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CN115087441A - Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病的用途 - Google Patents

Sglt-2抑制剂用于预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病的用途 Download PDF

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CN115087441A
CN115087441A CN202180014355.4A CN202180014355A CN115087441A CN 115087441 A CN115087441 A CN 115087441A CN 202180014355 A CN202180014355 A CN 202180014355A CN 115087441 A CN115087441 A CN 115087441A
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Abstract

本发明涉及一或多种SGLT‑2抑制剂或其药学上可接受的形式用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的用途。

Description

SGLT-2抑制剂用于预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病的 用途
【技术领域】
本发明涉及医药领域，具体而言涉及兽医医药领域。本发明涉及SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式在预防和/或治疗猫科动物的心脏疾病中的用途。
【现有技术】
心脏疾病是宠物猫的最常见疾病之一，其影响所有猫的10-15％(Freeman等人，Cardiol Res.2017,8(4):139-142；Payne JR等人，J Vet Cardiol.2015,17(增刊1):S244-S257)。
猫科动物的心脏疾病分类为先天性及后天性心脏疾病。大多数心脏疾病是慢性、不可治愈的且随时间进展。在亚临床阶段后，可能出现心力衰竭的临床体征且最终心源性死亡。心脏疾病的典型症状是：一般状况不佳、虚弱、嗜睡、抑郁、厌食、心动过速、呼吸急促、呼吸困难、充血、水肿、外周血压低及急性后肢麻痹或瘫痪。心肌病是猫的最常见心脏疾病。其分类为原发性心肌病(肥厚型心肌病(HC/HCM/HOCM)、限制型心肌病(RCM)、未分类心肌病(UCM)、致心律失常性右心室心肌病(ARVC)及扩张型心肌病(DCM)，其在猫中极罕见)以及由于以下所致的继发性心肌病：营养失调(牛磺酸缺乏)、代谢紊乱(甲状腺功能亢进症、肢端肥大症)、浸润性过程(瘤形成、淀粉样变性)及炎性过程(毒素、免疫反应、感染原)。心肌病的分类基于超声心动图测量。猫最常受肥厚型心肌病(HCM)的影响，其在一般宠物猫群体中的盛行率为10-15％。然而，由于具有遗传形式，因此诸如缅因猫(Maine Coon cat)、波斯猫(Persian)、布偶猫(Ragdoll)及斯芬克斯猫(Sphynx)的品种处于较高风险中。
尽管心脏疾病在猫中常见，但在猫中明显不存在动脉粥样硬化(其为人类发生心力衰竭的主要风险因素)。这至少部分地与该物种具有高浓度的高密度脂蛋白的事实有关(Freeman等人，Cardiol Res.2017,8(4):139-142)。与人类相比，尽管似乎对猫的不同形式疾病的病因所知甚少，但认为心肌病是猫科动物心力衰竭的主要原因。
临床研究已证实，患有HCM的猫的中值存活时间在92至2153天的范围内，这取决于所研究群体的主要临床体征(即，无症状对充血性心力衰竭(CHF)对动脉血栓栓塞(ATE))(Atkins CE等人，J Am Vet Med Assoc.1992,201(4):613-618；Rush JE等人，J Am VetMed Assoc.2002,220(2):202-207；Payne JR等人，J Vet Intern Med.2013,27(6):1427-1436)。举例而言，据报告，患有HCM及心力衰竭的猫的中值存活时间仅在92至563天的范围内。
WO 2011/153953公开了苄基苯SGLT-2抑制剂的结晶形式，且尤其提及对人类的慢性心力衰竭的治疗。
然而，SGLT2抑制剂已用于患有心力衰竭的人类患者的不同亚型的临床试验中。然而，人类患者中此类形式的心肌病被定义为试验参与的排除标准(McMurray JJV等人，Eur.J.Heart Fail.2019；21:665-675；参见第667页，表1，第9项)。
其他现有技术如下：
US 2019/076395公开了某些SGLT-2抑制剂(例如埃格列净(ertugliflozin))或其药学上可接受的盐或共晶用于在不患有2型或1型糖尿病的动物或者患有糖尿病前期的动物或者患有2型或1型糖尿病或糖尿病前期的动物中治疗心力衰竭、心肌梗死、心血管疾病或心血管性死亡，降低其风险和/或对其进行预防的用途。
US 2015/164856公开了一或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其用于治疗和/或预防猫科动物的代谢紊乱，优选地，其中该代谢紊乱为选自以下的一或多种：酮症酸中毒、糖尿病前期、1型或2型糖尿病、胰岛素抵抗、肥胖症、高血糖症、糖耐量减低、高胰岛素血症、血脂异常、血脂肪素异常(dysadipokinemia)、亚临床炎症、全身炎症、低度(lowgrade)全身炎症、肝脂肪沉积、动脉粥样硬化、胰腺炎、神经病和/或X综合征(代谢综合征)和/或胰腺β细胞功能丧失和/或其中实现和/或维持代谢紊乱的缓解(优选糖尿病缓解)。
Hoenig M等人(J Vet Pharmacol Therapeutics 2018,41(2):266-273)公开了SGLT-2抑制剂维拉格列净(velagliflozin)具有治疗潜力用于治疗猫糖尿病之效应。
US 2016/000816公开了用于治疗和/或预防例如患有1型或2型糖尿病的患者的氧化应激的某些SGLT-2抑制剂以及此类SGLT-2抑制剂在治疗和/或预防患者(例如，1型或2型糖尿病患者)的心血管疾病中的用途。
US 2017/266152公开了在具有保留或减少射血分数的患者中预防或治疗急性或慢性心力衰竭以及降低心血管性死亡、因心力衰竭住院及其他病况的风险的方法，该方法通过将恩格列净(empagliflozin)向患者给药来进行。
US 2011/098240公开了包含SGLT2抑制剂与DPP IV抑制剂的组合的药物组合物，其适用于治疗或预防选自1型糖尿病、2型糖尿病、糖耐量减低及高血糖症中的一或多种病况。
Santos-Gallego CG等人(J American College Cardiol 2019,73(15):1931-1944)公开了恩格列净通过增强心肌活力改善非糖尿病性心力衰竭中的不良左心室重构。
Matsumura K等人(Cardiovascular Ultrasound 2019,17(1):26)公开了SGLT-2抑制剂对心脏功能及心血管结果的效应。
Silva Custodio Jr J等人(Heart Failure Reviews 2018,23(3):409-418)公开了SGLT-2抑制及心力衰竭的当前概念。
Little CJL等人(J Small Anim Prac 2008,49(1):17-25)公开了心力衰竭在糖尿病猫中常见：来自第一意见实践中回溯性病例对照研究的发现。
因此，业内对克服现有技术问题的对猫科动物的心脏疾病的预防和/或治疗存在医疗需求。
【发明概述】
本发明涉及一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的方法。
本发明亦意欲包括预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在一个方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种心脏疾病选自：心力衰竭、因一或多种心肌病导致的心力衰竭、因肥厚型心肌病(HCM)导致的心力衰竭、因限制型心肌病(RCM)导致的心力衰竭、因扩张型心肌病(DCM)导致的心力衰竭、因未分类心肌病(UCM)导致的心力衰竭、因致心律失常性右心室心肌病(ARVC)导致的心力衰竭、肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、扩张型心肌病(DCM)、未分类心肌病(UCM)和/或致心律失常性右心室心肌病(ARVC)；优选地选自因一或多种心肌病导致的心力衰竭、因肥厚型心肌病(HCM)导致的心力衰竭、肥厚型心肌病(HCM)。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在一个方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种心脏疾病选自：因一或多种心肌病导致的心力衰竭、因肥厚型心肌病(HCM)导致的心力衰竭、因限制型心肌病(RCM)导致的心力衰竭、因扩张型心肌病(DCM)导致的心力衰竭、因未分类心肌病(UCM)导致的心力衰竭、因致心律失常性右心室心肌病(ARVC)导致的心力衰竭、肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、扩张型心肌病(DCM)、未分类心肌病(UCM)、和/或致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在一个方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种心脏疾病选自：因肥厚型心肌病(HCM)导致的心力衰竭、肥厚型心肌病(HCM)。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种SGLT-2抑制剂是经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种SGLT-2抑制剂选自：
(1)式(1)的经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
Figure BDA0003795067230000041
其中R1表示氰基、Cl或甲基(最优选氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)，且
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；最优选R3是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一或多个羟基被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
(2)由式(2)表示的维拉格列净(Velagliflozin)：
Figure BDA0003795067230000051
(3)由式(3)表示的达格列净(Dapagliflozin)：
Figure BDA0003795067230000052
(4)由式(4)表示的卡格列净(Canagliflozin)：
Figure BDA0003795067230000053
(5)由式(5)表示的恩格列净(Empagliflozin)：
Figure BDA0003795067230000054
(6)由式(6)表示的鲁格列净(Luseogliflozin)：
Figure BDA0003795067230000061
(7)由式(7)表示的托格列净(Tofogliflozin)：
Figure BDA0003795067230000062
(8)由式(8)表示的伊格列净(Ipragliflozin)：
Figure BDA0003795067230000063
(9)由式(9)表示的埃格列净(Ertugliflozin)：
Figure BDA0003795067230000064
(10)由式(10)表示的阿格列净(Atigliflozi)：
Figure BDA0003795067230000065
(11)由式(11)表示的瑞格列净(Remogliflozin)：
Figure BDA0003795067230000071
(11A)由式(11A)表示的依碳酸瑞格列净：
Figure BDA0003795067230000072
(12)式(12)的噻吩衍生物
Figure BDA0003795067230000073
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
(13)由式(13)表示的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
Figure BDA0003795067230000074
(14)式(14)的螺缩酮衍生物：
Figure BDA0003795067230000075
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
(15)式(15)的吡唑-O-葡糖苷衍生物
Figure BDA0003795067230000081
其中
R1表示C1-3-烷氧基，
L1、L2彼此独立地表示H或F，
R6表示H、(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基；
(16)由式(16)表示的索格列净(Sotagliflozin)：
Figure BDA0003795067230000082
(17)由式(17)表示的舍格列净(Sergliflozin)：
Figure BDA0003795067230000083
(18)由式(18)表示的化合物：
Figure BDA0003795067230000084
其中
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，且其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且R3最优选为环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一或多个羟基被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
(19)由式(19)表示的贝格列净(Bexagliflozin)：
Figure BDA0003795067230000091
(20)由式(20)表示的加格列净(Janagliflozin)：
Figure BDA0003795067230000092
(21)荣格列净(Rongliflozin)，及
(22)万帕格列净(Wanpagliflozin)。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中其该药学上可接受的形式是所述一或多种SGLT2抑制剂与一或多种氨基酸(优选脯氨酸、更优选L-脯氨酸)的结晶复合物；最优选是所述一或多种SGLT2抑制剂、L-脯氨酸及结晶水的共晶。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该猫科动物是需要该预防和/或治疗的猫科患者；优选是需要该预防和/或治疗的猫、更优选是需要该预防和/或治疗的非糖尿病猫。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种SGLT-2抑制剂经口服、肠胃外、静脉内、皮下或肌内给药，优选经口服给药。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种SGLT-2抑制剂以0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量、优选0.01mg/kg体重至5mg/kg体重的剂量、更优选0.01mg/kg体重至4mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.01mg/kg体重至3mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.01mg/kg体重至2mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.01mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.1mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量、优选0.5mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量给药。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式每天仅给药一次或两次。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种SGLT-2抑制剂是维拉格列净且维拉格列净作为单一SGLT-2抑制剂给药，优选口服给药，更优选每天一次或两次以0.1mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.5mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量给药。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该一或多种SGLT-2抑制剂在给药一或多种其他活性药物成分之前、之后或与其同时给药，该一或多种其他活性药物成分优选为利尿剂，例如呋塞米(furosemide)、托拉塞米(torasemide)或螺内酯(spironolactone)；β-阻断剂，例如阿替洛尔(atenolol)或普萘洛尔(propranolol)；钙通道阻断剂，例如地尔硫卓(diltiazem)；ACE抑制剂，例如贝那普利(benazepril)、雷米普利(ramipril)或依那普利(enalapril)；血管紧张肽受体阻断剂，例如替米沙坦(telmisartan)；抗心律失常剂，例如氟卡胺(flecainide)；血小板凝集抑制剂，例如氯吡格雷(clopidogrel)；非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿斯匹林(aspirin)；抗凝剂，例如香豆素(维生素K拮抗剂)、(低分子量)肝素、Xa因子的合成五糖抑制剂、以及直接Xa因子抑制剂和/或直接凝血酶抑制剂；和/或钙通道敏化剂和/或正性肌力剂，例如匹莫苯丹(pimobendan)和/或洋地黄生物碱。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
在另一方面，本发明亦涉及用于如本文所公开和/或所主张用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中该预防和/或治疗效应的特征在于以下临床和/或生物化学参数中的一或多项：
-改善的心脏代谢效率，其特征在于增加的[心输出量/所消耗代谢底物]之比和/或其特征在于增加的[心输出量/所消耗氧]之比；
-肝脏中酮体的产生增加，其特征在于增加的3-羟基丁酸和/或相应酰基肉碱(即，羟基丁酰基肉碱)的血浆水平及增加的一或多种支链氨基酸(缬氨酸、亮氨酸及异亮氨酸)的血浆水平；
-通过降低的前负荷和/或后负荷、改善的动脉壁结构功能所实现的改善的心脏功能；
-改善的超声心动图参数，例如降低的LA(左心房尺寸，测量为右侧胸骨旁短轴)、LA/Ao(左心房与主动脉比率；Ao＝主动脉根部直径)、IVSd(室间隔舒张末期内径，即，室间隔的厚度)和/或LAD(左心房，测量为右侧胸骨旁长轴)；及改善的心脏生物标志，例如降低的NT-proBNP(脑利尿钠肽的N-端激素原)和/或降低的cTnI(心肌肌钙蛋白I)以及改善的心脏杂音；
-不同表型心肌病的延迟发作，优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间，或甚至使不同表型心肌病的进展停止；
-更长的存活时间，优选长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间；和/或延迟心力衰竭的下一次发作，优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间；和/或更低水平的心脏性死亡率和/或发病率；
-更高的生活质量。
本发明亦意欲包括如本文所公开和/或所主张的预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
本发明进一步涉及药物组合物，其包含如本文所公开和/或所主张的一或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式，其用于本文所公开和/或所主张的用途。
本发明亦意欲包括预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的相应方法，该方法包括将一或多种SGLT-2抑制剂向此类猫科动物给药；以及一或多种SGLT-2抑制剂在制备用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的药物中的相应用途。
本发明的优点为以下中的一或多项：
-在患有心脏疾病(该心脏疾病是由猫肝脏中的酮体(其可用作心脏细胞的能量源)生成的意外增加而引起的)的猫中通过SGLT-2抑制改善的心脏代谢效率，其利用同一化合物在其他物种(例如马)中并无同样效果，且其帮助衰弱的猫科动物心脏应对受损的心脏功能，而与猫科动物心力衰竭的原因及心肌病的表型无关；
-通过降低的前负荷和/或后负荷、改善的动脉壁结构功能在患有心脏疾病的猫中所实现的改善的心脏功能，由此延迟或甚至停止最终导致心力衰竭及心脏性死亡的不同表型的心肌病的进展；
-改善的超声心动图参数，例如降低的LA(左心房尺寸，测量为右侧胸骨旁短轴)、LA/Ao(左心房与主动脉比率；Ao＝主动脉根部直径)、IVSd(室间隔舒张末期内径，即，室间隔的厚度)和/或LAD(左心房，测量为右侧胸骨旁长轴)；及改善的心脏生物标志，例如降低的NT-proBNP(脑利尿钠肽的N-端激素原)和/或降低的cTnI(心肌肌钙蛋白I)以及改善的心脏杂音；
-患有心脏疾病且具有较少或甚至没有心脏疾病的临床体征的猫的存活时间更长，优选长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间；和/或延迟心力衰竭的下一次发作、优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间，和/或更低水平的心脏性死亡率和/或发病率；
-延迟患有心脏疾病的猫的临床症状的发作，优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间；和/或延迟不同表型心肌病的发作，优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间，或甚至使不同表型心肌病的进展停止；
-患有心脏疾病的猫的较高生活质量。
【发明详述】
在进一步详细阐述本发明实施方案之前，应注意，如本文中及随附申请专利范围中所使用，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“a,an”及“the”包括复数个指示物。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术及科学术语皆具有与本领域普通技术人员通常所理解相同的含义。除非另有说明或本领域技术人员另外已知，否则所有给出的范围及值均可变化1％至5％，因此，术语“约”通常在说明书及权利要求书中省略。尽管任何类似或等同于本文所述的那些方法及材料可用于本发明的实践或测试中，但目前所述的为优选的方法、装置及材料。本文所提及的所有公开案援引加入本文，其目的为描述并公开如可与本发明结合使用的公开案中所报导的物质、赋形剂、载体及方法。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权因在先发明而早于此类公开。
在猫中，心力衰竭的最常见体征是发生难以呼吸(呼吸困难)和/或呼吸过快(呼吸急促)。这通常是由于肺部周围胸腔中流体积聚(称为胸腔积液)或由于肺部自身内的流体积聚(称为肺水肿)引起的。除呼吸困难外，猫还可具有四肢(例如，耳及爪)冰冷，且可具有黏膜(牙龈及眼)苍白，这表明循环差。偶尔，嘴及眼部的黏膜及甚至皮肤可能显示发绀的体征(蓝色)。与未经治疗的疾病发展过程相比，利用SGLT2抑制剂治疗后，猫的所有这些心力衰竭的临床体征均得以改善或临床相关延迟发生。
在患有心脏疾病(例如心肌病)的猫中可能出现且有时可能为潜在心脏疾病的第一指标的另一体征是出现所谓的“猫科动物主动脉血栓栓塞”(FATE)。患有心肌病的猫的一个心室(通常左心房)内可能会出现血栓(血凝块)。这主要是由于血液不能正常流过心脏。血栓或凝块最初附着于心脏壁上，但可能会脱落并被带入离开心脏的血液中。进入血液循环的血栓称为栓塞物，因此被称为“血栓栓塞”。一旦进入循环，这些栓塞物便可滞留在小动脉中并阻碍血液向身体各区域的流动。尽管这可能发生在许多不同部位，但其更常发生于离开心脏的大动脉(主动脉)末端，这是因其分叉以向后腿供血。该并发症最常见于HCM，会导致一条或两条后腿突然瘫痪，并伴有剧烈疼痛及相当大的痛苦。此外，与未经治疗的疾病发展过程相比，利用SGLT2抑制剂治疗后，猫的这种心力衰竭的临床体征得以改善，或临床相关延迟发生，优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间。总之，与患有心肌病的未经治疗的猫相比，利用SGLT2抑制剂治疗后猫的存活时间的临床相关增加至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间、优选至少6个月。
在本发明的过程中，术语“猫科动物(feline animal或feline)”是指猫科(Felidae family)(即，猫科(felid))的任何成员。因此，其可属猫亚科或豹亚科。术语猫科动物涵盖术语猫，例如家猫(domestic cat)。术语家猫涵盖术语Felis catus及Felissilvestris catus。优选地，猫科动物是猫，特别是家猫。
在本发明的过程中，术语“心脏疾病(heart disease)”与“心脏病(cardiacdisease)”同义，且是指心脏自身的任何病症及畸形，其影响心脏的结构及功能。存在多种影响器官的不同部位并以不同方式发生的心脏疾病类型，包括先天性心脏疾病(例如，室间隔缺损、阻塞性缺损(obstruction defect))、心律失常(例如心动过速、心动过缓及肌纤维震颤)及心肌病。
在本发明的过程中，术语“心力衰竭”(亦称为充血性心力衰竭(congestive heartfailure,congestive cardiac failure))是指心脏不能充分泵送血液来维持血液流经全身以满足周围组织及器官的代谢需求(氧及底物)的病理生理过程。其亦可被定义基于心脏结构或功能异常的复杂临床综合征，其特征在于诸如运动不耐受、呼吸困难、疲劳、体液潴留及寿命缩短等症状。其可分为收缩性衰竭(systolic failure)(其中在收缩期中血液自心脏的射出受影响)及舒张性衰竭(diastolic failure)(其中心脏在舒张期期间在低压下不能在心室腔中接收足够的血液)。这主要是由于心脏的慢性超负荷工作或在由于流体超负荷、瓣膜功能障碍或心肌梗死引起的急性血流动力学应激之后而出现的慢性疾病。
在本发明的过程中，术语“心肌病”是指影响心脏肌肉的一组疾病，其是在猫中最常见的心脏疾病形式，且是心力衰竭的最常见原因。心肌病是根据其对心肌结构及功能的影响来描述的。心肌病的类型包括：肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、未分类心肌病(UCM)、致心律失常性右心室心肌病(ARVC)及扩张型心肌病(DCM)。该分类基于超声心动图测量。
肥厚型心肌病(HCM)是最盛行的猫科动物心脏病症。其最常见地影响中年猫(平均6.5岁)，但所有年龄均受影响。存在雄性易感性(>75％)。在人类中，55％的病例对于HCM具有重要遗传易感性。在人类中，该病症可以是先天性或后天性的，且可能代表一组疾病。尽管尚不知猫科动物HCM的病因，但波斯猫及缅因猫似乎在一些病例系列中具有易感性，表明遗传影响。与全身性高血压、甲状腺功能亢进症及主动脉狭窄的情形一样，HCM与显著左心室肥大有关，但在此情形中，无法鉴别出潜在病因。心脏损伤的典型特征为严重左心室同心性肥大及继发性左心房扩张。在患有HCM的大多数狗及人类中存在的非对称性室间隔肥大(ASH)仅存在于30％的患有HCM的猫中。在27％的患病猫中且仅在那些具有非对称性室间隔肥大的猫中报告组织学心脏肌纤维紊乱。猫科动物HCM的其他组织学特征包括心肌及心内膜纤维化及冠状动脉狭窄。动态主动脉流出阻塞、继发性二尖瓣关闭不全、心肌缺血及全身性动脉栓塞(SAE)可使此综合征复杂化。主要影响左心脏且临床体征表现为猝死或更常见的由于舒张功能障碍导致的急性左心衰竭。胸腔积液偶尔与HCM相关。收缩功能通常足够或经增强。应激事件(例如乘车、ECG约束、与狗对峙或栓塞事件)可能导致左心衰竭及肺水肿。
肥厚型阻塞性心肌病(HOCM)的特征在于左心室肥大以及左心室至主动脉的流出阻塞。阻塞程度及临床表现取决于肥大程度。其最常累及室间隔，但左心室的任何部分均可受影响。
当心室舒张期顺应性因纤维组织或其他组分浸润心内膜、心内膜下层或心肌而受损(即，硬度增加)时，发生限制型心肌病(RCM)。与其中诸如淀粉样变性及嗜酸性粒细胞浸润等特定原因为RCM的原因的人类医学相比，在猫中，RCM的特定原因尚不清楚。在不使用侵入性诊断操作以直接测量左心室舒张功能、DTI、舒张功能的其他间接测量或尸检的情况下，通常不可能将此病症与特发性的未分类心肌病的一或多种形式区分开。猫科动物RCM的确切病因尚不清楚。然而，有一些证据表明其本质上可能是炎性的。
扩张型心肌病(DCM)的特征在于扩张或增大的心脏腔室及减小的收缩能力。在1987之前，DCM是猫中最常见心脏疾病之一。怀疑其与饮食中缺乏氨基酸牛磺酸有关。现今，DCM在猫中已相对较少，因为大多数猫食品制造商开始在猫食品中添加牛磺酸补充剂，这进一步证实了该联系。一些品种(例如缅甸猫(Burmese)、阿比西尼猫(Abyssinian)及暹罗猫(Siamese))更常受DCM影响，但大多数病例的潜在原因仍未得知。疾病通常会影响年龄在2至20岁之间的猫，但平均发病年龄为10岁。
未分类心肌病(UCM)：近年来，使用超声心动图及病理学准则，已发现越来越多的猫不适合任何公认的疾病分类。通常，这些猫具有严重的双侧心房增大、正常左心室或轻度肥大以及正常或轻度下降的收缩功能，但它们没有典型的限制性心肌病中所见的纤维化验尸结果。许多猫的右心室增大。尚不清楚这些猫是否代表其他已知心肌病状态的进行性或退行性形式。
致心律失常性右心室心肌病(ARVC)：最近已阐述猫中的该心肌病形式。病因尚不清楚，然而在人类中已报告家族形式。其特征在于严重右心房及心室增大以及由于三尖瓣变形引起之明显三尖瓣关闭不全；常见心律失常。先前可能将ARVC病例误诊为三尖瓣发育不良。
用于根据本发明用途的SGLT-2抑制剂包括(但不限于)经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，例如如WO 01/27128、WO 03/099836、WO 2005/092877、WO 2006/034489、WO 2006/064033、WO 2006/117359、WO 2006/117360、WO 2007/025943、WO 2007/028814、WO 2007/031548、WO 2007/093610、WO 2007/128749、WO 2008/049923、WO 2008/055870、WO 2008/055940、WO 2009/022020或WO 2009/022008中所述的那些。
此外，用于根据本发明用途的一或多种SGLT-2抑制剂可选自以下化合物或其药学上可接受的形式：
(1)式(1)的经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
Figure BDA0003795067230000161
其中R1表示氰基、Cl或甲基(最优选氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)，且
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；最优选R3是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一或多个羟基被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
(2)由式(2)表示的维拉格列净：
Figure BDA0003795067230000162
(3)由式(3)表示的达格列净：
Figure BDA0003795067230000171
(4)由式(4)表示的卡格列净：
Figure BDA0003795067230000172
(5)由式(5)表示的恩格列净：
Figure BDA0003795067230000173
(6)由式(6)表示的鲁格列净：
Figure BDA0003795067230000174
(7)由式(7)表示的托格列净：
Figure BDA0003795067230000175
(8)由式(8)表示的伊格列净：
Figure BDA0003795067230000181
(9)由式(9)表示的埃格列净：
Figure BDA0003795067230000182
(10)由式(10)表示的阿格列净：
Figure BDA0003795067230000183
(11)由式(11)表示的瑞格列净：
Figure BDA0003795067230000184
(11A)由式(11A)表示的依碳酸瑞格列净：
Figure BDA0003795067230000185
(12)式(12)的噻吩衍生物
Figure BDA0003795067230000191
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
(13)由式(13)表示的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
Figure BDA0003795067230000192
(14)式(14)的螺缩酮衍生物：
Figure BDA0003795067230000193
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
(15)式(15)的吡唑-O-葡糖苷衍生物
Figure BDA0003795067230000194
其中
R1表示C1-3-烷氧基，
L1、L2彼此独立地表示H或F，
R6表示H、(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基；
(16)由式(16)表示的索格列净：
Figure BDA0003795067230000201
(17)由式(17)表示的舍格列净：
Figure BDA0003795067230000202
(18)由式(18)表示的化合物：
Figure BDA0003795067230000203
其中
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，且其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且R3最优选为环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一或多个羟基被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
(19)由式(19)表示的贝格列净：
Figure BDA0003795067230000211
(20)由式(20)表示的加格列净：
Figure BDA0003795067230000212
(21)荣格列净，及
(22)万帕格列净。
如本文所用，术语“维拉格列净”是指以上结构的维拉格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。该化合物、其合成方法及其共晶阐述于例如WO 2007/128749、WO 2014/016381及WO 2019/121509中。
如本文所用，术语“达格列净”是指以上结构的达格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。该化合物及其合成方法阐述于例如WO 03/099836。优选水合物、溶剂合物及结晶形式阐述于例如专利申请WO 2008/116179及WO2008/002824中。
如本文所用，术语“卡格列净”是指以上结构的卡格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。该化合物及其合成方法阐述于例如WO 2005/012326及WO 2009/035969中。优选水合物、溶剂合物及结晶形式阐述于例如专利申请WO2008/069327中。
如本文所用，术语“恩格列净”是指以上结构的恩格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。该化合物及其合成方法阐述于例如WO 2005/092877、WO 2006/120208及WO 2011/039108中。优选结晶形式阐述于例如专利申请WO2006/117359及WO 2011/039107中。
如本文所用，术语“阿格列净”是指以上结构的阿格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。该化合物及其合成方法阐述于例如WO 2004/007517中。
如本文所用，术语“伊格列净”是指以上结构的伊格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。该化合物及其合成方法阐述于例如WO 2004/080990、WO 2005/012326及WO 2007/114475中。
如本文所用，术语“托格列净”是指以上结构的托格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。该化合物及其合成方法阐述于例如WO 2007/140191及WO 2008/013280中。
如本文所用，术语“鲁格列净”是指以上结构的鲁格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。
如本文所用，术语“埃格列净”是指以上结构的埃格列净以及其药学上可接受的形式，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。该化合物阐述于例如WO 2010/023594中。
如本文所用，术语“瑞格列净”是指以上结构的瑞格列净以及其药学上可接受的形式，包括瑞格列净的前药(特别是依碳酸瑞格列净)，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。其合成方法阐述于例如专利申请EP 1 213 296及EP 1 354 888中。
如本文所用，术语“舍格列净”是指以上结构的舍格列净以及其药学上可接受的形式，包括舍格列净的前药(特别是依碳酸舍格列净)，包括其水合物及溶剂合物及其结晶形式。其制备方法阐述于例如专利申请EP 1 344 780及EP 1 489 089中。
以上式(16)的化合物(即，索格列净)及其制备阐述于例如WO2008/042688或WO2009/014970中。
优选的SGLT-2抑制剂是经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。任选地，此类一或多种SGLT-2抑制剂中的吡喃葡萄糖基的一或多个羟基可被选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化。
更优选的是如上所述式(1)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物。更优选的是式(18)的吡喃葡萄糖基取代的苯甲腈衍生物：
Figure BDA0003795067230000221
其中
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；且其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且R3优选为环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一或多个羟基被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基。
优选地，此类SGLT-2抑制剂是如式(2)中所示的维拉格列净。任选地，维拉格列净的β-D-吡喃葡萄糖基的一或多个羟基可经选自(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基的基团酰化。
因此，在优选实施方案中，本发明的至少一种SGLT-2抑制剂是经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物SGLT-2抑制剂，优选式(1)的SGLT-2抑制剂，更优选式(18)的SGLT-2抑制剂，或更优选式(2)的SGLT-2抑制剂(即，维拉格列净)，在每一情形中如上文所定义。
在本文中，除非另外阐述，否则根据本发明对SGLT-2抑制剂和/或其用途的提及涵盖SGLT-2抑制剂的药学上可接受的形式。
根据本发明，可使用例如式(1)、优选式(18)、更优选式(2)的SGLT-2抑制剂的任何药学上可接受的形式，例如可使用结晶形式。本发明亦涵盖前药形式。
前药形式可包括例如酯和/或水合物。术语“前药”亦意欲包括任何共价键合的载体，当向哺乳动物个体给药此前药时，该载体在体内释放本发明的活性化合物。本发明化合物的前药可通过修饰本发明化合物中存在的官能基来制备，以使此类修饰在常规操作或在体中裂解成本发明的母体化合物的方式进行。
本发明使用的结晶形式包括SGLT-2抑制剂与一或多种氨基酸的复合物(例如，参见WO 2014/016381)，即，所谓的共晶。用于此类用途的氨基酸可为天然氨基酸。氨基酸可为蛋白质源性(proteogenic)氨基酸(包括L-羟脯氨酸)或非蛋白质源性(non-proteogenic)氨基酸。氨基酸可为D-或L-氨基酸。在一些优选实施方案中，氨基酸是脯氨酸(L-脯氨酸和/或D-脯氨酸，优选L-脯氨酸)。举例而言，维拉格列净与脯氨酸(例如L-脯氨酸)及结晶水的结晶复合物/共晶是优选的。
因此，本文公开了一或多种天然氨基酸与SGLT-2抑制剂的结晶复合物/共晶，例如一或多种天然氨基酸与经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物SGLT-2抑制剂、优选式(1)的SGLT-2抑制剂、更优选式(18)的SGLT-2抑制剂或更优选式(2)的SGLT-2抑制剂(维拉格列净)的结晶复合物/共晶。
一定的药物活性是药物活性剂在其作为药物出售之前须满足的基本先决条件。然而，药物活性剂亦必须满足各种其他要求。这些要求基于与活性物质自身的性质相关的各种参数。不欲受限制，这些参数的实例是活性剂在各种环境条件下的稳定性、其在药物制剂生产期间的稳定性以及活性剂在最终药物组合物中的稳定性。用于制备药物组合物的药物活性物质应尽可能的纯净且必须保证其在各种环境条件下的长期储存稳定性。举例而言，这对于防止使用除实际活性物质之外还含有例如其分解产物的药物组合物而言是必不可少的。在此类情形中，药剂中活性物质的含量可低于规定含量。
药物在制剂中的均匀分布是关键因素，尤其当药物欲以低剂量给药时。为确保均匀分布，活性物质的粒径可通过例如研磨降低至适宜程度。由于必须尽可能避免药物活性物质的分解作为研磨(或微粉化)的副作用，因此尽管过程中需要苛刻的条件，但至关重要的是，活性物质应当在整个研磨过程中保持高度稳定。只有活性物质在研磨过程中足够稳定，才可能产生始终以可复制方式含有指定量的活性物质的均质药物制剂。
在制备期望药物制剂的研磨过程中可能出现的另一问题是由此过程造成的能量输入及对晶体表面的应力。这在某些情形中可能导致多晶型变化、非晶化或晶格变化。由于药物制剂的药物质量要求活性物质应始终具有相同结晶形态，故就此而言，对结晶活性物质的稳定性及性质亦具有严格要求。
药物活性物质的稳定性在药物组合物中对于确定特定药物的保质期亦很重要；保质期是可将药物给药而无任何风险的时间长度。因此，药物在上述药物组合物中在各种储存条件下的高稳定性对于患者及制造商二者而言均是额外的优点。
水分的吸收降低药物活性物质的含量，药物吸收水造成重量增加。具有吸收水分倾向的药物组合物必须通过添加适宜的干燥剂或通过将药物储存在保护免于水分的环境中以保护其在储存期间免于水分影响。优选地，因此，药物活性物质应至多稍微吸湿。
此外，良好定义的结晶形式的利用度使得能够通过重结晶纯化药物物质。
除上述要求外，通常应记住，能够改善其物理及化学稳定性的药物组合物的固态的任何变化均给出优于同一药物的较不稳定形式的显著优点。
天然氨基酸及SGLT-2抑制剂(例如，经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物或式(1)的SGLT-2抑制剂或式(18)的SGLT-2抑制剂或特定地式(2)的SGLT-2抑制剂(即维拉格列净))的结晶复合物/共晶满足上文提及的重要要求。
用于本发明用途的SGLT-2抑制剂可制备成药物组合物。其可制备成固体或液体制剂。在任一情形中，其优选经制备用于口服给药，优选供口服给药的液体形式(例如，参见WO2017/032799)。然而，SGLT-2抑制剂亦可经制备用于例如肠胃外给药。固体制剂包括片剂、颗粒形式及其他固体形式(例如栓剂)。在固体制剂中，片剂及颗粒形式是优选的。
在本发明含义内的药物组合物可包含本发明的SGLT-2抑制剂及一或多种赋形剂。可使用允许或支持预期药效的任何赋形剂。此类赋形剂对于本领域技术人员而言是可获得的。有用的赋形剂例如抗黏附剂(用于减少粉末(颗粒)与冲头面之间的黏附且由此防止黏着至片剂冲头)、黏合剂(将各成分保持在一起的溶液黏合剂或干燥黏合剂)、包衣剂(以保护片剂成分免于因空气中的水份变质且使较大或味道不佳的片剂更易于吞咽)、崩解剂(以允许片剂在稀释时破裂)、填充剂、稀释剂、矫味剂、着色剂、助流剂(流量调节剂-以通过减小粒子间摩擦及凝聚促进粉末流动)、润滑剂(以防止成分凝结在一起并防止黏着至片剂冲头或胶囊填充机器)、防腐剂、吸附剂、甜味剂等。
根据本发明的制剂(例如固体制剂)可包含载体和/或崩解剂，其选自糖及糖醇，例如甘露醇、乳糖、淀粉、纤维素、微晶纤维素及纤维素衍生物(例如甲基纤维素)等。
适用于猫科动物的制剂的制备操作已为本领域技术人员熟知，且对于固体制剂，所述操作包括例如直接压制、干式制粒及湿式制粒。在直接压制过程中，将活性成分及所有其他赋形剂一起放置于压制设备中，该设备直接用于从此材料压制片剂。所得片剂可随后任选地经包衣以例如通过本领域已知的材料在物理和/或化学上对其进行保护。
给药单位(例如，单次液体剂量或固体制剂单位，例如片剂)可包含0.1mg至10mg、或例如0.3mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg；或5至2500mg、或例如5至2000mg、5mg至1500mg、10mg至1500mg、10mg至1000mg或10-500mg用于本发明用途的SGLT-2抑制剂。如本领域技术人员应了解的，SGLT-2抑制剂在固体制剂或本文所公开的用于向猫科动物给药的任何制剂中的含量可适当与欲治疗猫科动物的体重成比例增加或降低。
在一个实施方案中，用于本发明用途的药物组合物经设计以用于口服或肠胃外给药，优选用于口服给药。特别地，通过赋形剂改善口服给药，该赋形剂改变药物组合物对于例如所述预期患者的气味和/或触觉性质。
当将用于本发明用途的SGLT-2抑制剂经配制用于口服给药时，赋形剂优选赋予诸如使制剂适于向猫科动物给药的适口性和/或可咀嚼性的性质。
亦优选液体制剂。液体制剂可为例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂。其可直接向猫科动物给药或可与猫科动物的食物和/或饮料(例如饮用水等)混合。液体制剂(类似于呈颗粒形式的制剂)之一个优点在于这样的剂型允许精确定量给药。举例而言，SGLT-2抑制剂可与猫科动物的身体质量成比例地精确给药。液体制剂的典型组合物已为本领域技术人员熟知。
本领域技术人员可确定用于本发明用途的适宜剂量。优选的剂量单位包括mg/kg体重，即，mg SGLT-2抑制剂/猫科动物的身体质量。本发明的SGLT-2抑制剂可以例如以下剂量给药：0.01-10mg/kg体重/天，例如0.01-5mg/kg体重/天，例如0.01-4mg/kg体重/天，例如0.01-3mg/kg体重/天，例如0.01-2mg/kg体重/天，例如0.01-1.5mg/kg体重/天，例如0.01-1mg/kg体重/天，例如0.01-0.75mg/kg体重/天，例如0.01-0.5mg/kg体重/天，例如0.01-0.4mg/kg体重/天；或0.1至3.0mg/kg体重/天，优选0.2至2.0mg/kg体重/天，更优选0.1至1mg/kg体重/天或0.5至1mg/kg体重/天。在另一优选实施方案中，剂量为0.01-0.5mg/kg体重/天，更优选0.02-0.4mg/kg体重/天，例如0.03-0.3mg/kg体重/天。
本领域技术人员能够制备本发明的SGLT-2抑制剂用于根据期望剂量给药。
【附图简述】
图1：图1显示在利用维拉格列净或对照开始治疗之前(前)及在四周治疗期结束时(后)，猫中的血浆非酯化脂肪酸(NEFA)、胆固醇及β-羟基丁酸(BHB)各数据。注意到显著疗效，即血脂(NEFA、胆固醇)及BHB血浆浓度的增加。
实施例
以下实施例用于进一步阐释本发明；但其不应视为限制本文所公开的本发明的范围。
实施例1.临床现场研究
利用1mg/kg体重的维拉格列净剂量口服且每天一次治疗客户拥有的具有心肌病的每一可能表型(HCM、RCM、UCM、DCM及ARVC)且有或没有临床症状(例如充血性心力衰竭)的猫患者(1岁以上)。
在研究期间，调查人员在现场访视期间定期检查检查体重、身体状况评分、血压及心血管系统(包括心率、节律、是否存在奔马律音(gallop sound)或心脏杂音(murmur)及其强度)。另外，进行胸廓放射照片(右侧位及背腹侧位视图)、超声心动图(包括LV间隔及游离壁厚度、LVIDD、LVIDS(FS％)、LA/Ao、LAD、射血分数)及心电图。为获得尽可能完整的概述，常规血液测试包括完整血液学(白细胞(WBC)、WBC分类、红细胞、血红蛋白、血细胞比容、海因茨小体(Heinz body)、血小板计数)、生物化学测试组(总蛋白、白蛋白、球蛋白、碱性磷酸酶(ALP)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、总胆红素、肌酸酐、血尿素氮或尿素(BUN)、钙、钠、钾、氯化物、磷、葡萄糖、胆固醇、甘油三酯、果糖胺)、总T4、酮体及心脏生物标志(血浆NT-pro BNP、心肌肌钙蛋白I、ST2)的测量。
所关注的变量是定义为心脏性死亡、心脏相关的安乐死及(再)发生充血性心力衰竭的事件数量以及事件发生时间(猫患者的存活时间)。
临床现场试验结果显示，与标准护理(SoC)之上的安慰剂相比，存活时间及事件发生时间(事件定义为心脏性死亡/安乐死及(再)发生充血性心力衰竭)存在显著且临床相关的延长。另外，与SoC之上的安慰剂相比，临床参数(例如食欲、活动水平及呼吸)显著改善。
实施例2.探索性临床现场研究
介绍、材料及方法：
在现实世界条件下的探索性临床现场研究(前瞻性、基线控制、开放标签及多中心)中，筛选四只猫，以符合同情使用维拉格列净以治疗猫的心肌病及心力衰竭的资格。发现两只患有肥厚型心肌病(HCM)且最近心力衰竭的猫满足纳入标准，并利用SGLT-2-抑制剂维拉格列净以1mg/kg体重的剂量每天一次口服进行治疗。由于一只宠物主人不遵守治疗方案，因此在90天的完整计划时间段内，仅一只猫留在研究中。临床症状(根据良好兽医规范(Good Veterinary Practice)在体格检查中评估)、超声心动图参数(每次访视时始终由同一人进行，并根据ACVIM共识声明指南对猫的心肌病进行分类、诊断及管理)、血液参数(由德国IDEXX Bioresearch Laboratories评估)、事件数量(再次出现心力衰竭、心脏相关性死亡或安乐死)及事件发生时间(以天计)在每次访视时记录于相应的病例报告表上。
结果：
病例101是一只10岁的雌性绝育缅因猫，其经诊断患有肥厚型心肌病(HCM)及既往充血性心力衰竭。在第0天(研究开始)，猫临床稳定，在主人照顾下且未接受任何额外的药物治疗。在治疗期间(自第1天直至第90天)，这只猫未经历任何不良事件且未再次出现心力衰竭或肺水肿。这只猫在总体健康状况良好的情况下终止了研究。
表1：在第-7天筛选访视时及在第45天及第90天的随后两次研究访视时的临床症状
Figure BDA0003795067230000271
表2：在第-7天筛选访视时及在第45天及第90天的随后两次研究访视时的超声心动图参数
Figure BDA0003795067230000272
LA(左心房尺寸，测量为右侧胸骨旁短轴)；Ao(主动脉根部直径)；LA/Ao，左心房与主动脉比率；IVSd(室间隔舒张末期内径，即，室间隔的厚度)；LAD(左心房，测量为右侧胸骨旁长轴)
表3：在第-7天筛选访视时及在第45天及第90天的随后两次研究访视时的心脏生物标志
Figure BDA0003795067230000281
NT-proBNP(脑利尿钠肽的N-端激素原)
结论：
在筛选访视时(治疗之前)，猫101的病理生理特征表现出肥厚型心肌病(HCM)。HCM表型的特征在于在不存在能够产生相似程度的心室增厚以及室间隔增厚(IVSd)的异常负荷情况下，左心室壁厚度(LVWT)增加。该疾病的进一步特征是左心房(LA)的增加，这亦已在筛选时在猫101中显示出。
心脏生物标志脑利尿钠肽的N-端激素原(NT-pro BNP)在筛查时表现出应激心肌。
表2中的所有超声心动图参数及表3中描述的心脏生物标志以及异常心脏杂音在治疗期期间持续改善，从而清楚地表明，利用维拉格列净治疗对猫的因肥厚型心肌病(HCM)导致的心力衰竭和/或肥厚型心肌病(HCM)具有有益疗效。
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Claims (15)

1.一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其用于预防和/或治疗猫科动物的一或多种心脏疾病的方法。
2.如权利要求1所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种心脏疾病选自：心力衰竭、因一或多种心肌病导致的心力衰竭、因肥厚型心肌病(HCM)导致的心力衰竭、因限制型心肌病(RCM)导致的心力衰竭、因扩张型心肌病(DCM)导致的心力衰竭、因未分类心肌病(UCM)导致的心力衰竭、因致心律失常性右心室心肌病(ARVC)导致的心力衰竭、肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、扩张型心肌病(DCM)、未分类心肌病(UCM)和/或致心律失常性右心室心肌病(ARVC)；优选地选自因一或多种心肌病导致的心力衰竭、因肥厚型心肌病(HCM)导致的心力衰竭、肥厚型心肌病(HCM)。
3.如权利要求2所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种心脏疾病选自：因一或多种心肌病导致的心力衰竭、因肥厚型心肌病(HCM)导致的心力衰竭、因限制型心肌病(RCM)导致的心力衰竭、因扩张型心肌病(DCM)导致的心力衰竭、因未分类心肌病(UCM)导致的心力衰竭、因致心律失常性右心室心肌病(ARVC)导致的心力衰竭、肥厚型心肌病(HCM)、限制型心肌病(RCM)、扩张型心肌病(DCM)、未分类心肌病(UCM)和/或致心律失常性右心室心肌病(ARVC)。
4.如权利要求3所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种心脏疾病选自：因肥厚型心肌病(HCM)导致的心力衰竭、肥厚型心肌病(HCM)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种SGLT-2抑制剂是经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种SGLT-2抑制剂选自：
(1)式(1)的经吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
Figure FDA0003795067220000021
其中R1表示氰基、Cl或甲基(最优选氰基)；
R2表示H、甲基、甲氧基或羟基(最优选H)，且
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基；
其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且最优选R3是环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一或多个羟基被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
(2)由式(2)表示的维拉格列净：
Figure FDA0003795067220000022
(3)由式(3)表示的达格列净：
Figure FDA0003795067220000023
(4)由式(4)表示的卡格列净：
Figure FDA0003795067220000031
(5)由式(5)表示的恩格列净：
Figure FDA0003795067220000032
(6)由式(6)表示的鲁格列净：
Figure FDA0003795067220000033
(7)由式(7)表示的托格列净：
Figure FDA0003795067220000034
(8)由式(8)表示的伊格列净：
Figure FDA0003795067220000035
(9)由式(9)表示的埃格列净：
Figure FDA0003795067220000041
(10)由式(10)表示的阿格列净：
Figure FDA0003795067220000042
(11)由式(11)表示的瑞格列净：
Figure FDA0003795067220000043
(11A)由式(11A)表示的依碳酸瑞格列净：
Figure FDA0003795067220000044
(12)式(12)的噻吩衍生物
Figure FDA0003795067220000045
其中R表示甲氧基或三氟甲氧基；
(13)由式(13)表示的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；
Figure FDA0003795067220000051
(14)式(14)的螺缩酮衍生物：
Figure FDA0003795067220000052
其中R表示甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、乙基、异丙基或叔丁基；
(15)式(15)的吡唑-O-葡糖苷衍生物
Figure FDA0003795067220000053
其中
R1表示C1-3-烷氧基，
L1、L2彼此独立地表示H或F，
R6表示H、(C1-3-烷基)羰基、(C1-6-烷基)氧基羰基、苯基氧基羰基、苄基氧基羰基或苄基羰基；
(16)由式(16)表示的索格列净：
Figure FDA0003795067220000054
(17)由式(17)表示的舍格列净：
Figure FDA0003795067220000061
(18)由式(18)表示的化合物：
Figure FDA0003795067220000062
其中
R3表示环丙基、氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、3-甲基-丁-1-基、环丁基、环戊基、环己基、1-羟基-环丙基、1-羟基-环丁基、1-羟基-环戊基、1-羟基-环己基、乙炔基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2-羟基-乙基、羟基甲基、3-羟基-丙基、2-羟基-2-甲基-丙-1-基、3-羟基-3-甲基-丁-1-基、1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-甲基-乙基、2,2,2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基、2-甲氧基-乙基、2-乙氧基-乙基、羟基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-甲氧基-乙氧基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基亚磺酰基、乙基磺酰基、三甲基甲硅烷基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基或氰基，且其中R3优选地选自环丙基、乙基、乙炔基、乙氧基、(R)-四氢呋喃-3-基氧基或(S)-四氢呋喃-3-基氧基；且R3最优选为环丙基，
或其衍生物，其中β-D-吡喃葡萄糖基的一或多个羟基被选自以下的基团酰化：(C1-18-烷基)羰基、(C1-18-烷基)氧基羰基、苯基羰基及苯基-(C1-3-烷基)-羰基；
(19)由式(19)表示的贝格列净：
Figure FDA0003795067220000063
(20)由式(20)表示的加格列净：
Figure FDA0003795067220000071
(21)荣格列净，
(22)万帕格列净。
7.如权利要求1至6中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述其药学上可接受的形式是所述一或多种SGLT2抑制剂与一或多种氨基酸、优选脯氨酸、更优选L-脯氨酸的结晶复合物；且最优选是所述一或多种SGLT2抑制剂、L-脯氨酸及结晶水的共晶。
8.如权利要求1至7中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述猫科动物是需要所述预防和/或治疗的猫科患者；且优选是需要所述预防和/或治疗的猫、更优选是需要所述预防和/或治疗的非糖尿病猫。
9.如权利要求1至8中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种SGLT-2抑制剂经口服、肠胃外、静脉内、皮下或肌内给药，优选经口服给药。
10.如权利要求1至9中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种SGLT-2抑制剂以0.01mg/kg体重至10mg/kg体重的剂量、优选0.01mg/kg体重至5mg/kg体重的剂量、更优选0.01mg/kg体重至4mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.01mg/kg体重至3mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.01mg/kg体重至2mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.01mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.1mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量、最优选0.5mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量给药。
11.如权利要求1至10中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式仅以每天一次或每天两次给药。
12.如权利要求1至11中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种SGLT-2抑制剂是维拉格列净且维拉格列净作为单一SGLT-2抑制剂给药，优选口服给药，更优选每天一次或两次以0.1mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量、甚至更优选0.5mg/kg体重至1mg/kg体重的剂量给药。
13.如权利要求1至12中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述一或多种SGLT-2抑制剂在给药一或多种其他活性药物成分之前、之后或与其同时给药，所述一或多种其他活性药物成分优选为利尿剂，例如呋塞米、托拉塞米或螺内酯；β-阻断剂，例如阿替洛尔或普萘洛尔；钙通道阻断剂，例如胺氯地平及地尔硫卓；ACE抑制剂，例如贝那普利、雷米普利或依那普利；血管紧张肽受体阻断剂，例如替米沙坦；抗心律失常剂，例如氟卡胺；血小板凝集抑制剂，例如氯吡格雷；非甾体抗炎药(NSAID)，例如阿斯匹林；抗凝剂，例如香豆素(维生素K拮抗剂)、(低分子量)肝素、Xa因子的合成五糖抑制剂、以及直接Xa因子抑制剂和/或直接凝血酶抑制剂；和/或钙通道敏化剂和/或正性肌力剂，例如匹莫苯丹和/或洋地黄生物碱。
14.如权利要求1至13中任一项所述的用于所述用途的一或多种SGLT-2抑制剂或其药学上可接受的形式，其中所述预防和/或治疗效应的特征在于以下临床和/或生物化学参数中的一或多项：
-改善的心脏代谢效率，其特征在于增加的心输出量/所消耗代谢底物之比和/或其特征在于增加的心输出量/所消耗氧之比；
-肝脏中酮体的产生增加，其特征在于增加的3-羟基丁酸和/或相应酰基肉碱(即，羟基丁酰基肉碱)的血浆水平及增加的一或多种支链氨基酸缬氨酸、亮氨酸和/或异亮氨酸的血浆水平；
-通过降低的前负荷和/或后负荷、改善的动脉壁结构功能所实现的改善的心脏功能；
-改善的超声心动图参数，例如降低的LA(左心房尺寸，测量为右侧胸骨旁短轴)、LA/Ao(左心房与主动脉比率；Ao＝主动脉根部直径)、IVSd(室间隔舒张末期内径，即，室间隔的厚度)和/或LAD(左心房，测量为右侧胸骨旁长轴)；及改善的心脏生物标志，例如降低的NT-proBNP(脑利尿钠肽的N-端激素原)和/或降低的cTnI(心肌肌钙蛋白I)以及改善的心脏杂音；
-不同表型心肌病的延迟发作，优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间，或甚至使不同表型心肌病的进展停止；
-更长的存活时间，优选长至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间；和/或延迟心力衰竭的下一次发作，优选延迟至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个月或更长时间；和/或更低水平的心脏性死亡率和/或发病率；
-更高的生活质量。
15.包含根据权利要求1至14中任一项所述的一或多种SGLT2抑制剂或其药学上可接受的形式的药物组合物，其用于如权利要求1至14中任一项所述的用途。
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