CN110172038B - 一锅法制备安乃近镁的工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一锅法制备安乃近镁的工艺，所述方法以4‑甲氨基安替比林、甲醛和镁盐或其氧化物为原料，与SO2气体反应制得1‑苯基‑2,3‑二甲基‑4‑甲氨基吡唑啉‑5‑酮‑N‑甲基磺酸镁粗品，再将上述粗品通过重结晶进一步精制，制得1‑苯基‑2,3‑二甲基‑4‑甲氨基吡唑啉‑5‑酮‑N‑甲基磺酸镁六水合物。本发明工艺步骤简单，原料廉价易得，合成的安乃近镁成品收率高、质量好且工艺稳定，适于工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-N-甲基磺酸镁六水合物的制备方法与精制方法。
背景技术
安乃近镁(1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-N-甲基磺酸镁六水合物)，可用于急性高热时的紧急退热，亦可用于头痛、偏头痛、肌肉痛、风湿性神经痛、牙痛、关节痛及月经痛等；也可作兽药用于肌肉痛、风湿症、发热性疾患和疝痛等，其结构简式如下：
通过全面的文献调研，我们发现制备安乃近镁的方法主要有以下两种：
方法一：专利CN99120402.6报道了将安乃近与氯化镁、硫酸镁在甲醇、乙醇或异丙醇中通过金属离子置换的方法合成安乃近镁。该方法的主要问题在于钠离子和镁离子在该条件下性质非常相似，很难完全置换；硫酸镁在甲醇、乙醇或异丙醇中几乎不溶，导致钠离子和镁离子不能进行有效置换，因而安乃近镁的转换效果差、收率低、质量不佳。
方法二：Zikolov,P在文献(Farmatsiya(Sofia,Bulgana),1976,20(6),11～17)中报道了将安乃近通过阳离子交换树脂除去钠离子，再用镁离子交换下来，最后通过浓缩结晶的方法制备安乃近镁。该方法的主要问题在于离子交换树脂价格昂贵，安乃近镁在水溶液中也不稳定，导致产品质量不稳定和生产成本较高。
针对上述问题，本发明旨在设计一种一锅法工序、原料廉价易得、反应总收率高和产品品质高的安乃近镁的制备工艺，以克服现有技术的缺陷以及不足之处。
发明内容
根据本申请的一个方面，提供了一种一锅法制备安乃近镁的工艺(下文也可成为制备方法)。
具体而言，本发明所提供的一锅法制备安乃近镁的工艺，以4-甲氨基安替比林(下文也可称为MAA)、甲醛和镁盐为原料，与SO2气体反应制得。
根据本发明一些具体实施方案，所述镁盐或其氧化物选自氧化镁、碳酸镁、碱式碳酸镁、和氢氧化镁中的一种或多种的组合，优选氧化镁。
根据本发明一些具体实施方案，上述反应过程(制备粗品)在反应介质中进行，所述反应介质选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种的组合；优选异丙醇。
根据本发明一些具体实施方案，向所述原料形成的体系中直接通入SO2气体进行一锅式反应；优选先将4-甲氨基安替比林、甲醛和镁盐分散在反应介质中，再向分散体系中通入SO2气体，通气压力控制在5～150psi(优选通气量使得反应压力在10-100psi为宜)。在上述通气压力下，可控制通气速度和通气量，具有控制反应进行程度的优点。
根据本发明一些具体实施方案，向所述原料形成的体系中直接通入SO2气体采用鼓气方法或闷气方法。
根据本发明一些具体实施方案，其中，MAA与镁盐或其氧化物(优选是氧化镁)的摩尔比为(0.8～1.2)：1；
和/或：
反应介质与MAA的质量比为(1-20)：1，优选4：1。
本发明所述的工艺，甲醛可以其溶液或固体甲醛的形式提供，其作为聚合剂，加入到反应体系后，可使MAA、SO2、氧化镁结合成安乃近镁；其用量以氧化镁：MAA为1～1.4为宜。
根据本发明一些具体实施方案，当所述反应的反应体系pH值为3～5时终止反应。
根据本发明一些具体实施方案，其中，判断反应终点可采取通气后期检测反应体系pH值在3～5和/或反应液取样送检HPLC的方法(MAA≤0.5％)作为标准。
根据本发明一些具体实施方案，其中，反应温度为0～80℃。
作为本发明的优选方案，所述工艺还包括将所述反应结束后得到的1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-N-甲基磺酸镁粗品(下文也可成为安乃近镁粗品或ANJ-Mg粗品)进行重结晶的步骤；
优选所述的重结晶为：先向所述1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-N-甲基磺酸镁粗品中加入所述反应介质水溶液，后加入活性炭，升温热溶过滤，再将滤液进行析晶。
根据本发明一些具体实施方案，其中，活性炭用量为安乃近镁粗品用量的0.2％-10％。
根据本发明一些具体实施方案，其中，重结晶过程中所使用的反应介质水溶液为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮和丁酮中的一种或多种的混合物与经煮沸纯化水配的的有机溶剂水溶液；优选异丙醇水溶液，更优选二者的质量比为(1-20)：1，选择异丙醇水溶液作为反应介质水溶液有助于重结晶更加充分，提高反应收率。
优选地，本发明所述的工艺中，前述反应介质与重结晶采用反应介质水溶液中“反应介质”选择一致。
根据本发明一些具体实施方案，其中，加入活性炭后进行搅拌升温，体系回流保温，温度为60～85℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，析晶温度为0-25℃。
根据本发明一些具体实施方案，其中，制备ANJ-Mg粗品所使用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮和丁酮中的一种或多种的混合。
根据本发明一些具体实施方案，其中，所述精制的步骤(也可以表述为精制步骤)包括：向安乃近镁粗品和反应介质水溶液的混合溶液中加入活性炭，在60～85℃下回流脱色并进行趁热抽滤、冷却析晶(优选再降温至0～5℃保温)，得到高品质的安乃近镁成品。
根据本发明一些具体实施方案，其中，精制滤饼可采取真空干燥、鼓风干燥和旋风干燥。
本发明制备安乃近镁盐的工艺是：第一步是制备安乃近镁粗品，方法是将MAA、镁盐或其氧化物、甲醛的反应介质(优选异丙醇)分散体系中通入SO2进行反应，经过过滤、干燥得到安乃近镁粗品；第二步是制备安乃近镁成品，方法是：将烘干的粗品加入反应介质水溶液(优选异丙醇水溶液)，加入活性炭，进行热溶解，保温后抽滤，滤液进行重结晶，抽滤烘干得到成品。
具体而言：
步骤一：将4-甲氨基安替比林(MAA)、镁盐或其氧化物、甲醛溶液(或多聚甲醛)按比例分散于反应介质中，通入SO2气体进行反应，通过测后期反应pH值确定反应终点，得安乃近镁粗品；
所述反应介质选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮、丁酮或者它们的任意组合，优选异丙醇；
所述镁盐或其氧化物选自氧化镁、碳酸镁、碱式碳酸镁或者氢氧化镁，优选氧化镁；
MAA与反应介质的重量比为1:1～20；MAA与甲醛溶液的摩尔比为1：1.0～2.0；反应温度为0～80℃，优选40℃，反应压力为10～100psi，优选30psi；
步骤二：将安乃近粗品分散于反应介质水溶液中，加入活性炭，升温进行溶解脱色。趁热过滤，母液析晶(优选搅拌(120～360r/min)下自然降温)、过滤、烘干得安乃近镁成品；
所述反应介质水溶液优选采用异丙醇水溶液，其中，异丙醇与水摩尔比为1：(0.1～4)；活性炭的质量加入量为0.2％-10％；加热温度60～85℃，优选82℃。
本申请能产生的有益效果包括：
本发明工艺简单，制备出的安乃近镁的收率高、检测纯度高且工艺稳定。
附图说明
图1为安乃近镁成品UV图谱；
图2为安乃近镁成品高效液相图谱；
图3为安乃近镁成品红外检测图谱。
具体实施方式
下面结合实施例详述本申请，但本申请并不局限于这些实施例。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料和催化剂均通过商业途径购买。
一、ANJ-Mg粗品制备
实施例1
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、MgO(40.3g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml甲醇加入到1L反应瓶中，20～30℃下搅拌使体系分散开，缓慢通入SO2气体，反应温度为30～80℃，通气后期用PH试纸判断反应终点。并于20～50℃下保温搅拌1h。将反应体系降温到0～25℃，保温析晶2h后抽滤，用少量冰异丙醇冲洗滤饼，鼓风干燥后即得安乃近镁(ANJ-Mg)350.2g，收率93％。
实施例2
将化合物MMA(217.3g,1mol)、MgO(40.3g,1mol)、甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml异丙醇加入到1L反应瓶中，并向反应瓶中通二氧化硫，反应温度为30～80℃，HPLC监测反应体系中MAA的纯度≤0.5％即判定反应结束。将反应液冰水浴降温至0～5℃并保温析晶2h，抽滤，用少量冰异丙醇淋洗滤饼，鼓风干燥后即得安乃近镁354.0g，收率94％。
实施例3
将化合物MMA(217.3g,1mol)、MgO(40.3g,1mol)、甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml乙醇加入到1L反应瓶中，向反应瓶中通入二氧化硫，加压到反应瓶内部压力为40～60psi，加热到40～80℃反应。若反应瓶压力下降，则继续通二氧化硫，维持反应瓶内部压力为20～50psi。反应至反应瓶内部压力在0.5～1小时内压力基本不变，降至室温，反应液冰水浴降温至0～5℃并保温析晶2h，抽滤，用少量冰乙醇淋洗滤饼，鼓风干燥后即得安乃近镁338.9g，收率90％。
表1：溶媒种类及用量对制备安乃近镁粗品收率的影响
实施例4
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、MgO(40.3g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml甲醇加入到1L反应瓶中，20～30℃下搅拌使体系分散开，缓慢通入SO2气体，反应温度为30～80℃，通气后期用PH试纸判断反应终点。并于20～50℃下保温搅拌1h。将反应体系降温到0～25℃，保温析晶2h后抽滤，用少量冰异丙醇冲洗滤饼，鼓风干燥后即得安乃近镁(ANJ-Mg)302g，收率80.2％。
实施例5
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、Mg(OH)2(58.3g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml异丙醇加入到1L反应瓶中，20～30℃下搅拌使体系分散开，缓慢通入SO2气体，反应温度为30～80℃，通气后期用PH试纸判断反应终点。并于20～50℃下保温搅拌1h。将反应体系降温到0～25℃，保温析晶2h后抽滤，用少量冰异丙醇冲洗滤饼，鼓风干燥后即得安乃近镁(ANJ-Mg)320.1g g，收率85％。
实施例6
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、MgCO3(84g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml乙醇加入到1L反应瓶中，20～30℃下搅拌使体系分散开，缓慢通入SO2气体，反应温度为30～80℃，通气后期用PH试纸判断反应终点。并于20～50℃下保温搅拌1h。将反应体系降温到0～25℃，保温析晶2h后抽滤，用少量冰异丙醇冲洗滤饼，鼓风干燥后即得安乃近镁(ANJ-Mg)328.4g g，收率87.2％。
实施例7
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、4MgCO3·Mg(OH)2·5H2O(97.2g,0.2mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml异丙醇加入到1L反应瓶中，20～30℃下搅拌使体系分散开，缓慢通入SO2气体，反应温度为30～80℃，通气后期用PH试纸判断反应终点。并于20～50℃下保温搅拌1h。将反应体系降温到0～25℃，保温析晶2h后抽滤，用少量冰异丙醇冲洗滤饼，鼓风干燥后即得安乃近镁(ANJ-Mg)328.4g g，收率87.2％。
表2：镁盐种类和溶媒种类对安乃近镁收率的影响
实施例8
将化合物MAA(217.3g,1mol)、MgCO3(84g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml乙醇加入到1L反应瓶中，反应瓶中通二氧化硫，反应温度为60～85℃，HPLC监测反应体系中MAA的纯度≤0.5％即判定反应结束。并于20～50℃下保温搅拌1h。将反应体系降温到0～25℃，保温析晶2h后抽滤，用少量冰乙醇冲洗滤饼，鼓风干燥后即得安乃近镁粗品(ANJ-Mg)328.4g g，收率87.2％。
实施例9
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、MgCO3(84g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml乙醇加入到1L反应瓶中，向反应瓶中通入二氧化硫，加压到反应瓶内部压力为20～50psi，加热到60～80℃反应。若反应瓶压力下降，则继续通二氧化硫，维持反应瓶内部压力为20～50psi。反应至反应瓶内部压力在0.5～1小时内压力基本不变，降至室温，反应液冰水浴降温至0～5℃并保温析晶2h，抽滤，用少量冰乙醇淋洗滤饼，鼓风干燥后即得安乃近镁粗品338.9g，收率90％。
实施例10
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、MgO(40.3g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml甲醇加入到1L反应瓶中，向反应瓶中通入二氧化硫，加压到反应瓶内部压力为20～50psi，加热到60～80℃反应。若反应瓶压力下降，则继续通二氧化硫，维持反应瓶内部压力为20～50psi。反应至反应瓶内部压力在0.5～1小时内压力基本不变，搅拌降至室温，冰水浴降温至0～5℃并保温析晶2h，抽滤，用少量冰甲醇淋洗滤饼，真空干燥后即得安乃近镁粗品331.4g，收率88％。
实施例11
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、MgO(40.3g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml乙醇加入到1L反应瓶中，反应瓶中通二氧化硫，反应温度为65～75℃，HPLC监测反应体系中MAA的纯度≤0.5％即判定反应结束。搅拌降至室温，冰水浴降温至0～5℃并保温析晶2h，抽滤，用少量冰乙醇淋洗滤饼，真空干燥后即得安乃近镁粗品330.6g，收率87.8％。
实施例12
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、MgO(40.3g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml乙醇加入到1L反应瓶中，向反应瓶中通入二氧化硫，加压到反应瓶内部压力为20～50psi，加热到60～80℃反应。若反应瓶压力下降，则继续通二氧化硫，维持反应瓶内部压力为20～50psi。反应至反应瓶内部压力在0.5～1小时内压力基本不变，搅拌降至室温，冰水浴降温至0～5℃并保温析晶2h，抽滤，用少量冰乙醇淋洗滤饼，真空干燥后即得安乃近镁粗品351.7g，收率93.4％，HPLC纯度为99.58％。
实施例13
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、MgO(40.3g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml乙醇加入到1L反应瓶中，向反应瓶中通入二氧化硫，加压到反应瓶内部压力为20～50psi，加热到60～80℃反应。若反应瓶压力下降，则继续通二氧化硫，维持反应瓶内部压力为20～50psi。反应至反应瓶内部压力在0.5～1小时内压力基本不变，搅拌降至室温，冰水浴降温至0～5℃并保温析晶2h，抽滤，用少量冰乙醇淋洗滤饼，真空干燥后即得安乃近镁粗品388.9g，收率90.0％。
实施例14
将化合物4-甲氨基安替比林(MAA)(217.3g,1mol)、MgO(40.3g,1mol)甲醛溶液(110g，质量分数36％)和550ml丁醇加入到1L反应瓶中，向反应瓶中通入二氧化硫，加压到反应瓶内部压力为20～50psi，加热到60～80℃反应。若反应瓶压力下降，则继续通二氧化硫，维持反应瓶内部压力为20～50psi。反应至反应瓶内部压力在0.5～1小时内压力基本不变，搅拌降至室温，冰水浴降温至0～5℃并保温析晶2h，抽滤，用少量冰丁醇淋洗滤饼，真空干燥后即得安乃近酸316.3g，收率84.0％。
表3：溶媒种类和反应压力对安乃近镁粗品收率的影响
二、粗品重结晶
实施例15
将安乃近镁粗品(217.3g，实施例1制得)和500ml甲醇水溶液(10:1)加入反应瓶，加入活性炭，进行搅拌升温，使体系回流保温，控制反应体系温度为60-85℃，保温反应0.5h。趁热过滤，滤液置于50-60℃水浴锅中搅拌析晶，使其自然降温，待体系降至室温时，将反应瓶置于0-5℃水浴锅中保温2h；抽滤，滤饼置于鼓风干燥箱中烘干，得安乃近镁成品265.5g，收率为70.5％，HPLC纯度为99.90％，UV图谱、高效液相图谱及红外检测图谱分别见图1-图3。
实施例16
将安乃近镁粗品(217.3g，实施例2制得)和500ml乙醇水溶液(4:1)加入反应瓶，加入活性炭，进行搅拌升温，是体系回流保温，控制反应体系温度为60-85℃，保温反应0.5h。趁热过滤，滤液置于50-60℃水浴锅中搅拌析晶，使其自然降温，待体系降至室温时，将反应瓶置于0-5℃水浴锅中保温2h；抽滤，滤饼置于鼓风干燥箱中烘干，得安乃近镁成品152.5g，收率为40.5％，HPLC纯度为99.88％。
实施例17
将安乃近镁粗品(217.3g，实施例3制得)和500ml异丙醇水溶液(6:1)加入反应瓶，加入活性炭，进行搅拌升温，是体系回流保温，控制反应体系温度为60-85℃，保温反应0.5h。趁热过滤，滤液置于50-60℃水浴锅中搅拌析晶，使其自然降温，待体系降至室温时，将反应瓶置于0-5℃水浴锅中保温2h；抽滤，滤饼置于鼓风干燥箱中烘干，得安乃近镁成品282.4g，收率为75.0％，HPLC纯度为99.92％。
表4：镁盐种类和溶媒种类对安乃近镁收率和品质的影响
本发明工艺简单，制备出的安乃近镁的收率高、质量高且工艺稳定，实施例15-17产品检测参数均符合如下检测结果(UV图谱、高效液相图谱及红外检测图谱分别见图1-图3)：
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，虽然本申请以较佳实施例揭示如上，然而并非用以限制本申请，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等同于等效实施案例，均属于技术方案范围内。
Claims (9)
1.一锅法制备安乃近镁的工艺，其特征在于，以4-甲氨基安替比林、甲醛和镁盐、氢氧化镁或氧化镁为原料，与SO2气体反应制得；所述镁盐选自碳酸镁或碱式碳酸镁；
先将4-甲氨基安替比林、甲醛和镁盐、氢氧化镁或氧化镁分散在反应介质中，再向分散体系中通入SO2气体，通气压力控制在5～150psi；
所述反应介质选自甲醇、乙醇或异丙醇；
所述4-甲氨基安替比林与镁盐、氢氧化镁或氧化镁的摩尔比为(0.8～1.2)：1；
所述4-甲氨基安替比林与所述反应介质的质量比为1：(1-20)。
2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述镁盐、氢氧化镁或氧化镁选自氧化镁。
3.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，所述反应介质选自异丙醇。
4.根据权利要求1-3任一项所述的工艺，其特征在于，当所述反应的反应体系pH值为3～5时终止反应。
5.根据权利要求4所述的工艺，其特征在于，所述工艺还包括将所述反应结束后得到的1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-N-甲基磺酸镁粗品进行重结晶的步骤。
6.根据权利要求5所述的工艺，其特征在于，所述的重结晶为：先向所述1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-N-甲基磺酸镁粗品中加入反应介质水溶液，后加入活性炭，升温热溶过滤，再将滤液进行重结晶。
7.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，所述反应介质水溶液由反应介质与经过煮沸除氧的纯化水配制而成。
8.根据权利要求6或7所述的工艺，其特征在于，所述过滤采用趁热过滤，滤液采用梯度降温搅拌析晶，从50℃开始降至室温后，控制体系的温度为0～5℃，搅拌保温2小时。
9.根据权利要求6所述的工艺，其特征在于，所述重结晶步骤包括：将所述1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-N-甲基磺酸镁粗品和所述反应介质水溶液在回流条件下溶清、活性炭脱色、过滤、滤液冷却搅拌析晶，再降温至0～5℃保温，抽滤后得到重结晶的1-苯基-2,3-二甲基-4-甲氨基吡唑啉-5-酮-N-甲基磺酸镁六水合物。
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