CN115154436B - 一种促进伏格列波糖溶解的复配物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种促进伏格列波糖溶解的复配物及其制备方法，从内向外依次设置有核心层、功能层和预溶解层；所述核心层至少包括淀粉、氧化钙；所述功能层至少包括伏格列波糖、成膜剂；所述预溶解层至少包括羟丙纤维素、有机酸。本申请提出的复配物从内向外依次由核心层、功能层和预溶解层，类似于药物“三明治”，预溶解层溶解之后提供一个偏酸性环境，又反过来加速预溶解层的溶解，溶剂之后，虽然功能层隔绝了核心层和预溶解层，但是此种隔绝在水中会产生缺陷位，产生缺陷位之后，氧化钙的溶解以及其与有机酸的反应会产生大量的热，而该种热又与功能层紧密贴合，从而局部产生高温以促进伏格列波糖的快速溶解。
Description
技术领域
本申请涉及一种促进伏格列波糖溶解的复配物及其制备方法。
背景技术
伏格列波糖是一种用于阻止双糖降解的药物，从而可以延缓糖类吸收，以改善高血糖的症状。在使用时，一般是采用和吃饭同时或者饭后口服的方式进行。由于伏格列波糖的理化性质较为稳定，已知的副作用也不大。因此如何促进伏格列波糖尽快起到降血糖的作用成为了研究的关键。主要原因是因为虽然伏格列波糖的水溶性好，但是其结构使得其溶出时候的崩解非常慢，溶出度太差，而血糖的抑制注重的就是时效性。现在多是采用加入各类辅助溶解物质的方法来起到促进溶解的作用，但即便如此，也需要15分钟以上的时间才能达到较好的溶解效果，无法满足糖尿病患者快速控制血糖的要求。考虑到伏格列波糖是通过在饭前通常15分钟至20分钟给药，那么提高药物的快速释放速率，可以缩短给药时间与吃饭时间之间的时间差，极大缩短患者等待的时间以及导致的各种餐前的焦虑症状。
发明内容
为了解决上述问题，本申请一方面提出了一种促进伏格列波糖溶解的复配物，从内向外依次设置有核心层、功能层和预溶解层；所述核心层至少包括淀粉、氧化钙；所述功能层至少包括伏格列波糖、成膜剂；所述预溶解层至少包括羟丙纤维素、有机酸。本申请提出的复配物从内向外依次由核心层、功能层和预溶解层，类似于药物“三明治”，预溶解层溶解之后提供一个偏酸性环境，又反过来加速预溶解层的溶解，溶剂之后，虽然功能层隔绝了核心层和预溶解层，但是此种隔绝在水中会产生缺陷位，产生缺陷位之后，氧化钙的溶解以及其与有机酸的反应会产生大量的热，而该种热又与功能层紧密贴合，从而局部产生高温以促进伏格列波糖的快速溶解。
优选的，所述成膜剂为聚维酮，所述有机酸为醋酸。
优选的，在核心层内还包括甘露醇、羧甲基淀粉钠以及羧甲基纤维素钠。
优选的，所述核心层包括如下质量份数的原料：淀粉：1-1.5份；氧化钙：0.6-0.8份；甘露醇：1-2份；羧甲基淀粉钠：0.2-0.4份；羧甲基纤维素钠：0.5-0.7份。
优选的，所述功能层包括如下质量份数的原料：伏格列波糖：0.1-0.2份；成膜剂：0.1-0.4份。
优选的，所述预溶解层包括如下质量份数的原料：羟丙纤维素：0.2-0.4份；醋酸：0.6-0.8份。
另一方面，本申请提出了一种促进伏格列波糖溶解的复配物的制备方法，包括如下步骤：首先制备核心层，在核心层的外部涂覆功能层，在功能层外设置预溶解层；所述功能层内设置有伏格列波糖，所述核心层内含有氧化钙，所述预溶解层内含有可以与氧化钙反应的有机酸。
优选的，所述核心层按如下方法制备得到：将淀粉、氧化钙、甘露醇、羧甲基淀粉钠以及羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中进行制粒，搅拌转速为100rpm-200rpm，剪切转速为1000rpm-1500rpm，纯化水制粒30秒至60秒，制粒后置于沸腾床50-70℃干燥至水分小于4％。
优选的，所述功能层按照如下方法制备得到：将含有伏格列波糖、成膜剂的溶液在流化床中顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率25-30Hz，蠕动泵喷液速度为10-20rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。本申请的伏格列波糖采用喷雾包衣制备工艺，不同于普通的湿法制粒工艺或干法制粒工艺，不会因为混合不均导致含量均匀性不符合要求，该复配物可解决长期以来困扰规格小引起的片剂含量均匀性较差的问题。
优选的，所述预溶解层按如下方法制备得到：将含有羟丙纤维素和有机酸的溶液在流化床中顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率25-30Hz，蠕动泵喷液速度为10-20rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。本申请制得的复配物粒度较均一，圆整度较高，颗粒硬度较好，可用于后续的制剂操作，在制剂过程中可将该复配物与矫味剂等外加辅料混合后直接制成颗粒剂或干混悬剂，也可以采用微晶纤维素、崩解剂、润滑剂等辅料后制成片剂。
本申请能够带来如下有益效果：
1.本申请提出的复配物从内向外依次由核心层、功能层和预溶解层，类似于药物“三明治”，预溶解层溶解之后提供一个偏酸性环境，又反过来加速预溶解层的溶解，溶剂之后，虽然功能层隔绝了核心层和预溶解层，但是此种隔绝在水中会产生缺陷位，产生缺陷位之后，氧化钙的溶解以及其与有机酸的反应会产生大量的热，而该种热又与功能层紧密贴合，从而局部产生高温以促进伏格列波糖的快速溶解。
2.本申请的伏格列波糖采用喷雾包衣制备工艺，不同于普通的湿法制粒工艺或干法制粒工艺，不会因为混合不均导致含量均匀性不符合要求，该复配物可解决长期以来困扰规格小引起的片剂含量均匀性较差的问题。
3.本申请制得的复配物粒度较均一，圆整度较高，颗粒硬度较好，可用于后续的制剂操作，在制剂过程中可将该复配物与矫味剂等外加辅料混合后直接制成颗粒剂或干混悬剂，也可以采用微晶纤维素、崩解剂、润滑剂等辅料后制成片剂。
具体实施方式
为能清楚说明本方案的技术特点，下面通过具体实施方式，对本申请进行详细阐述。
本申请包括伏格列波糖溶解的复配物及其制备方法，由于复配物自身也是依托于制备方法才能得到，因此，本申请按照复配物的合成方法和表征的步骤进行阐明。
具体的合成方法如下：
S1.核心层合成：
所述核心层按如下方法制备得到：将1-1.5份淀粉、0.6-0.8份氧化钙、1-2份甘露醇、0.2-0.4份羧甲基淀粉钠以及0.5-0.7份羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中进行制粒，搅拌转速为100rpm-200rpm，剪切转速为1000rpm-1500rpm，在制粒机中预先混合20min，待充分混匀后，一边开制粒机，一边加纯化水，加完纯化水后制粒60秒，制得的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为50～60℃干燥至水分小于4％；干燥后的颗粒过筛，筛网为60目，得到第一颗粒；
S2.功能层合成：
所述功能层按照如下方法涂覆到第一颗粒外侧：将含有0.1-0.2份伏格列波糖、0.1-0.4份聚维酮加入到6-8倍质量的水中，形成功能层溶液，功能层溶液在流化床中对于第一颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率25-30Hz，蠕动泵喷液速度为10-20rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上，收集干燥后的物料得到第二颗粒；
S3.预溶解层合成：
所述预溶解层按如下方法涂覆到第二颗粒外侧：将含有0.2-0.4份羟丙纤维素和0.6-0.8份醋酸加入到4-6倍质量的水中，形成预溶解层溶液，预溶解层溶液在流化床中对于第二颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率25-30Hz，蠕动泵喷液速度为10-20rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。收集干燥后的物料作为伏格列波糖复配物成品。
具体的实施例如下：
实施例1：
S1.核心层合成：
所述核心层按如下方法制备得到：将1kg淀粉、0.6kg氧化钙、1kg甘露醇、0.2kg羧甲基淀粉钠以及0.5kg羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中进行制粒，搅拌转速为100rpm，剪切转速为1000rpm，在制粒机中预先混合20min，待充分混匀后，一边开制粒机，一边加纯化水，加完纯化水后制粒60秒，制得的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为50℃干燥至水分小于4％；干燥后的颗粒过筛，筛网为60目，得到第一颗粒；
S2.功能层合成：
所述功能层按照如下方法涂覆到第一颗粒外侧：将含有0.1kg伏格列波糖、0.1kg聚维酮加入到6倍质量的水中，形成功能层溶液，功能层溶液在流化床中对于第一颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率25Hz，蠕动泵喷液速度为10rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上，收集干燥后的物料得到第二颗粒；
S3.预溶解层合成：
所述预溶解层按如下方法涂覆到第二颗粒外侧：将含有0.2kg羟丙纤维素和0.6kg醋酸加入到4倍质量的水中，形成预溶解层溶液，预溶解层溶液在流化床中对于第二颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率25Hz，蠕动泵喷液速度为10rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。收集干燥后的物料作为伏格列波糖复配物成品，得到样品1。
实施例2：
S1.核心层合成：
所述核心层按如下方法制备得到：将1.5kg淀粉、0.8kg氧化钙、2kg甘露醇、0.4kg羧甲基淀粉钠以及0.7kg羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中进行制粒，搅拌转速为200rpm，剪切转速为1500rpm，在制粒机中预先混合20min，待充分混匀后，一边开制粒机，一边加纯化水，加完纯化水后制粒60秒，制得的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为60℃干燥至水分小于4％；干燥后的颗粒过筛，筛网为60目，得到第一颗粒；
S2.功能层合成：
所述功能层按照如下方法涂覆到第一颗粒外侧：将含有0.2kg伏格列波糖、0.4kg聚维酮加入到8倍质量的水中，形成功能层溶液，功能层溶液在流化床中对于第一颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率30Hz，蠕动泵喷液速度为20rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上，收集干燥后的物料得到第二颗粒；
S3.预溶解层合成：
所述预溶解层按如下方法涂覆到第二颗粒外侧：将含有0.4kg羟丙纤维素和0.8kg醋酸加入到6倍质量的水中，形成预溶解层溶液，预溶解层溶液在流化床中对于第二颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率30Hz，蠕动泵喷液速度为20rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。收集干燥后的物料作为伏格列波糖复配物成品，得到样品2。
实施例3：
S1.核心层合成：
所述核心层按如下方法制备得到：将1.2kg淀粉、0.7kg氧化钙、1.5kg甘露醇、0.3kg羧甲基淀粉钠以及0.6kg羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中进行制粒，搅拌转速为150rpm，剪切转速为1200rpm，在制粒机中预先混合20min，待充分混匀后，一边开制粒机，一边加纯化水，加完纯化水后制粒60秒，制得的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为55℃干燥至水分小于4％；干燥后的颗粒过筛，筛网为60目，得到第一颗粒；
S2.功能层合成：
所述功能层按照如下方法涂覆到第一颗粒外侧：将含有0.15kg伏格列波糖、0.3kg聚维酮加入到7倍质量的水中，形成功能层溶液，功能层溶液在流化床中对于第一颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率28Hz，蠕动泵喷液速度为15rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上，收集干燥后的物料得到第二颗粒；
S3.预溶解层合成：
所述预溶解层按如下方法涂覆到第二颗粒外侧：将含有0.3kg羟丙纤维素和0.7kg醋酸加入到5倍质量的水中，形成预溶解层溶液，预溶解层溶液在流化床中对于第二颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率28Hz，蠕动泵喷液速度为15rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。收集干燥后的物料作为伏格列波糖复配物成品，得到样品3。
为了表征各个组份的功能，在上述实施例的基础上，做如下对比试验：
对比例1：
S1.核心层合成：
所述核心层按如下方法制备得到：将1.2kg淀粉、1.5kg甘露醇、0.3kg羧甲基淀粉钠以及0.6kg羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中进行制粒，搅拌转速为150rpm，剪切转速为1200rpm，在制粒机中预先混合20min，待充分混匀后，一边开制粒机，一边加纯化水，加完纯化水后制粒60秒，制得的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为55℃干燥至水分小于4％；干燥后的颗粒过筛，筛网为60目，得到第一颗粒；
S2.功能层合成：
所述功能层按照如下方法涂覆到第一颗粒外侧：将含有0.15kg伏格列波糖、0.3kg聚维酮加入到7倍质量的水中，形成功能层溶液，功能层溶液在流化床中对于第一颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率28Hz，蠕动泵喷液速度为15rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上，收集干燥后的物料得到第二颗粒；
S3.预溶解层合成：
所述预溶解层按如下方法涂覆到第二颗粒外侧：将含有0.3kg羟丙纤维素和0.7kg醋酸加入到5倍质量的水中，形成预溶解层溶液，预溶解层溶液在流化床中对于第二颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率28Hz，蠕动泵喷液速度为15rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。收集干燥后的物料作为伏格列波糖复配物成品，得到对比品1。
对比例2：
S1.核心层合成：
所述核心层按如下方法制备得到：将1.2kg淀粉、0.7kg氧化钙、1.5kg甘露醇、0.3kg羧甲基淀粉钠以及0.6kg羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中进行制粒，搅拌转速为150rpm，剪切转速为1200rpm，在制粒机中预先混合20min，待充分混匀后，一边开制粒机，一边加纯化水，加完纯化水后制粒60秒，制得的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为55℃干燥至水分小于4％；干燥后的颗粒过筛，筛网为60目，得到第一颗粒；
S2.功能层合成：
所述功能层按照如下方法涂覆到第一颗粒外侧：将含有0.15kg伏格列波糖、0.3kg聚维酮加入到7倍质量的水中，形成功能层溶液，功能层溶液在流化床中对于第一颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率28Hz，蠕动泵喷液速度为15rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上，收集干燥后的物料得到第二颗粒；
S3.预溶解层合成：
所述预溶解层按如下方法涂覆到第二颗粒外侧：将含有0.3kg羟丙纤维素加入到5倍质量的水中，形成预溶解层溶液，预溶解层溶液在流化床中对于第二颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率28Hz，蠕动泵喷液速度为15rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。收集干燥后的物料作为伏格列波糖复配物成品，得到对比品2。
对比例3：
S1.核心层合成：
所述核心层按如下方法制备得到：将1.2kg淀粉、0.7kg氧化钙、1.5kg甘露醇、0.3kg羧甲基淀粉钠、0.6kg羧甲基纤维素钠、0.15kg伏格列波糖置于湿法制粒机中进行制粒，搅拌转速为150rpm，剪切转速为1200rpm，在制粒机中预先混合20min，待充分混匀后，一边开制粒机，一边加纯化水，加完纯化水后制粒60秒，制得的颗粒置于沸腾床中，设置进风温度为55℃干燥至水分小于4％；干燥后的颗粒过筛，筛网为60目，得到第一颗粒；
S2.预溶解层合成：
所述预溶解层按如下方法涂覆到第一颗粒外侧：将含有0.3kg羟丙纤维素和0.7kg醋酸加入到5倍质量的水中，形成预溶解层溶液，预溶解层溶液在流化床中对于第二颗粒进行顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率28Hz，蠕动泵喷液速度为15rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。收集干燥后的物料作为伏格列波糖复配物成品，得到对比品3，在对比品3制备过程中，有侵蚀团聚现象。
对于上述样品、对比品以及伏格列波糖自身进行溶出测试：
色谱条件与系统适用性试验照高效液相色谱法(中国药典2020年版四部通则0512)测定。用多氨基键合聚乙烯醇为填充剂(ShodexAsahipakNH2P-504E，250×4.6mm，5μm，或性能相当的色谱柱)；柱温35℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.56g，加水500mL使溶解，与磷酸氢二钠3.58g，加水500mL使溶解，取磷酸二氢钠溶液500mL，用磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.5)-乙腈(37:63)为流动相；用荧光检测器，激发光波长为350nm，发射光波长为430nm；取牛磺酸6.25g与高碘酸钠2.56g，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，作为荧光反应试剂；柱后衍生；反应浴温度约100℃，聚四氟乙烯反应管长20m(内径0.5mm)；冷却浴温度约为15℃，聚四氟乙烯冷却管长2m(内径0.3mm)；流速为每分钟1mL，流动相与荧光试剂的流速相同。理论板数按伏格列波糖峰计算应不低于3000，伏格列波糖峰与辅料峰之间的分离度应符合要求，对照品溶液重复测定6次，其峰面积的相对标准偏差应不大于3.0％。
测定法取本品，照溶出度测定法(中国药典2020年版四部通则0931第二法)，以pH5.8磷酸缓冲液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5、10、15、20和30分钟时，取溶液适量，经0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取伏格列波糖对照品约22mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置200mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取3mL，置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各100μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算溶出度。
取9.07g的样品1，15g阿斯巴甜、1.4g橙味香精和462.5g蔗糖细颗粒，混合60分钟，制备得到伏格列波糖颗粒剂，按照0.5g为一个包装单元，对其进行溶出曲线的测定：5min的溶出度为88.9％，10min的溶出度为97.3％，15min的溶出度为99.6％，20min的溶出度为99.9％。
以上仅为本申请的实施例而已，并不用于限制本申请。对于本领域技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原理之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的权利要求范围之内。
Claims (6)
1.一种促进伏格列波糖溶解的复配物，其特征在于：从内向外依次设置有核心层、功能层和预溶解层；所述核心层至少包括淀粉、氧化钙；所述功能层至少包括伏格列波糖、成膜剂；所述预溶解层至少包括羟丙纤维素、有机酸；
在核心层内还包括甘露醇、羧甲基淀粉钠以及羧甲基纤维素钠；所述核心层包括如下质量份数的原料：淀粉：1-1.5份；氧化钙：0.6-0.8份；甘露醇：1-2份；羧甲基淀粉钠：0.2-0.4份；羧甲基纤维素钠：0.5-0.7份；
所述功能层包括如下质量份数的原料：伏格列波糖：0.1-0.2份；成膜剂：0.1-0.4份；
所述预溶解层包括如下质量份数的原料：羟丙纤维素：0.2-0.4份；醋酸：0.6-0.8份。
2.根据权利要求1所述的一种促进伏格列波糖溶解的复配物，其特征在于：所述成膜剂为聚维酮，所述有机酸为醋酸。
3.一种制备如权利要求1-2任一所述的促进伏格列波糖溶解的复配物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：首先制备核心层，在核心层的外部涂覆功能层，在功能层外设置预溶解层；所述功能层内设置有伏格列波糖，所述核心层内含有氧化钙，所述预溶解层内含有可以与氧化钙反应的有机酸。
4.根据权利要求3所述的一种复配物的制备方法，其特征在于：所述核心层按如下方法制备得到：将淀粉、氧化钙、甘露醇、羧甲基淀粉钠以及羧甲基纤维素钠置于湿法制粒机中进行制粒，搅拌转速为100rpm-200rpm，剪切转速为1000rpm-1500rpm，纯化水制粒30秒至60秒，制粒后置于沸腾床50-70℃干燥至水分小于4％。
5.根据权利要求4所述的一种复配物的制备方法，其特征在于：所述功能层按照如下方法制备得到：将含有伏格列波糖、成膜剂的溶液在流化床中顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率25-30Hz，蠕动泵喷液速度为10-20rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。
6.根据权利要求5所述的一种复配物的制备方法，其特征在于：所述预溶解层按如下方法制备得到：将含有羟丙纤维素和有机酸的溶液在流化床中顶喷包衣，调整进风温度55℃，调节进风频率25-30Hz，蠕动泵喷液速度为10-20rpm，喷完后使物料温度干燥达到45℃以上。
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