CN1150027C - 治疗肿瘤的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种新的治疗肿瘤的药物，它是以黄芪、当归、白英、龙葵、丹参、半枝莲、蛇莓、郁金为原料，根据每味药物的药性、功用、所含成分的理化性质及药理作用，分别以水、乙醇为溶媒提取，按比例配制，经浓缩，干燥，粉碎，制成散剂、颗粒剂、冲剂、片剂、胶囊剂、液剂或块剂。

Description

治疗肿瘤的药物及其制备方法

发明领域

本发明涉及一种治疗肿瘤药物。具体地说是以中草药为原料制备的中成药。本发明还涉及该药物的制备方法。

背景技术

恶性肿瘤是严重威胁人类健康的恶性疾病，其发病和死亡率日益增高，危害性很大。1998年世界卫生组织报告指出，1997年全世界有924万新发肿瘤病人，死亡623.5万人。并预测2020年将有2000万新发癌症病例，死亡人数将达1200万。我国的癌症发病率亦呈逐年急剧上升的趋势，2000年达160万人，死亡人数已达130万。肿瘤的死亡率已列居世界上第二。目前国内外治疗肿瘤的常见方法诸如外科手术、放疗、化疗、生物疗法、中医药疗法等，其治疗效果数十年来未有明显提高，总治愈率在10％左右。随着抗癌药物的发展和运用，其疗效虽有增加，但往往以较大的毒副作用为代价，患者的生活质量及生存期未见有明显提高，而时见降低。

目前国内外常用的治疗肿瘤的药物，仍遇到以下棘手问题：

1.烷化剂类型抗肿瘤药物：主要是癌细胞杀伤，难以避免选择性差，毒副作用强的缺点。

2.抗生素类抗肿瘤药物：易骨髓抑制而产生白细胞减少、贫血、血小板降低及心脏毒性等毒副作用。

3.植物来源的生物碱类抗肿瘤药物(如长春碱类、三尖杉酯碱类、喜树碱类)，二萜类化合物(如紫杉醇、雷公藤内酯)均产生骨髓抑制或心脏毒性或神经毒性或胃肠道刺激、眼毒性及脱发等毒副反应。

4、代谢类药物：常见胃肠道、骨髓抑制、肝、肾损害等毒副反应。

5、激素类抗肿瘤药物：皮质激素类的眼毒性较明显，雌激素可加重癌症或致癌。

6、分化诱导剂：维甲酸类化合物常见口唇及皮肤干燥、剧烈头痛、骨关节痛、肝功能损害及血脂升高等不良反应。

虽然也有一些治疗肿瘤的中成药，但由于效果不明显，例如各大药房出售的天仙胶囊，由中国中医研究院中药所肿瘤组和本发明者都曾以它作为阳性对照进行基础药效实验，其动物在体抑瘤率均在29％以下；又如，卫生部制定的中药新药研究指南中有关中药药效研究实验的举例中所提到的唯一抗肿瘤药扶正荡邪合剂，对小鼠S₁₈₀(20g/kg)最高抑瘤率仅有31％。对Lewis肺癌，上述扶正荡邪合剂抑瘤率不稳，在10％～40％之间。上述扶正荡邪合剂只有减毒而无增效作用。

本发明者长期致力于本领域的研究，取得一系列的研究成果和大量的实验数据。例如，本发明者在1982年于Chinese medical journal，95(7)：527-532中介绍了一种肿瘤治疗药物，其包括当归15.5(重量份)，白英31，龙葵31，丹参31，郁金9.3和蛇莓。但上述药物仅针对动物进行了实验，抑瘤率为30％多，而药效作用不能通过二酯酶信号通路进入细胞内发生作用。过去曾采用当归、白英、龙葵、丹参、郁金和蛇莓制成注射剂，因动物试验有热原反应出现，而终止研究。本发明是旨在通过改进药物的组成配方，提高抑瘤率和其稳定性，使得不但有高抑瘤率，而且药物作用可通过二酯酶信号通路进入细胞，作用于细胞内各层次分子；同时不仅减毒作用而且也有增效作用。同时本发明基于系统的实验、包括毒性实验和人体临床治疗实验，以及采取新的工艺路线，进行生物筛选，形成本发明药物的特定的制备方法。

发明内容

由此，本发明的目的在于提供一种疗效显著，使用安全，几乎无毒副作用的肿瘤治疗药物。该药具有益气养血、清热解毒、理气化瘀功能，用于治疗肿瘤，改善临床症状，提高机体免疫功能及生存质量，配合化疗药物可增加其抗肿瘤作用，并具有减少放化疗所致的骨髓抑制、肝肾损害、恶心呕吐及脱发等毒性反应的作用。

本发明的另一目的是提供该肿瘤治疗药物的制备方法。

本发明的解决方案是基于祖国医学对肿瘤及其并发症发病机理的认识及治疗原则，同时结合当代西方医学对肿瘤发生发展最新理论，将药物研制方向转向生命科学领域。将癌基因、抑癌基因、细胞周期蛋白(cyclins)、周期蛋白依赖性激酶(CDKs)、周期蛋白激酶抑制因子(CKIs)和信号通路作为一个整体的理论体系予以研究，从祖国医药学宝库中挖掘民间验方的基础上，采用细胞分子生物学技术试验筛选出具有调节肿瘤细胞分子的天然植物药。该药按中医理论组方，以扶正祛邪、攻补兼施为治则，选用补养气血药物补益肝肾，温养脾胃以扶正，有明确抗肿瘤作用的药物以祛邪，兼用活血理气化瘀的药物疏通经络，调理脏腑，使全方补而不滞，攻而不伐，发挥益气养血、清热解毒、理气化瘀之功效。本发明药物在现代细胞分子生物学实验中，显著地表现出细胞促分化与去恶性作用，多个抑癌基因活化和癌基因表达的抑制，免疫功能增强。特别是细胞周期运转中，众多疾病性的正负调节因子功能趋于正常化的平衡调节。

本发明药物是由下列组分制成的：(用量为重量份)

黄芪10～35  当归3～25    白英5～40  龙葵2～30

丹参2～20   半枝莲5～36  蛇莓3～25  郁金2～23

本发明药物的配方优选重量(份)配比范围是：

黄芪11～25  当归4～20    白英10～35  龙葵5～25

丹参3～15   半枝莲8～25  蛇莓8～15   郁金5～15

本发明的药物的最佳重量(份)配比是：

黄芪15～20  当归5～12     白英12～25  龙葵9～20

丹参4～10   半枝莲10～22  莓9～13     郁金7～12

本发明的药物的最佳重量(份)配比是经过动物生物学试验与药物治疗活性成分测定筛选而得到的。

上述所说的药剂可以是任何一种药剂学上所说的剂型，其中包括散剂、颗粒剂、冲剂、片剂、胶囊剂、液剂或块剂。

由上述各组分制成本发明药物的制备方法是：

1.先取黄芪、当归、龙葵、郁金、半枝莲、白英、蛇莓加水煎煮，浓缩，干燥；丹参加乙醇提取，浓缩，干燥；将上述干燥物合并粉碎，制成散剂或片剂或胶囊剂。

2.先取黄芪、当归、龙葵、郁金、半枝莲、白英、蛇莓加水煎煮，浓缩；丹参加乙醇提取，浓缩；将上述浓缩物合并，制成合剂或口服液。

3.先取黄芪、当归、龙葵、郁金、半枝莲、白英、蛇莓加水煎煮，浓缩；丹参加乙醇提取，浓缩；将上述浓缩物合并干燥，制粒，制成颗粒剂或冲剂或块剂。

其中在上述方法3中，制颗粒剂的干燥步骤是喷雾干燥，进口温度为130～160℃。

其中在上述1、2、3方法中，均可在制剂成型前加适量赋形剂，浓缩步骤为减压浓缩且浓缩至相对密度为1.0～1.35，温度控制在45～80℃，优选浓缩至相对密度为1.1～1.3，温度控制在55～60℃。

另外，在上述1、2、3方法中，丹参加乙醇提取二次，第一次乙醇浓度为92～98％，第二次为40～60％。优选提取方法为回流提取，第二次乙醇回流浓度优选为50％。

其中在上述1方法中，粉碎细粉为100目。

具体实施方式

本发明的一个重要特点是药剂中含有黄芪甲苷、黄芪多糖、当归多糖、阿魏酸、丹参酮IIA、丹参素、生物碱、挥发油等。

本发明的另一重要特点是该药物的药效学试验表明，该药对小鼠移植性肝癌(Heps)、Lewis肺癌及LA₇₉₅肺癌有一定的抑制作用。具有增强小鼠迟发型超敏反应的作用，并能诱导活化人淋巴细胞杀伤肿瘤细胞。可提高T淋巴细胞的增殖能力，减轻顺铂、环磷酰胺等化疗药物的毒性作用。

本发明药物第三个重要特点是，经毒理学长期及急性毒性试验表明该药未发现任何毒副作用。

本发明药物临床使用结果表明，有下述优点：

1.本发明选用天然植物药为原料，各组分符合国家法定药品质量标准。

2.本发明的制剂符合国家法定药品质量标准。

3.本发明的药物经动物试验与临床试验证明，未发现有毒副反应及不良反应。

4.本发明的药物可治疗肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、肾癌、膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、骨癌等肿瘤。

5.本发明的药物可显著提高机体免疫功能，提高生存质量，延长生命期。

6.本发明的药物能显著地改善肿瘤患者的临床症状。

7.可配合放化疗药物同时使用，能增加其抗肿瘤作用。

8.晚期及不能手术或放化疗的患者可单独服用，可控制或缩小肿瘤，显著地改善临床症状，提高机体免疫功能，提高生存质量，延长生存时间。

9.已多次进行化疗患者，皆因外周血象系统受损害，白细胞减少而不能进行治疗。本发明药物可改善被化疗药物损害的外周血象系统，明显升高白细胞，使其达到能够进行化疗水平，以支持化疗方案的实施。

10.本发明的药物具有显著地保护肝肾功能的作用。

11.本发明的药物具有明显地降低放化疗药物的毒副作用。

12.本发明的药物具有明显减少放化疗药物的脱发及恶心呕吐等不良反应。

为验证本发明药物对肿瘤的治疗效果，按照卫生部新药临床研究批件，对原发性支气管肺癌419例住院患者随机分为本发明药物合用化疗组和单纯化疗组进行治疗观察。按照中西医的诊断标准与1989年卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》第六分册原发性支气管肺癌的TNM分期标准选择病例。按照1989年卫生部《中国常见恶性肿瘤诊治规范》第九分册《肿瘤诊治常用统计指标和统计方法》中“体力状况计分标准”中的Karnofsky计分制标准评定。全部入选观察病例419例，均为住院患者，分为两组。治疗组(304例)为化疗加本发明药物组，对照组(115例)为单纯化疗组。采用信封法随机分为治疗组和对照组，作前瞻性对比治疗。其中：

治疗组：口服本发明药物，每次4片，每片0.65g，每天3次，同时加化疗，每四周为一周期。对照组：仅用化疗方案，每四周为一周期。疗程：每四周为一周期，共观察两个周期。治疗组与对照组使用相同化疗药物及相同剂量。

入选的两组病例治疗前在性别，年龄，病理，分期，生活质量以及中医主要症状，免疫功能等方面，经统计学分析二组均无显著差异(P＞0.05)，具有可比性，可以纳入临床病例观察样本。

表1数据表明，419例病例中临床症状改善有效率，经统计学检验，治疗后中医证候临床疗效，治疗组有效率为92.43％，而对照组为43.04％，两组比较有显著差异(P＜0.01)。提示服用本发明药物有提高改善化疗患者的临床症状的作用，具有很好的临床疗效。

          表1       两组治疗后证候疗效

组别    例数   显效  有效  无效  有效率

治疗组  304    201   80    23    92.43

对照组  115    1     14    100   43.04

        治疗组与对照组比较：P＜0.01

对治疗前后体重变化的测定表明：419例患者治疗后，治疗组患者体重增加者多，而化疗组增加者少，经统计学分析两组具有显著性差异(P＜0.01)。提示服用本发明药物有增加和稳定肿瘤患者体重的作用，见表2。

               表2        治疗后两组体重变化

组别     例数   增加≥    稳定±    减轻≤   提高稳定率

治疗组   304    201       63        40        86.84

对照组   115    10        28        77        33.04

  治疗组与对照组比较：P＜0.01

对治疗前后生活质量评定结果：419例患者治疗后，治疗组生活质量(KPS)提高者较化疗组多，经统计学分析两组具有显著性差异(p＜0.01)。提示服用本发明药物具有明显提高肿瘤患者的生活质量的作用。

对419例肿瘤患者免疫功能测定结果，治疗后治疗组免疫功能提高稳定率与化疗组比，经统计学分析两组具有显著性差异(p＜0.01)。提示服用本发明药物具有明显提高肿瘤患者的免疫功能的作用。见表3

          表3   两组治疗后免疫指标总疗效

组别      例     提    稳    降低    提高稳定率％

治疗组    304    228   60    16        94.73

对照组    115    6     31    78        32.17

治疗组与对照组比较：P＜0.01

对自然杀伤细胞(NK细胞)活性变化测定结果：治疗后治疗组NK细胞活性较治疗前有明显的提高(P＜0.01)，而对照组则明显降低(P＜0.01)。表明服用本发明药物提高稳定率(95.62％)与对照组(53.19％)相比，经统计学处理有显著的差异(P＜0.01)。

对治疗后IL-2活性变化(以酶标法测定)测定结果：治疗组治疗后IL-2活性较治疗前有明显的提高(P＜0.01)，而对照组则明显降低(P＜0.01)。其提高稳定率治疗组(95.62％)与对照组(32.17％)相比，经统计学处理有显著的差异(P＜0.01)。

对T淋巴细胞及其亚群变化测定结果：

1.T淋巴细胞及亚群变化治疗后治疗组CD3，CD4及CD4/CD8比值均较治疗前明显提高(P＜0.01)，CD8则降低(P＜0.01)；而对照组CD3，CD4及CD4/CD8比值均较治疗前明显降低(P＜0.01)。治疗后治疗组与对照组相比，经统计学分析有明显差异(P＜0.01)。提示本发明药物有明显提高肿瘤患者CD3，CD4及CD4/CD8比值及降低CD8的作用。

2.CD₄/CD₈比值提高稳定率

治疗后治疗组CD₄/CD₈比值提高稳定率(97.27％)明显高于对照组(59.13％)，经统计学处理有显著性差异(P＜0.01)。

               表4    治疗后两组CD₄/CD₈提高稳定率

组别     例    升高   稳定  下降      提高稳定率％

治疗组   304   175    121    8        97.27

对照组   115   19     49     53       59.13

对419例肿瘤患者癌灶变化情况观察结果：发现治疗后，治疗组肿瘤缓解率为13.98％，对照组为3.33％，经统计学分析两组具有显著性差异(p＜0.01)。提示服用本发明药物具有明显治疗肿瘤增效作用。

根据WHO急性和亚急性毒副反应的表现和分度标准，我们对419例病例的白细胞(WBC)、血红蛋白(Hb)、血小板(Pt)进行了检测。治疗后治疗组WBC、Hb、Pt未见明显下降(P＞0.05)，而对照组则明显降低(P＜0.01)；两组相比，经统计学分析有明显差异(P＜0.01)。提示本发明药物有显著地保护和改善化疗患者外周血象的作用。

对本发明药物不良反应试验结果：

1.对肝肾功能的影响

按WHO关于抗癌药急性及亚急性毒性分级标准，统计肝、肾功能治疗前及治疗后的积分值。对419例患者进行了检查，治疗后治疗组未见肝、肾功能的损害，而对照组则有BUN I度损害21例(P＜0.01)，Cr I度损害6例，SGPT I度损害14例。提示本发明药物有保护化疗患者肝肾功能的作用，见下表5。

            表5      治疗前后两组肝肾功能情况

            例       0度        I度         II度       III度        IV度

指标 组别

            数    前    后    前    后    前    后    前    后    前    后

BUN  治疗组 304   303   304   0     0     0     0     0     0     0     0

     对照组 115   115   94    0     21    0     0     0     0     0     0

Cr   治疗组 304   304   304   0     0     0     0     0     0     0     0

     对照组 115   115   109   0     6     0     0     0     0     0     0

SGPT 治疗组 304   304   304   0     0     0     0     0     0     0     0

     对照组 115   115   101   0     14    0     0     0     0     0     0

2.治疗后毒性症状的表现

按WHO关于抗癌药急性及亚急性毒副症状分级标准统计，毒副反应临床症状表现治疗前及治疗后的积分值(0度、I度、II度、III度、IV度或0、1、2、3、4分表示)。治疗后治疗组未出现明显的毒性症状(P＞0.05)，而对照组则出现明显的恶心呕吐、脱发等的毒性症状(P＜0.01)；在恶心呕吐、便秘、脱发等毒性症状方面，治疗组与对照组相比有显著差异(P＜0.01)。提示本发明药物有降低化疗毒性症状的作用。

另外，通过对动物(小鼠)的治疗实验显示，使用比先前公开(Chinesemedical journal，95(7)：527-532，1982)的肿瘤治疗药物小得多的剂量，其抑瘤率是40％以上且稳定性高，对肝无毒副作用。同时，本发明无论在小鼠肺、肝、宫颈等癌的抑瘤率均比市售的天仙胶囊的阳性对照高出25～50％。再者，相对于卫生部制定的中药新药研究指南中有关中药药效研究实验的举例中所提到的唯一抗肿瘤药扶正荡邪合剂，本发明同样以20g/kg对小鼠肝癌、肺癌，其抑瘤率高出30％；本发明的药物不仅稳定而且统计学P＜0.01。同时，本发明的药物不仅有减毒而且有增效作用。

实施例1

按下述配比称取原料(千克)

黄芪15    当归8     白英20  龙葵12

丹参5     半枝莲20  蛇莓10  郁金9

制备方法如下：

先取黄芪、当归、龙葵、郁金、半枝莲、白英、蛇莓加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液在45℃下减压浓缩；丹参加乙醇回流二次(其中第一次所用乙醇的浓度是92～95％，第二次所用乙醇的浓度是50～55％)，滤过，回收乙醇，合并提取液，滤过剩余物用水提取，滤过，滤液与醇提取液在45℃下减压浓缩；浓缩液合并后，在进口温度为150℃，每分钟旋转10000次情况下，进行喷雾干燥，得干燥物，加入适量赋形剂(乳糖、硬脂酸镁)，混匀后进行预压片，在摇摆式颗粒机中粉碎并整粒，包装，即得颗粒剂。

实施例2

按下述配比称取原料(千克)

黄芪15    当归6     白英18  龙葵20

丹参5     半枝莲15  蛇莓12  郁金6

制备方法如下：

先取黄芪、当归、龙葵、郁金、半枝莲、白英、蛇莓加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.2～1.3(50～65℃)稠膏，真空干燥，得干膏。丹参加乙醇回流二次(其中第一次所用乙醇的浓度是92～96％，第二次所用乙醇的浓度是45～50％)，滤过，回收乙醇，合并提取液，滤过剩余物用水提取，滤过，滤液与醇提取液减压浓缩成相对密度为1.1～1.3(50～65℃)稠膏，真空干燥，得干膏。与上述干膏混合后粉碎成细粉(100目)，加适量赋形剂混匀，制粒，干燥，压片，包薄膜衣，包装，即得薄膜衣片剂。

实施例3

按下述配比称取原料(千克)

黄芪20    当归10    白英18  龙葵15

丹参8     半枝莲15  蛇莓10  郁金8

制备方法如下：

先取黄芪、当归、龙葵、郁金、半枝莲、白英、蛇莓加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩成相对密度为1.1～1.3的稠膏(50～65℃)，真空干燥，得干膏。丹参加乙醇回流二次(其中第一次所用乙醇的浓度是95％，第二次所用乙醇的浓度是50％)，滤过，回收乙醇，合并提取液，滤过剩余物用水提取，滤过，滤液与醇提取液减压浓缩成相对密度为1.1～1.3稠膏(55～65℃)，真空干燥，得干膏。上述干膏粉碎，用倍增套色法混匀，装胶囊，制成胶囊剂。

Claims (15)

1.一种治疗肿瘤的药物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂

黄芪10～35  当归3～25    白英5～40   龙葵2～30

丹参2～20   半枝莲5～36  蛇莓3～25   郁金2～23

2.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的药物，其中各原料的重量配比是

黄芪11～25  当归4～20    白英10～35  龙葵5～25

丹参3～15   半枝莲8～25  蛇莓8～15   郁金5～15

3.根据权利要求1所述的治疗肿瘤的药物，其中各原料的重量配比是

黄芪15～20  当归5～12     白英12～25  龙葵9～20

丹参4～10   半枝莲10～22  蛇莓9～13   郁金7～12

4.根据权利要求1、2或3所述的治疗肿瘤的药物，其特征在于所述的药剂是散剂、颗粒剂、冲剂、片剂、胶囊剂、液剂或块剂。

5.根据权利要求4所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于先取黄芪、当归、龙葵、郁金、半枝莲、白英、蛇莓加水煎煮，浓缩，干燥；丹参加乙醇提取，浓缩，干燥；将上述干燥物合并粉碎，制成散剂或片剂或胶囊剂。

6.根据权利要求4所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于先取黄芪、当归、龙葵、郁金、半枝莲、白英、蛇莓加水煎煮，浓缩；丹参加乙醇提取，浓缩；将上述浓缩物合并，制成合剂或口服液。

7.根据权利要求4所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于先取黄芪、当归、龙葵、郁金、半枝莲、白英、蛇莓加水煎煮，浓缩；丹参加乙醇提取，浓缩；将上述浓缩物合并干燥，制粒，制成颗粒剂或冲剂或块剂。

8.根据权利要求7所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于干燥步骤是喷雾干燥，进口温度为130～160℃。

9.根据权利要求5所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于在制剂成型前加适量赋形剂。

10.根据权利要求5、6和7之一所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其特征在于所述浓缩步骤为减压浓缩。

11.根据权利要求5、6和7之一所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其中浓缩至相对密度为1.0～1.35，温度控制在45～80℃。

12.根据权利要求5、6和7之一所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其中浓缩至相对密度为1.1～1.3，温度控制在55～60℃。

13.根据权利要求5、6和7之一所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其中丹参加乙醇回流二次，第一次所用的乙醇浓度为92～98％，第二次所用的乙醇浓度为40～60％。

14.根据权利要求13所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其中第二次所用的乙醇浓度为50％。

15.根据权利要求5所述的治疗肿瘤的药物的制备方法，其中粉碎细粉为100目。