CN118510520A - 用于治疗眼部疾病的霉酚酸和/或倍他米松的药物组合物 - Google Patents

Abstract

用于治疗受试者眼部疾病的药物组合物和方法，其中该药物组合物包括：浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松或其药学上可接受的盐、浓度为0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸或其药学上可接受的盐、或倍他米松和霉酚酸或它们的盐。

Description

用于治疗眼部疾病的霉酚酸和/或倍他米松的药物组合物

相关申请的交叉参考

本申请要求2022年1月24日提交的第17/582,627号美国专利申请、2022年3月8日提交的第63/317,770号美国临时专利申请、2022年8月31日提交的第63/402,704号美国临时专利申请以及2022年10月12日提交的第63/415,419号美国临时专利申请的优先权。

技术领域

本发明涉及用于治疗眼部疾病的药物组合物，更具体地说，涉及含有霉酚酸或其药学上可接受的盐(例如霉酚酸钠)和/或倍他米松或其药学上可接受的盐(例如倍他米松磷酸钠)的药物组合物，用于治疗眼部疾病，例如但不限于干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病(MGD)、充血、葡萄膜炎，以及用于眼部手术后的治疗。

背景技术

眼部疾病是指那些影响眼睛健康的疾病。一些较常见的眼部疾病包括眼表疾病，其指的是眼睛表层即角膜和结膜受到损伤。较常见的眼表疾病包括干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病(MGD)，后者可能是睑缘炎和/或干眼症以及急性和常年性眼部过敏的前兆。许多患者表现出两种或两种以上的这些诊断。

美国眼科医师学会(AAO)在一份首选实践模式报告中将干眼综合征/干眼症(DED)定义为一组由于泪液分泌减少或泪液膜不稳定导致的泪液膜紊乱，伴有眼部不适和/或视觉症状以及眼表炎症性疾病。AAO(2018)。眼表不适通常被描述为干燥感、灼热感、瘙痒感或沙粒感/砂粒感。Baudouin(2014)。有一部分DED患者患有原发性斯约格伦综合征，这是一种主要影响外分泌腺体的自身免疫性疾病，会导致巩膜干燥综合征(外分泌腺体干燥，尤其是眼睛和口腔)。临床诊断的干眼症发病率在所有年龄段均为0.4％至0.5％，女性和老年人(65岁及以上)发病率最高。AAO(2018)。

眼表和泪腺作为一个整体发挥作用。泪膜成分或量的任何改变都会导致泪膜不稳定，从而引起眼部刺激和症状，并可能对眼表上皮造成损伤。Stern(2014)、Baudouin(2014)、Hyon(2014)。这一综合单元功能失调可能由老化、支持性因素(如雄性激素)减少、全身性炎症(如斯约格伦综合征或类风湿性关节炎)、眼表疾病(如单纯疱疹病毒(HSV)角膜炎)或破坏三叉神经传入感觉神经的手术(如LASIK)，以及破坏刺激泪液分泌的传出胆碱能神经的全身性疾病或药物导致。AAO(2018)。

DED的一个核心机制是蒸发诱导的泪液高渗，这是该病的一个标志。它直接或通过引发炎症损害眼表。Craig(2017年)。目前公认的DED有两大类，即缺水性干眼症(ADDE)和蒸发性干眼症(EDE)。Baltatzis(2003)。

在ADDE中，在眼睛正常蒸发的条件下，泪液分泌减少会导致泪液高渗。在西方世界，导致ADDE的最常见原因是泪腺的炎症浸润，最严重的是与自身免疫性疾病(如斯约格伦综合征)相关的DED，其次是非斯约格伦综合征。

在EDE中，泪液高渗透性是由暴露的泪膜在泪腺功能正常的情况下过度蒸发引起的。由于在ADDE或EDE中，泪液渗透压是泪液蒸发的作用结果，因此泪液高渗透压是由于来自眼表面的蒸发引起的，从这个意义上说，所有形式的DED都是蒸发性的。换句话说，EDE更准确地被认为是一种高蒸发状态。

目前的DED治疗方法包括使用人工泪液(局部润滑制剂)、局部皮质类固醇、穿刺栓、眼科免疫调节剂、淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)拮抗剂以及刺激泪液的设备和药物。

人工泪液是各种严重程度的DED患者最常用的治疗策略。Jones(2017)。大多数涉及局部润滑剂制剂的临床试验都记录了主观症状的一些改善(但不是解决)和一些客观参数的改善。不过，这些改善并不一定比使用载体或其他无防腐剂的人工润滑剂更好。防腐剂的淘汰和更新、毒性更低的防腐剂的开发使干眼症患者对眼部润滑剂的耐受性更好。

虽然外用皮质类固醇抗炎产品(如醋酸泼尼松龙1.0％眼科混悬液(OMNIPRED)、二氟泼尼特0.05％眼科乳剂(DUREZOL)、醋酸泼尼松龙1.0％眼科混悬液(PREDFORTE))被认为是有效的，但并未被批准用于治疗DED。由于青光眼、白内障、感染和伤口愈合延迟等副作用的相关风险很大，一般不建议长期使用这类药物，但有时会在标签外短期使用(脉冲)以用于治疗DED。Omnipred PI(2006年)、PredForte PI(2018年)。0.25％乐复泼诺依他硼酸酯(EYSUVIS)是一个例外，它于2020年被美国食品药品管理局(FDA)批准用于干眼综合征(DES)体征和症状的短期治疗。

当人工泪液或其他补救措施不能有效改善症状时，眼球穿孔闭塞术(Punctalocclusion)是一种非药物干预干眼症的方法。系统综述中有关穿孔塞试验的证据表明，对症状和常用测试干眼症体征的改善尚无定论。Ervin(2018年)。

RESTASIS环孢素眼用乳剂0.05％是一种钙神经蛋白抑制剂免疫抑制剂，适用于因与角结膜炎(KCS)相关的眼部炎症而推测泪液分泌受到抑制的患者，以增加其泪液分泌。Restasis Pi(2017年)。在使用RESTASIS后的临床试验中，最常见的不良反应是眼部灼烧感(17％)。利菲格拉司特眼用溶液5％(XIIDRA)是一种淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)拮抗剂，适用于治疗DED的症状和体征。XIIDRA PI(2016年)。利菲格拉司特对DED的确切作用机制尚不清楚。据报道，5％至25％的临床试验患者最常见的不良反应是灌注部位刺激、发音障碍和视力下降。

机械性三叉神经刺激是过去用于增加泪液分泌的另一种方法，包括使用微电脉冲。这是TRUE TEAR设备所采用的方法，该设备已获美国食品及药物管理局批准用于实现这一目标，但后来已被中止。副交感神经系统(PNS)通过三叉神经副交感通路支配泪腺功能单元(LFU)，包括角膜、结膜、泪腺、睑板腺和睑板腺细胞，从而控制泪膜的平衡。此外，还有其他药理制剂(如0.03毫克伐尼克兰溶液鼻喷雾剂(TYRVAYA))获批通过类似途径刺激泪液分泌。然而，使用TYRVAYA发现的不良反应包括打喷嚏、咳嗽、喉咙刺激和鼻子刺激。

因此，仍然需要新的疗法来治疗DED和其他眼部疾病，同时避免上述不良反应。

发明内容

本发明涉及治疗组合物及其用于治疗和预防眼部疾病的用途。本发明的改进包括在施用霉酚酸、倍他米松或同时施用霉酚酸和倍他米松的情况下，改善眼部疾病症状和体征的缓解。此外，在不同的实施方式中，上述内容是通过以下一种或多种方式实现的：奇低剂量的霉酚酸、奇低剂量的倍他米松、奇短的脉冲治疗期，以及在联合使用倍他米松和霉酚酸时产生的协同治疗效果。临床研究证实，上述每种疗法不仅能有效治疗眼表疾病的症状和体征，而且没有传统类固醇疗法的不良反应。可治疗的疾病包括干眼症、睑缘炎和睑板腺疾病等眼表疾病。其他可治疗的疾病包括充血和葡萄膜炎。组合物还可用于结膜上皮愈合和受试者接受眼部手术后。

根据上述，公开了一种用于受试者眼部局部给药的药物组合物，其包括或主要包括在药学上可接受的载体中选自由以下所组成的组中的主要活性成分：由倍他米松或其药学上可接受的盐(例如，倍他米松磷酸钠)、霉酚酸或其药学上可接受的盐(例如霉酚酸钠)、或倍他米松和霉酚酸或其药学上可接受的盐的组合。在某些实施方式中，倍他米松或盐的浓度为0.01％w/w至0.08％w/w。在其他实施方式中，倍他米松或盐的浓度为0.08％w/w至0.1％w/w或0.1％w/w至0.2％w/w。在某些实施方式中，霉酚酸或盐的浓度为0.01％w/w至0.30％w/w，在进一步的实施方式中，霉酚酸或盐的浓度为0.05％w/w至0.30％w/w。在某些实施方式中，倍他米松或盐的提供浓度为0.01％w/w至0.08％w/w，霉酚酸或盐的提供浓度为0.05％w/w至0.30％w/w。

因此，在某些实施方式中，倍他米松或盐、霉酚酸或盐或倍他米松和霉酚酸或盐的组合是组合物中唯一的活性成分。然而，在其他实施方式中，组合物还包括一种或多种额外的活性成分。特别是糖胺聚糖，如硫酸软骨素，也具有额外的有益作用。因此，在某些实施方式中，药物组合物包括或主要包括糖胺聚糖，如硫酸软骨素；倍他米松或其药学上可接受的盐、霉酚酸或其药学上可接受的盐，或倍他米松和霉酚酸或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。优选地，糖胺聚糖是硫酸软骨素，浓度为0.1％w/w至5.0％w/w。

在使用或不使用糖胺聚糖的实施方式中，任何一种或多种药物组合物还可以包括脱水剂(deturgescent agent)和可选的其他成分或赋形剂。优选的脱水剂是葡聚糖或葡聚糖-70。优选地，葡聚糖的浓度为0.1％w/w至5.0％w/w。

相应地，还公开了倍他米松或其药学上可接受的盐、霉酚酸或其药学上可接受的盐，或倍他米松和霉酚酸或其药学上可接受的盐的组合在制备用于治疗眼部疾病的药物组合物(如药剂)中的用途。典型的眼部疾病包括干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病、结膜充血、葡萄膜炎和眼部过敏。在某些实施方式中，药物组合物或药品用于眼部手术后。倍他米松或盐的示例用量包括0.01％w/w至0.08％w/w，0.08％w/w至0.1％w/w，或0.1％w/w至0.2％w/w。霉酚酸或盐的示例用量包括0.05％w/w至0.30％w/w。在某些实施方式中，倍他米松或盐、霉酚酸或盐或倍他米松和霉酚酸或盐是唯一的活性成分，但在其他实施方式中，还提供了一种糖胺聚糖，如硫酸软骨素。还可以提供一种脱水剂。

因此，还提供了一种治疗眼部疾病的方法，其包括向患有眼部疾病的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其中所述药物组合物包括或基本上包括在药学上可接受的载体中的选自由以下组成的组中的主要活性成分：倍他米松或其药学上可接受的盐(如倍他米松磷酸钠)、霉酚酸或其药学上可接受的盐(如霉酚酸钠)以及倍他米松和霉酚酸或其药学上可接受的盐的组合。可使用药物组合物治疗的眼表疾病包括干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病、结膜充血、葡萄膜炎和眼部过敏。接受眼部手术后的受试者的眼睛也可以使用一种或多种药物组合物进行治疗。在优选的实施方式中，药物组合物以滴眼液的形式局部给药，可选择在数周或数月内给药。

当药物组合物包括倍他米松或倍他米松盐(如倍他米松磷酸钠)时，可以0.01％w/w至0.08％w/w的第一优选浓度提供。这种实施方式可作为脉冲方法仅施用一、二、三或四周。在一个示例性实施方式中，治疗的对象是显示结膜充血的眼部疾病。在这种情况下，如果主要活性成分是倍他米松磷酸钠，用药时间为一周、两周、三周或四周，结膜充血可在用药后的30天、60天或60天以上等延长期内减轻。另外，倍他米松或其盐可以0.01％w/w/至0.08％w/w的剂量给药多个月，而不会出现明显的不良反应。

在其他实施方式中，倍他米松或倍他米松盐(如倍他米松磷酸钠)的浓度为0.1％、0.2％或约0.2％。该实施方式优选每天只给药一次至数次，持续时间长达14天或两周。

在包括霉酚酸或其药学上可接受的盐的主要成分的实施方式中，优选其浓度为0.05％w/w至0.30％w/w。此类实施方式可作为脉冲方法仅施用一、二、三或四周。在一个示例性实施方式中，治疗的对象是显示结膜充血的眼部疾病。在这种情况下，当主要活性成分为霉酚酸，用药一、二、三或四周后，结膜充血可在用药后的30天、60天或60天以上等延长期内减轻。另外，霉酚酸或其盐可以0.05％w/w/至0.30％w/w的剂量给药多个月，而不会出现明显的不良反应。

在一个相关的实施方式中，还提供了一种手术后眼部治疗方法，该方法包括向接受过眼部手术的受试者的眼部局部施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括或主要包括选自由以下组成的组中的主要活性成分：倍他米松或其药学上可接受的盐(如倍他米松磷酸钠)、霉酚酸或其药学上可接受的盐(如霉酚酸钠)、或者倍他米松和霉酚酸或其药学上可接受的盐的组合。优选的组合物包括0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松磷酸钠、0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸或0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松磷酸钠和0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸。这种治疗方法可以在一周到数月如一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、三个月或更长时间的时间内定期使用(如每天一到三次)，而不会产生与高浓度类固醇治疗方法相关的不良反应。在发生严重炎症的情况下，短期治疗(例如，最长仅1到2周，每天最少用药量)时，可优选含有0.2％w/w倍他米松磷酸钠的附加药物组合物。

在另一个相关的实施方式中，提供了一种治疗眼球过度充血的方法，其包括向患有眼球过度充血的受试者的眼部施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括或主要包括选自由以下组成的组中的主要活性成分：霉酚酸或其药学上可接受的盐(如霉酚酸钠)、倍他米松或其药学上可接受的盐(如倍他米松磷酸钠)、或者霉酚酸和倍他米松或其药学上可接受的盐的组合。在某些实施方式中，药物组合物包括或主要由浓度为0.05％至0.30％w/w的霉酚酸或盐或浓度为0.01％至0.08％w/w的倍他米松磷酸钠组成。在某些实施方式中，组合物包括或主要由0.05％至0.30％w/w的霉酚酸和0.01％至0.08％的倍他米松磷酸钠组成。这种治疗方法可以在一周到数月如一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、三个月或更长时间的时间内定期使用(如每天一到三次)。

在另一个相关的实施方式中，提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，该方法包括向患有葡萄膜炎的受试者的眼睛施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括或主要包括选自由以下组成的组中的主要活性成分：霉酚酸或其药学上可接受的盐(如霉酚酸钠)、倍他米松或其药学上可接受的盐(如倍他米松磷酸钠)、或者霉酚酸和倍他米松或其药学上可接受的盐的组合。在某些实施方式中，组合物包括或主要由浓度为0.05％至0.30％w/w的霉酚酸或盐或浓度为0.01％至0.08％w/w的倍他米松或盐组成。在某些实施方式中，组合物包括或主要由0.05％至0.30％w/w的霉酚酸或盐和0.01％至0.08％的倍他米松或盐组成。在某些实施方式中，组合物还包括糖胺聚糖，如硫酸软骨素。这种治疗方法可以在一周到数月如一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、三个月或更长时间的时间内定期使用(如每天一到三次)。

在另一个相关的实施方式中，提供了一种结膜上皮细胞愈合的方法，该方法包括向患有结膜上皮细胞损伤的受试者的眼睛施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括或主要包括选自由以下组成的组中的主要活性成分：霉酚酸或其药学上可接受的盐(如霉酚酸钠)、倍他米松或其药学上可接受的盐(如倍他米松磷酸钠)、或者霉酚酸和倍他米松或其药学上可接受的盐的组合。在某些实施方式中，组合物包括或主要由浓度为0.05％至0.30％w/w的霉酚酸或盐或浓度为0.01％至0.08％w/w的倍他米松或盐组成。在某些实施方式中，组合物包括或主要由0.01％至0.5％w/w的霉酚酸或盐和0.01％至0.08％w/w的倍他米松或盐组成。在某些实施方式中，组合物还包括糖胺聚糖，如硫酸软骨素。在某些实施方式中，需要愈合的上皮细胞因眼部手术而受损。这种治疗方法可以在一周到数月如一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、三个月或更长时间的时间内定期使用(如每天一到三次)。

附图说明

图1是评估了在使用霉酚酸钠、倍他米松磷酸钠(BSP)或MPA和BSP的组合形式的霉酚酸(MPA)治疗后受试者结膜充血随时间推移而减少的情况的研究结果总结图。

图2是评估了在使用霉酚酸钠、倍他米松磷酸钠(BSP)或MPA和BSP的组合的形式的霉酚酸(MPA)治疗后北卡罗来纳大学干眼管理量表(UNC DEMS)值随时间推移的下降情况的研究结果总结图。

图3是评估了受试者在使用0.3％MPA/0.1％BSP(SURF-100)；5％利菲格拉司特(lifitegrast，XIIDRA)；0.05％环孢素(RESTASIS)；0.1％MPA；0.3％MPA；以及SURF-100和MPA溶液的溶剂对照(vehicle control)进行治疗后随着时间推移充血量减少的研究结果总结图。

图4是比较受试者在两周脉冲给药期间接受0.02％BSP或0.04％BSP治疗的约70个连续日的UNC DEMS值的图表。

图5是比较受试者在两周脉冲给药期间使用0.02％BSP或0.04％BSP治疗约70个连续日的结膜充血与基线相比的绝对变化的图表。

图6是比较受试者在两周脉冲给药期间使用0.02％BSP或0.04％BSP治疗约70个连续日的麻醉施尔默测试与基线相比的绝对变化的图表。

图7是比较受试者在两周脉冲给药期内使用0.02％BSP或0.04％BSP连续约70天进行泪液破裂时间(TBUT)分析时与基线相比的绝对变化的图表。

具体实施方式

本文所描述的主题可以以不同的形式体现，不应理解为仅限于以下示例性实施方式。事实上，对于本领域的普通技术人员来说，在受益于本文所包含的描述中提出的教导的情况下，他们会想到本公开主题的许多修改和其他实施方式。因此，应当理解的是，本公开主题并不限于所公开的具体实施方式，修改和其他实施方式旨在包括在所公开主题的范围内。

A.术语和定义

除非提供具体定义，否则本文所述与分析化学、合成有机化学和无机化学有关的术语、实验室程序和技术均为本领域已知。标准化学符号与这些符号所代表的全称可互换使用。因此，例如，术语“氢”和“H”的含义相同。标准技术可用于化学合成、化学分析、配制组合物和测试组合物。上述技术和程序一般可根据本领域熟知的常规方法进行。

本文所用术语“约”是指所指的数字包括所陈述数字的正负1-10％。例如，占溶液“约”90％的成分可以是85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％，这取决于剩余成分的量。pH值“约”7.3可以是7.1、7.2、7.3、7.4或7.5。无论何时出现在本文中，数字范围如“1至20”都是指给定范围内的每个整数；即仅指1、仅指2、仅指3等，直至并包括仅指20。

术语“活性成分”是指在诊断、治愈、减轻、治疗或预防疾病或影响哺乳动物(即人类)身体结构或任何功能方面具有药理活性或直接作用的任何成分。相反，非活性成分通常被视为辅料。本文所用的“主要活性成分”是指组合物中可能存在一种以上活性成分时的第一活性成分。

术语“药物组合物的施用”或“施用药物组合物”的定义包括向需要治疗的受试者提供本发明的化合物或药物组合物的行为。“脉冲”给药方法是指缩短的给药时间，例如给药一周、两周、三周或四周。术语“给药至四周”是指给药时间不超过四周，如一周、两周、三周或四周。除非另有说明，优选的给药途径是对受试者的眼睛进行局部用药。当作为眼药水提供时，“药物组合物的给药”最好是每只眼睛一滴，但也可以是每只眼睛两滴或三滴。术语“受试者”指哺乳动物，优选是人类。

术语“白蛋白(albumin)”是指在血浆中发现的任何非糖基化蛋白质。

术语“浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松或其药学上可接受的盐”是指当倍他米松以倍他米松磷酸钠的形式提供时，倍他米松磷酸钠的浓度为0.01％w/w至0.08％w/w。由于倍他米松的分子量比倍他米松磷酸钠低约25％(倍他米松的分子量为392，而倍他米松磷酸钠的分子量为516)，因此在单独使用倍他米松以达到相同的倍他米松浓度时，这些范围可相差达25％或约25％。

术语“基本上由......组成”和“主要包括”指的是包含所提及的成分或组分，而不包含会实质性改变治疗效果的额外成分或组分。除非明确提及，否则术语“基本上由......组成”无意排除辅料，如药物载体、润滑剂、稳定剂、调味剂、脱水剂等。术语“基本上由......组成”和“基本上由......构成”可以替换为“作为唯一的活性成分含有......”或“唯一对潜在疾病或病症有作用的成分”。

术语“连续”是指一个系列紧接着另一个系列，没有中断。术语“连续70天”指的是持续1,680小时(70天x 24小时)的时间段。“连续70天”期间症状减轻是指第一天和70天后症状减轻。症状最好在每一个连续的日子里都有所减轻，但这并不是必须的。

术语“皮质类固醇”是指任何类固醇激素，包括合成生产的和从脊椎动物肾上腺皮质中获得的(包括糖皮质激素和矿质皮质激素)，属于皮质类固醇衍生物的类固醇亚属。

术语“日”是指24小时的时间段。

术语“脱水剂(deturgescent agent)”是指能够使眼睛角膜基质保持相对脱水状态的化合物，其脱水程度是确保角膜透明度所必需的。“脱水剂”可影响角膜脱水。

术语“糖胺聚糖(glycosaminoglycan)”是指任何具有重复二糖单位的无支链多糖。用于本公开所述方法和组合物的优选糖胺聚糖是硫酸软骨素。其他糖胺聚糖包括硫酸皮肤素(dermatan sulfate)、硫酸皮肤素(dermatin sulfate)、硫酸乙酰肝素(heparansulfate)、硫酸角蛋白(keratin sulfate)、硫酸角蛋白(keratan sulfate)和透明质酸(hyaluronic acid)。

术语“每天最小剂量”是指每天每只眼睛最好滴一滴，但也可以是两滴或三滴。本领域技术人员会明白，滴眼液的容量可能因配方而异，但一般约为40μL-50μL。

术语“霉酚酸”或“MPA”是指具有国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)名称6-(4-羟基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-1H-2-苯并呋喃-5-基)-4-甲基己-4-烯酸(6-(4-hydroxy-6-methoxy-7-methyl-3-oxo-1H-2-benzofuran-5-yl)-4-methylhex-4-enoic acid)和以下化学结构的化合物：

或霉酚酸的药学上可接受的盐，包括但不限于霉酚酸或霉酚酸钠。

术语“霉酚酸或其药学上可接受的盐的浓度为0.05％w/w至0.30％w/w”是指组合物中霉酚酸的浓度为0.05％w/w至0.30％w/w。因此，当霉酚酸以霉酚酸酯或霉酚酸钠的形式提供时，由于霉酚酸酯或霉酚酸钠的分子量较高，因此霉酚酸酯或霉酚酸钠的用量可能较高，以达到0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸浓度。霉酚酸或霉酚酸钠的分子量比霉酚酸高约7％，因此提供的量要高约7％，以达到等量的霉酚酸。

术语“眼部疾病(ocular disorder)”是指与眼部有关的病症，包括“眼表疾病”(包括“眼干”、“干眼综合征”和“干眼症”)，其定义为与泪液分泌减少或不足或泪膜蒸发增加或过度或两者相关或引起的一种或几种病症，其特征是眼睛发红、发痒和/或灼痛。眼表疾病的定义还包括角结膜炎、偶发性干眼症、慢性干眼症、顽固性干眼症、老年性干眼症、神经营养性眼表疾病、睑板腺疾病(MGD)和睑缘炎。眼表疾病，如上述至少一些疾病，也常发生在眼科手术后。眼部疾病还包括眼部过敏。

本文所用的“或”指“和/或”，除非另有说明。此外，使用术语“包括”以及其他形式，如“包含”和“含有”，并不具有限制性。

术语“药物组合物”被定义为化学或生物化合物或物质，或两种或两种以上此类化合物或物质的混合物或组合物，旨在用于疾病或病理的医学诊断、治愈、治疗或预防。“药物组合物”包括在药学上可接受的载体中提供的活性成分。

术语“药学上可接受的”，当用于载体时，定义为与制剂的其他成分相容且对接受者无害的载体，无论是稀释剂还是赋形剂。

术语“盐”是指一种离子化合物，它是酸和碱中和反应的产物。在药品中使用的术语“盐”是药学上可接受的盐。例如，霉酚酸钠是霉酚酸的药学上可接受的盐，倍他米松磷酸钠是倍他米松的药学上可接受的盐。

本文中使用的术语“溶质”和“水合物”表示化合物或物质在物理或化学上涉及用于“溶合”的溶剂，例如水(用于“水合”)。

术语“治疗有效量”定义为能够引起研究人员、医生或其他临床医师所寻求的组织、系统、动物或人类的生物或医学反应的化合物或药物组合物的量。

术语“治疗”、“进行治疗”和“治疗方法”指的是减少或改善眼部失调或疾病的一种或多种体征或症状。在医学上，术语“症状”指受试者可能有的感觉或感受，术语“体征(symptom)”指可观察到的特征。本文所披露的“症状”或“体征”均包括其中之一或两者。体征和症状的例子可能因所治疗的特定眼部疾病而异，但可能包括眼球的充血或发红、瘙痒、眼部灼热、眼部不适和眼睑不适。

B.药物组合物

本公开记载了对治疗眼部疾病具有改进疗效的药物组合物，其中含有霉酚酸或其药学上可接受的盐(例如霉酚酸钠)和/或倍他米松或其药学上可接受的盐(例如倍他米松磷酸钠)。

本文公开的改进包括治疗眼部疾病的协同作用，这是在将霉酚酸和倍他米松或其药学上可接受的盐结合使用时令人惊讶地发现的。例如，从图1中可以看到这些协同作用的一个例子，在患有眼表疾病的受试者中，当局部使用0.3％制霉菌素(MPA)和0.01％倍他米松磷酸钠(BSP)时，与不使用0.3％制霉菌素(MPA)和0.01％倍他米松磷酸钠(BSP)时相比，眼部充血现象明显减少。为进一步证实这些协同作用，图2显示，与0.3％MPA和0.01％BPA的局部施用相比，0.3％MPA和0.01％BPA的局部施用会显著降低患有眼表疾病的受试者在北卡罗来纳大学干眼症管理量表(UNC-DEMS)中的评分。如图2所示，受试者对单独使用0.3％MPA或0.01％BSP的治疗效果的评价是有所改善，但彼此大致相同。然而，在联合治疗中，受试者的病情得到了明显改善。图3的结果更令人吃惊，0.1％MPA的效果比0.3％MPA好得多，这表明低剂量的MPA比高剂量的MPA更有效。此外，还将MPA和BSP的协同组合与传统疗法XIIDRA和RESTASIS进行了比较。图3显示，与XIIDRA和RESTASIS相比，在局部使用0.3％MPA和0.01％BSP(SURF-100)的组合药物时，患有眼表疾病的受试者眼部充血现象明显减少。图3中还显示了局部施用0.3％MPA时充血的减少情况，以及局部施用0.1％MPA时眼球充血意外地大幅减少的情况。此外，在使用MPA、BSP或MPA/BSP制剂时，受试者未报告与XIIDRA和RESTASIS相关的不良事件。

在另一项研究中，还研究了仅在较短时间内以较低剂量使用倍他米松磷酸钠(BSP)可能带来的更多益处。在实施例8中对测试进行了更详细的描述，但大体上，对患有眼部疾病并伴有眼红、眼部不适和泪膜质量差等症状和体征的受试者给予0.02％BSP或0.04％BSP，每天两次，仅持续两周。总之，图4显示，在整个测试期间(70天)，两组患者的眼部不适都得到了明显缓解。图5显示，在整个测试期间，两组的充血症状都明显减轻。图6和图7证实，在整个治疗期间，两组的泪膜都得到了改善。此外，与使用皮质类固醇相关的不良反应一般未见报道。

因此，本文所述的药物组合物即使浓度很低也有效，例如倍他米松磷酸钠的浓度为0.01％w/w，霉酚酸的浓度为0.05％w/w。与现有技术相比，本发明的重大改进在于，与目前处方的类固醇制剂相比，通过显著降低类固醇成分的浓度，可以消除或至少显著减少不良反应，如眼压升高(青光眼的危险因素)、白内障、感染和伤口愈合延迟。为此，本发明所公开的组合物适用于延长时间用药，以显著缓解出现此类症状和体征的眼部疾病患者的眼睛发红、发痒和灼热感，例如但不限于干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病、眼部过敏等。

所公开的药物组合物可用于治疗、预防和/或缓解眼部疾病的体征和症状，例如眼表疾病(如干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病、眼过敏)。在各种实施方式中，组合物包括0.01％w/w至0.08％w/w倍他米松或其药学上可接受的盐；和/或0.05％至0.30％w/w制霉菌素或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，这些是唯一的活性成分，但在其他实施方式中，提供了一种或多种附加成分。

倍他米松和倍他米松的药学上可接受的盐，如倍他米松磷酸钠，属于皮质类固醇药物。皮质类固醇是一种抗炎药物。众所周知，它们能缓解身体发炎部位的症状。它们能减轻肿胀、发红、瘙痒和过敏反应。皮质类固醇可用于治疗多种疾病。目前还未在美国上市的EYEBET可提供0.1％的倍他米松磷酸钠溶液，用于短期治疗炎症。EYEBET的潜在副作用包括眼睛刺激、灼热、刺痛和瘙痒。还可能出现视力模糊或混浊。此外，长期使用0.1％倍他米松磷酸钠可能会导致后囊下白内障的形成。在本发明中，倍他米松及其药学上可接受的盐在局部用于治疗眼部疾病(如干眼症)或接受眼部手术后，其使用浓度可大大低于之前建议的浓度，如0.01％至0.08％w/w(例如0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％w/w或两者之间的用量)。这些浓度指南基于倍他米松磷酸钠的用量。本发明所属技术领域的普通技术人员会明白，由于倍他米松的分子量比倍他米松磷酸钠小约25％(倍他米松磷酸钠的分子量为516，而倍他米松的分子量为392)，因此倍他米松化合物的浓度在制剂中可能相差约25％。因此，倍他米松的添加量要比倍他米松磷酸钠少约25％。无论是倍他米松磷酸钠还是倍他米松，这种较低的浓度都能显著减少类固醇的不良反应，而类固醇的不良反应通常是在剂量较大时才会出现的。这一点在测试长期服用低剂量倍他米松的效果时得到了证实。特别是，在低剂量使用倍他米松磷酸钠时，受试者没有报告不良反应(见实施例7；图1-2)。随后的测试还表明，即使是低剂量的倍他米松磷酸钠脉冲给药(例如两周)，也能在数月后缓解眼部疾病的体征和症状，而不会出现不良反应(见实施例8；图4-7)。虽然这些低剂量的倍他米松效果出奇地好，但也可以使用较高的剂量，如0.09％至0.1％，0.1％至0.2％的剂量也可以少用，如两周或更短时间。

霉酚酸是一种免疫抑制剂，因此会降低免疫系统的活性。特别是，它能阻止T细胞、淋巴细胞的增殖和B细胞抗体的形成。它最常见的用途是用于器官移植，如肾脏、心脏和肝脏移植后。它还可用于治疗克罗恩病和红斑狼疮等自身免疫性疾病。也有人提出将霉酚酸用于治疗炎症性眼病；不过，这些研究依赖于口服治疗，而不是眼部局部用药。例如，Willeke(2017)对11名患有原发性斯约格伦综合征的受试者进行了一项研究，结果显示口服霉酚酸钠(MPS)可改善视觉模拟量表中眼部干燥的主观感受，并减少对人工泪液补充剂的需求。

人们惊奇地发现，服用极低浓度的霉酚酸可以显著减轻与眼表疾病相关的某些症状和体征。令人惊讶的是，图3显示，0.1％w/w的霉酚酸甚至比0.3％w/w的霉酚酸更有效。因此，在某些实施方式中，提供了一种组合物，该组合物包括或主要由霉酚酸或其药学上可接受的盐以及可选的糖胺聚糖组成。霉酚酸的示例用量为0.01％w/w至0.5％w/w。在某些实施方式中，霉酚酸或其药学上可接受的盐的用量选自由0.01％w/w、0.02％w/w、0.03％w/w、0.4％w/w、0.05％w/w、0.06％w/w、0.07％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w、0.10％w/w、0.11％w/w、0.12％w/w、0.13％w/w 0.14％w/w、0.15％w/w、0.16％w/w、0.17％w/w、0.18％w/w、0.19％w/w、0.20％w/w、0.21％w/w、0.22％w/w、0.23％w/w、0.24％w/w、0.25％w/w、0.26％w/w、0.27％w/w、0.28％w/w、0.29％w/w,0.30％w/w、0.31％w/w、0.32％w/w、0.33％w/w、0.34％w/w、0.35％w/w、0.36％w/w、0.37％w/w、0.38％w/w、0.39％w/w、0.40％w/w、0.41％w/w、0.42％w/w、0.43％w/w、0.44％w/w、0.45％w/w、0.46％w/w、0.47％w/w、0.48％w/w、0.49％w/w、0.50％w/w，以及它们在配制成滴眼液用于眼部局部的药物组合物中的用量。这些浓度指南基于霉酚酸的用量。当使用盐如霉酚酸盐或霉酚酸钠时，可以调整用量，使霉酚酸在所述范围内存在。

如图1-3所示，将霉酚酸与用量大大减少的倍他米松磷酸钠结合使用，当局部用于受试者的眼部时，可有效地协同治疗眼表疾病，如干眼症。特别是，当浓度为0.01.％至0.08％w/w的倍他米松磷酸钠(例如0.01％w/w、0.02％w/w、0.03％w/w、0.04％w/w、0.05％w/w、0.06％、0.07％、0.08％或这些之间的用量)与浓度为0.01.％至0.50％w/w(例如0.01％w/w、0.02％w/w、0.03％w/w、0.4％w/w,0.05％w/w、0.06％w/w、0.07％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w、0.10％w/w、0.11％w/w、0.12％w/w、0.13％w/w 0.14％w/w、0.15％w/w、0.16％w/w、0.17％w/w、0.18％w/w、0.19％w/w、0.20％w/w、0.21％w/w、0.22％w/w、0.23％w/w、0.24％w/w、0.25％w/w、0.26％w/w、0.27％w/w、0.28％w/w、0.29％w/w、0.30％w/w、0.31％w/w、0.32％w/w、0.33％w/w、0.34％w/w、0.0.35％w/w、0.36％w/w、0.37％w/w、0.38％w/w、0.39％w/w、0.40％w/w、0.41％w/w、0.42％w/w、0.43％w/w、0.44％w/w、0.45％w/w、0.46％w/w、0.47％w/w、0.48％w/w、0.49％w/w、0.50％w/w或这些之间的用量)在配制成滴眼液供眼部局部使用的药物组合物中加入，可有效治疗眼表疾病(如干眼症)的症状和体征。因此，这种组合物还可用于治疗睑缘炎、睑板腺疾病、结膜充血、葡萄膜炎、眼部过敏，以及在接受眼部手术后的治疗，其中受试者有患此类疾病的风险。除了有益的效果外，这种组合还能消除或至少显著减少在标签外使用(如数天至数周内)0.1％倍他米松磷酸钠等高浓度化合物所产生的不必要的治疗效果。

在某些实施方式中，倍他米松和/或霉酚酸或其药学上可接受的盐的一种或多种药物组合物包括至少一种糖胺聚糖。可以推测，在不确定任何特定或具体机制的情况下，糖胺聚糖可能有助于保护遭受创伤的内皮细胞和上皮细胞，和/或促进这些细胞的生长。可使用的糖胺聚糖的非限制性实例包括：软骨素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素(dermatansulfate)、硫酸皮肤素(dermatin sulfate)、硫酸乙酰肝素(heparin sulfate)、硫酸乙酰肝素(heparan sulfate)、硫酸角蛋白(keratin sulfate)、硫酸角蛋白(keratan sulfate)或透明质酸(hyaluronic acid)。首选的糖胺聚糖是硫酸软骨素。以质量浓度表示的组合物中糖胺聚糖的总含量可为0.1％w/w至5.0％w/w，例如0.2％w/w至4.0％w/w，例如0.2％w/w、0.25％w/w、0.3％w/w、0.35％w/w、0.4％w/w，或这些之间的量。

含有或不含糖胺聚糖的药物组合物还可以包括至少一种脱水剂(deturgescentagent)。优选的脱水剂是葡聚糖，即葡聚糖-70。然而，除了葡聚糖外，或代替葡聚糖使用的其他可接受的去脱水剂的非限制性例子包括：硫酸葡聚糖、氯化钠、葡萄糖和蔗糖中的任何一种。虽然如上所述，这些脱水剂通常用于为眼睛角膜基质提供脱水作用，但出乎意料的是，本文公开的组合物中使用的脱水剂还有利于改善各种眼表疾病(如干眼症)的治疗效果和眼科手术后的治疗效果。以质量浓度表示的组合物中去脱水剂的总含量可为0.1％w/w至5.0％w/w，例如0.2％w/w至4.0％w/w，例如0.25％w/w。

在一些实施方式中，任何一种或多种组合物还可以包括：一种或多种抗氧化剂，例如抗坏血酸或抗坏血酸衍生物、异抗坏血酸和抗坏血酸钠；硫醇衍生物，例如硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、胱氨酸、二硫代赤藓醇、二硫苏糖醇、谷胱甘肽；生育酚；丁基羟基茴香醚(BHA)；丁基羟基甲苯(BHT)；亚硫酸盐，如硫酸钠、亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠和硫代硫酸钠；以及去甲二氢愈创木酸。

在本发明的相关实施方式中，提供了具有少于上述成分的药物组合物，用于治疗、预防和/或减轻眼表疾病。在各种实施方式中，该组合物可包含或主要由倍他米松或其药学上可接受的盐组成，浓度为0.01％至0.08％w/w，或霉酚酸或其药学上可接受的盐组成，浓度为0.05％w/w至0.30％w/w；以及适合于眼部局部给药的药学上可接受的载体。在某些实施方式中，倍他米松或盐、和/或霉酚酸或盐作为唯一活性成分提供，而在其他实施方式中，组合物可包括以下一种或多种:他克莫司、环孢素、白蛋白、血浆、富血小板血浆、血清，以及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂、其酯或其衍生物或类似物。

在组合物包括、由或基本上由倍他米松和/或霉酚酸或其药学上可接受的盐组成的那些实施方式中，制剂可以作为基于聚卡波非的制剂的一部分或作为基于非聚卡波非的制剂的一部分存在于溶液中。在各种实施方式中，以质量浓度表示的组合物中霉酚酸的总含量可为0.01％w/w至0.5％w/w，如0.01％w/w、0.02％w/w、0.03％w/w、0.4％w/w、0.05％w/w、0.06％w/w、0.07％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w、0.10％w/w、0.11％w/w、0.12％w/w、0.13％w/w、0.14％w/w、0.15％w/w、0.16％w/w、0.17％w/w、0.18％w/w、0.19％w/w、0.20％w/w、0.21％w/w、0.22％w/w、0.23％w/w、0.24％w/w、0.25％w/w、0.26％w/w、0.27％w/w、0.28％w/w、0.29％w/w、0.30％w/w、0.31％w/w、0.32％w/w、0.33％w/w、0.34％w/w、0.35％w/w、0.36％w/w、0.37％w/w、0.38％w/w、0.39％w/w、0.40％w/w、0.41％w/w、0.42％w/w、0.43％w/w、0.44％w/w、0.45％w/w、0.46％w/w、0.47％w/w、0.48％w/w、0.49％w/w、0.50％w/w，而以质量浓度表示的组合物中倍他米松或盐(例如倍他米松磷酸钠)的总含量可以为0.01％w/w至0.08％w/w，例如0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％和0.08％w/w。

在一些实施方式中，任何一种或多种组合物还可以包括：一种或多种抗氧化剂，这些抗氧化剂选自由抗坏血酸或抗坏血酸衍生物、红霉素和抗坏血酸钠组成的组；硫醇衍生物，例如硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、胱氨酸、二硫代赤藓醇、二硫苏糖醇、谷胱甘肽；生育酚；丁基羟基茴香醚(BHA)；丁基羟基甲苯(BHT)；亚硫酸盐，如硫酸钠、亚硫酸氢钠、丙酮亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、甲醛次硫酸氢钠和硫代硫酸钠；以及去甲二氢愈创木酸。

本文公开的药物组合物优选配制成滴眼液，用于眼部局部给药，因此包括可用于眼部给药的药学上可接受的载体。在这样的实施方式中，载体包括去离子水或平衡盐溶液。在某些实施方式中，药物组合物被配制成凝胶或软膏，可局部涂抹于眼部，这往往会使眼部吸收更慢。在另一些实施方式中，除水和/或平衡盐溶液外，载体还可进一步选择性地包含其他产品，例如但不限于下文所述的产品。

在某些实施方式中，载体包括一种或多种润滑剂，如甘油(glycerol)、甘氨酸(glycerin)或丙三醇(glycerine)。或者，如果需要，除了或代替甘油(glycerol)、甘氨酸(glycerin)或丙三醇(glycerine)，也可以使用另一种化合物作为润滑剂。可以使用的可接受润滑剂的非限制性例子包括：聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrolidone)、山梨醇(sorbitol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethylcellulose)、羧丙基甲基纤维素(carboxy propylmethyl cellulose)和聚醋酸乙烯酯(polyvinyl acetate)。一般来说，润滑剂的用量在0.1％w/w至5.0％w/w之间，例如0.1％w/w至1.0％w/w，例如0.2％w/w。

可在载体中使用的其他产品包括任何适合用于滴眼剂配方的赋形剂。例如，赋形剂可以是具有以下一般结构的非离子聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(non-ionicpolyoxyethlene-polyoxypropylene block copolymer)：

HO─(CH₂─CH₂─O)_x─(C₃H₆─O)_y─(CH₂─CH₂─O)_x─H,

其中x是至少为8的整数，y是至少为38的整数。

如果使用非离子聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物作为赋形剂，则其在整个组合物中的含量可为0.01％w/w至1.0％w/w，例如0.1％w/w至1.0％w/w，例如0.2％w/w。

在本发明的药物组合物中可用作增溶剂和稳定剂的特定非离子聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物的一个非限制性实例是商品名为POLOXAMER 407(poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol))的产品、聚氧丙烯部分的分子量约为4,000道尔顿，聚氧乙烯含量约为70％，总分子量在约9,840道尔顿和约14,600道尔顿之间。

另一种可用于药物制剂赋形剂部分的产品可以是水溶性甲基纤维素(methylcellulose)和羟丙基甲基纤维素聚合物(hydroxypropyl methylcellulosepolymers)，例如METHOCEL系列产品，例如羟丙基甲基纤维素产品METHOCEL E4M。如果需要，组合物还可以含有一定量的防腐剂，如苯扎氯铵(苯扎氯铵)。

然而，另一种可用于药物制剂赋形剂部分的产品可以是聚卡波非聚合物产品(即基于与二乙烯基乙二醇交联的聚丙烯酸的聚合物产品)，该产品有多种商品名，如FIBERCON、EQUALACTIN、KONSYLFIVER等。如果使用聚卡波非产品，如Noveon AA-1，它也可以作为霉酚酸溶液的一部分存在，如上所述。

此外，载体中还可以提供表面活性剂和/或消泡剂。作为一个非限制性实例，载体可以包括PLURONIC F-127。

在另一个实施方式中，载体包括以下物质：硫代硫酸钠、硫酸软骨素钠、葡聚糖-70、乙二胺四乙酸二钠(edetate disodium)、聚羟胺407、甘油、羟丙菊糖、氯化钾、无水磷酸二钠、无水磷酸一钠、氢氧化钠、盐酸和无菌水。

药物组合物通常具有100至500毫摩尔/升(mOsm/L)的渗透压，例如150mOsm/L至450mOsm/L，例如200mOsm/L至400mOsm/L。组合物中还可使用补液调节剂，如氯化钠。

药物组合物可以使用单批次方法配制，即药物制剂的各组分在单个容器中混合；但各组分可以同时或连续加入容器中。另外，如果需要，也可以使用双批次或多批次方法，即将药物制剂的每种成分在单独的容器中混合，然后再将每个容器中的成分混合。然后通过无菌过滤将所得产品转移到单剂量小瓶中，密封、冷却并装袋。最后，根据本领域普通技术人员已知的常用方法，对产品进行全面的无菌和内毒素分析。

B.药物组合物的用途

上述每种药物组合物可用于治疗、预防和/或减轻眼部疾病或其体征和症状，例如眼表疾病，例如包括但不限于角结膜炎、发作性干眼症、慢性干眼症、顽固性干眼症、年龄相关性干眼症、神经营养性眼表疾病、睑缘炎、睑板腺疾病、眼部充血、眼部过敏等。这些药物组合物还特别适用于眼部手术后的用药，因为手术后很可能会出现此类失调或病症。这些组合物能大大缓解此类疾病患者的痛苦。除其他益处外，包括类固醇在内的制剂通常会在眼部产生不舒服的“刺痛”或“灼烧”感，而使用本组合物后，这种感觉就会消失或至少明显减轻。此外，组合物还能显著减少或消除与长期、高剂量使用类固醇相关的不良反应，如眼压升高(青光眼的危险因素)、白内障、感染和伤口愈合延迟。因此，与传统的类固醇制剂不同，本发明的组合物可以定期(如每天或每天两次)长时间给药，如一(1)周、二(2)周、三(3)周、四(4)周或一(1)月、二(2)月、三(3)月或更长时间。

为此，提供了一种治疗眼部疾病如干眼症等眼部疾病的方法，其包括:向患有眼部疾病的受试者施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括或主要包括选自由以下所组成的组的主要活性成分：倍他米松或其药学上可接受的盐(例如，倍他米松磷酸钠)，其浓度最好为0.01％w/w至0.08％w/w(例如，0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％.0.06％、0.07％、0.08％w/w或这些之间的量)，和/或霉酚酸或其药学上可接受的盐(如霉酚酸钠)，其优选浓度为0.01％w/w至0.50％w/w(如0.01.％w/w、0.02％w/w、0.03％w/w、0.4％w/w、0.05％w/w、0.06％w/w、0.7％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w、0.10％w/w、0.11％w/w、0.12％w/w、0.13％w/w、0.14％w/w、0.15％w/w、0.16％w/w、0.17％w/w、0.18％w/w、0.19％w/w、0.20％w/w、0.0.21％w/w、0.22％w/w、0.23％w/w、0.24％w/w、0.25％w/w、0.26％w/w、0.27％w/w、0.28％w/w、0.29％w/w、0.30％w/w、0.31％w/w、0.32％w/w、0.33％w/w、0.34％w/w、0.35％w/w、0.36％w/w、0.37％w/w、0.38％w/w、0.39％w/w、0.40％w/w、0.41％w/w、0.42％w/w、0.43％w/w、0.44％w/w、0.45％w/w、0.46％w/w、0.47％w/w、0.48％w/w、0.49％w/w、0.50％w/w，以及这些之间的用量)；以及用于眼部局部给药的药学上可接受的载体。这些浓度指南基于倍他米松磷酸钠的用量。本发明所属技术领域的普通技术人员会明白，由于倍他米松的分子量比倍他米松磷酸钠小约25％(倍他米松磷酸钠的分子量为516，而倍他米松的分子量为392)，因此倍他米松在制剂中的浓度可相差约25％。在某些实施方式中，霉酚酸或药学上可接受的盐的浓度为0.05％w/w至0.30％w/w。这些浓度指南是基于霉酚酸的用量。当使用盐如霉酚酸盐或霉酚酸钠时，可以调整用量，使霉酚酸在所述范围内存在。在某些实施方式中，药物组合物主要由倍他米松或盐、和/或霉酚酸或盐和药学上可接受的载体(最好包括润滑剂)组成，用于眼部局部给药。在其他实施方式中，药物组合物基本上包括：一种或多种糖胺聚糖(如硫酸软骨素，0.1％至5.0％w/w)；脱水剂(如葡聚糖，0.1％-5.0％w/w)；以及如上文或下文所述或本发明所属技术中已知的其他化合物。优选地，药物组合物滴入给药(例如每只眼睛一到两滴，每天两次)，持续一周或更多周，例如一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、三个月或更长时间。

为进一步实施上述研究，对以下药物组合物进行了测试，以对照0.05％环孢素眼用乳剂(RESTASIS)和5％利菲格拉司特眼科溶液(XIIDRA)作为干眼症的治疗药物：含有0.01％倍他米松磷酸钠和0.3％霉酚酸的组合物(SURF-100)，含有0.1％或0.3％霉酚酸和0.01％倍他米松磷酸钠的组合物。受试者每天用药两次(BID)，连续用药84天(12周)。该研究的详细情况见实施例7，前30天的治疗结果见图1-3。总之，霉酚酸和/或倍他米松磷酸钠制剂在减少干眼症状和体征方面非常有效，受试者没有报告与服用更高剂量类固醇相关的不良事件。

在受试者患有严重炎症的情况下，可暂时增加倍他米松磷酸钠的剂量，例如增加至0.2％w/w或约0.2％w/w，同时添加或不添加0.01％w/w至0.5％w/w的霉酚酸，以便在短时间内(例如最长数天至2周，每天最少剂量)给药。

在相关的实施方式中，还提供了一种手术后眼部治疗方法，该方法包括对接受过眼部手术的受试者的眼睛局部施用药物组合物，该药物组合物包括或主要包括：倍他米松或其药学上可接受的盐，浓度为0.2％w/w，连续施用不超过14天；以及任选地一种糖胺聚糖。在某些实施方式中，药物组合物还包括霉酚酸或其药学上可接受的盐，浓度为0.05％w/w/至0.30％w/w。在某些实施方式中，该方法包括在不超过14天后施用第二种药物组合物，该组合物包括浓度为0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸或其药学上可接受的盐；可选的是浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松或其药学上可接受的盐；以及可选的相同或不同的糖胺聚糖。第二种治疗方法可在一周至数月内定期施用(如每天一至三次)，如一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、三个月或更长时间。这些浓度指南是基于倍他米松磷酸钠的用量。本发明所属技术领域的普通技术人员会明白，由于倍他米松的分子量比倍他米松磷酸钠小约25％(倍他米松磷酸钠的分子量为516，而倍他米松的分子量为392)，因此在制剂中倍他米松的浓度可相差约25％。

在另一个相关的实施方式中，提供了一种治疗充血的方法，该方法包括向患有充血的受试者的眼睛施用治疗有效量的组合物，该组合物包括或主要包括霉酚酸或其药学上可接受的盐(例如霉酚酸钠)、倍他米松或其药学上可接受的盐(例如倍他米松磷酸钠)、或霉酚酸和倍他米松或其药学上可接受的盐的组合物。结膜充血是一种常见的眼科临床症状，可能是各种眼部疾病的征兆，如结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、过敏、青光眼引起的眼压升高以及眼科副作用等。因此，治疗结膜充血可同时治疗选自结膜炎、葡萄膜炎、干眼症、过敏、青光眼引起的眼压升高等的潜在疾病。如图1所示，0.3％的霉酚酸(MPA)和0.01％的倍他米松磷酸钠(BSP)各自单独使用都能有效治疗患有眼部充血的受试者；尽管在第一周，BSP的疗效优于MPA。然而，在研究过程中，令人惊讶的是，0.3％MPA和0.01％BSP的组合效果明显优于单独使用MPA和BSP。同样令人惊讶的是，联合疗法几乎立即显示出显著的改善效果，并至少在第一个月内保持这种显著的改善效果。

与XIIDRA和RESTASIS相比，单独使用MPA和BSP以及联合使用MPA/BSP治疗的受试者结膜充血的减少更为有效。0.3％MPA和0.01％BSP单独或联合使用(SURF-100)的效果均优于XIIDRA和RESTASIS。然而，令人惊讶的是，0.1％MPA的效果最好。这一点令人惊讶，因为它的剂量大大低于以前的测试剂量。因此，现在认为将0.01％至0.30％ MPA(如0.05％至0.30％)和BSP(如0.01％至0.08％ BSP)结合使用，可能会对充血有更好的治疗效果。

研究还发现，长期接受低剂量倍他米松磷酸钠脉冲给药后，结膜充血可明显减轻。图5显示，以0.02％w/w或0.04％w/w的倍他米松磷酸钠用药，每天两次，仅持续两周，就能在至少70天的时间内显著降低结膜充血。

这些浓度指南是基于倍他米松磷酸钠的用量。本发明所属技术领域的普通技术人员会明白，由于倍他米松的分子量比倍他米松磷酸钠小约25％(倍他米松磷酸钠的分子量为516，而倍他米松的分子量为392)，因此制剂中倍他米松的浓度可能相差约25％。

在仍然另一个相关的实施方式中，提供了一种治疗葡萄膜炎的方法，该方法包括向患有葡萄膜炎的受试者的眼睛施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括或主要包括含有以下的活性成分：霉酚酸或其药学上可接受的盐的(如霉酚酸钠)、倍他米松或其药学上可接受的盐(如倍他米松磷酸钠)，或霉酚酸和倍他米松或其盐的组合物。葡萄膜炎是一种眼内炎症。葡萄膜是眼睛的中间层，位于巩膜(眼睛的白色部分)和视网膜(眼睛后部的感光层)之间。葡萄膜炎可能发生在人体抵抗眼部感染时，但也可能发生在免疫系统攻击眼部健康组织时。葡萄膜炎会引起疼痛、发红和视力下降。

在一些实施方式中，葡萄膜炎的治疗可以通过施用0.05％至0.30％w/w霉酚酸或盐和/或0.01％至0.08％倍他米松或盐的药物组合物。给药方式可以是局部给药或注射给药。可在一周至多个月的时间内定期给药(如每天一至三次)，如一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、三个月或更长时间。在某些实施方式中，治疗会定期进行，直到体征和/或症状消退。在极度不适的情况下，可临时使用0.2％w/w的倍他米松磷酸钠溶液中断用药。这些浓度指南以倍他米松磷酸钠的用量为基础。本发明所属技术领域的普通技术人员会明白，由于倍他米松的分子量比倍他米松磷酸钠小约25％(倍他米松磷酸钠的分子量为516，而倍他米松的分子量为392)，因此倍他米松在制剂中的浓度可相差约25％。此外，这些浓度指南是基于霉酚酸的用量。在使用霉酚酸盐或霉酚酸钠时，可以调整用量，使霉酚酸的含量达到所述范围。

在另一个相关的实施方式中，提供了一种结膜上皮细胞愈合的方法，其包括向患有受损或病变的结膜上皮的受试者的眼睛施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括或主要包括选自以下所构成组中的活性成分：霉酚酸或其药学上可接受的盐(例如霉酚酸钠)、倍他米松或其药学上可接受的盐(例如倍他米松磷酸钠)、倍他米松或其药学上可接受的盐(例如倍他米松磷酸钠)、或霉酚酸和倍他米松或其药学上可接受的盐的组合。结膜是一层半透明的薄膜，位于眼睑的内表面，覆盖着巩膜。它由两层分层的非角化结膜上皮细胞覆盖。这些细胞由富含粘蛋白的糖萼覆盖，糖萼能促进泪液粘附、防止病原体侵入并提供润滑。糖萼的生成或维护缺陷会导致眼表疾病和干眼症。在不拘泥于理论的前提下，我们认为，施用药物组合物可以通过至少部分作用于结膜上皮来改善泪液粘附性和润滑性。

在一些实施方式中，治疗结膜上皮包括施用0.05％至0.30％w/w霉酚酸或盐(例如霉酚酸钠)和/或0.01％至0.08％倍他米松或盐(例如倍他米松磷酸钠)的药物组合物。可局部给药或注射给药。可在一周或更多周内定期给药(如每天、每天两次)，如一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、三个月或更长时间。在某些实施方式中，治疗要定期进行，直到体征和/或症状消退。这些浓度指南基于倍他米松磷酸钠的用量。本发明所属技术领域的普通技术人员会明白，由于倍他米松的分子量比倍他米松磷酸钠小约25％(倍他米松磷酸钠的分子量为516而倍他米松的分子量为392)，因此倍他米松在制剂中的浓度可相差约25％。此外，这些浓度指南是基于霉酚酸的用量。当使用盐如霉酚酸盐或霉酚酸钠时，可以调整用量，使霉酚酸在所述范围内存在。

在另一些实施方式中，药物组合物用于角膜移植手术。角膜移植是一种移除全部或部分受损角膜并用健康供体组织替代的手术。角膜移植可改善视力并减轻疼痛。接受角膜移植手术后，患者通常会使用眼药水来帮助眼睛愈合，并防止身体排斥供体组织。本文所述的药物组合物已被证明可减少结膜充血，对接受角膜移植的受试者具有治疗作用。如图13和图5所示，本发明的药物组合物可降低眼疾患者的结膜充血；如图2和图4所示，在使用制霉菌素、倍他米松磷酸钠或制霉菌素和倍他米松磷酸钠时，受试者在眼疾发作时的疼痛和不适明显减轻。因此，本发明提供了药物组合物在角膜移植手术中的用途，包括在角膜移植手术之前、期间和/或之后，向受试者的眼睛施用治疗有效量的药物组合物，该药物组合物包括或主要包括选自由以下所构成的组中的活性成分：霉酚酸或其药学上可接受的盐(例如霉酚酸钠)、倍他米松或其药学上可接受的盐(例如倍他米松磷酸钠)、或霉酚酸和倍他米松或其药学上可接受的盐的组合。

当用于角膜移植手术时，在一些实施方式中，药物组合物包括或主要由0.05％至0.30％w/w的霉酚酸或盐(如霉酚酸钠)和/或0.01％至0.08％的倍他米松或盐(如倍他米松磷酸钠)组成。给药方式可以是局部给药，如在手术前或手术后以滴眼液或凝胶的形式给药，在手术过程中以冲洗步骤给药，或在手术前或手术过程中以注射方式给药。在某些实施方式中，药物组合物在手术过程中作为治疗性冲洗提供，然后以滴眼液的形式作为术后治疗提供。根据给药阶段的不同，可以在一周到多个月的时间内，如一周、两周、三周、四周或一个月、两个月、三个月或更长时间内，一次或定期给药(如每天一到三次)。在某些实施方式中，手术后要定期进行治疗，直到体征和/或症状消退。这些浓度指南基于倍他米松磷酸钠的用量。本发明所属技术领域的普通技术人员会明白，由于倍他米松的分子量比倍他米松磷酸钠小约25％(倍他米松磷酸钠的分子量为516而倍他米松的分子量为392)，因此倍他米松在制剂中的浓度可相差约25％。此外，这些浓度指南是基于霉酚酸的用量。当使用盐如霉酚酸或霉酚酸钠时，可以调整用量，使霉酚酸在所述范围内存在。

更进一步，本文所述的药物组合物可用于其他眼科病症和疾病的预防和治疗，因为它们有望提供许多医疗益处，如眼表面(如角膜和结膜)润滑、角膜脱落、细胞膜稳定等。上述药物组合物还可用于在眼科手术期间保护眼表、角膜上皮细胞、角膜内皮细胞和/或其他眼部组织。此外，眼科组合物还可用于眼部各种损伤后的伤口愈合、减轻角膜水肿(例如，角膜移植手术期间和之后)、佩戴隐形眼镜前后的眼表修复等。

本文所述的药物制剂最好是局部给药，例如通过滴眼液。如果需要并有指示，通常熟练的医生可以规定通过任何其他可接受的方法给药，例如通过眼用凝胶或软膏。

在所述的每种用途中，本文所述的药物组合物可以以单次剂量、定期施用的方式提供，也可以根据特定用途连续或基本连续地保持在眼用组织上。例如，可以单次滴注、每天两次(BID)、每天一次或每分钟一次，持续时间为5至10分钟，也可以更频繁地滴注，或不那么频繁地滴注。药物组合物的临床测试表明，每天两次(BID)可能是首选；然而，根据设想，药物组合物可以每天使用1到16次(例如，每天1到8次、每天1到6次、每天1到4次或每天1到2次)，或根据需要更频繁地使用，或不那么频繁地使用。至少部分由于类固醇成分的低浓度，治疗期可以延长至数周或数月，而不会产生与传统疗法相关的风险，如青光眼、白内障、感染和伤口愈合延迟。

虽然以上述低浓度、每天两次的方式给药倍他米松磷酸钠和霉酚酸，比传统疗法更有优势，但本领域的普通技术人员可以理解，任何特定患者的具体剂量水平和给药频率都可能不同，并取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食以及所治疗的特定疾病或病症的严重程度。

C.实施例

提供以下实施例是为了进一步阐明本发明的优点和特征，但并不是为了限制本发明的范围。这些实施例仅用于说明目的。在制备下文所述制剂时使用了USP药用级产品。

实施例1.制备1号和2号药物组合物

如下所述制备药物组合物。按规定用量使用下列产品：

(a)0.107(组合物1)或0.321(组合物2)的霉酚酸钠粉末；

(b)0.25克硫酸软骨素(牛)；

(c)0.25克葡聚糖-70粉末；

(d)0.1克乙二胺四乙酸二钠(edetate disodium)粉末；

(e)0.30克五水硫代硫酸钠(sodium thiosulfate pentahydrate)粉末；

(f)0.03克氯化钾；

(g)0.20克F-127；

(h)0.2克甘油；

(i)0.9克无水二碱式磷酸钠(sodium phosphate dibasic anhydrous)；

(j)0.18克无水单碱式磷酸钠(sodium phosphate monobasic anhydrous)；

(k)100mL无菌注射用水。

将硫酸软骨素、葡聚糖、硫代硫酸钠、磷酸二氢钾(potassium phosphate)、二碱式和单碱式磷酸钠、氯化钾、EDTA和F-127与约90％的水混合，搅拌至完全溶解，然后加入甘油并继续搅拌。在引入霉酚酸钠之前，用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至约7.0。

继续搅拌，缓慢加入霉酚酸钠，将pH值调节至约7.0至7.4，然后加入剩余的水。如有必要，可在加入霉酚酸钠后再加入氢氧化钠，以获得最终的pH值。然后将溶液通过0.2微米的过滤器过滤到无菌滴管中。

实施例2.制备3号和4号药物组合物

按下述方法制备药物组合物。按规定用量使用下列产品：

(a)0.02克(组合物3)或0.04克(组合物4)倍他米松磷酸钠；

(b)0.25克硫酸软骨素(牛)；

(c)0.25克葡聚糖-70粉末；

(d)0.1克乙二胺四乙酸二钠粉末；

(e)0.30克五水硫代硫酸钠粉末；

(f)0.03克氯化钾；

(g)0.20克F-127；

(h)0.2克甘油；

(i)0.9克无水二碱式磷酸钠；

(j)0.18克无水单碱式磷酸钠；

(k)100mL无菌注射用水。

将硫酸软骨素、葡聚糖、硫代硫酸钠、磷酸盐缓冲液、氯化钾、EDTA和F-127与约90％的水混合并搅拌至完全溶解，然后加入甘油并继续搅拌。然后用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调至7.0左右，再加入霉酚酸钠。将1gm倍他米松磷酸钠粉末溶于100毫升水中，配制成1％倍他米松磷酸钠储备液，并通过高效液相色谱法确认储备液浓度。然后将1毫升1％倍他米松磷酸钠储备溶液加入混合物中，并继续搅拌。

继续搅拌氢氧化钠，将pH值调至约7.3-7.4，然后加入剩余的水。然后将溶液通过0.2微米过滤器过滤，装入无菌滴管瓶或单位剂量小瓶中。

实施例3.制备5号和6号药物组合物

如下所述制备药物组合物。按规定用量使用下列产品：

(a)0.0克倍他米松磷酸钠；

(b)0.107克(组合物5)或0.321克(组合物6)霉酚酸钠；

(c)0.25克硫酸软骨素(牛)；

(d)0.25克葡聚糖-70粉末；

(e)0.1克乙二胺四乙酸二钠粉末；

(f)0.30克五水硫代硫酸钠粉末；

(g)0.03克氯化钾；

(h)0.20克F-127；

(i)0.2克甘油；

(j)0.9克无水二碱式磷酸钠；

(k)0.18克无水单碱式磷酸钠；

(l)100mL无菌注射用水。

将硫酸软骨素、葡聚糖、硫代硫酸钠、氯化钾、EDTA、磷酸盐缓冲液和F-127与约90％的水混合并搅拌至完全溶解，然后加入甘油并继续搅拌。然后用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调至7.0左右，再加入霉酚酸钠。将1克倍他米松磷酸钠粉末溶解在100毫升水中，配制成1％倍他米松磷酸钠储备液，并用高效液相色谱法确认储备液的浓度。然后将1毫升1％倍他米松磷酸钠原液加入混合物中，并继续搅拌。

继续搅拌，缓慢加入霉酚酸钠，然后加入氢氧化钠至pH值约为7.3-7.4，再加入剩余的水。然后将溶液通过0.2微米过滤器过滤，装入无菌滴管瓶或单位剂量小瓶中。

实施例4.制备7号药物组合物

如下所述制备药物组合物。按规定用量使用下列产品：

(a)0.0107克霉酚酸钠；

(b)0.25克硫酸软骨素(牛)；

(c)0.25克葡聚糖粉末-70；

(d)0.1克二水合乙二胺四乙酸二钠(edetate disodium dihydrate)；

(e)0.2克F-127；

(f)0.2克甘油；

(g)0.30克五水硫代硫酸钠粉末；

(h)0.03克氯化钾；

(i)0.9克无水二碱式磷酸钠；

(j)0.18克无水单碱式磷酸钠；

(k)100mL无菌注射用水。

将硫酸软骨素、葡聚糖、EDTA、硫代硫酸钠、甘油、氯化钾、磷酸二氢钾、二碱式和单碱式磷酸钠以及F-127与约90％的水混合并搅拌至完全溶解，然后加入甘油并继续搅拌。在引入霉酚酸钠之前，用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至约7.0。

继续搅拌，缓慢加入霉酚酸钠，将pH值调节至约7.0-7.4，然后加入剩余的水。如有必要，可在加入霉酚酸钠后再加入氢氧化钠，以获得最终的pH值。然后将溶液通过0.2微米的过滤器过滤到无菌滴管中。

实施例5：制备8号药物组合物

如下所述制备药物组合物。按规定用量使用以下产品：

(a)0.0214克霉酚酸钠；

(b)0.25克硫酸软骨素(牛)；

(c)0.25克葡聚糖粉末-70；

(d)0.1克二水合乙二胺四乙酸二钠；

(e)0.2克-127；

(f)0.2克甘油；

(g)0.30克五水硫代硫酸钠粉末；

(h)0.03克氯化钾；

(i)0.9克无水二碱式磷酸钠；

(j)0.18克无水单碱式磷酸钠；

(k)100mL无菌注射用水。

将硫酸软骨素、葡聚糖、EDTA、硫代硫酸钠、甘油、氯化钾、磷酸二氢钾、二碱式和单碱式磷酸钠以及F-127与约90％的水混合并搅拌至完全溶解，然后加入甘油并继续搅拌。在引入霉酚酸钠之前，用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至约7.0。

继续搅拌，缓慢加入霉酚酸钠，将pH值调节至约7.0-7.4，然后加入剩余的水。如有必要，可在加入霉酚酸钠后再加入氢氧化钠，以获得最终的pH值。然后用0.2微米的过滤器将溶液过滤到无菌滴管中。

实施例6:制备9号药物组合物

按下述方法制备药物组合物。按规定用量使用下列产品：

(a)0.0537克霉酚酸钠；

(b)0.25克硫酸软骨素(牛)；

(c)0.25克葡聚糖粉末-70；

(d)0.1克二水合乙二胺四乙酸二钠；

(e)0.2克F-127；

(f)0.2克甘油；

(g)0.30克五水硫代硫酸钠粉末；

(h)0.03克氯化钾；

(i)0.9克无水二碱式磷酸钠；

(j)0.18克无水单碱式磷酸钠；

(k)100mL无菌注射用水。

将硫酸软骨素、葡聚糖、EDTA、硫代硫酸钠、甘油、氯化钾、磷酸二氢钾、二碱式和单碱式磷酸钠以及F-127与约90％的水混合，搅拌至完全溶解，然后加入甘油并继续搅拌。在引入霉酚酸钠之前，用氢氧化钠溶液将溶液的pH值调节至约7.0。

继续搅拌，缓慢加入霉酚酸钠，将pH值调节至约7.0-7.4，然后加入剩余的水。如有必要，可在加入霉酚酸钠后再加入氢氧化钠，以获得最终的pH值。然后将溶液通过0.2微米的过滤器过滤到无菌滴管中。

实施例7.使用霉酚酸和倍他米松磷酸钠治疗眼部疾病

对霉酚酸(MPA)和倍他米松磷酸钠(BSP)的组合进行了眼部安全性、耐受性和疗效评估。其中，0.3％MPA和0.01％BSP的组合(也称为SURF-100)与0.1％MPA；0.3％MPA；0.01％BSP；溶剂对照；0.05％环孢素眼用乳剂(RESTASIS)；和5％利匹格拉斯特眼用溶液(XIIDRA)进行了比较。溶剂对照组包括以下成分：硫代硫酸钠、硫酸软骨素钠、葡聚糖-70、乙二胺四乙酸二钠、聚羟胺407、甘油、氯化钾、无水二碱式磷酸钠、无水单碱式磷酸钠、氢氧化钠、盐酸和无菌水。受试者为患有干眼症的成年受试者，组合物每天用药两次(早晚各一次)，持续时间长达12周，受试者用药后约每2周随访一次。

在开始用药前、用药期间和随访时，进行以下评估：最佳矫正视力(BCVA)、眼压(IOP)、裂隙灯生物显微镜检查、眼底镜检查、荧光素角膜染色、结膜染色、结膜充血、UNCDEMS问卷、泪液破裂时间(TBUT)和Schirmer泪液测试评分。此外，还在访问时对不良反应进行评估。

图1描述了结膜充血测试的结果。在图中，图例符号仅用于区分治疗时间线。结膜充血是由微血管对无数感染和非感染病因引起的炎症的病理性血管扩张反应引起的。虽然眼表疾病的潜在病因很难逐一确定，但因病症而出现的眼部充血现象是一致的，因此可作为评估潜在治疗方法的有效测量指标。如图1所示，与单独使用0.3％MPA或0.01％BSP相比，联合使用0.3％MPA和0.01％BSP能显著减少结膜充血。特别是，联合治疗后，结膜充血在最初的30天内惊人地减少，并在治疗后立即出现明显改善。相比之下，在单独使用MPA或BSP治疗的头一至三周内，充血的减少程度相同或大致相同，因此在更长的时间内，这两种药物的疗效大致相同。

UNC-DEMS是另一种普遍接受的评估干眼状态和治疗效果的方法。根据UNC-DEMS，受试者被要求对日常生活中遇到的症状和影响从1到10进行评分。如图2所示，结果与图1中描述的结果一致。在图中，图例符号仅用于区分治疗时间线。同样，与单独使用0.3％MPA和0.01％BSP相比，联合使用0.3％MPA和0.01％BSP能明显缓解症状。尤其是，联合疗法在最初的两个半月中，患者的缓解程度出现了令人惊讶的下降，而在治疗后立即就有了明显的改善。单独使用0.3％MPA和0.01％BSP的疗效大致相当，而联合治疗的疗效则要差得多。

图3描述了结膜充血试验的结果，将0.3％MPA和0.01％BSP(SURF-100)与0.1％MPA；0.3％MPA；0.01％BSP；溶剂对照；0.05％环孢素眼用乳剂(RESTASIS)、5％利匹司特眼用溶液(XIIDRA)进行了比较。在图中，图例符号仅用于区分不同的治疗时间。在这里，SURF-100在治疗的第一个月中远远优于0.3％MPA、0.01％BSP、溶剂对照、RESTASIS和XIIDRA。然而，我们还意外地发现，0.1％MPA的结膜充血评分甚至要好得多，这表明它的使用剂量至少要低至0.1％或0.05％MPA。

实施例8.倍他米松磷酸钠缩短剂量方案在治疗眼部疾病中的效果

为了评估倍他米松磷酸钠(BSP)的短期剂量对治疗眼部疾病的疗效，给患有干眼症的受试者服用0.02％BSP或0.04％BSP，每天两次(早晚各一次)，持续2周，并在另外两个月内进行随访。

在开始用药前、两周的用药期间以及随访期间，进行以下评估：裂隙灯生物显微镜检查、眼底镜检查、荧光素角膜染色、结膜染色、结膜充血、UNC DEMS问卷、泪液破裂时间(TBUT)和Schirmer泪液测试评分。此外，还在访问时对不良反应进行评估。

图4描述了UNC-DEMS关于70天期间症状的问卷调查结果，受试者被要求将症状和对日常生活的影响从1到10进行评分。在图中，图例符号仅用于区分治疗时限。据报告，两个治疗组的症状都有明显改善。有趣的是，接受高剂量治疗的受试者在初期的改善程度更大，但接受低剂量治疗的受试者在长期的改善程度似乎略好于接受高剂量治疗的受试者。在整个随访期间，两者的UNC-DEMS评分都保持了明显的改善。

图5描述了结膜充血测试的结果。在图中，图例符号仅用于区分治疗时间线。图5显示，在整个70天的测试期间，0.02％BSP和0.04％BSP治疗组都显示出结膜充血的显著改善，而较高浓度的治疗组最初更有效。

图6描述了麻醉施尔默测试(Anesthetized Shirmer Testing)的结果，该测试用于量化干眼症的泪液分泌。在图中，图例符号仅用于区分治疗时间线。大体上，测试方法是将滤纸放在眼睛的下眼睑内。5分钟后，取出滤纸并检测水分含量。随着时间的推移，泪液分泌量会发生变化。在整个测试期间，两组受测者的泪液分泌量都有所改善。与使用0.02％BSP的受试者相比，最初使用0.04％BSP的受试者的泪液分泌量有更大的改善，但使用较低剂量的受试者的泪液分泌量在较长时间内有更大的改善。

图7描述了泪液破裂时间(TBUT)分析的结果。在图中，图例符号仅用于区分治疗时间线。TBUT是一种用于监测泪膜蒸发的临床测试。测量TBUT时，先将荧光素(一种荧光化合物)注入受试者的泪膜中，然后要求受试者不要眨眼，同时在钴蓝色宽光束下观察泪膜。从最后一次眨眼到泪膜出现第一个干点之间的秒数即为TBUT。TBUT少于10秒则视为异常。在这里，TBUT被测量并与初始时间进行比较，以评估任何变化。0.02％和0.04％的BSP都成功地减少了蒸发，从而改善了泪膜的质量，但使用较高剂量的BSP取得了更好的效果。

尽管本发明已参照上述实施例进行了描述，但可以理解的是，在本发明的主旨和范围内包含了各种修改和变化。因此，本发明仅受以下权利要求书的限制。

参考文献

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Claims (25)

1.一种治疗受试者眼部疾病的方法，该方法包括向患有所述眼部疾病的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其中该药物组合物包括选自由以下所组成的组中的一种或多种主要活性成分：浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松或其药学上可接受的盐，浓度为0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸或其药学上可接受的盐，以及倍他米松和霉酚酸或其药学上可接受的盐的组合。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述眼部疾病选自由干眼症、睑缘炎、睑板腺疾病、结膜充血、葡萄膜炎和眼部过敏所组成的组。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物主要由所述药学上可接受的载体中的所述主要活性成分组成。

4.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述主要活性成分长达4周。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述施用长达两周。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述主要活性成分是浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松磷酸钠和浓度为0.05％w/w至0.30％w/w的所述霉酚酸或盐的组合。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括糖胺聚糖，可选为硫酸软骨素。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述药物组合物主要由所述主要活性成分和所述硫酸软骨素在所述药学上可接受的载体中组成。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物进一步包括脱水剂。

10.一种手术后眼部治疗方法，包括向接受过眼部手术的受试者的眼睛局部施用治疗有效量的药物组合物，其中该药物组合物包括选自由以下所组成的组中的一种或多种主要活性成分：浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松或其药学上可接受的盐，浓度为0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸或其药学上可接受的盐，以及倍他米松和霉酚酸或其药学上可接受的盐的组合。

11.根据权利要求10所述的方法，其中施用所述主要活性成分长达4周。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述施用长达两周。

13.根据权利要求10所述的方法，进一步包括以0.2％w/w的浓度连续不超过14天对所述受试者施用倍他米松或其药学上可接受的盐。

14.一种手术后眼部治疗方法，包括对接受过眼部手术的受试者的眼睛局部施用药物组合物，该药物组合物包括：浓度为0.2％w/w的倍他米松或其药学上可接受的盐，连续施用不超过14天；以及可选的糖胺聚糖。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述药物组合物包括浓度为0.05％w/w/至0.30％w/w的霉酚酸或其药学上可接受的盐。

16.根据权利要求15所述的方法，进一步包括在施用所述倍他米松或其药学上可接受的盐之后，施用第二药物组合物，该药物组合物包括：浓度为0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸或其药学上可接受的盐；以及可选的相同或不同的糖胺聚糖。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述第二药物组合物包括浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松磷酸钠。

18.一种药物组合物，主要由以下组分组成：浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松或其药学上可接受的盐；糖胺聚糖；药学上可接受的载体；以及可选的脱水剂。

19.根据权利要求18所述的药物组合物，其中所述糖胺聚糖是硫酸软骨素。

20.一种药物组合物，主要由以下组分组成：霉酚酸或其药学上可接受的盐，浓度为0.05％w/w至0.30％w/w；糖胺聚糖；药学上可接受的载体；以及可选的脱水剂。

21.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述糖胺聚糖是硫酸软骨素。

22.一种药物组合物，包括：浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松或其药学上可接受的盐；浓度为0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。

23.根据权利要求22所述的药物组合物，进一步包括糖胺聚糖。

24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中所述糖胺聚糖是硫酸软骨素。

25.根据权利要求22所述的药物组合物，主要由以下组分组成：浓度为0.01％w/w至0.08％w/w的倍他米松磷酸钠；浓度为0.05％w/w至0.30％w/w的霉酚酸或其药学上可接受的盐；药学上可接受的载体；以及可选的糖胺聚糖。