CN108670958A

CN108670958A - 一种伏格列波糖泡腾片的制备方法

Info

Publication number: CN108670958A
Application number: CN201810864731.9A
Authority: CN
Inventors: 黎红; 汪洋; 徐豪杰
Original assignee: Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-08-01
Filing date: 2018-08-01
Publication date: 2018-10-19

Abstract

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，该泡腾片通过一步造粒工艺制备而得，具有快速崩解、快速溶出、含量均匀性好的优点。其制备思路是将伏格列波糖加入到含水溶性粘合剂的有机极性溶剂中，并以顶喷造粒方式喷入到含有稀释剂、酸源和碱源的一步造粒机中，制得的颗粒加入适量的香精、润滑剂混合后压片而得。该泡腾片制备方法操作简单，满足临床需快速起效的要求。

Description

一种伏格列波糖泡腾片的制备方法

技术领域

本发明涉及一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，属于医药生物领域。

背景技术

伏格列波糖为由日本武田药品工业株式会社开发研制的新一代α-葡萄糖苷酶抑制剂(Curr Med Chem,2006,13(1),109-116)，是从放线菌培养液中发现的氨基糖类似物。已上市有片剂和分散片两种剂型，商品名：或1994年首次在日本上市，1998年在韩国上市，1999年在中国上市，现已在多个国家上市销售。

口服伏格列波糖后能竞争拮抗性的抑制肠道内双糖类水解，从而延缓了糖类的消化和吸收，以改善餐后高血糖，同时还能有效地降低II型糖尿病患者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平(上海医药,2013(1):18-21)。它不刺激胰岛素分泌，这点不同于磺脲类，与目前临床广泛使用的双胍类不同的是：伏格列波糖延缓而不是抑制糖类的消化吸收，因此，它具有独特的降血糖作用。

作为降糖药的伏格列波糖有着严格的使用方法，必须在饭前口服使用才能有效地控制饭后血糖水平。本发明是将伏格列波糖制备成具有快速崩解、快速溶出特点的泡腾片，其主要目的是使伏格列波糖在体内快速释放，缩短口服后到发挥药效这一段体内吸收时间，快速发挥药效，从而有效地控制餐后血糖。若要想达到上述目的，首先，所制备的颗粒体外必须具备崩解快、溶出度高的特点；其次，含量均匀度必须要符合质量要求，由于伏格列波糖剂量较小(仅0.2或0.3mg)，若含量均匀度不能得到保障，则很难有效控制餐后血糖。

首先，伏格列波糖为白色结晶性粉末，虽然本身水溶性很好(水中溶解度达26.73mg/mL)，照本领域技术人员公知的常识，水溶性药物其溶出度应该很容易解决，但对于伏格列波糖而言，似乎与上述理论相左，事实证明，对于伏格列波糖普通片剂，30min的体外溶出度仅有83％左右(专利CN200710129313.7)，可能是由于原料晶形为矩阵排列的针状结构(专利CN201010100033.5)。

为解决伏格列波糖的溶出问题，有专利提出了将伏格列波糖普通片剂(CN98810869.0、CN201210129172.X、CN201210580191.4、US6200958、WO2013081563、WO2013115741和WO2013115742)、胶囊(CN201410854236.1)、分散片(CN200710129313.7和CN200710305247.4)、口腔膜剂(CN201010100033.5、CN201610516869.0和EP1561458)、口崩片(CN99808969.9)等剂型的制备方法。也有专利(如CN201410854236.1)提出先将伏格列波糖微粉化处理再制备成片剂。

如专利CN200710129313.7和CN200710305247.4介绍了制备伏格列波糖分散片的方法。前者的制法是先将伏格列波糖加入到极性溶液中制成溶液，然后加入到含有填充剂和崩解剂的混合物中，湿法制粒，干燥，最后外加崩解剂和润滑剂制备而得。专利CN200710305247.4是采用传统片剂的方法制备成分散片。

如CN201010100033.5、CN201610516869.0和EP1561458专利提出了制备伏格列波糖膜剂的方法。CN201010100033.5是将伏格列波糖高度分散在含增塑剂、矫味剂和钛白粉的聚乙烯醇、或羟丙纤维素或聚氧乙烯水溶性高分子材料中；CN201610516869.0是在前者的基础上添加了增加通透性的如水杨酸钠、依地酸盐、脱氧胆酸钠、油酸、辛酸、水杨酸钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基酯、月桂氮酮等一种或多种促渗剂。EP1561458则是制备两个膜层，一层为厚度为15μm的支撑层，另一层为含有伏格列波糖的厚度为30μm的含药层。

如CN99808969.9公开了伏格列波糖口崩片制备方法。该专利认为制备口崩片的关键技术在于制备关键辅料，即一种具有快速崩解性、适当的强度且无粗糙感的低取代羟丙纤维素。

也有文献(现代医药卫生,2017,33(14):2107-2109)采用等量递加的方法直接将原料与辅料混合，并采用直接压片法可制得符合质量要求的伏格列波糖片。

有专利CN201110148433.8认为在伏格列波糖制剂中需添加一定比例的羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、甲基纤维素或β-环糊精等粘合剂辅料，制成口服制剂。相对于单独服用α-糖苷酶抑制剂，这些粘合剂可以增加α-糖苷酶抑制剂在肠道内的作用时间，延缓药物和葡萄糖在肠道内的吸收，进一步降低血药浓度，从而提高降糖效果。但本发明人认为延缓吸收不能立即发挥肠道的作用，不能有效地抑制肠道内的α-淀粉酶、麦芽糖酶或蔗糖酶等多种糖苷酶。因此，伏格列波糖虽有多个缓释制剂的专利(如CN98808576.3、EP1022028、JP2001002567、JPH11130696、WO9910010、WO1999026606、WO2016001843)申请，但一直以来没有上市缓释制剂。

另外，由于伏格列波糖剂量较小，普通的方法难以保证其含量均匀度，颗粒含量波动较大(如大于5％)。为了使颗粒有较好的均匀性，CN201210580191.4专利提出了先将伏格列波糖逐步与一定比例的淀粉混合，湿法制粒，干燥、整粒得到，最后制备成片剂，这种方法有别于传统的等量递加法制备伏格列波糖片(现代医药卫生,2017,33(14):2107-2109)。

因此，对于伏格列波糖的口服制剂，如何解决其溶出度和含量均匀性两大问题是摆在大多数伏格列波糖制剂厂家面前的一道难题。

伏格列波糖虽有普通片剂、胶囊、分散片、口崩片、口腔膜剂、缓释片等多种制剂的报道，但没有泡腾片的相关报道。

口服泡腾片是制药领域一种新剂型，兼具固体制剂和液体制剂的一些特点和优势，特别适用于儿童、老年人和无法吞服固体制剂的患者，且携带方便，又因最终以液体形式服用，具有药物起效迅速、生物利用度高的特点。与普通片剂相比，具有崩解快、生物利用度高、载药量大等特点；与颗粒剂相比，具有携带方便、溶解性好、口感好、服用方便等优点；与口服液相比，具有携带方便、稳定性好、成本低等优点。故从一出现就受到人们的重视，近年来发展尤为迅速。泡腾片在我国的发展也非常迅速，在研发、生产和临床上得到了广泛的应用。

发明内容

本发明目的在于提供一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，使该泡腾片具有快速溶出，且含量均匀性较好的双重特点，口服后具有立即起效、迅速降低餐后血糖的特点。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，该泡腾片采用一步造粒工艺制得，包括以下步骤：

(1)将水溶性粘合剂均匀分散在极性溶剂中，混匀后作为溶液A；

(2)在溶液A中加入伏格列波糖，均匀分散后作为溶液B；

(3)取稀释剂和泡腾剂，加入一步造粒机中，混合；控制风机频率：20Hz～30Hz；混合时间：5～30min。

(4)取溶液B以顶喷造粒的方式喷入到(3)中所述的一步造粒机中；控制风机频率20～30Hz，进风温度40～70℃，喷雾压力0.15～0.25Mpa，蠕动泵转速20～80rpm。

(5)喷完上述溶液B后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％；控制风机频率20～30Hz，进风温度40～70℃。

(6)将上述颗粒过40目筛，加入润滑剂，混合，作为总混物料；控制混合时间为5～10min。

(7)将上述总混物料在压片机上压片，控制压片硬度≥3Kp。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，水溶性粘合剂为羟丙纤维素。考虑到本发明采用的一步制粒法，需使用的是无水有机极性溶剂，因此，使用的粘合剂必须能溶于或均匀分散于有机极性溶剂中，另外，粘合剂最好不要使用蔗糖，虽然蔗糖黏性较大，易把物料黏在一起，但因为本品为糖尿病的治疗药物，应减少体内糖的摄入。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，有机极性溶剂为乙醇、异丙醇、丙酮中的一种及其多种混合物。考虑到本发明提供的是酸碱混合在一起进行一步制粒，因此，水不能作为本发明泡腾片的溶剂。还考虑到乙醇、异丙醇、丙酮等极性溶液的沸点不同(如乙醇78℃，异丙醇82.45℃，丙酮56.53℃)，且为中的一种及其多种混合物，因此，需将进风温度控制在一定范围内。由于极性溶液的组成不同，控制的范围也应有所差异。另外，实验还发现进风温度与物料温度、出风温度有关，这三个温度需要维持一个平衡，一般情况下，物料温度控制在28～35℃较适宜，出风温度控制在25～32℃较合适。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，由于糖尿病患者需要减少糖的摄入，因此，本泡腾片采用糖尿病患者影响较少的且水中溶解度较大的稀释剂(或称为填充剂)，过100目筛的甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、海藻糖中的一种及其多种混合物。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，泡腾片包含酸源和碱源，需提供足量的酸源和碱源，目的是使制备的泡腾片有足够的泡腾能力，满足中国药典对泡腾制剂发泡量的要求。酸源包括过100目筛的柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸中的一种及其多种混合物。碱源包括过100目筛的碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾其中的一种及其多种混合物。由于柠檬酸易与碳酸氢钠起剧烈的化学反应而损失较多的二氧化碳，因此，在一步造粒时应提前将酸源和碱源干燥至含水量为1％以内。另外，酒石酸虽然价格较低，但口服后难以吸收，且在肠内形成酒石酸盐，能吸收大量的水分而增加肠内容积，并刺激肠壁而呈现缓泻作用，因此，本发明中将柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸配合使用，以减少酸源对肠壁的缓泻作用。试验还发现，酸源与碱源的比例不同，发泡量也不同，应考虑将酸源与碱源维持在一定范围内，避免发泡量达不到中国药典2015年版四部制剂通则中关于发泡量的要求。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，伏格列波糖的使用量为1份，水溶性粘合剂为5～200份(重量比，下同)，优选为10～180份，更优选为15～150份；极性溶剂为1000～3000份，优选为1200～2500份，更优选为1500～2000份；稀释剂为200～1000份，优选为250～800份，更优选为300～700份；酸源为500～2500份；碱源为500～2500份。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，泡腾剂中可加入适量的甜味剂，如对糖尿病患者几乎没有影响的阿巴斯甜、糖精钠或甜蜜素(又名：环己基氨基磺酸钠)。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，泡腾剂中可加入适量的香精，包括橘味香精、柠檬香精、樱桃香精、香蕉香精、葡萄香精、苹果香精等。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，需加入制得颗粒总重0.5％～5.0％的润滑剂(如2.5％聚乙二醇6000，或0.5％硬脂酸镁或0.5％己二酸)。

本发明提供了一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，该泡腾片每个制剂单位含有含伏格列波糖为0.2mg或0.3mg。

为了使伏格列波糖泡腾片同时具备溶出快、溶出度高和含量均匀性好的特点。

本发明提供的伏格列波糖泡腾片不同于伏格列波糖分散片的制备方法(如专利CN200710129313.7和CN200710305247.4)。专利CN200710129313.7的制法是先将伏格列波糖加入到极性溶液中制成溶液，然后加入到含有填充剂和崩解剂的混合物中，湿法制粒，干燥，最后外加崩解剂和润滑剂制备而得。专利CN200710305247.4是采用传统片剂的方法制备成分散片。

本发明提供的伏格列波糖泡腾片不同于伏格列波糖口腔膜剂的制备方法(如专利CN201010100033.5和CN201610516869.0)。CN201010100033.5是将伏格列波糖高度分散在含增塑剂、矫味剂和钛白粉的聚乙烯醇、或羟丙纤维素或聚氧乙烯水溶性高分子材料中；CN201610516869.0是在前者的基础上添加了增加通透性的如水杨酸钠、依地酸盐、脱氧胆酸钠、油酸、辛酸、水杨酸钠、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯十二烷基酯、月桂氮酮等一种或多种促渗剂。EP1561458则是制备两个膜层，一层为厚度为15μm的支撑层，另一层为含有伏格列波糖的厚度为30μm的含药层。

本发明提供的伏格列波糖泡腾片不同于伏格列波糖口崩片的制备方法(如CN99808969.9)。在专利CN99808969.9中伏格列波糖的口崩片关键技术在于一种具有快速崩解性、适当的强度且无粗糙感的低取代羟丙纤维素。

本发明提供的伏格列波糖泡腾片也不同于采用等量递加法(现代医药卫生,2017,33(14):2107-2109)直接将原料与辅料混合，并采用直接压片法制得符合质量要求的伏格列波糖片；也不同于采用将伏格列波糖逐步与一定比例的淀粉混合制备伏格列波糖片(CN201210580191.4)。

本发明提供的伏格列波糖泡腾片，该剂型兼有固体制剂和液体制剂的一些特点和优势，特别适用于儿童、老年人和无法吞服固体制剂的患者，且携带方便，又因最终以液体形式服用，具有药物起效迅速、生物利用度高的特点。

对于水溶性虽好但溶解速度较慢的伏格列波糖，按照本发明方法制备的泡腾片完全克服了上述溶出度、分散性和含量均匀性等看起来不可能解决的困难，这是一项富有成效的工作。本发明人惊奇地发现，先将伏格列波糖溶解在适当的极性溶液中，一步造粒后制成泡腾片用的颗粒，之后加入适量的聚乙二醇6000、己二酸或硬脂酸镁混合，压片，得到伏格列波糖泡腾片在规定时间内(如3min内)的溶出度几乎在100％，且含量均匀度符合中国药典的质量要求。

附图说明

图1由实施例1～6制得的伏格列波糖泡腾片和参比制剂的溶出曲线

由图可见，实施例1～6在3min时溶出度均在90％以上，而日本上市的参比制剂伏格列波糖口崩片3min时溶出度在85％以上，两者均具有快速溶出的特点，且伏格列波糖泡腾片在3min时的溶出度明显高于参比制剂。因此，实施例1～6中制备的伏格列波糖泡腾片具有快速溶出的特点，符合临床的需求。

具体实施方式

以下详细说明本发明，但不限定本发明的实施范围。

实施例1伏格列波糖泡腾片的制备

处方：

工艺：

(1)将处方量的羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，LXF型号)溶在乙醇(徐州香醅酒业有限公司，药用级，浓度为95％，V/V，下同)中，均匀分散后作为溶液A；

(2)取溶液A，加入处方量的伏格列波糖(上海天伟生物制药有限公司，药用级，下同)，均匀分散后作为溶液B；

(3)取处方量的碳酸氢钠(河北华晨药业有限公司，药用级，用前粉碎过100目筛，下同)、碳酸钠(青岛碱业有限公司，药用级，用前粉碎过100目筛，下同)、柠檬酸(湖南华日制药有限公司，药用级，用前粉碎过100目筛，下同)和甘露醇(法国Roquette公司，Pearlitol25C，下同)，加入一步造粒机(重庆科旭制药机械设备制造有限公司，LBL-30型流化床制粒包衣机，下同)中，混合30min，控制风机频率：20Hz～30Hz。

(4)取溶液B以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～70℃，喷雾压力0.15～0.25Mpa，蠕动泵转速30rpm。

(5)喷完上述溶液B后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％(水分测定仪，Ohaus公司，M1345型号，测定条件：105℃10min，下同)。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～70℃。

(6)将上述颗粒24目过筛，加入聚乙二醇6000(德国Clariant公司，6000，下同)，在混合机(HZD-150L型方准混合机，哈尔滨纳诺医药化工设备有限公司，下同)内混合8min。

(7)采用高速压片机(GZP-26型压片机，北京翰林航宇科技发展有限公司，下同)、浅凹圆形直径为10mm模具压片，控制压片的压力为4～8KN，强制加料速度为10rpm，制得硬度≥3KN的伏格列波糖泡腾片。

实施例2伏格列波糖泡腾片的制备

处方：

工艺：

(1)将处方量的羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，EF型号)溶在异丙醇(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，≥99.7％，下同)中，均匀分散后作为溶液A；

(2)取溶液A，加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液B；

(3)取处方量的碳酸氢钾(美国Armand Products公司，药用级，用前粉碎过100目筛，下同)、碳酸钠、酒石酸(湖南尔康制药股份有限公司，药用级，用前粉碎过100目筛)和麦芽糖醇(法国Roquette公司，P90，下同)，加入一步造粒机中，混合30min，控制风机频率：20Hz～30Hz。

(4)取溶液B以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～70℃，喷雾压力0.15～0.25Mpa，蠕动泵转速50rpm。

(5)喷完上述溶液B后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～70℃。

(6)将上述颗粒24目过筛，加入聚乙二醇6000，在混合机内混合8min。

(7)采用高速压片机、浅凹圆形直径为10mm模具压片，控制压片的压力为4～8KN，强制加料速度为10rpm，制得硬度≥3KN的伏格列波糖泡腾片。

实施例3伏格列波糖泡腾片的制备

处方：

工艺：

(1)取乙醇13.5kg，丙酮(国药集团化学试剂有限公司，分析纯，≥99.5％，下同)0.5kg，混合后作为90％乙醇-丙酮溶液。

(2)将处方量的羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，EXF型号)溶在90％乙醇-丙酮溶液中，均匀分散后作为溶液A；

(3)取溶液A，加入处方量的伏格列波糖，均匀分散后作为溶液B；

(4)取处方量的碳酸氢钾、柠檬酸和麦芽糖醇，加入一步造粒机中，混合30min，控制风机频率：20Hz～30Hz。

(5)取溶液B以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～60℃，喷雾压力0.15～0.25Mpa，蠕动泵转速50rpm。

(6)喷完上述溶液B后，干燥，直至颗粒水分≤1.5％。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～60℃。

(7)将上述颗粒24目过筛，加入阿巴斯甜(湖南九典制药股份有限公司，下同)和硬脂酸镁(安徽山河药用辅料有限公司，下同)，在混合机内混合8min。

(8)采用高速压片机、浅凹圆形直径为10mm模具压片，控制压片的压力为4～8KN，强制加料速度为10rpm，制得硬度≥3KN的伏格列波糖泡腾片。

实施例4伏格列波糖泡腾片的制备

处方：

工艺：

(1)取乙醇14kg，异丙醇14kg，混合后作为50％乙醇-异丙醇溶液。

(2)将处方量的羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，LXF型号)溶在50％乙醇-异丙醇溶液中，均匀分散后作为溶液A；

(4)取处方量的碳酸氢钾、柠檬酸、富马酸(西安天正药用辅料有限公司，用前过100目筛，下同)、甘露醇、木糖醇(山东福田科技集团有限公司，用前过100目筛，下同)，加入一步造粒机中，混合30min，控制风机频率：20Hz～30Hz。

(5)取溶液B以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～60℃，喷雾压力0.15～0.25Mpa，蠕动泵转速70rpm。

(7)将上述颗粒24目过筛，加入柠檬香精(奇华顿食用香精香料上海有限公司，下同)和甜蜜素(西安天正药用辅料有限公司，下同)，在混合机内混合10min，之后加入己二酸(德国Merck公司，Essential，下同)和聚乙二醇6000在混合机内混合8min。

(8)采用高速压片机、浅凹圆形直径为10.5mm模具压片，控制压片的压力为4～8KN，强制加料速度为10rpm，制得硬度≥3KN的伏格列波糖泡腾片。

实施例5伏格列波糖泡腾片的制备

处方：

工艺：

(1)取丙酮2.4kg，异丙醇21.6kg，混合后作为10％丙酮-异丙醇溶液。

(2)将处方量的羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，ELF型号)溶在10％丙酮-异丙醇溶液中，均匀分散后作为溶液A；

(4)取处方量的碳酸氢钠、苹果酸(西安天正药用辅料有限公司，用前过100目筛，下同)、酒石酸、甘露醇、木糖醇，加入一步造粒机中，混合25min，控制风机频率：20Hz～30Hz。

(5)取溶液B以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～60℃，喷雾压力0.15～0.25Mpa，蠕动泵转速80rpm。

(7)将上述颗粒24目过筛，加入橘味香精(芬美意香料中国有限公司，下同)和糖精钠(西安天正药用辅料有限公司，下同)，在混合机内混合10min，之后加入己二酸和聚乙二醇6000在混合机内混合8min。

实施例6伏格列波糖泡腾片的制备

处方：

工艺：

(1)取乙醇20.0kg，丙酮5.0kg，混合后作为20％丙酮-乙醇溶液。

(2)将处方量的羟丙纤维素(美国Ashland公司，Klucel^TM，JXF型号)溶在20％丙酮-异丙醇溶液中，均匀分散后作为溶液A；

(4)取处方量的碳酸氢钠、富马酸、酒石酸、木糖醇、海藻糖(日本旭化成公司)，加入一步造粒机中，混合25min，控制风机频率：20Hz～30Hz。

(5)取溶液B以顶喷造粒的方式喷入到含有上述物料的一步造粒机中。控制风机频率20～30Hz，进风温度40～60℃，喷雾压力0.15～0.25Mpa，蠕动泵转速60rpm。

(7)将上述颗粒24目过筛，加入樱桃香精(广州市美益香料有限公司，下同)和阿巴斯甜，在混合机内混合10min，之后加入己二酸和聚乙二醇6000在混合机内混合8min。

实施例7片剂含量均匀度的测定

取本专利实施例1～6中的伏格列波糖泡腾片，随机取10片样品。

片剂含量均匀度的测定如下：

色谱条件与系统适用性试验照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用多氨基键合聚乙烯醇为填充剂(Shodex Asahipak NH2P-50 4E，250×4.6mm，5μm，或性能相当的色谱柱)；柱温35℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.56g，加水500mL使溶解，与磷酸氢二钠3.58g，加水500mL使溶解，取磷酸二氢钠溶液500mL，用磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.5)-乙腈(37:63)为流动相；用荧光检测器，激发光波长为350nm，发射光波长为430nm；取牛磺酸6.25g与高碘酸钠2.56g，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，作为荧光反应试剂；柱后衍生；反应浴温度约100℃，聚四氟乙烯反应管长20m(内径0.5mm)；冷却浴温度约为15℃，聚四氟乙烯冷却管长2m(内径0.3mm)；流速为每分钟1mL，流动相与荧光试剂的流速相同。理论板数按伏格列波糖峰计算应不低于3000，伏格列波糖峰与辅料峰之间的分离度应符合要求，对照品溶液重复测定6次，其峰面积的相对标准偏差应不大于3.0％。

测定法

取本品1片，置于5mL量瓶中，加流动相约4mL，充分振摇30分钟，使伏格列波糖溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液经0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取伏格列波糖对照品约22mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各50μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算单片含量(mg/g)。计算公式：

式中：

A_样→供试品溶液中主成份峰的峰面积；

A_对→对照溶液的主峰面积的平均值；

W_对→配制对照溶液所用伏格列波糖对照品的称重(mg)；

W_样→制备供试品溶液的样品的称重(mg)；

P→对照品含量；

F→对照品溶液稀释倍数。

计算得实施例1～6所制得的片剂含量后，该值除以理论的每片含量，得到该片的百分含量，含量均匀度的结果见表1。

表1伏格列波糖泡腾片含量均匀度测定结果(n＝10)

由表可见，所有实施例中伏格列波糖泡腾片的含量RSD≤0.50％；照中国药典2015年版四部0941含量均匀度检查法的要求计算A+2.2S，其结果远小于15，说明照实施例1～6所制得的伏格列波糖泡腾片含量均匀度较好。

实施例8伏格列波糖泡腾片溶出曲线测定

以日本武田药品工业株式会社生产的伏格列波糖口崩片为实施例1～6的参比制剂。

实施例1～6制得的伏格列波糖泡腾片和参比制剂的溶出曲线照下面的测定法进行实验：

色谱条件与系统适用性试验照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)测定。用多氨基键合聚乙烯醇为填充剂(Shodex Asahipak NH₂P-50 4E，250×4.6mm，5μm，或性能相当的色谱柱)；柱温35℃；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.56g，加水500mL使溶解，与磷酸氢二钠3.58g，加水500mL使溶解，取磷酸二氢钠溶液500mL，用磷酸氢二钠溶液调节pH值至6.5)-乙腈(37:63)为流动相；用荧光检测器，激发光波长为350nm，发射光波长为430nm；取牛磺酸6.25g与高碘酸钠2.56g，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，作为荧光反应试剂；柱后衍生；反应浴温度约100℃，聚四氟乙烯反应管长20m(内径0.5mm)；冷却浴温度约为15℃，聚四氟乙烯冷却管长2m(内径0.3mm)；流速为每分钟1mL，流动相与荧光试剂的流速相同。理论板数按伏格列波糖峰计算应不低于3000，伏格列波糖峰与辅料峰之间的分离度应符合要求，对照品溶液重复测定6次，其峰面积的相对标准偏差应不大于3.0％。

测定法取本品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以水900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经3、6、10、15和20分钟时，取溶液适量，经0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取伏格列波糖对照品约22mg，精密称定，置50mL量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，再精密量取1mL，置200mL量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，再精密量取3mL，置10mL量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取对照品溶液与供试品溶液各100μL，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

本专利实施例1～6制得的伏格列波糖片和参比制剂的溶出度结果见图1。

Claims

1.一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，该颗粒采用一步造粒工艺制备而得，包括以下步骤：

(1)将水溶性粘合剂均匀分散在有机极性溶剂中，混匀后作为溶液A；

(2)在溶液A中加入伏格列波糖，均匀分散后作为溶液B；

(7)将上述总混物料在压片机上压片，控制压片硬度≥3Kp。

2.根据权利要求1所述的一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，水溶性粘合剂为羟丙纤维素。

3.根据权利要求1所述的一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，乙醇、异丙醇、丙酮中的一种及其多种混合物。

4.根据权利要求1所述的一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，稀释剂为过100目筛的甘露醇、麦芽糖醇、木糖醇、海藻糖中的一种及其多种混合物。

5.根据权利要求1所述的一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，泡腾片包含酸源和碱源；酸源包括过100目筛的柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸中的一种及其多种混合物。碱源包括过100目筛的碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾其中的一种及其多种混合物。

6.根据权利要求1所述的一种伏格列波糖泡腾片的制备方法，伏格列波糖的使用量为1份，水溶性粘合剂为5～200份(重量比，下同)，优选为10～180份，更优选为15～150份；极性溶剂为1000～3000份，优选为1200～2500份，更优选为1500～2000份；稀释剂为200～1000份，优选为250～800份，更优选为300～700份；酸源为500～2500份；碱源为500～2500份。