている。 ［０００３］ 特に、バルプロン酸マグネシウムは、その向上した薬理
学的及び薬物動態学的特性の故に、特に生物的利用可能
性に関連して、研究者の注目を引いている。 ［０００４］ ＥＳ特許第４３００６２号は、アルコール媒体中のバル
プロン酸と酸化マグネ７ウムとの反応を包含するバルプ
ロン酸マグネシウムの一製造方法を開示している。 ［０００５］ この公知の方法は、特に医薬用に適する治療剤の製造の
ためのその使用を疑問とする、いくつかの欠点を有して
いる。 ［０００６］ 実際には、反応は、懸濁液中で行なわれ（これは強力な
撹拌と長い反応時間を必要とする） それは、反応混合
物の処理に際して、マグネシウム塩の沈殿のためにアセ
トンを加えるときに生成物と共に沈殿する、未反応酸化
物によって汚染された最終生成物をもたらす。 ［０００７］ その上、上記の方法によれば、生成物は本質的に無定形
形態で取得され、それは精製と乾燥が困難であると共に
、貧弱な生物的利用可能性を有している。 ［０００８］ 最後に、酸化マグネシウムを大過剰に使用するので、そ
れが最終生成物の汚染を増大させる。 ［０００９］ 本発明の方法によれば、バルプロン酸をアルコール性溶
液中で実質的に理論量のマグネシウムアルコキシドと反
応させる。かくして、バルプロン酸のマグネシウム塩は
、常法によって、たとえば、溶剤の蒸発又はバルプロン
酸マグネシウムを溶解しないアセトン又はその他の液体
の添加によって、回収することができる。 本発明の目
的である、この方法は、従来のものよりも生態的利用可
能性の大きい最終生成物の取得を可能とするばかりでな
く、次のような技術的な利点をも有している： １）塩化剤による汚染がないから、取得した最終生成物
がより純粋である。 ［００１０］ ２）反応時間がきわめて短かく（２〜３分）、溶液の加
温の必要がない。 ［００１１］ ３）溶液への抑制した量のアセトンの添加が生成物の再
結晶を回避することを可能とする。 ［００１２］ ４）必要とする溶剤量が著るしく低下する。 ［００１３］ 本発明に従って使用するマグネシウムアルコキシドは、
公知であり、商業的に入手することができる。マグネシ
ウムエトキシド、プロポキシド又はイソプロポキシドの
いずれをも同様に使用することができる。 ［００１４］ 使用するアルコール性溶剤は、通常は塩化剤として使用
する相当するアルコールの中から選ぶ。メタノール又は
エタノールが好適である。 ［００１５］ 本発明の方法に従って取得した生成物を、経口及び静脈
内投与によるラットの薬物動態学的試験において、該Ｅ
Ｓ特許第４３００６２号中に記すようにして取得したバ
ルプロン酸マグネシウムと比較した。上記の開示した方
法によって取得した新規結晶形態は、比較マグネシウム
塩に対するよりも高く且つ長時間にわたる血中濃度への
原因を与える。かくして本発明は、さらに、たとえば、
″レミントンの製薬科学ハンドブック″ マックパブ
リッシングカンパニー ニューヨーク、米国中に記載の
もののような、通常の方法及び賦形剤を用いて調製した
、上記の方法によって取得したバルプロン酸マグネシウ
ムを治療剤として含有する製薬組成物に関する。 ［００１６］ 製薬組成物の例は、単位用量当り０．１〜１ｇの治療剤
を含有する、カプセル、糖剤、溶液、水薬、シロップ、
座薬などを包含する。 ［００１７］ 以下の実施例は、本発明の方法をさらに詳細に例証する
。 ［００１８］
晶性形態、及びその製造方法並びに該結晶性形態を含有
する製薬組成物に関する。 ［０００２３ 一般にバルプロン酸の名で知られているジ−ｎ−プロピ
ル酢酸及びそのマグネシウム塩は、大脳内アミン及びγ
−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）を変調するそれらの能力のた
めに、中枢神経系に作用する治療剤として、特に抗てん
かん一抗けいれん剤として、古くから知られている。 ［０００３］ 特に、バルプロン酸マグネシウムは、その向上した薬理
学的及び薬物動態学的特性の故に、特に生物的利用可能
性に関連して、研究者の注目を引いている。 ［０００４］ ＥＳ特許第４３００６２号は、アルコール媒体中のバル
プロン酸と酸化マグネ７ウムとの反応を包含するバルプ
ロン酸マグネシウムの一製造方法を開示している。 ［０００５］ この公知の方法は、特に医薬用に適する治療剤の製造の
ためのその使用を疑問とする、いくつかの欠点を有して
いる。 ［０００６］ 実際には、反応は、懸濁液中で行なわれ（これは強力な
撹拌と長い反応時間を必要とする） それは、反応混合
物の処理に際して、マグネシウム塩の沈殿のためにアセ
トンを加えるときに生成物と共に沈殿する、未反応酸化
物によって汚染された最終生成物をもたらす。 ［０００７］ その上、上記の方法によれば、生成物は本質的に無定形
形態で取得され、それは精製と乾燥が困難であると共に
、貧弱な生物的利用可能性を有している。 ［０００８］ 最後に、酸化マグネシウムを大過剰に使用するので、そ
れが最終生成物の汚染を増大させる。 ［０００９］ 本発明の方法によれば、バルプロン酸をアルコール性溶
液中で実質的に理論量のマグネシウムアルコキシドと反
応させる。かくして、バルプロン酸のマグネシウム塩は
、常法によって、たとえば、溶剤の蒸発又はバルプロン
酸マグネシウムを溶解しないアセトン又はその他の液体
の添加によって、回収することができる。 本発明の目
的である、この方法は、従来のものよりも生態的利用可
能性の大きい最終生成物の取得を可能とするばかりでな
く、次のような技術的な利点をも有している： １）塩化剤による汚染がないから、取得した最終生成物
がより純粋である。 ［００１０］ ２）反応時間がきわめて短かく（２〜３分）、溶液の加
温の必要がない。 ［００１１］ ３）溶液への抑制した量のアセトンの添加が生成物の再
結晶を回避することを可能とする。 ［００１２］ ４）必要とする溶剤量が著るしく低下する。 ［００１３］ 本発明に従って使用するマグネシウムアルコキシドは、
公知であり、商業的に入手することができる。マグネシ
ウムエトキシド、プロポキシド又はイソプロポキシドの
いずれをも同様に使用することができる。 ［００１４］ 使用するアルコール性溶剤は、通常は塩化剤として使用
する相当するアルコールの中から選ぶ。メタノール又は
エタノールが好適である。 ［００１５］ 本発明の方法に従って取得した生成物を、経口及び静脈
内投与によるラットの薬物動態学的試験において、該Ｅ
Ｓ特許第４３００６２号中に記すようにして取得したバ
ルプロン酸マグネシウムと比較した。上記の開示した方
法によって取得した新規結晶形態は、比較マグネシウム
塩に対するよりも高く且つ長時間にわたる血中濃度への
原因を与える。かくして本発明は、さらに、たとえば、
″レミントンの製薬科学ハンドブック″ マックパブ
リッシングカンパニー ニューヨーク、米国中に記載の
もののような、通常の方法及び賦形剤を用いて調製した
、上記の方法によって取得したバルプロン酸マグネシウ
ムを治療剤として含有する製薬組成物に関する。 ［００１６］ 製薬組成物の例は、単位用量当り０．１〜１ｇの治療剤
を含有する、カプセル、糖剤、溶液、水薬、シロップ、
座薬などを包含する。 ［００１７］ 以下の実施例は、本発明の方法をさらに詳細に例証する
。 ［００１８］
２ （Ｃ３Ｈ７） ２ＣＨＣ００Ｈ＋ （Ｃ２Ｈ５０）
２Ｍｇ →〔（Ｃ３Ｈ７）２ＣＨＣ００〕２Ｍｇ＋２
Ｃ２Ｈ５０Ｈ１１４ｇの市販のマグネシウムエトキシド
と３００ｍ１の無水アルコールの溶液を調製して短時間
撹拌する。 ［００１９］ このようにして取得したマグネシウムエトキシド溶液に
対して２８８ｇのジ−イソプロピル酢酸を室温において
撹拌下に加える。塩化は２〜３分間で達成される。取得
した反応混合物に１０分間で１０１００Ｏのアセトンを
加える。反応混合物をさらに５分撹拌したのち、生じる
沈殿を減圧下に濾過する。単離した生成物を一定重量と
なるまで乾燥する。無色の微結晶性生成物を、それ以上
精製することなしに、理論量の９５％の収率で取得する
。 ［００２０］ 元素分析（Ｃ１６Ｈ３ｏＯ４Ｍｇ；分子量＝３１０．７
）：ＣＨＭｇ 分析値 ６２．１％ ９．９％ ７．７％
計算値 ６１．８５％ ９．７％ ７．８％Ｎ
ＭＲスペクトル（Ｄ２０ ： ３０００ＭＨＺ ）
： ０ 、８２〜０ 、９１ ｐｐｍ（１２Ｈ，ｔ、
ｃＨ３） ； １．２ １．５ｐｐｍ （１６Ｈ，ｒｎ
、 ＣＨ２） ：２．１５〜２．２８ （２Ｈ，ｍ、Ｃ
ＨＣＯ）薄層フタぢ１シロど乙光二ニジリカゲルＦ２５
４（メルク）０．２５ｍｍ（トルエン−メタノール−ア
セトン−ＮＨ４０Ｈ２５％： ２０／２０１５０／１Ｒ
ｆ：０，５（現像剤ブロムクレゾールグリーン）本発明
の主な特徴および態様を記すと次のとおりである。 ［００２１］ １、アルコール性溶液中でバルプロン酸とマグネシウム
アルコキシドを反応させることを特徴とするバルプロン
酸マグネシウムの製造方法。 ［００２２］ ２、バルプロン酸とマグネシウムアルコキシドを実質的
に理論量で反応させることから成る上記第１項記載の方
法。 ［００２３］ ３、マグネシウムエトキシド又はメトキシドを使用する
上記第１又は２項記載の方法。 ［００２４］ ４、エチルアルコール中のマグネシウムエトキシドを使
用する上記第３項記載の方法。 ［００２５］ ［００２６］
２Ｍｇ →〔（Ｃ３Ｈ７）２ＣＨＣ００〕２Ｍｇ＋２
Ｃ２Ｈ５０Ｈ１１４ｇの市販のマグネシウムエトキシド
と３００ｍ１の無水アルコールの溶液を調製して短時間
撹拌する。 ［００１９］ このようにして取得したマグネシウムエトキシド溶液に
対して２８８ｇのジ−イソプロピル酢酸を室温において
撹拌下に加える。塩化は２〜３分間で達成される。取得
した反応混合物に１０分間で１０１００Ｏのアセトンを
加える。反応混合物をさらに５分撹拌したのち、生じる
沈殿を減圧下に濾過する。単離した生成物を一定重量と
なるまで乾燥する。無色の微結晶性生成物を、それ以上
精製することなしに、理論量の９５％の収率で取得する
。 ［００２０］ 元素分析（Ｃ１６Ｈ３ｏＯ４Ｍｇ；分子量＝３１０．７
）：ＣＨＭｇ 分析値 ６２．１％ ９．９％ ７．７％
計算値 ６１．８５％ ９．７％ ７．８％Ｎ
ＭＲスペクトル（Ｄ２０ ： ３０００ＭＨＺ ）
： ０ 、８２〜０ 、９１ ｐｐｍ（１２Ｈ，ｔ、
ｃＨ３） ； １．２ １．５ｐｐｍ （１６Ｈ，ｒｎ
、 ＣＨ２） ：２．１５〜２．２８ （２Ｈ，ｍ、Ｃ
ＨＣＯ）薄層フタぢ１シロど乙光二ニジリカゲルＦ２５
４（メルク）０．２５ｍｍ（トルエン−メタノール−ア
セトン−ＮＨ４０Ｈ２５％： ２０／２０１５０／１Ｒ
ｆ：０，５（現像剤ブロムクレゾールグリーン）本発明
の主な特徴および態様を記すと次のとおりである。 ［００２１］ １、アルコール性溶液中でバルプロン酸とマグネシウム
アルコキシドを反応させることを特徴とするバルプロン
酸マグネシウムの製造方法。 ［００２２］ ２、バルプロン酸とマグネシウムアルコキシドを実質的
に理論量で反応させることから成る上記第１項記載の方
法。 ［００２３］ ３、マグネシウムエトキシド又はメトキシドを使用する
上記第１又は２項記載の方法。 ［００２４］ ４、エチルアルコール中のマグネシウムエトキシドを使
用する上記第３項記載の方法。 ［００２５］ ［００２６］
Claims (3)
- 【請求項１】アルコール性溶液中でバルプロン酸とマグ
ネシウムアルコキシドを反応させることを特徴とするバ
ルプロン酸マグネシウムの製造方法。 - 【請求項２】請求項１記載の方法によって取得した結晶
性バルプロン酸マグネシウム。 - 【請求項３】適当な製薬賦型剤との混合物として請求項
２記載の結晶性バルプロン酸マグネシウムを含有する製
薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| IT22837A/89 | 1989-12-22 | ||
| IT02283789A IT1237537B (it) | 1989-12-22 | 1989-12-22 | Valproato di magnesio cristallino e procedimento per la sua preparazione |
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|---|---|
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| JP2951004B2 JP2951004B2 (ja) | 1999-09-20 |
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ID=11201013
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP2411862A Expired - Fee Related JP2951004B2 (ja) | 1989-12-22 | 1990-12-20 | 結晶性バルプロン酸マグネシウムの製造方法 |
Country Status (12)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0433848B1 (ja) |
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| IT (1) | IT1237537B (ja) |
| ZA (1) | ZA9010279B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004168754A (ja) * | 2002-10-28 | 2004-06-17 | Nof Corp | 有機酸金属塩およびそれを含有する金属酸化物薄膜形成用塗布液 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2445917C (en) * | 2002-10-28 | 2011-08-02 | Nof Corporation | Organic acid metal salt and coating liquid containing the same for forming a metal oxide film |
| US7482486B2 (en) * | 2005-10-07 | 2009-01-27 | Biolink Life Sciences, Inc. | Methods for the preparation and formulation of magnesium valproate hydrate |
| KR100699074B1 (ko) * | 2006-04-10 | 2007-03-28 | 한국과학기술연구원 | 벌집형 고체산화물연료전지 및 그 제조방법 |
| US20110015267A1 (en) * | 2009-07-20 | 2011-01-20 | Deanna Jean Nelson | Methods for the preparation and use of aqueous solutions of magnesium valproate hydrate and l-carnitine |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE215530C (ja) * | ||||
| DE215533C (ja) * | ||||
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| DD215533A1 (de) * | 1983-05-24 | 1984-11-14 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur herstellung neuer alkali- und erdalkalisalze der di-n-propylessigsaeure |
| DE3709230A1 (de) * | 1987-03-20 | 1988-10-06 | Desitin Arzneimittel Gmbh | Neues calciumsalz der valproinsaeure |
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1989
- 1989-12-22 IT IT02283789A patent/IT1237537B/it active IP Right Grant
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1990
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- 1990-12-20 CA CA002032850A patent/CA2032850C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-12-20 KR KR1019900021226A patent/KR0177150B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-17 HK HK98105519A patent/HK1006307A1/xx not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004168754A (ja) * | 2002-10-28 | 2004-06-17 | Nof Corp | 有機酸金属塩およびそれを含有する金属酸化物薄膜形成用塗布液 |
| JP4677711B2 (ja) * | 2002-10-28 | 2011-04-27 | 日油株式会社 | 有機酸金属塩およびそれを含有する金属酸化物薄膜形成用塗布液 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| KR0177150B1 (ko) | 1999-05-15 |
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| CA2032850A1 (en) | 1991-06-23 |
| US5180850A (en) | 1993-01-19 |
| JP2951004B2 (ja) | 1999-09-20 |
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| DK0433848T3 (da) | 1994-10-24 |
| ATE107622T1 (de) | 1994-07-15 |
| ZA9010279B (en) | 1991-10-30 |
| IT1237537B (it) | 1993-06-08 |
| EP0433848B1 (en) | 1994-06-22 |
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| ES2055282T3 (es) | 1994-08-16 |
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