CN115066236A

CN115066236A - 糖尿病性黄斑水肿和视敏度受损的治疗

Info

Publication number: CN115066236A
Application number: CN202080096103.6A
Authority: CN
Inventors: 爱德华·保罗·费尼尔; 迈克尔·戴维·史密斯; 克里斯多夫·马丁·叶
Original assignee: Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Kalvista Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2019-12-09
Filing date: 2020-12-09
Publication date: 2022-09-16
Also published as: WO2021116679A1; CA3163960A1; TW202135789A; AU2020399259A1; GB201918994D0; AR123570A1; MX2022006945A; IL293644A; KR20220150886A; US20220401390A1; BR112022011102A2; EP4072538A1

Abstract

本发明涉及糖尿病性黄斑水肿(DME)和视敏度受损的治疗，其包括玻璃体内施用式(A)的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)：

Description

糖尿病性黄斑水肿和视敏度受损的治疗

技术领域

本发明涉及糖尿病性黄斑水肿(DME)和视敏度受损的治疗。

背景技术

就其最广义而言，视敏度是指视觉的清晰度。视敏度取决于光学和神经因素，即眼内视网膜焦点的锐度、视网膜的健康和功能以及大脑解释能力的敏感性。多种医学病况导致视敏度受损。这些病况的实例包括糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性视网膜病变、与糖尿病性视网膜病变相关的视网膜血管通透性、视网膜血管阻塞、糖尿病、黄斑变性和神经病变。

糖尿病性黄斑水肿(DME)为糖尿病的常见并发症。如果未经治疗，其导致视觉丧失，并且随着糖尿病的进展而变得愈来愈普遍。在2015年，估计超过3000万美国人患有糖尿病并且近1000万人患有糖尿病性视网膜病变；估计150万人患有危及视觉的糖尿病性视网膜病变并且这些中的908,000人将患有DME(Lee,Wong等人，2015)。在大多数发达国家中，DME为工作年龄成人中度视觉丧失的主要原因(Diabetes,Complications Trial/Epidemiology of Diabetes等，2009)。

糖尿病性视网膜病变的临床症状开始于视网膜出血和微动脉瘤，通常与视网膜周细胞区域丧失和内皮细胞屏障功能丧失相关。产生的渗漏可以导致黄斑水肿，其由视网膜中液体和脂蛋白的积聚构成。当中央黄斑受影响时，视敏度急剧下降。

患有糖尿病性黄斑水肿的患者的眼睛与高度升高的血浆激肽释放酶水平以及VEGF相关，然而血浆激肽释放酶和VEGF的作用较佳地理解为是彼此独立的(Kita等人，Diabetes 2015)。

血浆激肽释放酶-激肽系统是一种血液蛋白质系统，其在炎症、血压控制、凝血和疼痛中起作用。血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常地丰富。最近已公布血浆激肽释放酶在糖尿病大鼠中促成视网膜血管功能障碍(A.Clermont等人“Plasma kallikrein mediates retinal vascular dysfunction and inducesretinal thickening in diabetic rats”Diabetes，2011，60，第1590-98页)。此外，施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440改善糖尿病大鼠中的视网膜血管通透性和视网膜血流异常二者。因此，血浆激肽释放酶抑制剂应当具有作为减少与糖尿病性视网膜病变和糖尿病性黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的治疗的效用。全部与血浆激肽释放酶相关的糖尿病的其他并发症(诸如脑出血、肾病、心肌病和神经病变)也可以被认为是血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。

先前已描述合成和小分子血浆激肽释放酶抑制剂，例如Garrett等人(“Peptidealdehyde…”J.Peptide Res.52,第62-71页(1998))、T.Griesbacher等人(“Involvementof tissue kallikrein but not plasma kallikrein in the development of symptomsmediated by endogenous kinins in acute pancreatitis in rats”British Journalof Pharmacology 137,第692-700页(2002))、Evans(“Selective dipeptide inhibitorsof kallikrein”WO03/076458)、Szelke等人(“Kininogenase inhibitors”WO92/04371)、D.M.Evans等人(Immunolpharmacology,32,第115-116页(1996))、Szelke等人(“Kininogeninhibitors”WO95/07921)、Antonsson等人(“New peptides derivatives”WO94/29335)、J.Corte等人(“Six membered heterocycles useful as serine protease inhibitors”WO2005/123680)、J.Stürzbecher等人(Brazilian J.Med.Biol.Res 27,第1929-34页(1994))、Kettner等人(US 5,187,157)、N.Teno等人(Chem.Pharm.Bull.41,第1079-1090页(1993))、W.B.Young等人(“Small molecule inhibitors of plasma kallikrein”Bioorg.Med.Chem.Letts.16,第2034-2036页(2006))、Okada等人(“Development ofpotent and selective plasmin and plasma kallikrein inhibitors and studies onthe structure-activity relationship”Chem.Pharm.Bull.48,第1964-72页(2000))、Steinmetzer等人(“Trypsin-like serine protease inhibitors and theirpreparation and use”WO08/049595)、Zhang等人(“Discovery of highly potent smallmolecule kallikrein inhibitors”Medicinal Chemistry 2,第545-553页(2006))、Sinha等人(“Inhibitors of plasma kallikrein”WO08/016883)、Shigenaga等人(“PlasmaKallikrein Inhibitors”WO2011/118672)和Kolte等人(“Biochemical characterizationof a novel high-affinity and specific kallikrein inhibitor”,British Journalof Pharmacology(2011),162(7),1639-1649)所描述的。此外，Steinmetzer等人(“Serineprotease inhibitors”WO2012/004678)描述了作为人类纤维蛋白溶酶和血浆激肽释放酶的抑制剂的环化肽类似物。

迄今为止，仅两种选择性血浆激肽释放酶抑制剂已批准用于医学用途：艾卡拉肽(Ecallantide)和那纳德单抗(Lanadelumab)。艾卡拉肽被配制为注射用溶液。其为大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂，其存在过敏性反应的风险。那纳德单抗为用于预防患有遗传性血管性水肿的患者的血管性水肿的人类单克隆抗体，并且也被配制为注射用溶液。艾卡拉肽和那纳德单抗均未被研究或批准用于治疗糖尿病性黄斑水肿。本领域中已知的其他血浆激肽释放酶抑制剂通常为小分子，其中的一些包括高极性和可电离的官能团，诸如胍或脒。最近，已报导不具有胍或脒官能团特征的血浆激肽释放酶抑制剂。例如，Brandl等人(“N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides as inhibitors of plasmakallikrein”WO2012/017020)、Evans等人(“Benzylamine derivatives as inhibitors ofplasma kallikrein”WO2013/005045)、Allan等人(“Benzylamine derivatives”WO2014/108679)和Davie等人(“Heterocyclic derivates”WO2014/188211)。

血浆激肽释放酶抑制剂的玻璃体内注射为已知的(例如，参见Evans等人WO2013/005045)并且允许血浆激肽释放酶抑制剂直接递送至眼部组织。然而，作为溶液给药并且通过玻璃体内注射施用的小分子通常在数小时内从玻璃体中清除(例如，参见“Review:Practical Issues in Intravitreal Drug Delivery”，Journal of OcularPharmacology and Therapeutics，第17卷，第4期，2001，第393-401页，David Maurice以及“Prediction of Vitreal Half-Life Based on Drug Physiochemical Properties:Quantitative Structure-Pharmacokinetic Relationships(QSPKR)”，PharmaceuticalResearch，第26卷，第5期，2009，第1236-1260页，Chandrasekar Durairaj等人)。

玻璃体内注射是侵入性程序，并且因此需要减少清除率并且延长作用持续时间以增加在注射之间所需的时间段。Cook等人(“Pharmaceutical compositions”WO2014/108685)公开了含有悬浮血浆激肽释放酶抑制剂的组合物，其具有相对较长的溶解时间，因此提供相对较长的作用时间段。然而，含有悬浮活性剂的药物组合物的问题在于需要额外的制造步骤，诸如减小活性成分的粒度和控制活性成分的粒度分布。制剂中也存在悬浮液不均匀的风险。

具有更长作用持续时间的血浆激肽释放酶抑制剂公开于WO2019/030540中。这些抑制剂不具有与活性成分的悬浮液相关的缺点。包含所公开的血浆激肽释放酶抑制剂的药物组合物适合于注射至眼睛中，并且在眼部组织(特别是视网膜)中具有长作用持续时间。

针对血管内皮生长因子的DME的疗法(抗VEGF疗法)在DME的治疗中具有显著差异(Campochiaro，Aiello等人2016)。临床试验显示，当前使用的治疗(例如阿柏西普(aflibercept)

贝伐单抗(bevacizumab)、雷珠单抗(ranibizumab)和哌加他尼(pegaptanib))在一年之后比激光疗法更有效。然而，根据抗VEGF疗法，相当大比例(至多50％)的患有DME的患者并未实现视力增加(Nguyen，Brown等人2012)。

DME的治疗的功效可以通过其对视敏度的影响来测量。视敏度为通过患者观察到的疾病的症状，因此患者视敏度的任何变化或所述视敏度恶化的进展减缓为疾病治疗的改善。

因此，仍然需要针对视敏度受损的替代治疗。也仍然需要糖尿病性黄斑水肿的替代治疗。也仍然需要糖尿病性黄斑水肿和视敏度的治疗，所述治疗减缓病况的进展或防止患者病况的恶化。

发明内容

本发明的目的是提供一种视敏度受损的治疗，所述治疗减缓病况的进展或防止患者病况的恶化。

本发明的另一个目的是提供一种糖尿病性黄斑水肿的治疗，所述治疗减缓病况的进展或防止患者病况的恶化。

出人意料地，已发现玻璃体内施用药物组合物(其为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液(优选地水溶液))在患有DME或视敏度受损的患者中是有效的并且具有良好耐受性。就此而言，本发明提供了一种替代选择，其中不再在临床上推荐DME患者或患有视敏度受损的患者使用先前疗法，并且患者不接受先前疗法，特别是抗VEGF疗法。例如，可以不再在临床上推荐使用不同疗法(特别是抗VEGF疗法)的先前治疗，因为先前疗法无论出于何种原因(例如，因为已经历不良作用)均无法耐受。备选地或另外地，可以不再在临床上推荐使用不同疗法(特别是抗VEGF疗法)的先前治疗，因为先前治疗至少不导致DME或视敏度受损的进展的减缓。出人意料地，已发现该治疗在患者处于DME或视敏度受损的早期阶段的情况是特别有效的。也已发现，通过施用适当剂量，可以降低为了预防疾病的进展而需要的本文所描述的式A的药物组合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的玻璃体内注射的频率。玻璃体内注射对于患者而言是不舒适的，并且需要由医疗专业人士施用(即，不能自行施用)，因此降低这些玻璃体内注射的频率是有利的。

发明描述

本发明由所附权利要求限定。

在第一方面，本发明涉及一种用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

本发明还涉及一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

本发明还涉及式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

药物组合物优选地为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的水溶液。

玻璃体内施用优选地包括玻璃体内注射。玻璃体内施用优选地进入患者的至少一只眼睛中。玻璃体内施用也可以进入患者的两只眼睛中。

药物组合物的制剂如下文所定义。优选地，药物组合物为含有式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)、组氨酸和二水合海藻糖的水溶液。

组合物的pH优选地为约2至约10，更优选地约5至约7.5，甚至更优选地约5.3至约6，还更优选地约5.4至约5.8，并且最优选地约5.5。

式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度基于溶液中式A的化合物的游离碱的浓度。

式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度可以为约10μg/mL至约300μg/mL。优选地，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度可以为约10μg/mL至约200μg/mL。更优选地，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度可以为约30μg/mL至约100μg/mL。还更优选地，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度可以为约60μg/mL至约100μg/mL。式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度可以为约30μg/mL。式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度可以为约60μg/mL。式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度可以为约100μg/mL。

每次玻璃体内施用施用至多约100μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约10μL至约100μL的溶液。更优选地，每次玻璃体内施用施用约25μL至约100μL的溶液。更优选地，每次玻璃体内施用施用约50μL至约100μL的溶液。

优选地，每次玻璃体内施用施用约50μL至约60μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约60μL至约70μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约70μL至约80μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约80μL至约90μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约90μL至约100μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约50μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约60μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约70μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约80μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约90μL的溶液。优选地，每次玻璃体内施用施用约100μL的溶液。

患者可以处于DME的早期阶段。DME的早期阶段可以通过以下来定义：在施用式A的化合物之前，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，患者的至少一只眼睛的基线视敏度得分(BCVA)为56至73个字母。

治疗可以包括与抗VEGF治疗组合施用式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)。例如，组合接受的抗VEGF治疗可以选自阿柏西普

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。组合接受的抗VEGF治疗可以在与式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)相同的药物组合物中施用。备选地，组合接受的抗VEGF治疗可以在与式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)不同的药物组合物中施用。可以分开、顺序或同时施用不同的药物组合物。

优选地，使用药物组合物(其为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液)的治疗为DME的单一疗法。

优选地，患者在施用式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的同时不接受抗VEGF治疗。

优选地，先前抗VEGF治疗用于治疗视敏度受损或DME。例如，抗VEGF治疗可以为阿柏西普

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

优选地，先前抗VEGF治疗在用式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)治疗之前开始不超过36个月。优选地，患者在开始用式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)治疗之前接受抗VEGF治疗不少于8周。

使用药物组合物(其为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液)的治疗可以在任何时间段内施用，并且可以无限期或终生施用。优选地，在至少约12周的时间段内施用治疗。

使用药物组合物(其为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液)的治疗可以在第一时间段内以第一给药频率施用，随后在第二时间段内以第二给药频率施用，其中第二给药频率低于第一给药频率。第一时间段优选地大于约8周，并且更优选地大于约12周。第一给药频率可以为约每三周一次至约每五周一次。第二时间段可以为大于约8周、大于约12周、大于约16周、约8周至约16周、约8周至约12周或约12周。第二给药频率优选地低于约每六周一次。

备选地，可以以约每4周一次至约每12周一次的规则频率施用使用药物组合物(其为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液)的治疗。优选地，治疗约每4周施用一次。

优选地，用药物组合物(其为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液)进行治疗减缓DME的进展。

在第二方面，本发明涉及一种用于治疗视敏度受损的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

本发明还涉及一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于治疗视敏度受损，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

本发明还涉及式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗视敏度受损，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

患者可以处于视敏度受损的早期阶段。视敏度受损的早期阶段可以通过以下来定义：在施用式A的化合物之前，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，患者的至少一只眼睛的基线视敏度得分(BCVA)为56至73个字母。

优选地，使用药物组合物(其为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液)的治疗为视敏度受损的单一疗法。

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

优选地，用药物组合物(其为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液)进行治疗减缓视敏度受损的进展。

在第三方面，本发明涉及一种用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中患者处于DME的早期阶段。

其中患者处于DME的早期阶段。

其中患者处于DME的早期阶段。

患者处于DME的早期阶段。DME的早期阶段可以通过以下来定义：在施用式A的化合物之前，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，患者的至少一只眼睛的基线视敏度得分(BCVA)为56至73个字母。

患者可以先前已进行抗VEGF治疗。

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

在第四方面，本发明涉及一种用于治疗视敏度受损的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中患者处于视敏度受损的早期阶段。

其中患者处于视敏度受损的早期阶段。

其中患者处于视敏度受损的早期阶段。

患者处于视敏度受损的早期阶段。视敏度受损的早期阶段可以通过以下来定义：在施用式A的化合物之前，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，患者的至少一只眼睛的基线视敏度得分(BCVA)为56至73个字母。

治疗可以包括与抗VEGF治疗组合施用式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)。例如，组合接受的抗VEGF治疗可以为阿柏西普

患者可以已进行先前抗VEGF治疗。

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

在第五方面，本发明涉及一种用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中式A的化合物的游离碱的浓度，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度大于约30μg/mL，随后在第二时间段内以第二给药频率施用，其中第二给药频率低于第一给药频率。

优选地，基于溶液中式A的化合物的游离碱的浓度，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约60μg/mL至约300μg/mL。优选地，基于溶液中式A的化合物的游离碱的浓度，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约60μg/mL至约200μg/mL。优选地，基于溶液中式A的化合物的游离碱的浓度，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约60μg/mL至约100μg/mL。特别地，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度可以为约60μg/mL。特别地，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度可以为约100μg/mL。

式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第二时间段内施用时的浓度可以为约10μg/mL至约300μg/mL。优选地，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第二时间段内施用时的浓度可以为约10μg/mL至约200μg/mL。更优选地，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第二时间段内施用时的浓度可以为约30μg/mL至约100μg/mL。还更优选地，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度可以为约60μg/mL至约100μg/mL。式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第二时间段内施用时的浓度可以为约30μg/mL。式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第二时间段内施用时的浓度可以为约60μg/mL。式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第二时间段内施用时的浓度可以为约100μg/mL。

第一时间段可以大于约24周。优选地，第一时间段大于约20周。优选地，第一时间段大于约16周。优选地，第一时间段大于约12周。最优选地，第一时间段大于约8周。

第一时间段可以为约8周至约20周。第一时间段可以为约8周至约16周。第一时间段可以为约10周至约14周。第一时间段可以为约10周至约12周。第一时间段可以为约12周。

优选地，第二时间段可以为大于约8周、大于约12周、大于约16周、约8周至约16周、约8周至约12周或约12周。

优选地，第一给药频率为约每两周一次至约每6周一次。更优选地，第一给药频率为约每三周一次至约每五周一次。最优选地，第一给药频率为约每4周一次。

第二给药频率低于第一给药频率。例如，第二给药频率可以为约每六周一次、约每八周一次、约每十周一次或约每十二周一次。优选地，第二给药频率低于约每六周一次。更优选地，第二给药频率低于约每八周一次。最优选地，第二给药频率低于约每12周一次。

患者可以已进行先前抗VEGF治疗。

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

在第六方面，本发明涉及一种用于治疗视敏度受损的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

优选地，第二时间段为大于约8周、大于约12周、大于约16周、约8周至约16周、约8周至约12周或约12周。

患者可以已进行先前抗VEGF治疗。

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

视敏度受损的治疗

本发明的用途和方法可用于治疗视敏度受损。特别地，本发明的用途和方法可用于减缓视敏度受损的进展。视敏度受损涵盖其症状涉及视敏度降低的任何医学病况。例如，所述视敏度受损可以使用糖尿病性视网膜病变的早期治疗研究通过最佳矫正视敏度(BCVA)测量。具有视敏度受损的症状的病况的实例包括糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、与糖尿病性视网膜病变相关的视网膜血管通透性、视网膜血管阻塞、糖尿病、黄斑变性和神经病变。

本发明的用途和方法可用作针对视敏度受损的安全且耐受的治疗。

本发明的用途和方法可用于治疗先前已进行抗VEGF治疗的患者的视敏度受损。

本发明的用途和方法可用于治疗先前已进行针对视敏度受损或DME的抗VEGF治疗的患者的视敏度受损。

本发明的用途和方法可用于治疗处于视敏度受损的早期阶段的患者的视敏度受损。视敏度受损的早期阶段的特征可以在于具有56至73的基线视敏度BCVA值。

本发明的用途和方法可用于治疗视敏度受损，其中治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中式A的化合物的游离碱的浓度，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度大于约30μg/mL，随后在第二时间段内以第二给药频率施用，其中第二给药频率低于第一给药频率。

在这方面，本发明的用途和方法为患有视敏度受损的患者提供替代治疗，特别是在患者先前已用不同疗法(例如抗VEGF)治疗并且不再在临床上推荐该不同疗法的情况下，并且患者在进行本发明的用途和方法的治疗的同时不接受不同疗法。例如，可以不再在临床上推荐使用不同疗法(例如抗VEGF)的先前治疗，因为先前治疗无论出于何种原因(例如因为已经历不良作用)均无法耐受。备选地或另外地，可以不再在临床上推荐使用不同疗法(例如抗VEGF)的先前治疗，因为先前治疗并未至少导致视敏度受损的进展的减缓。

特别地，本发明的用途和方法为患有视敏度受损的患者提供替代治疗，特别是在患者先前已用抗VEGF疗法治疗并且不再在临床上推荐抗VEGF疗法的情况下，并且患者在进行本发明的用途和方法的治疗的同时不接受不同疗法。例如，可以不再在临床上推荐先前抗VEGF疗法，因为先前治疗无论出于何种原因(例如因为已经历不良作用)均无法耐受。备选地或另外地，可以不再在临床上推荐先前抗VEGF疗法，因为先前治疗并未至少导致视敏度受损的进展的减缓。优选地，先前抗VEGF疗法用于治疗视敏度受损和DME。

糖尿病性黄斑水肿(DME)的治疗

本发明的用途和方法可用于治疗糖尿病性黄斑水肿。特别地，本发明的用途和方法可用于减缓DME的进展。在一些实施方案中，用途和方法可用于治疗疾病状态的微血管并发症。

本发明的用途和方法可用作针对DME的安全且耐受的治疗。

本发明的用途和方法可用于治疗先前已进行抗VEGF治疗的患者的糖尿病性黄斑水肿。

本发明的用途和方法可用于治疗先前已进行针对视敏度受损或DME的抗VEGF治疗的患者的DME。

本发明的用途和方法可用于治疗处于DME的早期阶段的患者的糖尿病性黄斑水肿。DME的早期阶段的特征可以在于具有56至73的基线视敏度BCVA值。

本发明的用途和方法可用于治疗糖尿病性黄斑水肿，其中治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中式A的化合物的游离碱的浓度，式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度大于约30μg/mL，随后在第二时间段内以第二给药频率施用，其中第二给药频率低于第一给药频率。

在这方面，本发明的用途和方法为患有DME的患者提供替代治疗，特别是在患者先前已用不同疗法(例如抗VEGF)治疗并且不再在临床上推荐该不同疗法的情况下，并且患者在进行本发明的用途和方法的治疗的同时不接受不同疗法。例如，可以不再在临床上推荐使用不同疗法(例如抗VEGF)的先前治疗，因为先前治疗无论出于何种原因(例如因为已经历不良作用)均无法耐受。备选地或另外地，可以不再在临床上推荐使用不同疗法(例如抗VEGF)的先前治疗，因为先前治疗并未至少导致DME的进展的减缓。

特别地，本发明的用途和方法为患有DME的患者提供替代治疗，特别是在患者先前已用抗VEGF疗法治疗并且不再在临床上推荐抗VEGF疗法的情况下，并且患者在进行本发明的用途和方法的治疗的同时不接受不同疗法。例如，可以不再在临床上推荐先前抗VEGF疗法，因为先前治疗无论出于何种原因(例如因为已经历不良作用)均无法耐受。备选地或另外地，可以不再在临床上推荐先前抗VEGF疗法，因为先前治疗并未至少导致DME的进展的减缓。优选地，先前抗VEGF疗法用于治疗视敏度受损和DME。

施用

本发明的用途和方法涉及玻璃体内施用。因此，将式A的化合物施用至眼中。式A的化合物可以施用至一只眼睛、至少一只眼睛或两只眼睛中。

用于肠胃外施用的合适的装置包括针(包括微针)注射器、无针注射器和输注技术。

用途和方法可以涉及以无菌水溶液形式施用式A的化合物。在无菌条件下例如通过冻干和重构来制备肠胃外制剂可以使用本领域技术人员熟知的标准制药技术而容易地实现。例如，用于对本发明的组合物进行灭菌的合适的方法可以为最终灭菌，或无菌过滤随后进行无菌灌封(fill-finish)。最终灭菌方法、无菌过滤和无菌处理描述于美国药典(USPharmacopeia)USP<1211>药典制品的灭菌和无菌保证(Sterilization and SterilityAssurance of Compendial Articles)中，并且最终灭菌进一步描述于美国药典USP<1222>最终灭菌的药物产品-参数释放(Terminally Sterilized Pharmaceutical Products-Parametric Release)中。(参见美国药典(United States Pharmacopeia)(USP)37,NF32)。

可以在主治医师的监督下向患者施用组合物。

在本文所描述的本发明的治疗中的任一者中，患者优选地为人类。DME可以影响所有年龄的患者。因此，人类患者可以为儿童(年龄为0至18岁)或成人(18岁或更大)。

活性成分

活性成分为血浆激肽释放酶抑制剂，其为式A的化合物：

式A的化合物为N-[(R)-1-[(S)-1-(4-氨基甲基-苄基氨甲酰基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺。

式A的化合物也可以称为N-((R)-1-(((S)-1-((4-(氨基甲基)苄基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基)氨基)-3-(4-乙氧基苯基)-1-氧代丙-2-基)苯甲酰胺。

固体形式

应理解，本发明不受用于制备施用制剂的式A的固体化合物的特性(identity)限制。此外，式A的化合物的制剂涉及呈溶液形式的制剂，并且因此用于制备所述溶液的固体形式的特性对本发明没有影响；式A的化合物的游离碱为活性成分。盐酸盐固体形式用于本发明的实例中的制备方法中。然而，使用任何固体形式(包括任何盐、溶剂化物或水合物的任何固体形式)以制备式A的化合物的制剂在本发明的范围内。使用任何盐和/或溶剂化物的任何固体形式(即，盐、溶剂化物或盐的溶剂化物)以制备式A的化合物的制剂也在本发明的范围内。

用途和方法

本发明的用途和方法涉及玻璃体内施用式A的化合物。优选地，本发明的用途和方法涉及玻璃体内施用包含式A的化合物的药物组合物。更优选地，包含式A的化合物的药物组合物为包含式A的化合物的水溶液。

如本文中使用的，在其施用中(即在制剂、组合物或药物组合物中)对式A的化合物的任何提及是指施用用于如上文所概述的本发明的用途和方法的式A的化合物。

用途和方法优选地涉及施用药物组合物，特别是水溶液。优选地，在使用显微粒子计数测试测量时，药物组合物满足USP<788>(注射剂中的微粒物质)对容器体积为2mL的小体积注射的要求。使用显微粒子计数测试，USP<788>中提供的小体积注射的接受限制为所测试的每一个离散单元或所测试的每一个合并样品中存在的粒子数(实际或计算的)不超过3000个/容器(等于或大于10μm)，并且不超过300个/容器(等于或大于25μm)。

更优选地，在使用显微粒子计数测试测量时，药物组合物满足USP<788>(注射剂中的微粒物质)对大体积注射的要求。使用显微粒子计数测试，USP<788>中提供的大体积注射的接受限制为所测试的每一个离散单元或所测试的每一个合并样品中存在的粒子数(实际或计算的)不超过12个/毫升(等于或大于10μm)，并且不超过2个/毫升(等于或大于25μm)。

更优选地，在使用显微粒子计数测试测量时，药物组合物满足USP<789>(眼用溶液中的微粒物质)的要求。使用显微粒子计数测试，USP<789>中提供的接受限制为所测试的单元中存在的粒子的平均数不超过50个/毫升(等于或大于10μm)，并且不超过5个/毫升(等于或大于25μm)，并且不超过2个/毫升(等于或大于50μm)。

在本文中提到USP<788>和USP<789>是指美国药典(USP)37,NF 32中的USP<788>和USP<789>。

组合物可以为水性的。然而，组合物可以预配制为无菌非水性溶液或呈干燥形式，其可以随后用合适的水性媒介物(例如无菌无热原水)重构。组合物可以以本体溶液的形式提供，在使用之前例如用无菌无热原水将其进一步稀释。

组合物可以为低渗、等渗或高渗的。组合物通常具有约250至约350mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度(osmolality)。例如，组合物可以具有250、260、270、280、290、300、310、320、330、340或350mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度。

组合物的pH将通常为约2至约10，例如pH 2、3、4、5、6、7、8、9或10。组合物的pH优选地为约2至约10，更优选地约5至约7.5，甚至更优选地约5.3至约6，还更优选地约5.4至约5.8，并且最优选地约5.5。

通常，活性成分(即式A的化合物)以约10μg/mL至约300μg/mL、或约10μg/mL至约250μg/mL、或约10μg/mL至约200μg/mL、或约20μg/mL至约200μg/mL、或约20μg/mL至约160μg/mL、或约20μg/mL至约120μg/mL或约20μg/mL至约100μg/mL的浓度存在于组合物中。在优选的实施方案中，活性成分(即式A的化合物)以约30μg/mL至约100μg/mL的浓度存在于组合物中。此外，优选地，约30μg/mL至约60μg/mL的活性成分(即式A的化合物)存在于组合物中。更优选地，约60μg/mL至约100μg/mL的活性成分(即式A的化合物)存在于组合物中。通常，活性成分(即式A的化合物)以约30μg/mL、约60μg/mL、约100μg/mL、约120μg/mL、或约200μg/mL、或约250μg/mL或约300μg/mL的浓度存在于组合物中。所规定的浓度是指组合物中的式A的化合物的游离碱的浓度。式A的化合物的游离碱具有式A中描绘的结构。

式A的化合物的浓度为施用时的浓度。例如，这是向患者施用式A的化合物时所述式A的化合物的浓度。特别地，其为玻璃体内注射所述化合物时的浓度。式A的化合物的制剂通常为药物组合物。药物组合物为溶液，其可以优选地为水溶液。

用于本发明的式A的化合物可以以其药用盐的形式分离，诸如本文所描述的那些。药用盐通常为盐酸盐。

赋形剂

可以玻璃体内施用式A的化合物，即注射至眼睛中。式A的化合物可以与一种或多种药用赋形剂一起提供。术语“赋形剂”在本文中用于描述除活性成分以外的任何成分，其可以向制剂赋予功能特性(例如可注射性、稳定性增强、药物释放速率控制)和/或非功能特性(例如加工助剂或稀释剂)。赋形剂的选择在很大程度上将取决于诸如以下因素：特定施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。

式A的化合物可以与至少一种缓冲剂一起提供。缓冲剂的使用可以使pH的波动最小化，这可以改善稳定性和/或改善施用后受试者中的组合物的耐受性。可以用于本发明的组合物中的合适的缓冲剂包括组氨酸、乙酸盐、柠檬酸盐、二甲胂酸盐、bis-tris、马来酸盐、哌嗪、MES(2-(N-吗啉基)乙磺酸)、酒石酸盐、乳酸盐；琥珀酸盐；硫酸盐；磷酸盐；丙氨酸；咪唑；精氨酸和天冬酰胺。通常，缓冲剂选自组氨酸、马来酸盐和柠檬酸盐。优选地，缓冲剂为组氨酸。缓冲剂的pH将通常为约2至约10，例如约pH 2、3、4、5、6、7、8、9或10。缓冲剂的pH优选地为约2至约10，更优选地约5至约7.5，甚至更优选地约5.3至约6，还更优选地约5.4至约5.8，并且最优选地约5.5。

缓冲剂的pH可以通过添加酸或碱来调节。例如，缓冲剂的pH可以用盐酸调节。所提及的缓冲剂也旨在包括缓冲剂的盐。例如，组氨酸缓冲剂包括组氨酸盐酸盐缓冲剂。

式A的化合物可以与其量为约0.0001％至约1％、或约0.001％至约0.32％、任选地约0.01％至约0.16％的缓冲剂一起施用。式A的化合物可以与其量为按组合物的重量计约0.01％至约0.08％的缓冲剂一起施用。通常，式A的化合物可以与其量为按组合物的重量计约0.01％、0.02％、0.03％或0.04％的缓冲剂一起施用。

式A的化合物可以与至少一种非离子张度剂一起施用。非离子张度剂的使用可以帮助控制组合物的重量摩尔渗透浓度。非离子张度剂通常为碳水化合物并且优选地为糖。非离子张度剂可以选自包含以下各项的组：甘油；糖，例如葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、海藻糖、右旋糖、乳糖、麦芽糖、果糖、蔗糖和肌醇；羟乙基淀粉(hydroxyethyl starch)，例如羟乙基淀粉(hetastarch)和五聚淀粉(pentastarch)。非离子张度剂通常为海藻糖。优选地，非离子张度剂为海藻糖。

式A的化合物可以与作为缓冲剂的组氨酸和作为非离子张度剂的海藻糖一起施用。

式A的化合物可以作为低渗、等渗或高渗制剂施用。可以期望用于玻璃体内注射的制剂与玻璃体等渗，即具有与玻璃体相同的有效重量摩尔渗透浓度，以免破坏玻璃体和周围组织的液体平衡。

式A的化合物可以与其量为按组合物的重量计约0.1％至约30％(例如约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2.5％、5％、10％、15％、20％、25％或30％)的非离子张度剂一起施用。式A的化合物可以与其量为按组合物的重量计约1％至约20％、或约5％至约15％、或约7％至约12％或按组合物的重量计约8％至约10％的非离子张度剂一起施用。通常，式A的化合物可以与其量为按组合物的重量计约8％、9％或10％的非离子张度剂一起施用。

式A的化合物可以以重量摩尔渗透浓度为约250至约350mOsmol/kg的制剂的形式施用。例如，制剂可以具有250、260、270、280、290、300、310、320、330、340或350mOsmol/kg的重量摩尔渗透浓度。技术人员将理解，所使用的非离子张度剂的量可以根据药剂的特定选择和组合物中的其他组分而变化。

式A的化合物可以与非离子表面活性剂一起施用，所述非离子表面活性剂诸如羧酸酯、聚乙二醇酯、脂肪酸的二醇酯、乙氧基化脂族醇、聚氧乙烯表面活性剂、山梨糖醇酯、山梨糖醇酯的乙氧基化衍生物、脂肪酸的二醇酯和泊洛沙姆(poloxamer)。聚氧乙烯表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，其也称为聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，

80)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，

40)和聚山梨醇酯20(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，

20)。优选地，非离子表面活性剂为聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯。更优选地，非离子表面活性剂为聚山梨醇酯20。

备选地，式A的化合物可以以不含或基本上不含非离子表面活性剂的制剂的形式施用，所述非离子表面活性剂诸如羧酸酯、聚乙二醇酯、脂肪酸的二醇酯、乙氧基化脂族醇、聚氧乙烯表面活性剂、山梨糖醇酯、山梨糖醇酯的乙氧基化衍生物、脂肪酸的二醇酯和泊洛沙姆。聚氧乙烯表面活性剂包括聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，其也称为聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯，

80)、聚山梨醇酯40(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，

40)和聚山梨醇酯20(聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯，

20)。本发明的组合物优选地不含聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)。

式A的化合物可以与作为缓冲剂的组氨酸和作为非离子张度剂的海藻糖一起施用，并且可以任选地不含或基本上不含聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)。

式A的化合物可以与抗氧化剂一起施用，所述抗氧化剂诸如丙酮、亚硫酸氢钠、丁基化羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、半胱氨酸、半胱氨酸HCl、连二亚硫酸钠、龙胆酸、龙胆酸乙醇胺、谷氨酸单钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钾、偏亚硫酸氢钠、单硫代甘油、没食子酸丙酯、亚硫酸钠、硫代乙醇酸钠或抗坏血酸。备选地，特别是对于组合物的眼内使用，封装可以以控制组合物氧化的可能性的方式来配置，包括例如在制造期间用惰性气体吹扫。

式A的化合物可以以适合于玻璃体内施用的任何方法配制，例如以在上文所描述的制剂配制。这些制剂可以通过本领域技术人员将熟知和理解的标准程序来制备。

制备

式A的化合物可以通过包括以下步骤的方法来配制：

a)制备至少一种非离子张度剂和至少一种缓冲剂在水中的溶液；

b)将式A的化合物或其药用盐溶解于步骤(a)中制备的溶液中；

其中至少一种非离子张度剂、至少一种缓冲剂和式A的化合物如本文所定义。

优选地，步骤(a)中使用的水为无菌注射用水。

所述方法可以进一步包括以下步骤：

(c)将至少一种非离子张度剂和至少一种缓冲剂的水溶液添加至步骤(b)中制备的溶液中；和/或

(d)对溶液进行灭菌。

优选地，通过无菌过滤来进行步骤(d)中的灭菌。

用于制备适用于本发明的制剂的另一种方法包括将水添加至包含至少一种非离子张度剂、至少一种缓冲剂和活性成分的非水性制剂中，其中所述活性成分为式A的化合物或其药用盐，并且其中至少一种非离子张度剂、至少一种缓冲剂和式A的化合物如本文所定义。

式A的化合物的任何固体形式可以用于制备制剂。制剂可以以溶液制剂的形式提供。

将容易地理解，本发明不限于使用特定固体形式。任何其他固体形式也可以用于制备式A的化合物的溶液制剂。

定义

术语“水性”意指组合物包括水作为溶剂。通常，组合物中的水的含量按组合物的重量计大于或等于约35％，优选地按组合物的重量计大于约50％，例如按组合物的重量计大于约60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、97％、98％或99％。

术语“包含”涵盖“包括”以及“由…组成”，例如“包含”X的组合物可以仅仅由X组成，或者可以包括额外某物，例如X+Y。

词语“基本上”不排除“完全”，例如“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，词语“基本上”可以从本发明的定义中省略。

关于数量x(不包括时间的测量结果)的术语“约”为任选的并且意指例如x±10％。

关于周的测量结果的术语“约”为任选的并且意指例如“4周±1周”。更特别地，关于周的测量结果的术语“约”为任选的并且意指例如“4周±3天”。

“药用盐”意指生理学上或毒理学上可耐受的盐，并且在适当时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。例如，(i)在化合物含有一个或多个酸性基团(例如羧基)的情况下，可以形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，或与有机胺诸如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如赖氨酸)等的盐；(ii)在化合物含有碱性基团(诸如氨基)的情况下，可以形成的药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、富马酸盐、马尿酸盐、樟脑酸盐、昔萘酸盐(xinafoate)、对乙酰氨基苯甲酸盐、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。

也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。

关于合适的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的“Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection and Use(药用盐手册：性质、选择和用途)”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。

应理解，“其药用盐和/或溶剂化物”意指“其药用盐”、“其药用溶剂化物”和“其盐的药用溶剂化物”。

在用于本发明的组合物的化合物以一种或多种几何、光学、对映异构、非对映异构和互变异构形式存在的情况下，包括但不限于顺式形式和反式形式，E-形式和Z-形式，R-形式、S-形式和内消旋形式，酮形式和烯醇形式，则除非另外陈述，否则对特定化合物的提及包括所有这些异构形式，包括其外消旋混合物和其他混合物。适当时，这样的异构体可以通过应用或调整已知方法(例如层析技术和重结晶技术)而从其混合物中分离。适当时，这样的异构体可以通过应用或调整已知方法(例如不对称合成)来制备。

对特定化合物的提及也包括所有同位素变体，包括氘化变体。

在本发明的上下文中，在本文中提及“治疗”包括提及治愈、缓解、防止、预防病况/适应症/疾病的恶化；保护性治疗；减缓病况/适应症/疾病的进展或减缓病况/适应症/疾病的发作。名词“治疗(treatment)”可以与动词“治疗(to treat)”互换使用，其具有相同含义。

“抗VEGF治疗”和“抗VEGF疗法”可以通篇互换使用。抗VEGF治疗包括包括施用抗血管内皮生长因子的任何治疗。这样的抗VEGF疗法的实例包括使用阿柏西普

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。如本文中使用的，抗VEGF治疗是指用于治疗任何病况的抗VEGF疗法。特别地，抗VEGF疗法是指用于通过玻璃体内注射来治疗任何病况的抗VEGF疗法。优选地，抗VEGF疗法是指针对DME或视敏度受损的抗VEGF疗法。

如本文中使用的，“AE”是指不良事件，并且具有本领域技术人员将容易理解的常见的临床含义。

术语“糖尿病性黄斑水肿”或“DME”将被技术人员容易地理解，并且包括所有类型的DME。DME可以与术语中心受累的DME(center-involving DME，ciDME)互换使用。“水肿(Edema)”也可以称为“水肿(Oedema)”，并且两个术语可以通篇互换使用。

术语“视敏度受损”涵盖其症状涉及视敏度降低的任何医学病况。例如，所述视敏度受损可以使用糖尿病性视网膜病变的早期治疗研究通过最佳矫正视敏度(BCVA)测量。具有视敏度受损的症状的病况的实例包括糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、与糖尿病性视网膜病变相关的视网膜血管通透性、视网膜血管阻塞、糖尿病、黄斑变性和神经病变。

如本文中使用的，多个特征指标可以用于评定DME或视敏度受损的症状。例如，通过标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，可以根据最佳矫正视敏度(BCVA)评定的视敏度值可以指示DME或视敏度受损。在基线处在患者中测量DME或视敏度受损的存在。例如，所牵涉的眼睛的BCVA得分≥19且≤73个字母可以为DME或视敏度受损的症状。备选地，BCVA得分≥19且≤55个字母可以为DME或视敏度受损的症状。

“DME的早期阶段”可以通过在基线处患者的BCVA得分≥56且≤73来定义。这也可以互换地称为“DME的早期发作”。“视敏度受损的早期阶段”可以通过在基线处患者的BCVA得分≥56且≤73来定义。这也可以互换地称为“视敏度受损的早期发作”。

如本文中使用的，“式A的化合物”应理解为是指“式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)”。

关于任何值的测量，术语“基线”是指在任何治疗开始之前所述值的测量。

“μg”是指微克的量度，并且可以与“ug”互换使用。

术语“给药频率”是指在单位时间段内给予的剂量数。因此，减少或降低的给药频率是指以下各项中的任一者：

·在相同给定时间段内剂量更少；

·在更长时间段内剂量数相同；

·在更长时间段内剂量更少。

术语“剂量”可以与对“玻璃体内施用”的任何提及互换使用，其可以例如是指玻璃体内注射。

如本文中使用的，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表，根据最佳矫正视敏度(BCVA)测量视敏度得分。参见Ferris FL III等人“New visual acuitycharts for clinical research”Am J Ophthalmol 1982；94:91-6，使用ETDRS表来测量BCVA的程序概述于Ophthalmology 1991；98:741-756中。

例示性编号实施方案

1.一种用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

2.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

3.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

4.一种用于治疗视敏度受损的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

5.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗视敏度受损中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

6.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗视敏度受损，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

7.根据实施方案1或4中任一项所述的方法，根据实施方案2或5中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3或6中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的水溶液。

8.根据实施方案1、4或7中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中玻璃体内施用包括玻璃体内注射。

9.根据实施方案1、4或7至8中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至8中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至8中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中将所述药物组合物玻璃体内施用至所述患者的至少一只眼睛中。

10.根据实施方案1、4或7至9中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至9中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至9中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中将所述药物组合物玻璃体内施用至所述患者的两只眼睛中。

11.根据实施方案1、4或7至10中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至10中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至10中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述溶液进一步包含至少一种非离子张度剂。

12.根据实施方案11所述的方法，根据实施方案11所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案11所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述至少一种非离子张度剂为海藻糖。

13.根据实施方案12所述的方法，根据实施方案12所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案12所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述海藻糖以二水合海藻糖形式提供。

14.根据实施方案1、4或7至13中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至13中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至13中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述溶液进一步包含组氨酸。

15.根据实施方案1、4或7至14中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至14中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至14中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述药物组合物包括所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)、组氨酸和二水合海藻糖的水溶液。

16.根据实施方案1、4或7至15中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至15中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至15中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述药物组合物具有约2至约10、优选地约5至约7.5、优选地约5.3至约6和优选地约5.4至约5.8的pH。

17.根据实施方案1、4或7至16中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至16中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至16中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述药物组合物具有约5.5的pH。

18.根据实施方案1、4或7至17中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至17中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至17中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约10μg/mL至约300μg/mL。

19.根据实施方案1、4或7至18中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至18中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至18中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约10μg/mL至约250μg/mL。

20.根据实施方案1、4或7至19中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至19中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至19中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约10μg/mL至约200μg/mL。

21.根据实施方案1、4或7至20中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至20中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至20中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约200μg/mL。

22.根据实施方案1、4或7至21中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至21中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约160μg/mL。

23.根据实施方案1、4或7至22中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至22中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至22中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约120μg/mL。

24.根据实施方案1、4或7至23中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至23中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至23中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约100μg/mL。

25.根据实施方案1、4或7至24中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至24中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至24中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约30μg/mL至约100μg/mL。

26.根据实施方案1、4或7至25中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至25中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至25中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约60μg/mL至约100μg/mL。

27.根据实施方案1、4或7至25中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至25中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至25中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约30μg/mL。

28.根据实施方案1、4或7至26中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至26中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至26中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约60μg/mL。

29.根据实施方案1、4或7至26中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至26中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至26中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约100μg/mL。

30.根据实施方案1、4或7至23中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至23中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至23中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约120μg/mL。

31.根据实施方案1、4或7至21中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至21中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约200μg/mL。

32.根据实施方案1、4或7至31中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至31中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至31中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约10μL至约100μL的所述溶液。

33.根据实施方案1、4或7至32中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至32中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至32中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约25μL至约100μL的所述溶液。

34.根据实施方案1、4或7至33中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至33中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至33中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL至约100μL的所述溶液。

35.根据实施方案1、4或7至34中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至34中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至34中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL至约60μL的所述溶液。

36.根据实施方案1、4或7至34中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至34中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至34中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约60μL至约70μL的所述溶液。

37.根据实施方案1、4或7至34中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至34中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至34中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约70μL至约80μL的所述溶液。

38.根据实施方案1、4或7至34中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至34中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至34中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约80μL至约90μL的所述溶液。

39.根据实施方案1、4或7至34中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至34中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至34中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约90μL至约100μL的所述溶液。

40.根据实施方案1、4或7至35中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至35中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至35中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL的所述溶液。

41.根据实施方案1、4或7至36中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至36中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至36中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约60μL的所述溶液。

42.根据实施方案1、4、7至34或36至37中任一项所述的方法，根据实施方案2、5、7至34或36至37中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6、7至34或36至37中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约70μL的所述溶液。

43.根据实施方案1、4、7至34或37至38中任一项所述的方法，根据实施方案2、5、7至34或37至38中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6、7至34或37至38中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约80μL的所述溶液。

44.根据实施方案1、4、7至34或38至39中任一项所述的方法，根据实施方案2、5、7至34或38至39中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6、7至34或38至39中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约90μL的所述溶液。

45.根据实施方案1、4、7至34或39至40中任一项所述的方法，根据实施方案2、5、7至34或39至40中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6、7至34或39至40中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约100μL的所述溶液。

46.根据实施方案1、4或7至45中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至45中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至45中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中在施用所述式A的化合物之前，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，所述患者的至少一只眼睛的基线视敏度得分(BCVA)为19至73个字母。

47.根据实施方案1、4或7至46中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至46中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至46中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述患者处于DME或视敏度受损的早期阶段。

48.根据实施方案47所述的方法，根据实施方案47所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案47所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中处于DME或视敏度受损的早期阶段的患者通过以下来定义：在施用所述式A的化合物之前，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，至少一只眼睛的基线视敏度得分(BCVA)为56至73个字母。

49.根据实施方案1、4或7至48中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至48中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至48中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗为DME或视敏度受损的单一疗法。

50.根据实施方案1、4或7至49中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至49中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至49中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述抗VEGF治疗选自阿柏西普

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

51.根据实施方案1、4或7至50中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至50中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至50中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述抗VEGF为阿柏西普

52.根据实施方案1、4或7至50中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至50中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至50中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述患者在开始用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)治疗之前接受抗VEGF治疗不超过36个月。

53.根据实施方案1、4或7至52中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至52中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至52中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述患者在开始用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)治疗之前接受抗VEGF治疗不少于8周。

54.根据实施方案1、4或7至53中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至53中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至53中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述患者在施用所述式A的化合物的同时不接受抗VEGF治疗。

55.根据实施方案1、4或7至54中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至54中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至54中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中在至少约12周的时间段内施用所述治疗。

56.根据实施方案1、4或7至55中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至55中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至55中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，随后在第二时间段内以第二给药频率施用，其中所述第二给药频率低于所述第一给药频率。

57.根据实施方案56所述的方法，根据实施方案56所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段大于约8周。

58.根据实施方案56至57中任一项所述的方法，根据实施方案56至57中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至57中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段大于约12周。

59.根据实施方案56至57中任一项所述的方法，根据实施方案56至57中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至57中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段为约10周至约12周。

60.根据实施方案56至59中任一项所述的方法，根据实施方案56至59中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至59中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段为约12周。

61.根据实施方案56至60中任一项所述的方法，根据实施方案56至60中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至60中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一给药频率为约每三周一次至约每五周一次。

62.根据实施方案61所述的方法，根据实施方案61所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案61所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一给药频率为约每四周一次。

63.根据实施方案56至62中任一项所述的方法，根据实施方案56至62中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至62中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段大于约8周。

64.根据实施方案56至63中任一项所述的方法，根据实施方案56至63中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至63中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段大于约12周。

65.根据实施方案56至64中任一项所述的方法，根据实施方案56至64中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至64中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段大于约16周。

66.根据实施方案56至63中任一项所述的方法，根据实施方案56至63中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至63中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段为约8周至约12周。

67.根据实施方案56至63中任一项所述的方法，根据实施方案56至63中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至63中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段为约12周。

68.根据实施方案56至67中任一项所述的方法，根据实施方案56至67中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至67中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二给药频率低于约每六周一次。

69.根据实施方案56至68中任一项所述的方法，根据实施方案56至68中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至68中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二给药频率低于约每八周一次。

70.根据实施方案56至69中任一项所述的方法，根据实施方案56至69中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案56至69中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二给药频率低于约每十二周一次。

71.根据实施方案1、4或7至55中任一项所述的方法，根据实施方案2、5或7至55中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6或7至55中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗约每4周施用一次至每12周施用一次。

72.根据实施方案1、4、7至55或71中任一项所述的方法，根据实施方案2、5、7至55或71中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6、7至55或71中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗约每4周施用一次。

73.根据实施方案1、4、7至55或71中任一项所述的方法，根据实施方案2、5、7至55或71中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6、7至55或71中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗约每8周施用一次。

74.根据实施方案1、4、7至55或71中任一项所述的方法，根据实施方案2、5、7至55或71中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6、7至55或71中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗约每12周施用一次。

75.根据实施方案1、4、7至55或71至74中任一项所述的方法，根据实施方案2、5、7至55或71至74中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6、7至55或71至74中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中将所述治疗终生大致规律地施用。

76.一种用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者处于DME的早期阶段。

77.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者处于DME的早期阶段。

78.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者处于DME的早期阶段。

79.一种用于治疗视敏度受损的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者处于视敏度受损的早期阶段。

80.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗视敏度受损中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者处于视敏度受损的早期阶段。

81.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗视敏度受损，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者处于视敏度受损的早期阶段。

82.根据实施方案76或79中任一项所述的方法，根据实施方案77或80中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78或81中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

83.根据实施方案76或79中任一项所述的方法，根据实施方案77或80中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78或81中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

84.根据实施方案76、79或82至83中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至83中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至83中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

85.根据实施方案76、79或82至84中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至84中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至84中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

86.根据实施方案76、79或82至85中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至85中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至85中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

87.根据实施方案76、79或82至86中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至86中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至86中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

88.根据实施方案76、79或82至87中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至87中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至87中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

89.根据实施方案76、79或82至88中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至88中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至88中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

90.根据实施方案76、79或82至89中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至89中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至89中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约30μg/mL至100μg/mL。

91.根据实施方案76、79或82至90中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至90中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至90中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约60μg/mL至100μg/mL。

92.根据实施方案76、79或82至90中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至90中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至90中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

93.根据实施方案76、79或82至91中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至91中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至91中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

94.根据实施方案76、79或82至91中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至91中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至91中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

95.根据实施方案76、79或82至89中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至89中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至89中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

96.根据实施方案76、79或82至87中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至87中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至87中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

97.根据实施方案76、79或82至96中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至96中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至96中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约10μL至约100μL的所述溶液。

98.根据实施方案76、79或82至97中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至97中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至97中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约25μL至约100μL的所述溶液。

99.根据实施方案76、79或82至98中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至98中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至98中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL至约100μL的所述溶液。

100.根据实施方案76、79或82至99中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至99中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至99中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL至约60μL的所述溶液。

101.根据实施方案76、79或82至99中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至99中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至99中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约60μL至约70μL的所述溶液。

102.根据实施方案76、79或82至99中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至99中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至99中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约70μL至约80μL的所述溶液。

103.根据实施方案76、79或82至99中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至99中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至99中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约80μL至约90μL的所述溶液。

104.根据实施方案76、79或82至99中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至99中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至99中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约90μL至约100μL的所述溶液。

105.根据实施方案76、79或82至100中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至100中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至100中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL的所述溶液。

106.根据实施方案76、79或82至101中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至101中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至101中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约60μL的所述溶液。

107.根据实施方案76、79或82至99或101至102中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至99或101至102中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至99或101至102中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约70μL的所述溶液。

108.根据实施方案76、79或82至99或102至103中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至99或102至103中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至99或102至103中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约80μL的所述溶液。

109.根据实施方案76、79或82至99或103104中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至99或103至104中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至99或103至104中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约90μL的所述溶液。

110.根据实施方案76、79或82至99或104中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至99或104中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至99或104中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约100μL的所述溶液。

111.根据实施方案76、79或82至110中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至110中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至110中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述溶液进一步包含至少一种非离子张度剂。

112.根据实施方案111所述的方法，根据实施方案111所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案111所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述至少一种非离子张度剂为海藻糖。

113.根据实施方案112所述的方法，根据实施方案112所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案112所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述海藻糖以二水合海藻糖形式提供。

114.根据实施方案76、79或82至113中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至113中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至113中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述溶液进一步包含组氨酸。

115.根据实施方案76、79或82至114中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至114中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至114中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

116.根据实施方案76、79或82至115中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至115中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至115中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

117.根据实施方案76、79或82至116中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至116中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至116中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述药物组合物具有约5.5的pH。

118.根据实施方案76、79或82至117中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至117中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至117中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗为DME或视敏度受损的单一疗法。

119.根据实施方案76、79或82至118中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至118中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至118中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

120.根据实施方案119所述的方法，根据实施方案119所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案119所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述抗VEGF治疗选自阿柏西普

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

121.根据实施方案119至120中任一项所述的方法，根据实施方案119至120中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案119至120中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述抗VEGF为阿柏西普

122.根据实施方案119至121中任一项所述的方法，根据实施方案119至121中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案119至121中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

123.根据实施方案119至122中任一项所述的方法，根据实施方案119至122中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案119至122中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

124.根据实施方案76、79或82至123中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至123中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至123中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

125.根据实施方案76、79或82至124中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至124中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至124中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中在至少约12周的时间段内施用所述治疗。

126.根据实施方案76、79或82至125中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至125中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至125中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

127.根据实施方案126所述的方法，根据实施方案126所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段大于约8周。

128.根据实施方案126至127中任一项所述的方法，根据实施方案126至127中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至127中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段大于约12周。

129.根据实施方案126至127中任一项所述的方法，根据实施方案126至127中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至127中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段为约10周至约12周。

130.根据实施方案126至129中任一项所述的方法，根据实施方案126至129中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至129中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段为约12周。

131.根据实施方案126至130中任一项所述的方法，根据实施方案126至130中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至130中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一给药频率为约每三周一次至约每五周一次。

132.根据实施方案131所述的方法，根据实施方案131所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案131所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一给药频率为约每四周一次。

133.根据实施方案126至132中任一项所述的方法，根据实施方案126至132中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至132中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段大于约8周。

134.根据实施方案126至133中任一项所述的方法，根据实施方案126至133中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至133中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段大于约12周。

135.根据实施方案126至134中任一项所述的方法，根据实施方案126至134中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至134中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段大于约16周。

136.根据实施方案126至133中任一项所述的方法，根据实施方案126至133中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至133中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段为约8周至约12周。

137.根据实施方案126至133中任一项所述的方法，根据实施方案126至133中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至133中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段为约12周。

138.根据实施方案126至137中任一项所述的方法，根据实施方案126至137中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至137中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二给药频率低于约每六周一次。

139.根据实施方案126至138中任一项所述的方法，根据实施方案126至138中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至138中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二给药频率低于约每八周一次。

140.根据实施方案126至139中任一项所述的方法，根据实施方案126至139中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案126至139中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二给药频率低于约每十二周一次。

141.根据实施方案76、79或82至125中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至125中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至125中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗约每4周施用一次至每12周施用一次。

142.根据实施方案76、79或82至125或141中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至125或141中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至125或141中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗约每4周施用一次。

143.根据实施方案76、79或82至125或141中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至125或141中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至125或141中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗约每8周施用一次。

144.根据实施方案76、79或82至125或141中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至125或141中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至125或141中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗约每12周施用一次。

145.根据实施方案76、79或82至125或141至144中任一项所述的方法，根据实施方案77、80或82至125或141至144中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案78、81或82至125或141至144中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中将所述治疗终生规律地施用。

146.一种用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度大于约30μg/mL，随后在第二时间段内以第二给药频率施用，其中所述第二给药频率低于所述第一给药频率。

147.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

148.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

149.一种用于治疗视敏度受损的方法，所述方法包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

150.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗视敏度受损中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

151.式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在制备药物中的用途，所述药物用于治疗视敏度受损，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

152.根据实施方案146或149中任一项所述的方法，根据实施方案147或150中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148或151中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约60μg/mL至约300μg/mL。

153.根据实施方案146、149或152中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约60μg/mL至约200μg/mL。

154.根据实施方案146、149或152至153中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至153中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至153中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约60μg/mL至约100μg/mL。

155.根据实施方案146、149或152至154中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至154中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至154中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约60μg/mL。

156.根据实施方案146、149或152至154中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至154中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至154中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约100μg/mL。

157.根据实施方案146、149或152至153中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至153中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至153中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约120μg/mL。

158.根据实施方案146、149或152至153中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至153中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至153中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在第一时间段内施用时的浓度为约200μg/mL。

159.根据实施方案146、149或152至158中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至158中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至158中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约10μg/mL至约300μg/mL。

160.根据实施方案146、149或152至159中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至159中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至159中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约10μg/mL至约250μg/mL。

161.根据实施方案146、149或152至160中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至160中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至160中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约10μg/mL至约200μg/mL。

162.根据实施方案146、149或152至161中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至161中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至161中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约20μg/mL至约200μg/mL。

163.根据实施方案146、149或152至162中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至162中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至162中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约20μg/mL至约160μg/mL。

164.根据实施方案146、149或152至163中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至163中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至163中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约20μg/mL至约120μg/mL。

165.根据实施方案146、149或152至164中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至164中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至164中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约30μg/mL至100μg/mL。

166.根据实施方案146、149或152至165中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至165中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至165中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约60μg/mL至100μg/mL。

167.根据实施方案146、149或152至165中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至165中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至165中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约30μg/mL。

168.根据实施方案146、149或152至166中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至166中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至166中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约60μg/mL。

169.根据实施方案146、149或152至166中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至166中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至166中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约100μg/mL。

170.根据实施方案146、149或152至164中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至164中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至164中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约120μg/mL。

171.根据实施方案146、149或152至162中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至162中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至162中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在所述第二时间段内施用时的浓度为约200μg/mL。

172.根据实施方案146、149或152至171中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至171中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至171中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约100μL至约100μL的所述溶液。

173.根据实施方案146、149或152至172中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至172中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至172中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约25μL至约100μL的所述溶液。

174.根据实施方案146、149或152至173中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至173中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至173中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL至约100μL的所述溶液。

175.根据实施方案146、149或152至174中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至174中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至174中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL至约60μL的所述溶液。

176.根据实施方案146、149或152至174中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至174中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至174中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约60μL至约70μL的所述溶液。

177.根据实施方案146、149或152至174中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至174中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至174中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约70μL至约80μL的所述溶液。

178.根据实施方案146、149或152至174中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至174中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至174中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约80μL至约90μL的所述溶液。

179.根据实施方案146、149或152至174中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至174中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至174中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约90μL至约100μL的所述溶液。

180.根据实施方案146、149或152至175中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至175中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至175中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL的所述溶液。

181.根据实施方案146、149或152至176中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至176中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至176中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约60μL的所述溶液。

182.根据实施方案146、149或152至174或176至177中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至174或176至177中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至174或176至177中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约70μL的所述溶液。

183.根据实施方案146、149或152至174或177至178中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至174或177至178中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至174或177至178中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约80μL的所述溶液。

184.根据实施方案146、149或152至174或178至179中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至174或178至179中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至174或178至179中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约90μL的所述溶液。

185.根据实施方案146、149或152至174或179中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至174或179中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至174或179中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中每次玻璃体内施用施用约100μL的所述溶液。

186.根据实施方案146、149或152至185中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至185中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至185中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

187.根据实施方案146、149或152至186中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至186中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至186中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述患者处于DME或视敏度受损的早期阶段。

188.根据实施方案187所述的方法，根据实施方案187所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案187所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

189.根据实施方案146、149或152至188中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至188中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至188中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段大于约8周。

190.根据实施方案146、149或152至189中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至189中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至189中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段大于约12周。

191.根据实施方案146、149或152至189中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至189中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至189中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段为约10周至约12周。

192.根据实施方案146、149或152至189中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至189中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至189中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一时间段为约12周。

193.根据实施方案146、149或152至192中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至192中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至192中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第一给药频率为约每三周一次至约每五周一次。

194.根据实施方案146、149或152至193中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至193中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至193中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段大于约8周。

195.根据实施方案146、149或152至194中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至194中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至194中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段大于约12周。

196.根据实施方案146、149或152至195中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至195中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至195中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段大于约16周。

197.根据实施方案146、149或152至194中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至194中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至194中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段为约8周至约12周。

198.根据实施方案146、149或152至194中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至194中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至194中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二时间段为约12周。

199.根据实施方案146、149或152至198中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至198中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至198中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二给药频率低于约每六周一次。

200.根据实施方案146、149或152至199中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至199中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至199中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二给药频率低于约每八周一次。

201.根据实施方案146、149或152至200中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至200中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至200中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述第二给药频率低于约每十二周一次。

202.根据实施方案146、149或152至201中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至201中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至201中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述溶液进一步包含至少一种非离子张度剂。

203.根据实施方案202所述的方法，根据实施方案202所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案202所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述至少一种非离子张度剂为海藻糖。

204.根据实施方案203所述的方法，根据实施方案203所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案203所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述海藻糖以二水合海藻糖形式提供。

205.根据实施方案146、149或152至204中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至204中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至204中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述溶液进一步包含组氨酸。

206.根据实施方案146、149或152至205中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至205中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至205中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

207.根据实施方案146、149或152至206中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至206中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至206中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

208.根据实施方案146、149或152至207中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至207中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至207中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述药物组合物具有约5.5的pH。

209.根据实施方案146、149或152至208中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至208中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至208中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述治疗为DME或视敏度受损的单一疗法。

210.根据实施方案146、149或152至209中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至209中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至209中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

211.根据实施方案210所述的方法，根据实施方案210所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案210所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述抗VEGF治疗选自阿柏西普

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

212.根据实施方案210至211中任一项所述的方法，根据实施方案210至211中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案210至211中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述抗VEGF为阿柏西普

213.根据实施方案210至212中任一项所述的方法，根据实施方案210至212中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案210至212中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

214.根据实施方案210至213中任一项所述的方法，根据实施方案210至213中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案210至213中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

215.根据实施方案146、149或152至215中任一项所述的方法，根据实施方案147、150或152至215中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案148、151或152至215中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

216.根据实施方案1、4、7至75、119至123或210至214中任一项所述的方法；或当引用实施方案119至123中的任一项时根据实施方案124至145中任一项所述的方法；或当引用实施方案119至123中的任一项时根据实施方案215所述的方法；

根据实施方案2、5、7至75、119至123或210至214中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)；或当引用实施方案119至123中的任一项时根据实施方案124至145中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)；或当引用实施方案119至123中的任一项时根据实施方案215所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)；或

根据实施方案3、6、7至75、119至123或210至214中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途；或当引用实施方案119至123中的任一项时根据实施方案124至145中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途；或当引用实施方案119至123中的任一项时根据实施方案215所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途；

其中先前抗VEGF治疗用于治疗视敏度受损或DME。

217.根据实施方案1、4、7至75、76、79、82至145、146、149或152至216中任一项所述的方法，根据实施方案2、5、7至75、77、80、82至145、147、150或152至216中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案3、6、7至75、78、81、82至145、148、151或152至216中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中用包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的所述溶液进行治疗减缓视敏度受损或DME的进展。

218.根据实施方案1、4或7至53中任一项所述的方法；当未引用实施方案54时根据实施方案55至75中任一项所述的方法；根据实施方案76、79或82至123中任一项所述的方法；当未引用实施方案124时根据实施方案125至145中任一项所述的方法；根据实施方案146、149或152至214中任一项所述的方法；或当未引用实施方案54、124或215中的任一项时根据实施方案216或217中任一项所述的方法，或

根据实施方案2、5或7至53中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)；当未引用实施方案54时根据实施方案55至75中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)；根据实施方案77、80或82至123中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)；当未引用实施方案124时根据实施方案125至145中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)；根据实施方案147、150或152至214中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)；或当未引用实施方案54、124或215中的任一项时根据实施方案216或217中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或

根据实施方案3、6或7至53中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途；当未引用实施方案54时根据实施方案55至75中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途；根据实施方案78、81或82至123中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途；当未引用实施方案124时根据实施方案125至145中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途；根据实施方案148、151或152至214中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途；或当未引用实施方案54、124或215中的任一项时根据实施方案216或217中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述患者接受与施用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)组合的抗VEGF治疗。

219.根据实施方案218所述的方法，根据实施方案218所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案218所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中组合接受的所述抗VEGF治疗在与所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)相同的药物组合物中施用。

220.根据实施方案218所述的方法，根据实施方案218所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案218所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中组合接受的所述抗VEGF治疗在与所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)不同的药物组合物中施用。

221.根据实施方案220所述的方法，根据实施方案220所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案220所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中所述不同的药物组合物分开、顺序或同时施用。

222.根据实施方案218至221中任一项所述的方法，根据实施方案218至221中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，或根据实施方案218至221中任一项所述的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的用途，

其中组合接受的所述抗VEGF治疗选自阿柏西普

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼。

附图简述

图1为对于3μg的式A的化合物和6μg的式A的化合物，BCVA字母随时间变化(相对于假处理组(sham))的图示；以及

图2为对于剂量为6μg的式A的化合物，早期阶段相比于所有受试者的BCVA字母随时间变化(相对于假处理组)的图示。

具体实施方式

通过以下实施例进一步说明本发明。应理解，实施例仅出于说明性目的并且不旨在限制如上文所描述的本发明。可以在不背离本发明的范围的情况下进行细节修改。在以下实施例中，使用以下缩写和定义：

遵照USP<785>(凝固点降低)，使用经校准的渗压计来测定重量摩尔渗透浓度。(参见美国药典(USP)37,NF 32)。

使用USP<789>(眼用溶液中的微粒物质)中描述的显微粒子计数测试来测量药物组合物中的微粒物质(参见美国药典(USP)37,NF 32)。

合成实施例

可以根据Evans等人(“Benzylamine derivatives as inhibitors of plasmakallikrein”WO2013/005045)中描述的方法制备式A的化合物。可以使用WO2014/006414中公开的方法来制造N-[(R)-1-[(S)-1-(4-氨基甲基-苄基氨甲酰基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺盐酸盐，即式A的化合物的盐酸盐。式A的化合物的结构如下所示：

固体形式和浓度

以下实施例中定义的浓度和剂量水平基于式A的化合物的游离碱的量。

如以下所概述的，将式A的化合物制备为溶液制剂。因此，式A的化合物的任何固体形式可以用于制备溶液制剂。

应容易地理解，本发明不限于使用特定固体形式并且任何其他固体形式也可以用于制备式A的化合物的溶液制剂。

式A的化合物的10、30、100和300μg/mL溶液制剂的制备组合物

通过在搅拌下将L-组氨酸(1.09g)和二水合海藻糖(356.7g)溶解于SWFI(3270g)中来制备9.8％w/w海藻糖和2mM组氨酸缓冲溶液。根据需要使用1.0N HCl溶液来调节缓冲剂pH并且用SWFI稀释至3640g以得到缓冲溶液。在足以提供明显澄清的无色溶液的时间内在40℃下进行高能转子定子混合(大约15-30min)的情况下，将式A的化合物(0.340g)溶解于海藻糖-组氨酸缓冲剂(2800g)溶液中。根据需要用1.0N HCl溶液调节溶液的pH。HPLC用于测定溶液中的式A的化合物的浓度并且根据需要将溶液用海藻糖-组氨酸缓冲溶液稀释。通过串联至无菌、去热原的派热克斯(pyrex)玻璃容器中的两个PVDF无菌过滤模块，将式A的化合物的所得100μg/mL溶液制剂无菌过滤。

类似地，使用常用缓冲剂并且改变式A的化合物的量，制备式A的化合物的10、30和300μg/mL溶液制剂。例如，0.104g的式A的化合物用于制备30μg/mL溶液并且0.0363g的式A的化合物用于制备10μg/mL溶液制剂。

下表1提供了式A的化合物的10、30和100μg/mL溶液制剂的分析和表征数据。

表1：式A的化合物的10、30、100和300μg/mL溶液制剂的分析和表征数据

*C,C,L,FVP＝澄清、无色、液体、不含可见粒子

**％LC＝标示值％

***ND＝未检测

如表2中的数据所示，在将式A的化合物的10、30、100和300μg/mL溶液制剂填充至用氯丁基橡胶塞密封的2mL透明1型玻璃小瓶中时，其为稳定的。

表2：式A的化合物的10、30、100和300μg/mL溶液制剂的稳定性数据

*C,C,L,FVP＝澄清、无色、液体、不含可见粒子

**％LC＝标示值％

+RH＝相对湿度

背景实施例2

式A的化合物的30、60和200μg/mL溶液制剂的制备组合物

通过在搅拌下将L-组氨酸单盐酸盐一水合物(1.33g)、二水合海藻糖(407.7g)和L-组氨酸(0.26g)溶解于SWFI(3536g)中来制备9.8％w/w海藻糖和2mM组氨酸缓冲溶液。添加额外的SWFI以使重量达至4160g并且搅动混合物。在足以提供明显澄清的无色溶液的时间内在50℃下进行高能转子定子混合(约15-30min)的情况下，将N-[(R)-1-[(S)-1-(4-氨基甲基-苄基氨甲酰基)-2-苯基-乙基氨甲酰基]-2-(4-乙氧基-苯基)-乙基]-苯甲酰胺盐酸盐(式A的化合物的盐酸盐)(0.066g)溶解于海藻糖-组氨酸缓冲剂(2080g)溶液中。根据需要用1.0N HCl溶液调节溶液的pH。HPLC用于测定溶液中的式A的化合物的浓度并且根据需要将溶液用海藻糖-组氨酸缓冲溶液稀释。通过串联至无菌、去热原的派热克斯玻璃容器中的两个PVDF无菌过滤模块，将式A的化合物的所得30μg/mL溶液制剂无菌过滤。

类似地，使用常用缓冲剂并且替代地使用0.131g的式A的化合物，制备式A的化合物的60μg/mL溶液制剂。类似地，使用常用缓冲剂并且替代地使用0.436g的式A的化合物，制备式A的化合物的200μg/mL溶液制剂。

下表3提供了式A的化合物的30、60和200μg/mL溶液制剂的分析和表征数据。

表3：式A的化合物的30、60和200μg/mL溶液制剂的分析和表征数据

*C,C,L,FVP＝澄清、无色、液体、不含可见粒子

**％LC＝标示值％

***ND＝未检测

表4：式A的化合物的30、60和200μg/mL溶液制剂的稳定性数据

*C,C,L,FVP＝澄清、无色、液体、不含可见粒子

**％LC＝标示值％

+RH＝相对湿度

研究1：

研究—研究在患有中心受累的糖尿病性黄斑水肿和视力降低的受试者中通过玻璃体内注射施用的式A的化合物的安全性和耐受性的开放标签、单次递增剂量研究

试验的主要目标为评估在患有中心受累的糖尿病性黄斑水肿的成年男性和女性受试者中经由玻璃体内注射式A的化合物而施用的单次递增剂量的局部和全身安全性和耐受性。

次要目标为：

·为了评估在患有中心受累的糖尿病性黄斑水肿的成年男性和女性受试者中进行玻璃体内注射之后式A的化合物的血浆概况。

·为了评估在患有中心受累的糖尿病性黄斑水肿的成年男性和女性受试者中玻璃体内注射式A的化合物的药效学作用。

方法：

研究的第1部分具有单次递增剂量设计，其具有至多4组，每组3名受试者。

在签署知情同意书之后，受试者前往记录筛选评定的诊所(第1次诊所访问)。在认为合格时，受试者前往记录基线测量的诊所(记录为第0天，第2次诊所访问)。在确认合格并且进行基线眼科测量之后，按照糖尿病性视网膜病变临床研究网络(DRCR.net)方案，向研究眼睛施用式A的化合物的单次玻璃体内注射剂。

每个受试者在第1天、第7天、第14天、第28天和第56天返回以进行安全性和眼科评定。也进行药物动力学评定。另外，研究点在第3天(+/-1天)通过电话联系受试者以询问受试者的视觉健康状况并且询问任何不良事件。

独立数据和安全性监测委员会(DSMC)监督研究的进行。

一旦确定最高安全和耐受(或实际)剂量，研究就继续进行至第2部分，其中根据具有如针对参与第1部分的受试者所描述进行的相同程序的相同方案，用已确定的最高安全和耐受(或实际)剂量治疗5名额外受试者。

主要合格标准：

纳入标准

1. 18岁和更大的男性或女性成年受试者

2.确诊为I型或II型糖尿病

3.在研究眼睛中使用早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)电子视敏度(EVA)测试的最佳矫正视敏度为20/40至20/400(Snellen当量)

4.如上所测量的对侧眼敏度为20/80或更佳，其中预期在研究药物施用的2个月内在对侧眼中无需进行抗血管内皮生长因子(抗VEGF)治疗

5.在研究眼睛中存在中心受累的DME，定义为研究眼睛中的HeidelbergSpectralis光学相干断层扫描(OCT)中央子域厚度(CST)对于女性≥305μm并且对于男性≥320μm

6.满足以下标准中的一者的受试者：

a.先前未接受抗VEGF治疗并且在研究者看来可以在预期研究药物施用日期之后推迟至少2个月的研究眼睛中开始抗VEGF治疗的受试者

b.接受常规抗VEGF玻璃体内注射的受试者，所述受试者：

i.在最近5个月内已接受至少3次抗VEGF治疗玻璃体内注射(研究药物施用将在最近的抗VEGF玻璃体内施用之后至少6周进行)，并且

ii.在研究者看来可以在预期研究药物施用日期之后推迟至少2个月的研究眼睛中继续抗VEGF治疗

c.在过去(在纳入研究之前＞3个月)已接受抗VEGF但是并未积极地接受治疗并且在研究者看来可以在预期研究药物施用之后推迟至少2个月的研究眼睛中恢复抗VEGF或替代治疗的受试者

7.在研究者看来预期在预期研究药物施用之后至少2个月内在研究眼睛中不需要全视网膜激光光凝或玻璃体内类固醇或眼内手术的受试者

8.在之前3个月内在研究眼睛中未进行使用全视网膜光凝的先前治疗(允许进行先前局灶性/格栅样黄斑光凝)

9.在之前3个月内在研究眼睛中未进行使用玻璃体内类固醇的先前治疗

10.在之前3个月内未进行使用全身性皮质类固醇或全身性抗VEGF疗法的先前治疗

11.在研究眼睛中未进行先前玻璃体切除术

12.在之前3个月内在研究眼睛中未进行先前眼内手术

13.对于女性，绝经后、以手术方式绝育或同意使用高效避孕(高效避孕方式包括使用以下方式中的2种方式：在筛选之前以稳定剂量服用激素避孕药(口服、植入、经皮贴剂或注射)达至少3个月、阻隔(具有杀精子剂的避孕套、具有杀精子剂的隔膜、IUD)直至最后一次给药研究药物后2个月)

14.在研究眼睛中不存在这样的眼部疾病：其在研究者看来将影响DME的进展或对DME治疗的反应，例如广泛黄斑瘢痕形成、活动性炎症、眼部或眼周感染、视网膜脱落、无晶状体、玻璃体黄斑牵引或实质性中心受累的视网膜前膜等

15.在研究者看来具有遵守研究程序、随访访问并且获得可用OCT扫描的能力和意愿，包括不预期在研究过程期间移至研究覆盖区域之外

16.心电图(ECG)记录不具有如通过适当的合格医师确定的临床上相关病理的迹象，特别是QTcF(Fridericia校正)对于男性小于450ms并且对于女性小于470ms(将存在中央ECG读数)

17.血液和尿液的血液学和生物化学测试的值显示出没有如由适当的合格医师所判断的临床上相关偏差

18.研究参与者自愿同意参与该研究并且在执行任何程序之前签署机构审查委员会(IRB)批准的知情同意书

排除标准

1.在研究过程期间怀孕或哺乳或者预期怀孕的女性

2.糖尿病控制不佳，如通过在先前4个月内开始强化胰岛素治疗(泵送或每天多次注射)或计划在接下来2个月内这样做或者在前面6个月内需要住院的糖尿病酮酸中毒发作2次或更多次来定义

3.不受控的高血压，定义为血压＞180/110mm Hg

4.可能影响研究参与者参与研究的能力和/或可能影响理解研究的重大共存疾病(例如，明显的肝损伤、末期肾病(定义为当前或即将需要透析)或症状性心力衰竭)

5.除了非侵入性方法或观察性随访试验(其中未给予药物)以外，在纳入研究之前2个月内参与研究性干预临床研究

6.最近2年内的酗酒和/或药物滥用史

7.不愿意使用适当避孕方法(诸如手术绝育或阻隔避孕)的男性，或拥有在整个研究期间和在最后一剂研究药物产品后的2个月内不愿意使用适当避孕方法(诸如手术绝育、激素避孕(伴侣)、子宫内装置(伴侣)或双重阻隔方法)的有生育能力的伴侣的男性

8.介质清晰度或瞳孔扩张不足以获得合理质量的OCT和/或眼底影像

9.主办者雇佣的受试者或与主办者和/或研究者有任何相依关系的受试者

测试产品、剂量和施用模式

式A的化合物用于玻璃体内注射。

以下的单次100μL玻璃体内注射：

·1μg-10μg/mL的式A的化合物

·3μg-30μg/mL的式A的化合物

·100μg-100μg/mL的式A的化合物

评估标准

安全性

·如通过ETDRS EVA所测量的最佳矫正视敏度

·眼内压

·颜色视觉

·多焦视网膜电图(mfERG)

·Humphrey视场24-2(HVF 24-2)

·治疗后出现的不良事件(TEAE)

·眼科检查的变化

·临床实验室测试结果

·生命体征

·ECG结果

安全性结果的概述

尽管其并非该研究的合格要求，但是所有受试者先前在研究眼睛中已接受抗VEGF治疗并且大多数接受额外治疗，包括光凝和玻璃体内类固醇。

总体而言，14名受试者中的10名(71％)报告至少一种不良事件。然而，严重事件(1名患者)和研究药物相关事件(2名患者)是不常见的。不存在死亡或其他严重不良事件，也不存在任何事件导致退出研究。大多数不良事件与将由玻璃体内注射所预期的那些不良事件一致。研究中的最明显的不良事件为继发于急性眼内压增加的临床诊断的紧接在注射之后的急性眼痛发作。该诊断通过前房穿刺术之后的症状快速改善而得到支持。

平均视敏度或平均视网膜厚度均没有明显的恶化。相比之下，平均视敏度和平均视网膜厚度均改善的趋势在注射后发生。不良事件、实验室结果、ECG和体检的审查并未揭示任何不良全身作用的证据。

不存在与全身暴露相关的任何不良作用的证据。

药物动力学结果

可在所有受试者中的至少一个样品中定量式A的化合物的血浆浓度(大于定量下限(LLOQ)，0.25pg/mL)。式A的化合物的血浆浓度在＜0.25pg/mL至1.63pg/mL的范围内并且可在玻璃体内注射1微克/眼的式A的化合物后至多4小时内定量。对于3微克/眼剂量的式A的化合物，式A的化合物的血浆浓度在＜0.25pg/mL至2.35pg/mL的范围内并且可在给药后至多24小时定量。式A的化合物的血浆浓度在＜0.25pg/mL至11.3pg/mL的范围内并且可在给药10微克/眼的式A的化合物后至多24小时定量。

总体而言，在接受更高剂量的受试者中记录了式A的化合物的更高血浆水平。然而，应注意，所记录的血浆水平格外地低，并且在这些水平下定量的能力证明分析的敏感性。鉴于血浆激肽释放酶抑制的体外药理学活性所需的已知水平，玻璃体内注射将不断导致药理学上有意义的全身性暴露被认为是不太可能的。

药效动力学结果

在所有剂量组中单次平均地注射式A的化合物之后，在无论剂量如何所有受试者均包括在内的情况下，在随访至第84天(14名受试者中的12名在至多第84天完成)的每次随访访问时视敏度存在小但稳定的平均改善。与第7天、第14天、第28天、第56天和第84天的基线相比，视敏度分别改善了0.7、1.0、1.9、2.8和4.1个字母。与1μg(改善3.3个字母)和3μg(改善2.0个字母)相比，10μg剂量(改善5.5个字母)在第84天的平均改善更大，尽管样本尺寸较小，但是其可能暗示剂量依赖性作用。

结论

玻璃体内注射式A的化合物具有良好的耐受性。少数不良事件与施用途径(而非任何所观察到的具体药物作用)一致。从功效的角度来看，在整个研究群体中，平均视敏度具有较小改善并且平均视网膜厚度减小，但是数目较少和不存在对照组妨碍正式解释。

结果足够令人鼓舞以至于保证在适当推动的重复剂量控制的临床研究中进一步研究用于治疗DME的式A的化合物。

研究2—已进行先前抗血管内皮生长因子(抗VEGF)治疗的患有中心受累的糖尿病性黄斑水肿(ciDME)的人类受试者的研究

目标：

为了研究在已进行先前抗VEGF治疗的患有ciDME的受试者中玻璃体内(IVT)注射式A的化合物的每月给药。特别地，为了评估对已进行先前抗VEGF治疗的受试者中的治疗ciDME、预防ciDME或预防ciDME恶化方面的功效的任何影响。

为了评估在已进行先前抗VEGF治疗的患有ciDME的受试者中式A的化合物的注射的每月给药的局部和全身安全性和耐受性。

方法：

该研究是针对在患有ciDME的成年受试者中作为单一疗法的每月玻璃体内注射式A的化合物的功效、安全性和耐受性的随机、假处理组对照、双盲、3组研究。受试者均已进行先前抗VEGF治疗。

使用以下纳入标准选择129名成年受试者：

1. 18岁和更大的男性或女性成年受试者。

2.确诊为I型或II型糖尿病(DM)。以下各项中的任一者是足够的：

a.当前经常使用胰岛素以治疗糖尿病

b.当前经常使用口服抗高血糖药以治疗糖尿病

c.由美国糖尿病协会(American Diabetes Association)和/或世界卫生组织(WHO)标准所记录的糖尿病。

3.在筛选时和第1天，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表的最佳校正视敏度(BCVA)在研究眼睛中≥19个字母(约20/400)且≤73个字母(约20/40)，并且在对侧眼中≥34个字母(约20/200或更好)。

4.在研究眼睛中存在ciDME，定义为研究眼睛中的Heidelberg Spectralis光学相干断层扫描(SD-OCT)CST在女性中≥305μm并且在男性中≥320μm(如在筛选时由研究者和中央影像读取中心(CIRC)所评定并且在第1天由研究者所评定)。

5.受试者的研究眼睛中的第一次抗VEGF注射发生在第1天之前≤36个月。

6.在第1天之前的36个月内的6个月时间段内，受试者在研究眼睛中接受至少3次抗VEGF注射。

7.受试者的研究眼睛中的最后一次抗VEGF注射在第1天之前≥8周。

8.在研究者看来在第1天之后能够将研究眼睛中的治疗推迟至少6个月的受试者。

9.在筛选访问时血液和尿液安全实验室的值显示无临床上显著偏差(如由研究者确定的)。

10.绝经后至少1年、在第1天之前以手术方式绝育至少3个月或同意使用高效避孕(适当的避孕措施包括在筛选之前稳定使用口服避孕药或其他处方药物避孕药达两个或更多个月经周期；子宫内装置(IUD)；双侧输卵管结扎；输精管结扎；避孕套加上避孕海绵、泡沫或胶冻或者隔膜加上避孕海绵、泡沫或胶冻)或禁欲的女性。

11.未切除输精管并且具有有生育能力的性伴侣的性活跃的男性同意使用高效避孕。

12.提供签名的知情同意书并且愿意且能够遵从临床访问和研究程序。

如果受试者满足以下标准中的任一者，则将其从试验中排除：

1.在研究过程期间怀孕或哺乳或者预期怀孕的女性。

2.在研究者看来由于除DME以外的任何原因影响研究眼睛中的受试者视力的眼部病理学证据(例如视觉上明显的白内障)。

3.弱视、玻璃体黄斑牵引、视网膜前膜、中央凹萎缩或中央凹缺血或者在研究者看来被认为会损害受试者视力的黄斑中的任何其他病况(除DME以外)的证据/存在。

4.在第1天之前的先前3个月内，在研究眼睛中用全视网膜光凝或局灶性格栅样黄斑光凝进行先前治疗。

5.在研究眼睛中用IVT类固醇进行先前治疗(对于曲安西龙(triamcinolone)：在第1天之前的3个月内，对于Ozurdex：在第1天之前的6个月内，并且对于Iluvien：在任何时间)。

6.在第1天之前的1个月内，在研究眼睛中用局部NSAID或局部类固醇进行先前治疗。

7.在第1天之前的先前3个月内，在研究眼睛中用

(奥克纤溶酶(ocriplasmin))注射剂进行先前治疗。

8.在第1天之前的3个月内，用全身性皮质类固醇或全身性抗VEGF疗法进行先前治疗。

9.在研究眼睛中进行先前玻璃体切除术。

10.除白内障手术以外，在研究眼睛中进行先前眼内手术。排除在第1天之前的6个月内在研究眼睛中的白内障手术。

11.在筛选时或在第1天在研究眼睛中的眼内压(IOP)＞22mmHg或在研究眼睛中使用＞2种抗青光眼药(组合药剂计数为2种药剂)。

12.任一只眼睛中的感染性泪囊炎、严重睑炎、活动性结膜炎、感染性角膜炎或巩膜炎或者在研究者看来可能影响IVT注射安全性的任何其他病况的证据。

13.研究眼睛中的活动性眼内炎症的证据。

14.当前活动性增殖性糖尿病性视网膜病变(PDR)、活动性前段新血管生成(ASNV)、活动性视网膜新血管生成或在研究眼睛中存在玻璃体出血。(应注意，静态PDR并未排除)。

15.在研究者看来可以干扰功效或安全性评估的研究眼睛中的任何并发性眼部病况。

16.DM控制不佳，定义为糖基化血红素[HgA1c]≥12.0％，或在先前4个月内开始强化胰岛素治疗(泵送或每天多次注射)或计划在接下来2个月内这样做，或在前面6个月内需要住院的糖尿病酮酸中毒发作两次(2)或更多次。

17.在筛选时或第1天的不受控高血压，定义为收缩压≥180mmHg或舒张压≥110mmHg。

18.在研究者看来可能使受试者处于治疗并发症、随访失败的更高风险下和/或可能影响研究数据解释的结果的重大共存疾病，诸如明显的肝损伤、末期肾病(定义为当前或即将需要透析)、症状性心力衰竭或严重的肺功能异常。

19.其他疾病(例如，不稳定的精神疾病)、代谢功能异常、身体检查结果或临床实验室结果的病史给出在研究者看来禁忌使用研究产品、可能影响研究结果的解释或致使受试者处于治疗并发症或缺乏随访的高风险下的疾病或病况的合理怀疑。

20.最近2年内的酗酒和/或药物滥用史。

21.在筛选之前在最后一剂研究药物的3个月内或5个半衰期内(以较长者为准)参与干预研究性临床研究。

22.不足的介质清晰度或瞳孔扩张，其不允许获得足够质量的OCT和/或眼底影像。

研究眼睛定义为满足所有纳入标准并且不满足排除标准中的每一者的眼睛。如果两只眼睛均合格，则将在第1天具有较差BCVA ETDRS的眼睛用作研究眼睛。如果两只眼睛在第1天具有相同的BCVA ETDRS，则在第1天在谱域光学相干断层扫描(SD-OCT)上具有最高CST(如由研究者所评定)的眼睛用作研究眼睛。如果两只眼睛合格并且根据纳入/排除标准皆不为优选的并且在第1天具有相同BCVA ETDRS和CST，则选择任一只眼睛作为研究眼睛。在这种情况下，研究者选择在其看来最有可能对治疗有反应的眼睛作为研究眼睛。针对每一名随机受试者的研究的最长持续时间为至多28周(包括至多4周筛选、12周治疗期和12周随访)。

在门诊基础上进行研究。

受试者具有以下基线人口统计特征：

表5：试验受试者的基线人口统计特征

事件的研究时间表如下：

1.筛选阶段：

筛选期为在研究第1天之前的至多4周。所有受试者在进行任何研究相关的程序之前签署知情同意书(ICF)。受试者在筛选时为18岁或更大，并且在进行先前抗VEGF治疗的情况下诊断为ciDME。

采集每一名受试者的医疗史和眼病史。

在筛选访问时记录每一名受试者的DME疾病史。记录以下各项：

·在研究眼睛中首次诊断DME的日期

·首次抗VEGF注射的日期和细节

·最近三次抗VEGF注射的日期和细节

ο研究眼睛中的各VA评定的BCVA得分或Snellen当量(在最近三次抗VEGF注射之前立即开始于VA评定)

·研究眼睛中的各OCT评定的CST(在最近三次抗VEGF注射之前立即开始于OCT评定)

·抗VEGF注射的估计或实际总数

·最后一次IVT类固醇注射的日期(如果存在)

·IVT类固醇注射的估计或实际总数(如果存在)

使用以下量表记录在最近3次IVT注射之后与基线相比受试者对抗VEGF治疗的反应的研究者评定(基线定义为紧接在3次注射的首次注射之前的水肿和视力状态)：

水肿：

·令人满意的反应-不存在视网膜内/视网膜下流体；

·部分反应1-视网膜内/视网膜下流体显著减少；

·部分反应2-视网膜内/视网膜下流体极少或有些减少(约20％)；

·无反应-视网膜内/视网膜下流体未减少或恶化。

视力：

·BCVA未变化或恶化

·1-4个字母的增量

·5至9个字母的增量

·10至14个字母的增量

·≥15个字母的增量

在研究群体中，患者受试者由于其首次抗VEGF治疗而具有以下时间分布：

·＜6个月-16％

·6个月至1年-29％

·1年至2年-35％

·2年至3年-20％

也记录先前和合并用药。

休息时(仰卧位5分钟)评定以下生命体征。对所有研究访问的给定患者使用用于各生命体征评估的相同设备。在研究药物施用之前和在适用访问时研究药物施用后大约30分钟进行生命体征。

·血压(SBP和DBP；mmHg)；

·脉搏率(每分钟心跳次数)；

·体温(℃)；

·呼吸速率(每分钟呼吸次数)。

进行体检。身体检查为针对症状的，并且包括以下身体系统：一般外观、皮肤、淋巴、头颈、耳朵、鼻和咽喉、胸部和肺部、心血管、腹部、四肢、肌肉骨骼和神经肌肉。

也进行实验室评定。

进行眼科检查。除了在筛选访问时在两只眼睛中进行的并且在后续访问时仅在研究眼睛中进行的眼底摄影术之外，所有眼科评定都在两只眼睛上进行。

2.治疗阶段：

在首次研究药物施用当天(第1天)，再次确认受试者的合格性并且进行基线评定。

受试者具有以下基线DME疾病特征：

表6：试验受试者的基线DME疾病特征

如上表6中所证明的，参与研究的所有受试者在开始研究之前进行抗VEGF治疗。对于任何患者，先前抗VEGF注射的最少次数为3次，并且大部分患者接受明显超过3次先前抗VEGF注射。

将129名符合条件的受试者以约1:1:1随机分为三组：

1.第1组，N＝44：

接受3微克/眼(100μL注射体积，浓度为30μg/mL)的式A的化合物的注射；

2.第2组，N＝41：

接受6微克/眼(100μL注射体积，浓度为60μg/mL)的式A的化合物的注射；和

3.第3组，N＝44：

接受假处理组程序；

在12周双盲治疗时间段期间(以约每月间隔所给予的总计4次剂量)。

受试者在治疗阶段期间的第1天和第4周、第8周和第12周访问研究诊所，以进行研究药物施用或假处理组程序、安全性和眼科评定。

在第1天和第4周、第8周和第12周，在受试者访问研究诊所时以大致以下次序实施眼科评定：

·BCVA(必须在所有其他眼科程序之前进行)

·裂隙灯活组织检视法

·在不进行研究药物施用的情况下访问时的注射前IOP/IOP(必须在扩张之前进行)

·扩张间接检眼镜

·眼底摄影术

·SD-OCT

·玻璃体内注射

·注射后IOP

在研究药物施用或假处理组程序之后，受试者留在诊所中直至完成所有给药后程序和观察并且研究者确认受试者可以出院。研究者在第4周、第8周和第12周安排访问以提供访问之间的28天。这些访问的访问窗口为-3天至+7天。

在第1天和第4周、第8周和第12周的各研究药物施用或假处理组程序之后约二十四(24)小时，通过电话联系受试者以评估任何报告的AE和合并用药的变化。如果发生研究者认为可能引起关注的任何报告的眼部或全身性AE，则受试者尽快返回至诊所以进行评定。

3.随访阶段：

在最后一次研究药物施用或假处理组程序之后，所有受试者在第16周、第20周和第24周访问诊所以进行安全性和眼科评定。第16周、第20周和第24周的访问窗口为±7天。

早期中止：

如果任何受试者早期中止试验，则将尽一切努力尽快且尽可能地在开始任何新药物或治疗之前完成第24周/早期中止(ED)评估。除非有必要，否则尝试不中断受试者。

救援治疗：

如果发生以下各项中的任一者并且在可能的情况下在咨询医学监测者之后，由于DME恶化(即，由于DME恶化而非其他原因)而施用救援干预(例如，抗VEGF、局灶性/格栅样黄斑激光光凝、IVT类固醇)：

·在治疗阶段期间

ο最佳校正视敏度(BCVA)从基线恶化了3行(15个字母)或更多

ο中央子域厚度(CST)从基线恶化了＞100μm

·在随访阶段期间(即，在第16周之后)

ο在治疗阶段或基线期间，BCVA从最高BCVA恶化了3行(15个字母)或更多

ο在治疗阶段或基线期间，CST从最低CST恶化了＞100μm。

如果研究受试者满足救援干预标准并且在研究眼睛中接受救援治疗，则研究受试者将中止进一步参与研究。

结果评定

评定在第16周测量研究眼睛中的BCVA字母计数相对于基线的变化。将BCVA字母计数相对于基线的变化计算为第16周BCVA字母计数减去第1天BCVA字母计数，因此负差指示视力恶化。另外，将式A的化合物的注射剂与假处理组的各剂量(第1组和第2组)之间的治疗比较计算为式A的化合物的注射剂减去假处理组。

研究药物

特性

对于临床试验使用，根据上文所概述的制备方法将式A的化合物配制为注射剂。上文背景实施例1和2中所概述的制备方法中的任一者适合于制备式A的化合物的可注射制剂。

以两种剂量强度(式A的化合物的60μg/mL和30μg/mL游离碱当量)提供式A的化合物的注射剂。

施用

在治疗阶段期间的第1天和第4周、第8周和第12周，向研究眼睛施用式A的化合物的注射剂或假处理组程序。在各预定访问时，记录研究药物施用的日期和时间。

注射医师并非研究者，因为其在整个研究中保持遮掩。为了避免破坏遮掩，由未遮掩且未以其他方式参与研究的研究人员进行真注射和假注射(应注意，注射后IOP评估由未经遮掩的研究人员进行)。对于假注射，受试者与真注射完全相同地进行准备(即，包括但不限于：插入眼睑窥镜、施加聚维酮碘和结膜下注射麻醉剂)，随后抵着眼睛按压无针头的空注射器以模拟注射压力。

以三种剂量强度(假处理组、30μg/mL和60μg/mL游离碱当量溶液)提供式A的化合物的制剂。式A的化合物的制剂提供于用橡胶塞和白色翻转密封件密封的2mL 1型透明玻璃血清小瓶中。将各小瓶封装于五(5)单元容器盒中。将经封装的套组冷藏(2至8℃)。以对于3μg(30μg/mL)剂量为100μL的最终体积和对于6μg(60μg/mL)剂量为100μL的最终体积，以玻璃体内注射的方式施用式A的化合物的制剂。

在首次注射访问当天，将套组盒从冰箱中拉出并且检查以确保篡改易显密封无破损。如果篡改易显密封已受损，则不使用套组盒。破坏篡改易显密封，打开套组盒，并且取出含有式A的化合物的5个小瓶中的1个。将小瓶升温至室温持续最少15分钟。剥离小瓶标签的可移除面板并且黏附至受试者文档。在从冷藏储存中移除之后，在同一工作日内将研究产品小瓶用于患者给药。对于后续给药，从套组中顺序地取出小瓶，并且通过将小瓶特定可移除面板标签黏附至受试者文档来记录使用。

移除小瓶上的翻转密封件并且用酒精垫擦拭顶部。使用所提供的连接至无菌、一次性1CC结核菌素注射器的无菌、一次性25号针头，将足够体积的(以确保如所描述的在更换针头并且移除滞留空气后，注射器中保留100μL的最终可注射体积)式A的化合物的制剂通过将针头经由橡胶塞插入小瓶中来抽取至注射器中。在将式A的化合物的制剂抽取至注射器中之后，将用于抽取药物的25号针头替换为无菌、一次性30号针头以进行注射。将滞留空气/气泡和过量体积移至医疗废料，使得100μL的式A的化合物的制剂保留在注射器中。在制备期间，保持针尖以及小瓶表面的无菌性以确保从小瓶抽取药物时不会污染药物。避免不必要和重复的移除，以及盖上方的针头的替换，因为这降低针头锐度。

在准备后立即给药：

1.注射医师和第二受试者确认哪只眼睛为接受玻璃体内注射的研究眼睛，并且确认患者正根据其随机分配进行给药。用贴纸或标记笔来标记研究眼睛。

2.研究眼睛在注射医师的判断下遮盖，但是这并非所需的研究程序部分。

3.将1-2滴局部麻醉剂滴注至研究眼睛中。

4.将聚维酮碘施加至研究眼睛和眼睛周围的睫毛和皮肤。

5.置放无菌眼睑窥镜以使眼睑稳定。

6.向研究眼睛施用结膜下麻醉注射剂。这对于注射式A的化合物和假治疗组为必选且所需的以便在研究中保持遮掩。

7.仅对于注射式A的化合物的组：将注射器的针头插入至角膜缘后3.5-4mm的研究眼睛中。缓慢注射药物以逐渐分布至玻璃体腔中，其中针头指向视神经。将针头从眼睛中小心地移除。

8.仅对于假处理组：将无针注射器的套筒施加至结膜并且轻轻地按压以模拟实际注射的力。

注射后程序-对于所有组：

1.移除眼睑窥镜，避免对眼睛造成任何超压。

2.紧接在注射之后，注射医师确认中央视网膜动脉被灌注(即使有脉动)或检查视力，以确认研究眼睛中存在某种视力感知(甚至手部运动或光线感知)。

3.在由未经遮掩的工作人员IP注射后60分钟内测量参与者的眼内压(IOP)。

4.在每次注射后约24小时通过电话联系受试者以评估AE和合并用药的变化。

封装、标记和储存

所有封装和标记操作均根据药品良好生产规范(Good Manufacturing Practicefor Medicinal Products)和相关法规要求进行。

在用橡胶塞和翻转密封件密封的2mL 1型玻璃血清小瓶中提供药品。各小瓶用于一次性使用并且填充有2mL的式A的化合物的注射产品。

用于对照受试者的用品采取盒的形式，其与容纳式A的化合物的小瓶的那些盒相同，但是这些盒含有空的小瓶。除了在由施用真和假注射剂的指定的未经遮掩的人员存取时以外，所有盒子保持关闭。

研究者确保将药品在适当条件中储存于安全、实质上经建构的受控存取的冰箱中。药品在2至8℃温度下储存，除了其可以在室温下至多1天的给药日期以外。在给药完成后，所使用的药品可能在临床现场经常规医疗废料破坏。

合并用药/疗法

在研究中不允许同时使用以下药物：

·全身性施用的抗VEGF；

·除研究药物以外，在研究眼睛中或在DME的研究眼睛中玻璃体内给予的任何治疗。注意，在研究者的判断下可以治疗对侧(非研究)眼的DME；

·全身性施用、在研究眼睛中玻璃体内施用或在研究眼睛中局部施用的类固醇；

·在研究眼睛中局部施用的NSAID；

·在研究眼睛中的任何

(奥克纤溶酶)玻璃体内注射。

·在研究者看来可能影响该研究中的安全性和/或功效参数的解释的任何眼科药物。

在筛选访问之前3个月内直至研究结束，记录施用的所有药物(除了旨在治疗研究受试者的DME的那些药物以外)、疗法和补充剂的细节。

除了旨在治疗DME的眼用药物以外，先前药物定义为在筛选访问之前的3个月内服用的那些药物；合并用药定义为在第1天进行或在第1天之后开始的那些药物。

测量方法或评定：

研究中的所关注的功效变量为：如通过ETDRS所测量的以字母计的BCVA。

ETDRS为使用早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)表来测量的早期治疗糖尿病性视网膜病变研究。

也使用这些其他眼科评定(技术人员将会熟悉于此)：

·如通过频谱域OCT所测量的以μm计的CST

·如通过DRSS所测量并且根据眼底摄影术进行分级的视网膜病变严重程度

·裂隙灯活组织检视法：

对眼睑、角膜、结膜、前房、虹膜/瞳孔和晶状体进行评估。将结果分级为正常、非临床上显著异常或临床上显著异常。对两只眼睛进行裂隙灯活组织检视法并且在适用访问时在研究药物施用之前进行。

·眼内压(IOP)：

在所有研究访问时评定两只眼睛中的IOP。用压平眼压测量法或眼压计(tonopen)评定IOP；所使用的方法在整个研究中为一致的。在研究药物施用的情况下，在访问时在注射前和注射后评定IOP。在扩张之前进行注射前IOP。在研究药物或假处理组施用之后的60分钟内评定注射后IOP并且由未经遮掩的某人评定。

·扩张间接检眼镜：

评定双眼的玻璃体、斑点、脉络膜、视神经和视网膜。结果分级为正常、非临床上显著异常或临床上显著异常。对两只眼睛进行扩张间接检眼镜并且在适用访问时在研究药物施用之前进行。

该研究中的所关注的安全性变量为：

·AE；

·眼科和身体检查结果；

·实验室测试结果(临床化学、血液学和尿液分析)；

·生命体征(SBP、DBP、PR和呼吸速率)。

结果：

表7：功效评定-第16周时BCVA的测量值

表8对于3μg的式A的化合物和6μg的式A的化合物，BCVA字母(相对于假处理组)随时间的变化(正值为改善)

这些结果也以图形方式显示于图1中。

表9：对于剂量为6μg的式A的化合物，早期阶段受试者相比于所有受试者的BCVA字母(相对于假处理组)随时间的变化

这些结果也以图形方式显示于图2中。

任何报告的不良事件(AE)中的大多数为轻度。两例AE导致中止，即一例视网膜新血管生成(6μg组)和一例视觉障碍(假处理组)。除了视网膜新血管生成(6μg组)以外，所有AE被认为与治疗无关。因此，在>99％的受试者中，治疗为安全且耐受良好的。

如表7中所证明的，向先前已进行抗VEGF治疗的受试者施用式A的化合物导致其DME或视敏度受损的进展减缓。与进行假处理组程序的24名患者相比，施用剂量为3μg的式A的化合物的组中的22名患者显示出BCVA(字母)相对于基线的任何缺失。甚至更明显地，与进行假处理组程序的24名患者相比，施用剂量为6μg的式A的化合物的组中的仅13名患者显示出BCVA(字母)相对于基线的任何缺失。此外，进行假处理组程序的5名患者相对于基线缺失≥15个字母，而在3μg的式A的化合物组中仅2名患者和在6μg的式A的化合物组中0名患者相对于基线缺失≥15个字母。

表8中的结果显示，对于施用剂量为6μg的式A的化合物的患者，与假治疗相比，BCVA(字母)得分的改善在16周治疗期后维持直至24周时间段。似乎对于大于施用3μg剂量的式A的化合物的患者组的那些剂量的剂量，将看出该效应。这些数据表明更高剂量治疗(即6μg的式A的化合物)以及更高剂量的功效。

表9中的结果显示，平均而言并且在每次测量时(在治疗程序期间和在随访阶段中)，基线BCVA得分大于55个字母(即，≥56个字母)的患者群体(其可以称为处于其DME或不良视敏度的早期阶段的患者)的BCVA得分的平均改善始终优于总体平均群体得分。因此，治疗表示一种尤其对于处于DME或不良视敏度的早期阶段的那些患者有效的治疗。

应理解，仅通过实施例描述本发明并且可以在保持本发明的范围和精神的同时进行修改。

Claims

1.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

2.根据权利要求1所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

3.根据权利要求1或2中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中玻璃体内施用包括玻璃体内注射。

4.根据权利要求1至3中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中将所述药物组合物玻璃体内施用至所述患者的至少一只眼睛中；任选地其中将所述药物组合物玻璃体内施用至所述患者的两只眼睛中。

5.根据权利要求1至4中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述溶液进一步包含至少一种非离子张度剂；优选地其中所述至少一种非离子张度剂为海藻糖；优选地其中所述海藻糖以二水合海藻糖形式提供。

6.根据权利要求1至5中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述溶液进一步包含组氨酸。

7.根据权利要求1至6中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

8.根据权利要求1至7中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述药物组合物具有约2至约10、优选地约5至约7.5、优选地约5.3至约6和优选地约5.4至约5.8的pH；优选地其中所述药物组合物具有约5.5的pH。

9.根据权利要求1至8中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约10μg/mL至约200μg/mL；

任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约200μg/mL；

任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约160μg/mL；

任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约120μg/mL；

任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约20μg/mL至约100μg/mL。

10.根据权利要求1至9中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约30μg/mL至约100μg/mL；

任选地其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约60μg/mL至约100μg/mL。

11.根据权利要求1至10中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约30μg/mL；或，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约60μg/mL；或，

12.根据权利要求1至11中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约120μg/mL；或，

13.根据权利要求1至12中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中每次玻璃体内施用施用约10μL至约100μL的所述溶液；

任选地其中每次玻璃体内施用施用约50μL至约100μL的所述溶液。

14.根据权利要求1至13中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中每次玻璃体内施用施用约100μL的所述溶液；或，

其中每次玻璃体内施用施用约50μL的所述溶液。

15.根据权利要求1至14中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

16.根据权利要求1至15中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述患者处于DME的早期阶段；

任选地其中处于DME的早期阶段的患者通过以下来定义：在施用所述式A的化合物之前，使用标准早期治疗糖尿病性视网膜病变研究(ETDRS)表测量的，至少一只眼睛的基线视敏度得分(BCVA)为56至73个字母。

17.根据权利要求1至16中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述治疗为DME的单一疗法。

18.根据权利要求1至17中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述抗VEGF治疗选自阿柏西普

贝伐单抗、雷珠单抗和哌加他尼；

优选地其中所述抗VEGF为阿柏西普

19.根据权利要求1至18中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述患者在开始用所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)治疗之前接受抗VEGF治疗不超过36个月；和/或

20.根据权利要求1至19中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

21.根据权利要求1至20中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中在至少约12周的时间段内施用所述治疗。

22.根据权利要求1至21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

23.根据权利要求22所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述第一时间段大于约8周；

任选地其中所述第一时间段大于约12周。

24.根据权利要求22至23中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述第一给药频率为约每三周一次至约每五周一次。

25.根据权利要求22至24中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述第二时间段大于约8周；或，

其中所述第二时间段为约8周至约12周；或，

其中所述第二时间段为约12周。

26.根据权利要求22至25中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述第二给药频率低于约每六周一次。

27.根据权利要求1至21中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述治疗约每4周施用一次至约每12周施用一次；

任选地其中所述治疗约每4周施用一次。

28.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗视敏度受损中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者先前已进行抗VEGF(抗血管内皮生长因子)治疗。

29.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者处于DME的早期阶段。

30.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗视敏度受损中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

其中所述患者处于视敏度受损的早期阶段。

31.根据权利要求29或30中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

32.根据权利要求29至31中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约30μg/mL至100μg/mL；或，

33.根据权利要求29至32中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

34.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗糖尿病性黄斑水肿(DME)中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

35.一种式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，其用于在治疗视敏度受损中使用，所述治疗包括：向有需要的患者玻璃体内施用药物组合物，其中所述药物组合物为包含所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)的溶液，

36.根据权利要求34或35中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述治疗在第一时间段内以第一给药频率施用，其中基于溶液中所述式A的化合物的游离碱的浓度，所述式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)在施用时的浓度为约60μg/mL至约100μg/mL。

37.根据权利要求34至36中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述第一时间段大于约8周；或，

其中所述第一时间段大于约12周。

38.根据权利要求34至37中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述第一给药频率为约每三周一次至约每五周一次。

39.根据权利要求34至38中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述第二时间段大于约8周；或

其中所述第二时间段为约8周至约12周；或，

其中所述第二时间段为约12周。

40.根据权利要求34至39中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中所述第二给药频率低于约每六周一次。

41.根据权利要求1至28中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，

其中先前抗VEGF治疗用于治疗视敏度受损或DME。

42.根据权利要求1至41中任一项所述使用的式A的化合物(或其药用盐和/或溶剂化物)，