CN114949003B - 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及两种分离得到嗜粘蛋白阿克曼菌在制备保健食品或者防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用。将分离获得的嗜粘蛋白阿克曼菌尝试用于非酒精性脂肪肝病的防治，经大量实验证明，能减少肝脏脂肪和肝炎，改善肝功能指标，减少轻微的内毒素血症，抑制肝纤维化，从而有效预防或治疗非酒精性脂肪肝的发生发展及其恶化，提高患者的生活质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种微生物技术领域，特别涉及嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法。
背景技术
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是指除长期大量饮酒外，其他明确的损肝因素所引起的，以甘油三酯为主的脂质在肝细胞中蓄积为病理改变的肝脏代谢性疾病。NAFLD患者肝脏脂肪代谢功能出现障碍，使得大量脂肪类物质蓄积于肝细胞(单纯性脂肪肝，NAFL)，进而导致肝细胞发生脂肪变性、肝细胞损伤、炎症反应、肝脏纤维化(非酒精性脂肪性肝炎，NASH)。
目前还没有治疗NAFLD的针对性药物，NAFLD的主要治疗方法仍局限在改变饮食和生活方式上，但患者对这种治疗方法的依从性很低。临床上也配合应用二甲双胍、维生素E、熊去氧胆酸等进行抗胰岛素抵抗、抗氧化应激和细胞保护治疗。降脂类药物也有用于NAFLD治疗的报道，但仍然存在争议。一般针对用减肥降糖药或基础治疗3-6个月以上仍存在混合性高脂血症的患者，应考虑加用他汀类、苯氧芳酸类降脂药物，但是需要监测肝功能。匹格列酮是PPARγ的激动剂，它可以减轻患者脂肪肝、肝损伤、炎症和肝纤维化，但是匹格列酮因可导致水钠潴留、骨质疏松、体重增加等副作用，其临床应用受到限制。针对合并肥胖的非酒精性脂肪肝患者，如果改变生活方式6-12个月体重未能降低5％以上，还需谨慎使用奥利司他等减肥药物，促进脂肪代谢，改善NAFLD症状。
有一些针对NASH的药物处于2期、3期临床试验阶段，药效还有待评估、确认，主要有如下几种类型的药物：(1)改善代谢类药物：PPARs是一类核激素受体，分布于肝脏、脂肪、骨骼肌等器官，调节脂质的代谢、转运以及糖异生等。PPARα可以促进脂肪酸的氧化分解，PPARδ还具有抗炎的作用。Elafibranor是一种PPARα/δ的激动剂，2期临床试验证实该药可以维持血糖平衡、改善脂质代谢及减轻肝脏炎症，是潜在的治疗NAFLD的药物。GLP-1是一种小肠L细胞分泌的胰高血糖素样的多肽，可以促进胰岛素的分泌、增加胰岛β细胞的数量、抑制胰高血糖素的分泌、抑制食欲、延缓胃内容物排空、提高胰岛素敏感性等。Semaglutide是GLP-1的类似物，只需要一周给药一次，其治疗NASH的临床试验正在进行中。FXR是一种多功能的核受体，在胆汁酸代谢、糖脂代谢、肝脏保护、调节肠道细菌生长等方面发挥重要作用。奥贝胆酸是一种FXR的激动剂，不仅可以降低NAFLD患者肝脏脂肪的变性程度，还可以改善患者胰岛素抵抗、抑制肝脏炎症和纤维化。目前奥贝胆酸正处于3期临床试验，一些受试者出现搔痒症和低密度脂蛋白水平升高的情况，因此该药物的安全性有待于进一步明确。乙酰辅酶A羧化酶ACC是脂肪酸从头合成的关键酶。ACC的抑制剂PF-05221304可以抑制NAFLD患者肝脏脂肪的含量，但是该药物有导致高甘油三酯血症的潜在副作用。SCD-1是硬脂酰辅酶A去饱和酶，是不饱和脂肪酸合成的限速酶。Aramchol是SCD-1的抑制剂，临床试验发现，该药物可以降低NAFLD患者肝脏脂肪的含量。(2)拮抗细胞死亡类药物：肝细胞的死亡是促进肝脏炎症、纤维化的重要驱动因素。因此，抑制肝细胞的死亡有助于防治NASH。Emricasan是泛天冬氨酸蛋白水解酶抑制剂(pancaspase inhibitor)，可以抑制细胞凋亡，从而缓解肝脏的炎症和纤维化。目前该药物处于NASH治疗的2期临床试验阶段。(3)拮抗炎症类药物：炎症细胞和促炎症的细胞因子在NASH发生发展过程中发挥重要的作用。凋亡信号激酶ASK-1可以促进JNK的活性，而JNK是促进炎症、细胞死亡的重要激酶。一项短期的临床试验发现，ASK-1的抑制剂(Selonsertib)可以减轻NASH患者的纤维化。目前Selonsertib正处于3期临床试验，其疗效有待于进一步的评估。
另外，外科手术治疗也可用于非酒精性脂肪性肝病的控制。重度肥胖患者合并睡眠呼吸障碍、心脏病等疾病时，可以考虑减重手术治疗，有助于缓解肝脏脂肪变性、脂肪肝性肝炎和肝纤维化。当NAFLD患者病程发展到肝硬化或肝癌等终末期肝病阶段时，肝移植是唯一有效的治疗手段。不过，外科手术主要的适用具有针对性，费用昂贵，并且肝源获得及配型不易。
因此，有必要研发一种能有效改善非酒精性脂肪性肝病的药物。
发明内容
基于此，本发明的目的包括提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用。
在本发明的第一方面，提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌选自保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCCNo.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种。
在本发明的一些实施方式中，所述保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌各自独立地为活菌、灭活菌中的一种或多种。
在本发明的第二方面，提供保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌，2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。
在本发明的第三方面，提供保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌，2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。
在本发明的第四方面，提供一种益生菌组合产品，所述益生菌组合产品包含保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种。
在本发明的第五方面，提供一种药品，包含：第二方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌和第三方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种，以及药用辅料。
在本发明的一些实施方式中，所述药物的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、管饲制剂、混悬剂、霜剂、喷雾剂、膏剂或贴剂。
在本发明的第六方面，提供一种培养第二方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌或/和第三方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌的方法，
培养的条件包括：以黏蛋白为唯一碳源；或/和，厌氧环境；或/和，36.5℃-37.5℃。
相对于传统技术，本发明具备如下有益效果：
本发明分离得到了嗜粘蛋白阿克曼菌AM02和AM06，经鉴定，两者均属AKK属，但为不同于AKK标准菌株ATCC BAA-835的新菌种。进一步地，本发明将分离获得的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02和AM06尝试用于非酒精性脂肪肝病的防治，经大量实验证明，本发明中分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02和AM06能减少肝脏脂肪变和肝炎，改善肝功能指标，减少轻微的内毒素血症，抑制肝纤维化，从而有效预防或治疗非酒精性脂肪肝的发生发展及其恶化，提高患者的生活质量。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案、更完整地理解本申请及其有益效果，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对本领域技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为采用实施例2方法培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02的菌落特征图；
图2为采用实施例2方法培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06的菌落特征图；
图3为采用实施例2方法培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02进行革兰氏染色后的显微镜观察图；
图4为采用实施例2方法培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06进行革兰氏染色后的显微镜观察图；
图5为实施例5中嗜粘蛋白阿克曼菌培养上清代谢物PCA分析图；
图6为实施例6中嗜粘蛋白阿克曼菌对TNF-α和IFN-γ诱导Caco2细胞紧密连接蛋白ZO-1表达降低的影响的荧光显微镜拍摄图片。
本发明提供的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02，其分类命名为Akkermansia muciniphila，已于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.22794；该菌株于2021年06月28日由保藏中心收到并登记入册，经保藏中心于2021年06月28日检测为存活菌株。
本发明提供的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06，其分类命名为Akkermansia muciniphila，已于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.22793；该菌株于2021年06月28日由保藏中心收到并登记入册，经保藏中心于2021年06月28日检测为存活菌株。
具体实施方式
下面结合附图、实施方式和实施例，对本发明作进一步详细的说明。应理解，这些实施方式和实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，提供这些实施方式和实施例的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。还应理解，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式和实施例，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。此外，在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为充分地理解，应理解，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述实施方式和实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
本发明中涉及“多个”、“多种”、“多次”、“多元”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。
本文中所使用的“其组合”、“其任意组合”、“其任意组合方式”等中包括所列项目中任两个或任两个以上项目的所有合适的组合方式。
本文中，“合适的组合方式”、“合适的方式”、“任意合适的方式”等中所述“合适”，以能够实施本发明的技术方案、解决本发明的技术问题、实现本发明预期的技术效果为准。
本文中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。
本发明中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本发明保护范围的限制。
本发明中，“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。
本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”、“第四方面”等中，术语“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，可选的数值分布在上述数值区间内视为连续，且包括该数值范围的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数，在本文中，相当于直接列举了每一个整数，比如t为选自1～10的整数，表示t为选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10构成的整数组的任一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并这些范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃的范围内波动。
本发明中，％(w/w)与wt％均表示重量百分比，％(v/v)指体积百分比，％(w/v)指质量体积百分数。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本申请的发明目的和/或技术方案相冲突，否则，本发明涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本发明中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本发明中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本发明为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。
非酒精性脂肪肝病NAFLD的致病因素较为复杂，对其病因有多重假说：
“二次打击”是1998年提出的NAFLD发病的经典假说。“首次打击”指胰岛素抵抗造成的肝脏内甘油三酯堆积，肝脏对内外源性损害因子、缺血、缺氧等的耐受能力下降。“二次打击”是指甘油三酯堆积于肝细胞后，在炎性细胞因子、氧化应激和内质网应激等作用下肝细胞最终发生损伤，肝组织出现炎症、纤维化等病理改变，“二次打击”学说逐渐倾向“多重打击”学说转变。
脂毒性学说认为，肝内甘油三酯堆积并不会引起胰岛素抵抗及肝细胞损伤，引起NASH的核心机制是游离胆固醇、游离脂肪酸(FFA)及其代谢产物所引起的内质网应激、氧化应激及炎性反应。传统观点认为，堆积在肝细胞中的甘油三酯促进了脂质过氧化、氧化应激、炎症和纤维化，是NAFLD发生发展的驱动因素；但是，这一观点正日益受到挑战，因为甘油三酯可能可以拮抗脂毒性。研究显示，动物脂肪和乳制品中含量丰富的棕榈酸(C16:0)和硬脂酸(C18:0)可以促进内质网应激、炎症小体的激活以及肝细胞的死亡。过多的棕榈酸、硬脂酸等游离脂肪酸堆积在肝脏可形成甘油二酯(DAG)、神经酰胺(ceramides)、溶血磷脂酸胆碱(LPCs)等代谢中间产物，发挥脂毒性的作用。
果糖的广泛使用也被认为是NAFLD的致病因素之一。果糖主要在肝脏代谢，可以促进脂质大量合成，抑制线粒体β氧化，引起肝细胞脂肪变性。果糖由于自身不稳定(含有五元呋喃环)，会促进活性氧(ROS)的生成，引起肝细胞的损伤。果糖经果糖激酶催化并快速磷酸化成1-磷酸果糖以及促进脂肪酸从头合成时，均需消耗肝脏中的ATP。ATP的大量消耗导致其代谢产物二磷酸腺苷和次黄嘌呤核苷酸产生增加，并转化为尿酸，促进尿酸产生增加，而尿酸可以加重代谢综合征。此外，长期大量果糖摄入，可以导致肠道菌群紊乱和肠壁通透性增加，细菌内毒素等毒性产物通过门静脉进入肝脏，促进肝脏炎症。
随着肝-肠轴理论的提出，肠道菌群与NAFLD的关系和机制研究也落入了人们的视野。现有的研究显示，NAFLD与肠道菌群失调相互影响，彼此促进。肠道菌群失调导致NAFLD发生及发展的相关机制为：小肠中革兰阴性菌过度生长，增加内源性乙醇的生成。内源性乙醇联合其他因素促进致炎性细胞因子的分泌，诱导肠道巨噬细胞激活进而引起肠道屏障功能损坏。肠道通透性的改变可能便于细菌内毒素更多的进入到血液循环中，导致血液及门静脉中内毒素水平升高。内毒素进而通过门静脉循环到达肝脏，激活肝脏Kupffer细胞，并促进Kupffer细胞生成细胞因子，进而引发炎症瀑布反应，损伤肝细胞，阻碍其分泌、代谢等功能，引起胆汁分泌障碍。胆汁分泌异常会影响脂肪正常的新陈代谢，而脂肪异常堆积在肝脏导致肝细胞脂肪变性，并最终形成NAFLD。肝功能受损后，肝脏处理肠道来源毒物的能力降低，肠道毒物可能蓄积且损害肠黏膜屏障，从而导致肠道功能失调；此外，相关抗体、溶菌酶及分泌液的减少，再加上内毒素增加，促使环境有利于革兰阴性菌的生长，但是限制益生菌的生长，使得肠壁局部抵抗力下降，这些因素均可加剧NAFLD患者肠道菌群失调。
基于上述理论，调节肠道菌群以治疗NAFLD的治疗方法被开发出来。目前已有益生菌/益生元/合生元调节法；抗生素调节法；黏附分子调节法和粪菌移植(FMT)等方法。但是，这些治疗方法所采用的菌种以一代益生菌为主，效果更好、安全性更佳、耐受力更强的二代益生菌有必要被开发出来。
本发明的第一方面
本发明提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌选自保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种。
本发明所述嗜粘蛋白阿克曼菌可以是活菌体，也可以经过灭活、基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理的保留生物活性的嗜黏蛋白阿克曼菌，还可以是菌体的裂解物、培养物(例如上清液)或者从上培养物中提取到的成分。优选地，所述保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌各自独立地为活菌、灭活菌(可以是形态结构完整的灭活菌、也可以是形态结构不完整的)中的一种或多种。
本发明所述的非酒精性脂肪肝病，是指除外过量饮酒和其他明确的肝损伤因素所导致的、以肝细胞脂肪变为特征的临床综合征，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎以及相关的肝硬化和肝细胞肝癌。
在本发明中，“防治”包括预防、治疗、辅助治疗等方面。如本文所用，如本文所用，“防治”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症。“防治”还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
本发明所述的药物，可以是人药，也可以是动物用药。
在本发明中，“药物”包括在体内或体外提供生理和/或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。“药物”在体内产生生理和/或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制，可以为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质。
本发明的第二方面
本发明提供保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌，该菌株是从母乳分离得到的菌株，其菌落培养特征包括：圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一；该菌株的16S RNA序列如SEQ ID NO:2所示；相对于ATCC BAA-835，人工胃液和人工肠液的耐受性更好，上清液非靶向代谢学差异分析见图5和表7，改善非酒精性脂肪肝病的效果更明显，因此相对于ATCC BAA-835可以鉴定为新菌株。
本发明的第三方面
本发明提供保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌，该菌株是粪便中分离得到的菌株，其菌落培养特征包括：圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一；该菌株的16S RNA序列如SEQ ID NO:1所示；相对于ATCC BAA-835，人工胃液和人工肠液的耐受性更好，上清液非靶向代谢学差异分析见图5和表7，改善非酒精性脂肪肝病的效果更明显，因此相对于ATCC BAA-835可以鉴定为新菌株。
本发明的第四方面
本发明提供益生菌组合产品，所述益生菌组合产品包含保藏编号为CGMCCNo.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种。
本发明的第五方面
本发明提供一种药物组合物，包含：第二方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌和第三方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌中的一种或两种，以及药用辅料。
在其中一些实施例中，所述药物的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、管饲制剂、、混悬剂、霜剂、喷雾剂、膏剂或贴剂。
在本发明中，“药物组合物”指具有防治作用、可作为药物使用的组合物。
本发明中，“辅料”包括但不限于甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、低聚果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、麦芽糊精、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。
在本发明中，“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
在本发明中，“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
在一些实施方式中，防治酒精性脂肪肝的组合物为药物组合物。进一步地，防治酒精性脂肪肝的组合物中含有治疗有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
在本发明中，“治疗有效量”是指针对疾病、病症和/或症状，将引起个体的生物学或医学响应的药物活性成分的量，例如为个体带来生理和/或药理上积极效果的本发明化合物的量，所述生理和/或药理上积极效果包括但不限于降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。
本发明的第六方面
本发明提供一种培养第二方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌或/和第三方面所述的嗜粘蛋白阿克曼菌的方法，培养的条件包括：以黏蛋白为唯一碳源；或/和，厌氧环境；或/和，36.5℃-37.5℃。
可以理解的是，本发明对培养的条件(包括采用的培养基)不做特别限定，也可以采用含有动物源成分的培养基，也可以采用不含有动物源成分的培养基，例如CN114350571A。
培养的条件中的温度例如36.5℃、36.6℃、36.7℃、36.8℃、36.9℃、37℃、37.1℃、37.2℃、37.3℃、37.4℃、37.5℃。
具体实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以按照制造厂商所建议的条件，或者参考本领域已知的实验方法。
下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。
实施例1、嗜粘蛋白阿克曼菌的分离及鉴定
(1)AM02菌株的分离及鉴定
用无菌取样勺，取黄豆粒大小粪便(样本来源于成年健康男性)于10mL离心管中，取样完成后将样本立即转移至37℃厌氧工作站中(85％N2、10％H2、5％CO2)，按1：10的稀释方式将样本稀释至10-9，取各稀释度溶液各1mL接种至9mL以黏蛋白为唯一碳源的基础培养基中，厌氧培养7天。取10-4稀释度接种的培养液1mL，按1：10的稀释方式将培养液稀释至10-6，分别取各稀释度100μL分别于黏蛋白琼脂培养基上涂布，厌氧培养7天，挑取单菌落接种至2mL BHI肉汤(含N-乙酰-D-氨基葡萄糖培养基)。对培养后的菌液进行16S RNA测序，结果鉴定为嗜粘蛋白阿克曼氏菌，16S RNA测序结果如下SEQ ID NO:1所示：
GTGACGGGCGGGGTGCATAGACATGCAGTCGAACGAGAGAATTGCTAGCTTGCTAATAATTCTCTAGTGGCGCACGGGTGAGTAACACGTGAGTAACCTGCCCCCGAGAGCGGGATAGCCCTGGGAAACTGGGATTAATACCGCATAGTATCGAAAGATTAAAGCAGCAATGCGCTTGGGGATGGGCTCGCGGCCTATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGATGACGGGTAGCCGGTCTGAGAGGATGTCCGGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACACCTACGGGTGGCAGCAGTCGAGAATCATTCACAATGGGGGAAACCCTGATGGTGCGACGCCGCGTGGGGGAATGAAGGTCTTCGGATTGTAAACCCCTGTCATGTGGGAGCAAATTAAAAAGATAGTACCACAAGAGGAAGAGACGGCTAACTCTGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACAGAGGTCTCAAGCGTTGTTCGGAATCACTGGGCGTAAAGCGTGCGTAGGCTGTTTCGTAAGTCGTGTGTGAAAGGCGCGGGCTCAACCCGCGGACGGCACATGATACTGCGAGACTAGAGTAATGGAGGGGGAACCGGAATTCTCGGTGTAGCAGTGAAATGCGTAGATATCGAGAGGAACACTCGTGGCGAAGGCGGGTTCCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCACGAAGGCCAGGGGAGCGAAAGGGATTAGATACCCCTGTAGTCCTGGCAGTAAACGGTGCACGCTTGGTGTGCGGGGAATCGACCCCCTGCGTGCCGGAGCTAACGCGTTAAGCGTGCCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTAAAACTCAAAGAAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGCTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGGCTTGACATGTAATGAACAACATGTGAAAGCATGCGACTCTTCGGAGGCGTTACAACAGGTGCTGCATGGCCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTTGGTTAAGTCCAGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTACCAGCACGTGAAGGTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCCAGATCAACTGGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGGTCAGTATGGCCCTTATGCCCAGGGCTGCACACGTACTACAATGCCCAGTACAGAGGGGGCCGAAGCCGCGAGGCGGAGGAAATCCTGAAAACTGGGCCCAGTTCGGACTGTAGGCTGCAACCCGCCTACACGAAGCCGGAATCGCTAGTAATGGCGCATCAGCTACGGCGCCGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACATCATGGAAGCCGGTCGCACCCGAAGTATCTGAAGCCAACCGCAAGGAGGCAGGTCCTAAGGTAGACTACTGTCTAT
SEQ ID NO:1与ATCC BAA-835的16S序列比对结果显示Per.Ident值为99.43％。
(2)AM06菌株的分离及鉴定
将新鲜采集的母乳样本(来源于成年健康女性)立即注射于5mL厌氧西林瓶中保存，然后将样本转移至37℃厌氧工作站中(85％N2、10％H2、5％CO2)，按1：10的稀释方式将样本稀释至10-6，取各稀释度溶液各1mL接种至9mL以黏蛋白为唯一碳源的基础培养基中，厌氧培养约1个月。取10-1-10-4稀释度接种的培养液1mL，按1：10的稀释方式将培养液稀释至10-6，分别取各稀释度100μL分别于黏蛋白琼脂培养基上涂布，厌氧培养7天，挑取单菌落接种至2mL BHI肉汤(含N-乙酰-D-氨基葡萄糖培养基)。对培养后的菌液进行16S RNA测序鉴定，将16S RNA序列于NCBI上进行序列比对，结果鉴定为嗜粘蛋白阿克曼氏菌，16S RNA测序结果如下SEQ ID NO:2所示：
CGGATTACGGCGTGCTAAGACTGCAGTCGACGAGAGATTGCTAGCTTGCTAATAATTCTCTAGTGGCGCACGGGTGAGTAACACGTGAGTAACCTGCCCCCGAGAGCGGGATAGCCCTGGGAAACTGGGATTAATACCGCATAGTATCGAAAGATTAAAGCAGCAATGCGCTTGGGGATGGGCTCGCGGCCTATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGATGACGGGTAGCCGGTCTGAGAGGATGTCCGGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACACCTACGGGTGGCAGCAGTCGAGAATCATTCACAATGGGGGAAACCCTGATGGTGCGACGCCGCGTGGGGGAATGAAGGTCTTCGGATTGTAAACCCCTGTCATGTGGGAGCAAATTAAAAAGATAGTACCACAAGAGGAAGAGACGGCTAACTCTGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACAGAGGTCTCAAGCGTTGTTCGGAATCACTGGGCGTAAAGCGTGCGTAGGCTGTTTCGTAAGTCGTGTGTGAAAGGCGCGGGCTCAACCCGCGGACGGCACATGATACTGCGAGACTAGAGTAATGGAGGGGGAACCGGAATTCTCGGTGTAGCAGTGAAATGCGTAGATATCGAGAGGAACACTCGTGGCGAAGGCGGGTTCCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCACGAAGGCCAGGGGAGCGAAAGGGATTAGATACCCCTGTAGTCCTGGCAGTAAACGGTGCACGCTTGGTGTGCGGGGAATCGACCCCCTGCGTGCCGGAGCTAACGCGTTAAGCGTGCCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTAAAACTCAAAGAAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGCTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGGCTTGACATGTAATGAACAACATGTGAAAGCATGCGACTCTTCGGAGGCGTTACACAGGTGCTGCATGGCCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTTGGTTAAGTCCAGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTACCAGCACGTGAAGGTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCCAGATCAACTGGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGGTCAGTATGGCCCTTATGCCCAGGGCTGCACACGTACTACAATGCCCAGTACAGAGGGGGCCGAAGCCGCGAGGCGGAGGAAATCCTAAAAACTGGGCCCAGTTCGGACTGTAGGCTGCAACCCGCCTACACGAAGCCGGAATCGCTAGTAATGGCGCATCAGCTACGGCGCCGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACATCATGGAAGCCGGTCGCACCCGAAGTCATTACTGAAGCCAACCGCAAGGAGGCAGGTCCTAAAGTGAGACTATAACAA
SEQ ID NO:2与ATCC BAA-835的16S序列比对结果显示Per.Ident值为99.22％。
实施例2、嗜粘蛋白阿克曼菌的培养
将嗜粘蛋白阿克曼菌种划线接种于BHA平板，厌氧培养3天。观察菌落形态特征、染色特性、大小、球杆状和分布情况等。
菌落特征：嗜粘蛋白阿克曼菌在上述培养基上培养3天后，呈现圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一的菌落，参见图1(嗜粘蛋白阿克曼菌AM02)和图2(嗜粘蛋白阿克曼菌AM06)。
显微镜下形态：嗜粘蛋白阿克曼菌进行革兰氏染色镜检，为革兰阴性细菌，椭圆形、单个或成链状排列，参见图3(嗜粘蛋白阿克曼菌AM02)和图4(嗜粘蛋白阿克曼菌AM06)。
选取单个菌落接种于BHI肉汤中培养48小时(温度为37℃)，所得菌液离心沉淀，转速16000×g，离心30min，去上清，收集沉淀物，即得嗜粘蛋白阿克曼菌菌泥。分别培养得到AM02、AM06、ATCC BAA-835嗜粘蛋白阿克曼菌。
实施例3、嗜粘蛋白阿克曼菌对于人工胃液的耐受性
(1)实验方法及分组
表1、实验分组
表2、实验方法
“+”表示需要检测
1)取嗜粘蛋白阿克曼菌菌种1支，去除标签，75％(v/v)酒精对甘油冻存管外表面进行擦拭消毒，涡旋振荡混匀，开启。吸取100-500μL菌液接种至10mL/管的BHI肉汤中，摇匀，共制备3管，同时不接菌作阴性对照，置于37℃厌氧培养2-4天，得一级种子液。
一级种子液进行革兰氏染色镜检，应为G-杆菌，无芽孢，无杂菌。
2)取上述一级种子液10mL，12000×g、4℃离心10min，弃上清，加入1mL0.9wt％NaCl溶液重悬，分别制得菌液，备用。
3)按表2将AM06、AM02及标准菌株的菌液分别加入至0.9wt％NaCl、pH3.0以及pH2.0的人工胃液中，混匀，分装成5mL/管，置于厌氧手套箱37℃孵育0h、1.5h以及3h后取出检测各样品的菌浓度。每个实验组做3个平行。
4)活菌数测定：
取实验样品，10倍系列稀释后取100μL稀释液接种至BHA平板上，涂布均匀，每个稀释度共做2个平皿，一般做2-3个稀释度，同时取稀释液100μL于BHA平板上，作为阴性对照，所有涂布平皿正置厌氧条件下培养约3-5天，观察平皿上菌落生长情况，并计数。
根据2个平皿菌落数之和按下列公式计算活菌数：
活菌数(CFU/mL)＝2个平皿菌落数之和/2×10×最终稀释度
存活率计算：
(2)实验结果
表3、嗜粘蛋白阿克曼菌人工胃液耐受性存活率结果统计表
由表可见，不同嗜粘蛋白阿克曼菌株的人工胃液耐受性依次为AM02＞AM06＞标准株。
实施例4、嗜粘蛋白阿克曼菌对于人工肠液的耐受性
(1)实验方法及分组
表4、实验分组
1)一级种子液制备
取嗜粘蛋白阿克曼菌菌种1支去除标签，75％(v/v)酒精对甘油冻存管外表面进行擦拭消毒，涡旋振荡混匀，开启。吸取100μL菌液接种至10mL/管的BHI肉汤中，摇匀，共制备3管，同时不接菌作阴性对照，置于37℃厌氧培养2-4天，得一级种子液。
一级种子液进行革兰氏染色镜检，应为G-杆菌，无芽孢，无杂菌。
2)菌泥制备
分别上述一级种子液分装成1.5mL/管，12000rpm、离心10min，弃上清，制得菌泥，AM06、AM02及标准菌株各制备3管菌泥。
3)菌株人工肠液耐受性评价
如表5所示，向2)中制得的菌泥中每管分别加入1.5mL人工肠液，混匀，然后每管溶液按照0.5mL/支进行分装，分装3管，分别于37℃厌氧孵育0、4h和8h，取样检测活菌数。每组各做3个平行。
表5、实验方法
“+”表示需要检测
4)活菌数测定
分别取孵育后的样品10倍系列稀释后取100μL稀释液接种至BHA平板上，涂布均匀，每个稀释度共做2个平皿，一般做2-3个稀释度，同时取稀释液100μL于BHA平板上，作为阴性对照，所有涂布平皿正置厌氧条件下培养约3-5天，观察平皿上菌落生长情况，并计数。
活菌数(CFU/mL)＝2个平皿菌落数之和/2×10×最终稀释度
存活率计算：
存活率＝各时间点活菌数/对应0h活菌数×100％
(2)实验结果
表6、存活率统计表
如表所示，ATCC BAA-835、AM02、AM06菌株人工肠液耐受性良好。
实施例5、嗜粘蛋白阿克曼菌培养上清非靶向代谢学差异分析
(1)样本制备
取实施例2中培养结束后的各个嗜粘蛋白阿克曼菌(AM02、AM06、ATCC BAA-835)的培养上清，各取1mL菌液12000rpm离心5min后，上清过0.22μm滤膜后，取滤液作为待测样本，进行非靶向代谢组学分析。每个菌株各制备5份平行的待测样本。
(2)实验结果
PCA是一种数据降维方法，即把多个变量降维到一组新的综合变量，再从中选取尽可能多地反映原有变量信息的前几个主成分，从而达到降维的目的。PCA图反应样本的真实分布情况，主要用于观察样本组间分离趋势，以及是否有异常点出现，同时从原始数据上反映组间和组内的变异度。
实验结果如图5所示，包含了QC样本和所有样本的PCA分析。其中各个QC样本在两个主成分分析图中均聚集在一起，说明检测期间仪器稳定，采集数据的重复性好。同时结果还显示，AM06培养上清中的代谢物与BAA-835的较接近，AM02与BAA-835的培养上清代谢物差异较大。
各菌株之间差异代谢物的数量比较结果如表7所示。可见AM02与标准株BAA-835相比，正离子(pos)模式检测的差异代谢物和负离子(neg)模式检测的差异代谢物分别为205和135个，AM06与标准株BAA-835相比，正离子(pos)模式检测的差异代谢物和负离子(neg)模式检测的差异代谢物分别为111和62个。因此，保藏编号为CGMCC No.22794的AM02和保藏编号为CGMCC No.22793的AM06鉴定为不同于ATCC BAA-835的新菌种。
表7、差异代谢物统计表
实施例6、嗜粘蛋白阿克曼菌对TNF-α和IFN-γ诱导Caco2细胞紧密连接蛋白ZO-1表达的影响
(1)实验方法和分组
将Caco2细胞接种至96孔板培养至汇合度为80％-90％，使用100ng/mL TNF-α+100ng/mLIFN-γ诱导Caco2细胞24h后，再分别加入AM02、AM06、BAA-835继续与细胞孵育24h，实验分组如表8所示，每组做5个复孔。使用免疫荧光法观察BAA-835、AM06和AM02对TNF-α和IFN-γ诱导Caco2细胞紧密连接蛋白ZO-1表达的影响。
表8、实验分组
(2)实验结果
对拍摄的图片进行荧光强度统计，结果如图6和表9所示。与空白对照组相比，经过TNF-α和IFN-γ诱导48h后炎症模型组细胞间隙的荧光强度显著减弱，说明ZO-1蛋白表达减少，细胞间的紧密连接被破坏。与炎症模型组相比，给予AM02、AM06、BAA-835干预后细胞的处理组荧光强度显著增加(P＜0.05)，且AM02和AM06抑制炎症因子诱导Caco2细胞ZO-1蛋白减少的能力显著优于BAA-825(P＜0.05)。
表9、荧光强度统计
| 编号 | 组别 | 荧光强度 |
| A | 空白对照组 | 36.2647±5.8977** |
| B | 炎症模型组 | 25.6588±4.5303 |
| C | AM02组 | 41.7059±6.5664**aa |
| D | AM06组 | 40.2949±4.5437**aa |
| E | BAA-835组 | 33.6688±4.13336** |
注：**表示与模型组比较，差异极显著p＜0.01；aa表示与BAA-835组相比，差异极显著p＜0.01。
实施例7、嗜粘蛋白阿克曼菌对LPS诱导的肝脏切片炎症的影响
(1)实验方法
使用切片机将8周大C57BL/6小鼠的肝脏切成250μm厚的切片，肝切片置于6孔板中，使用切片培养基进行培养，培养体积为3ml/孔。将6孔板置于95％氧气，5％二氧化碳，37摄氏度和70转摇晃的条件下培养过夜。
本实验通过在肝切片中加入2μg/mL LPS来诱导炎症。实验分组如见表10所示，每组作3个复孔。肝切片过夜培养后根据分组在6孔板中加入适量的培养基、LPS、AM02、AM06和BAA-835，继续培养48小时，每24小时换液一次。培养结束后取肝切片用QPCR法检测肝切片的IL-6和IL-1β基因的表达水平。
表10、实验分组
| 名称 | 受试物 | 炎症诱导物 |
| 空白对照组 | / | / |
| 炎症模型组 | / | 2μg/mL LPS |
| AM06组 | 1×108CFU/mL AM06 | 2μg/mL LPS |
| AM02组 | 1×108CFU/mL AM02 | 2μg/mL LPS |
| BAA-835组 | 1×108CFU/mL BAA-835 | 2μg/mL LPS |
注：受试物和诱导物同时加入。
(2)实验结果
与空白对照组相比，LPS可显著诱导肝脏切片中的IL-6和IL-1β基因表达水平的上调(P＜0.01)。与炎症模型组相比，AM06组、AM02组，BAA-835组均能显著降低LPS诱导肝切片的IL-6和IL-1β基因基因表达水平的上调(P＜0.01)。且AM06组、AM02组的IL-6和IL-1β基因表达水平显著低于BAA-835组。(P＜0.05)。
表11、IL-6和IL-1β的相对表达
注：**表示与炎症模型组相比，差异极显著P＜0.01；a表示与BAA-835组相比，差异显著p＜0.05。
实施例8、嗜粘蛋白阿克曼菌预防小鼠非酒精性脂肪肝的药效实验
(1)实验设计及方法
实验设计：110只雄性C57BL/6小鼠，5周龄。实验分组：空白组、模型组、阳性药组(奥贝胆酸OCA，3mg/mL)、AM06低剂量(106CFU/mL)、AM06中剂量(108CFU/mL)、AM06高剂量(1010CFU/mL)组、AM02(108CFU/mL)组、ATCC BAA-835(108CFU/mL)组，以及AM06、AM02和BAA-835的灭活菌组(各组给药剂量均为108CFU/mL)。每组10只动物。一周适应期后，空白组饲喂普通饲料，空白组外的其余各组饲喂高脂饲料，并同时给予相应药物。
给药10周后，小鼠禁食6小时后用CO2对动物实施安乐死。心脏穿刺采集血样。分离血清检测相关指标。记录终末体重和肝脏重量。并取肝脏组织固定在福尔马林中进行组织病理学检查。
(2)实验结果
第十周时。各检测指标结果如下表所示。
表12、各项检测指标统计(mean±SD，n＝10)
| 组别 | 体重(g) | 肝重量(g) | 非酒精性脂肪肝NAS积分 |
| 空白组 | 29.8±2.26** | 1.22±0.25 | 0.6±0.2** |
| 模型组 | 44.1±3.15 | 1.69±0.47 | 5.8±0.4 |
| 阳性药组 | 41.6±4.89 | 1.47±0.24 | 4.5±1.6 |
| AM06低剂量组 | 41.3±1.23 | 1.38±0.13 | 3.3±0.4* |
| AM06中剂量组 | 38.7±2.47* | 1.42±0.26 | 3.2±0.3*a |
| AM06高剂量组 | 40.4±2.86 | 1.33±0.12 | 3.4±0.6 |
| AM02中剂量组 | 40.2±2.35 | 1.37±0.31 | 3.5±0.7 |
| BAA-835中剂量组 | 42.7±3.63 | 1.48±0.35 | 4.6±0.5 |
| AM06灭活菌组 | 37.4±3.86* | 1.29±0.36 | 3.1±0.4*b |
| AM02灭活菌组 | 38.3±4.72 | 1.36±0.24 | 3.4±1.4 |
| BAA-835灭活菌组 | 41.9±1.78 | 1.41±0.14 | 4.2±0.9 |
表13、各项检测指标统计(mean±SD，n＝10)
注1：*表示与模型组比较，差异显著p＜0.05,**表示与模型组比较，差异极显著p＜0.01；
注2：a表示与BAA-835中剂量组比较，差异显著p＜0.05，aa表示与BAA-835中剂量组比较，差异极显著p＜0.01；
注3：b表示与BAA-835中剂量组比较，差异显著p＜0.05，bb表示与BAA-835中剂量组比较，差异极显著p＜0.01；
1)小鼠体重和肝脏重量
如表7所示，与空白组相比，模型组小鼠的体重显著增加(p＜0.01)，而肝脏重量有增加趋势，但无显著性差异。与模型组相比，AM06中剂量组和AM06灭活菌组可显著减少体重(p＜0.05)，其余各个给药组有减少小鼠体重和肝脏重量的趋势，但无显著性差异
2)小鼠肝脏病理评分
对各组小鼠进行肝脏病理HE染色，根据切片的脂肪变性程度、肝细胞气球样变性程度以及小叶内炎症程度进行评分，计算非酒精性脂肪肝NAS积分，结果如表7所示。与空白对照组相比，模型组的NAS积分显著增加(p＜0.05)，说明动物出现非酒精性脂肪肝。与模型组相比，各个给药组均可不同程度地降低NAS积分，且AM06中低剂量组和灭活菌株可显著降低NAS积分(p＜0.05)。在同等剂量水平下，AM02和AM06的活菌的NAS积分显著低于BAA-835活菌(p＜0.05)，AM02和AM06的灭活菌的NAS积分有低于BAA-835灭活菌的趋势，说明AM02和AM06的活菌和灭活菌在预防非酒精性脂肪肝的疗效要优于BAA-835活菌和灭活菌。
3)小鼠血清肝功能检测
对小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)进行检测，结果如表7所示，与空白组相比，模型组小鼠的ALT和AST显著增加(p＜0.01)，说明肝功能受到了损害。各个给药组均可不同程度地减少血清中的ALT和AST含量。其中阳性药组，AM06低高剂量组，AM06灭活菌组和AM02灭活菌组可显著降低ALT(p＜0.05)。而阳性药组，所有活菌组，AM06灭活菌组和AM02灭活菌组可显著降低AST(p＜0.05)。且同等剂量水平下，AM02和AM06的活菌的AST含量要略低于BAA-835活菌，AM02和AM06的灭活菌的AST含量略要低于BAA-835灭活菌。说明AM02和AM06对肝脏的保护作用要略优于BAA-835。
4)血清LPS
小鼠的血清LPS含量进行检测结果如表7所示，与空白组相比，模型组小鼠的LPS显著增加(p＜0.01)，说明模型动物存在轻微的内毒素血症。与模型组相比，阳性药组未能降低血清中的LPS，而各个嗜粘蛋白阿克曼菌组可不同程度地减少LPS含量，其中AM02和AM06的活菌中剂量组，AM02和AM06的灭活菌组可显著降低LPS含量(p＜0.05)。且AM02和AM06的活菌中剂量组减少血清LPS的能力要显著优于BAA-835活菌组(p＜0.05)，而AM02和AM06的灭活菌组要略优于BAA-835灭活菌组，但无显著性差异。
综上所述，嗜粘蛋白阿克曼菌能够有效预防小鼠非酒精性脂肪肝，减少肝脏损伤并抑制轻微地内毒素血症，且各菌株的疗效AM06≈AM02＞BAA-835。
实施例10、嗜粘蛋白阿克曼菌治疗小鼠非酒精性脂肪肝炎和肝纤维化的药效实验
(1)实验设计及方法
实验设计：110只雄性C57BL/6小鼠，5周龄。实验分组：空白组、模型组、阳性药组(奥贝胆酸OCA，3mg/mL)、AM06低剂量(106CFU/mL)、AM06中剂量(108CFU/mL)、AM06高剂量(1010CFU/mL)组、AM02(108CFU/mL)组、ATCC BAA-835(108CFU/mL)组，以及AM06、AM02和BAA-835的灭活菌组(各组给药剂量均为108CFU/mL)。每组10只动物。实验期间，空白组饲一直喂普通饲料。空白组外的其余各组饲喂高脂饲料至第10周，然后在实验第10周至第18周喂食改良的高脂饲料(增加胆固醇含量)。各个给药组由第10周开始给药只第18周。
给药结束后，小鼠禁食6小时后用CO2对动物实施安乐死。心脏穿刺采集血样。分离血清检测相关指标。记录终末体重和肝脏重量。并取肝脏组织固定在福尔马林中进行组织病理学检查。
(2)实验结果
第18周时。各检测指标结果如下表所示。
表14、各项检测指标统计(mean±SD，n＝10)
| 组别 | 体重(g) | 肝重量(g) | 非酒精性脂肪肝NAS积分 |
| 空白组 | 32.4±4.62** | 1.23±0.16 | 0.5±0.3** |
| 模型组 | 51.1±2.65 | 1.71±0.32 | 7.8±1.2 |
| 阳性药组 | 50.6±4.12 | 1.44±0.64 | 5.6±0.8* |
| AM06低剂量组 | 46.3±1.14* | 1.43±0.23 | 6.4±0.4 |
| AM06中剂量组 | 46.1±3.47 | 1.48±0.34 | 5.8±0.3*a |
| AM06高剂量组 | 47.8±2.12 | 1.39±0.12 | 6.1±1.1 |
| AM02中剂量组 | 46.5±1.32 | 1.45±0.31 | 5.7±0.5*a |
| BAA-835中剂量组 | 49.7±1.75 | 1.56±0.23 | 7.1±0.2 |
| AM06灭活菌组 | 46.4±2.46 | 1.42±0.36 | 5.4±0.7*b |
| AM02灭活菌组 | 45.8±1.88* | 1.37±0.24 | 5.6±0.4*b |
| BAA-835灭活菌组 | 48.2±4.58 | 1.52±0.16 | 6.8±0.6 |
表15、各项检测指标统计(mean±SD，n＝10)
| 组别 | ALT(U/L) | AST(U/L) | 纤维化相关基因Col1a1的相对mRNA表达 |
| 空白组 | 87.2±12.3** | 112.6±12.4** | 0.78±0.26** |
| 模型组 | 378.2±41.7 | 264.3±37.8 | 13.61±0.47 |
| 阳性药组 | 156.3±26.7** | 106.4±14.7** | 6.84±0.69** |
| AM06低剂量组 | 234.8±35.9** | 192.5±27.6* | 6.14±1.26** |
| AM06中剂量组 | 212.5±27.8**a | 173.4±24.9** | 6.29±0.18**a |
| AM06高剂量组 | 183.4±21.2**aa | 156.3±31.4**a | 7.31±0.43** |
| AM02中剂量组 | 198.9±24.3**aa | 168.7±15.3**a | 6.38±0.23**a |
| BAA-835中剂量组 | 286.4±23.6** | 225.8±47.4 | 9.45±1.38 |
| AM06灭活菌组 | 202.5±14.2**b | 165.4±26.1**b | 5.87±0.41**b |
| AM02灭活菌组 | 216.1±16.3**b | 158.9±19.3**b | 6.08±0.86**b |
| BAA-835灭活菌组 | 267.5±34.8** | 204.1±17.2* | 9.13±0.52* |
注1：*表示与模型组比较，差异显著p＜0.05，**表示与模型组比较，差异极显著p＜0.01；
注2：a表示与BAA-835中剂量组比较，差异显著p＜0.05，aa表示与BAA-835中剂量组比较，差异极显著p＜0.01；
注3：b表示与BAA-835中剂量组比较，差异显著p＜0.05，bb表示与BAA-835中剂量组比较，差异极显著p＜0.01；
1)小鼠体重和肝脏重量、
如表8所示，与空白组相比，模型组小鼠的体重显著增加(p＜0.01)，而肝脏重量有增加趋势，但无显著性差异。与模型组相比，AM06低剂量组和AM02灭活菌组可显著减少体重(p＜0.05)，其余各个给药组有减少小鼠体重和肝脏重量的趋势，但无显著性差异。
2)小鼠肝脏病理评分
对各组小鼠进行肝脏病理HE染色，根据切片的脂肪变性程度、肝细胞气球样变性程度以及小叶内炎症程度进行评分，计算非酒精性脂肪肝NAS积分，结果如表8所示。与空白对照组相比，模型组的NAS积分显著增加(p＜0.05)，说明动物出现非酒精性脂肪肝。与模型组相比，各个给药组均可不同程度地降低NAS积分，且阳性药组，AM06中剂量组，AM02中剂量组，AM02和AM06的灭活菌株可显著降低NAS积分(p＜0.05)。且AM02和AM06的活菌的NAS积分显著低于BAA-835活菌(p＜0.05)，AM02和AM06的灭活菌的NAS积分显著低于BAA-835灭活菌，说明AM02和AM06在治疗防非酒精性脂肪肝的疗效要优于BAA-835。
3)小鼠血清肝功能检测
对小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)进行检测，结果如表8所示，与空白组相比，模型组小鼠的ALT和AST显著增加(p＜0.01)，说明肝功能受到了损害。与模型组相比，所有给药组的ALT水平均显著降低(p＜0.05)，除BAA-835中剂量组以外的给药组的AST水平均显著降低(p＜0.05)。
且同等剂量水平下，AM02和AM06的活菌或灭活菌的ALT含量显著低于BAA-835活菌或灭活菌(p＜0.05)。AM02的活菌的AST含量显著低于BAA-835活菌(p＜0.05),AM06的活菌的AST含量略低于BAA-835活菌，但无显著性差异。而AM02和AM06的灭活菌的AST含量均显著低于BAA-835灭活菌(p＜0.05)。说明AM02和AM06对肝脏的保护作用要优于BAA-835。
4)纤维化相关基因Col1a1的相对mRNA表达
取小鼠的肝组织用QPCR法检测纤维化相关基因Col1a1的相对mRNA表达，结果如表8所示。与空白组相比，模型组小鼠的Col1a1的表达显著增加(p＜0.01)，说明模型动物肝脏出现肝纤维化。与模型组相比，除了BAA-835中剂量组外的各个给药组均能显著降低Col1a1的表达(p＜0.05)，BAA-835中剂量组有降低Col1a1的表达的趋势，但无显著性差异。在同等剂量水平下，AM06和AM02的活菌或灭活菌的Col1a1表达均显著低于BAA-835活菌或灭活菌(p＜0.05)，说明AM02和AM06对抑制肝纤维化的能力要优于BAA-835
综上所述，嗜粘蛋白阿克曼菌能够有效治疗小鼠非酒精性脂肪肝炎，减少肝脏损伤并抑制肝纤维化，且各菌株的疗效AM06≈AM02＞BAA-835。
整体上，通过大量实验证明，嗜粘蛋白阿克曼菌特别是保藏编号为CGMCCNo.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02，在体外实验中对人工胃液和人工肠液的耐受性，抑制炎症因子破坏肠细胞的紧密连接蛋白的能力，抑制LPS诱导肝切片肝炎的作用均优于标准株BAA-835。动物实验证明，AM02和AM06菌可通过减少肝脏脂肪变和肝炎，改善肝功能指标(如ALT和AST水平)，减少轻微的内毒素血症，抑制肝纤维化，从而有效预防或治疗非酒精性脂肪肝的发生发展及其恶化，提高患者的生活质量。
以上所述实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本申请的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
序列表
<110> 广州知易生物科技有限公司
<120> 嗜粘蛋白阿克曼菌及其应用和培养方法
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 1423
<212> DNA
<213> 嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)
<400> 1
gtgacgggcg gggtgcatag acatgcagtc gaacgagaga attgctagct tgctaataat 60
tctctagtgg cgcacgggtg agtaacacgt gagtaacctg cccccgagag cgggatagcc 120
ctgggaaact gggattaata ccgcatagta tcgaaagatt aaagcagcaa tgcgcttggg 180
gatgggctcg cggcctatta gttagttggt gaggtaacgg ctcaccaagg cgatgacggg 240
tagccggtct gagaggatgt ccggccacac tggaactgag acacggtcca gacacctacg 300
ggtggcagca gtcgagaatc attcacaatg ggggaaaccc tgatggtgcg acgccgcgtg 360
ggggaatgaa ggtcttcgga ttgtaaaccc ctgtcatgtg ggagcaaatt aaaaagatag 420
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<210> 2
<211> 1420
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<213> 嗜粘蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila)
<400> 2
cggattacgg cgtgctaaga ctgcagtcga cgagagattg ctagcttgct aataattctc 60
tagtggcgca cgggtgagta acacgtgagt aacctgcccc cgagagcggg atagccctgg 120
gaaactggga ttaataccgc atagtatcga aagattaaag cagcaatgcg cttggggatg 180
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cggtctgaga ggatgtccgg ccacactgga actgagacac ggtccagaca cctacgggtg 300
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gttgttcgga atcactgggc gtaaagcgtg cgtaggctgt ttcgtaagtc gtgtgtgaaa 540
ggcgcgggct caacccgcgg acggcacatg atactgcgag actagagtaa tggaggggga 600
accggaattc tcggtgtagc agtgaaatgc gtagatatcg agaggaacac tcgtggcgaa 660
ggcgggttcc tggacattaa ctgacgctga ggcacgaagg ccaggggagc gaaagggatt 720
agatacccct gtagtcctgg cagtaaacgg tgcacgcttg gtgtgcgggg aatcgacccc 780
ctgcgtgccg gagctaacgc gttaagcgtg ccgcctgggg agtacggtcg caagattaaa 840
actcaaagaa attgacgggg acccgcacaa gcggtggagt atgtggctta attcgatgca 900
acgcgaagaa ccttacctgg gcttgacatg taatgaacaa catgtgaaag catgcgactc 960
ttcggaggcg ttacacaggt gctgcatggc cgtcgtcagc tcgtgtcgtg agatgtttgg 1020
ttaagtccag caacgagcgc aacccctgtt gccagttacc agcacgtgaa ggtggggact 1080
ctggcgagac tgcccagatc aactgggagg aaggtgggga cgacgtcagg tcagtatggc 1140
ccttatgccc agggctgcac acgtactaca atgcccagta cagagggggc cgaagccgcg 1200
aggcggagga aatcctaaaa actgggccca gttcggactg taggctgcaa cccgcctaca 1260
cgaagccgga atcgctagta atggcgcatc agctacggcg ccgtgaatac gttcccgggt 1320
cttgtacaca ccgcccgtca catcatggaa gccggtcgca cccgaagtca ttactgaagc 1380
caaccgcaag gaggcaggtc ctaaagtgag actataacaa 1420
Claims (9)
1. 嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治非酒精性脂肪肝疾病的药物中的应用，其特征在于，所述嗜粘蛋白阿克曼菌选自保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）中的一种或两种。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和所述保藏编号为CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）各自独立地为活菌、灭活菌中的一种或多种。
3. 保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。
4. 保藏编号为CGMCC No. 22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila），2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心。
5. 益生菌组合产品，其特征在于，所述益生菌组合产品包含保藏编号为CGMCC No.22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和保藏编号为CGMCC No. 22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）中的一种或两种。
6. 药物组合物，其特征在于，包含保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和保藏编号为CGMCC No. 22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）中的一种或两种，以及药用辅料。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述药物的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂或者混悬剂。
8.根据权利要求6或者7所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有治疗有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
9. 培养保藏编号为CGMCC No. 22793的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和/或保藏编号为CGMCC No. 22794的嗜粘蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）的方法，其特征在于，以黏蛋白为唯一碳源，在厌氧环境以及温度为36.5℃-37.5℃的条件下进行培养。
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