CN114949004B - 嗜黏蛋白阿克曼菌在制备防治高血脂的组合物中的应用及含有其的组合物 - Google Patents
嗜黏蛋白阿克曼菌在制备防治高血脂的组合物中的应用及含有其的组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血脂的组合物中的应用，该嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合；其中，嗜粘蛋白阿克曼菌AM06的保藏编号为CGMCC No.22793，嗜粘蛋白阿克曼菌AM02的保藏编号为CGMCC No.22794。该应用中，AM02和AM06能够改善机体胆固醇降解能力，调节血清TC、TG、HDL‑C、LDL‑C含量，有效防治高血脂，还能与非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀中的一种或者多种协同防治高血脂。
Description
技术领域
本发明涉及高血脂防治技术领域，特别涉及嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血脂的组合物中的应用及含有其的组合物。
背景技术
高血脂(Hyperlipidemia)，或称高脂血症，是指血液中胆固醇和/或甘油三酯含量高的一种病症。一般成年人空腹血清中总胆固醇超过5.72mmol/L、甘油三酯超过1.70mmol/L，可诊断为高脂血症。高血脂可分为两大类，即原发性高血脂和继发性高血脂。原发性高血脂与遗传有关，是由于单基因缺陷或多基因缺陷，使参与脂蛋白转运和代谢的受体、酶或载脂蛋白异常所致，也可能是由于环境因素(饮食、营养、药物等)及其他未知的机制而致。继发性高血脂多发生于代谢性紊乱疾病(如糖尿病、高血脂、黏液性水肿、甲状腺功能低下、肥胖、肝肾疾病、肾上腺皮质功能亢进等)，或与其他因素如年龄、性别、季节、饮酒、吸烟、体力活动、精神紧张、情绪活动等有关。
以低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)或总胆固醇(TC)升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的危险因素；其他类型的血脂异常，如甘油三酯(TG)增高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)降低与动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)发病危险的升高也存在一定的关联。有效控制血脂异常，对ASCVD防控具有重要意义。
因此，为防治高血脂开发新的干预方案是必要的。
发明内容
基于此，本申请的发明目的包括提供嗜粘蛋白阿克曼菌以及含有所述嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物在制备防治高血脂的药物组合物或者在制备改善血脂水平的保健品组合物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合；其中，
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22793；
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22794。
在本发明的第一方面，提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血脂的药物组合物或者在制备改善血脂水平的保健品组合物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合；其中，
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22793；
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22794。
在一些实施方式中，所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02各自独立地为活菌、灭活菌或者活菌和灭活菌的组合。
在一些实施方式中，所述药物组合物为药品，其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或管饲制剂。
在一些实施方式中，所述保健品组合物为保健食品，其剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊、溶液剂、混悬剂或乳剂。
在一些实施方式中，所述药物组合物或者所述保健品组合物中含有有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
在一些实施方式中，受试者为哺乳动物。
在一些实施方式中，所述受试者为人或者小鼠。
在本发明的第二方面，提供含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物在制备防治高血脂的药物组合物或者在制备改善血脂水平的保健品组合物中的应用，其中，所述嗜粘蛋白阿克曼菌如本发明的第一方面所定义。
在一些实施方式中，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为保健品组合物或药物组合物。
在一些实施方式中，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物还包括第二活性成分，所述第二活性成分为不同于所述嗜粘蛋白阿克曼菌的药物。
在一些实施方式中，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为益生菌组合物，所述益生菌组合物还含有不同于所述嗜粘蛋白阿克曼菌的益生菌。
在本发明的第三方面，提供含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物，所述组合物还包含非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀中的一种或多种；所述嗜粘蛋白阿克曼菌如第一方面中所定义。
相对于传统技术，本发明具备如下有益效果：
本申请的发明人经分离得到了菌株AM06(保藏号CGMCC No.22793)和AM02(保藏号CGMCC No.22794)，根据16S rRNA分析、形态分析、代谢物成分分析、功效分析(如人工胃液和人工肠液的耐受性)等综合分析，两者均属于嗜粘蛋白阿克曼菌，而且鉴定为不同于ATCCBAA-835(标准菌株)等嗜粘蛋白阿克曼菌的新菌种。
发明人发现，上述分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或AM02可用于防治高血脂。上述分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或AM02，AM02和AM06能够改善小鼠体内胆固醇降解能力，调节血清TC、TG、HDL-C、LDL-C含量，有效防治小鼠高血脂。同时，嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或AM02还能与非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀中的一种或者多种协同防治高血脂。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案、更完整地理解本申请及其有益效果，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对本领域技术人员来说，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明一实施中培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02的菌落特征图；
图2为本发明一实施中得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06的菌落特征图；
图3为本发明一实施中培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02进行革兰氏染色后的显微镜观察图；
图4为本发明一实施中培养得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06进行革兰氏染色后的显微镜观察图；
图5为本发明一实施中几种嗜粘蛋白阿克曼菌培养上清代谢物PCA分析图。
本发明中分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06，其分类命名为Akkermansiamuciniphila，已于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.22793；该菌株于2021年06月28日由保藏中心收到并登记入册，经保藏中心于2021年06月28日检测为存活菌株。
本发明中分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02，其分类命名为Akkermansiamuciniphila，已于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，地址：北京市朝阳区北辰西路1号院3号，保藏编号为CGMCC No.22794；该菌株于2021年06月28日由保藏中心收到并登记入册，经保藏中心于2021年06月28日检测为存活菌株。
具体实施方式
下面结合附图、实施方式和实施例，对本发明作进一步详细的说明。应理解，这些实施方式和实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，提供这些实施方式和实施例的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。还应理解，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式和实施例，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本发明的保护范围。此外，在下文的描述中，给出了大量具体的细节以便提供对本发明更为充分地理解，应理解，本发明可以无需一个或多个这些细节而得以实施。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述实施方式和实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
术语
除非另外说明或存在矛盾之处，本文中使用的术语或短语具有以下含义：
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的选择范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。需要说明的是，当用至少两个选自“和/或”、“或/和”、“及/或”的连词组合连接至少三个项目时，应当理解，在本申请中，该技术方案毫无疑问地包括均用“逻辑与”连接的技术方案，还毫无疑问地包括均用“逻辑或”连接的技术方案。比如，“A及/或B”包括A、B和A+B三种并列方案。又比如，“A，及/或，B，及/或，C，及/或，D”的技术方案，包括A、B、C、D中任一项(也即均用“逻辑或”连接的技术方案)，也包括A、B、C、D的任意的和所有的组合，也即包括A、B、C、D中任两项或任三项的组合，还包括A、B、C、D的四项组合(也即均用“逻辑与”连接的技术方案)。
本发明中涉及“多个”、“多种”、“多次”等，如无特别限定，指在数量上大于2或等于2。例如，“一种或多种”表示一种或大于等于两种。
本文中所使用的“其组合”、“其任意组合”、“其任意组合方式”等中包括所列项目中任两个或任两个以上项目的所有合适的组合方式。
本文中，“合适的组合方式”、“合适的方式”、“任意合适的方式”等中所述“合适”，以能够实施本发明的技术方案、解决本发明的技术问题、实现本发明预期的技术效果为准。
本文中，“优选”、“更好”、“更佳”、“为宜”仅为描述效果更好的实施方式或实施例，应当理解，并不构成对本发明保护范围的限制。如果一个技术方案中出现多处“优选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“优选”各自独立。
本发明中，“进一步”、“更进一步”、“特别”等用于描述目的，表示内容上的差异，但并不应理解为对本发明保护范围的限制。
本发明中，“可选地”、“可选的”、“可选”，指可有可无，也即指选自“有”或“无”两种并列方案中的任一种。如果一个技术方案中出现多处“可选”，如无特别说明，且无矛盾之处或相互制约关系，则每项“可选”各自独立。
本发明中，“第一方面”、“第二方面”、“第三方面”等中，术语“第一”、“第二”、“第三”等仅用于描述目的，不能理解为指示或暗示相对重要性或数量，也不能理解为隐含指明所指示的技术特征的重要性或数量。而且“第一”、“第二”、“第三”等仅起到非穷举式的列举描述目的，应当理解并不构成对数量的封闭式限定。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间(也即数值范围)，如无特别说明，该数值区间内可选的数值的分布视为连续，且包括该数值区间的两个数值端点(即最小值及最大值)，以及这两个数值端点之间的每一个数值。如无特别说明，当数值区间仅仅指向该数值区间内的整数时，包括该数值范围的两个端点整数，以及两个端点之间的每一个整数，相当于直接列举了每一个整数。当提供多个数值范围描述特征或特性时，可以合并这些数值范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之数值范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。该数值区间中的“数值”可以为任意的定量值，比如数字、百分比、比例等。“数值区间”允许广义地包括百分比区间，比例区间，比值区间等定量区间。
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内存在变动。应当理解的是，所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。允许在如±5℃、±4℃、±3℃、±2℃、±1℃的范围内波动。
本发明中，术语“室温”一般指4℃-35℃，较佳地指20℃±5℃。在本发明的一些实施例中，室温是指20℃-30℃。
在本发明中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，3～5h表示左端点“3”和右端点“5”的单位都是h(小时)。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。除非和本申请的发明目的和/或技术方案相冲突，否则，本发明涉及的引用文献以全部内容、全部目的被引用。本发明中涉及引用文献时，相关技术特征、术语、名词、短语等在引用文献中的定义也一并被引用。本发明中涉及引用文献时，被引用的相关技术特征的举例、优选方式也可作为参考纳入本申请中，但以能够实施本发明为限。应当理解，当引用内容与本申请中的描述相冲突时，以本申请为准或者适应性地根据本申请的描述进行修正。
临床上用于调脂的方式包括生活方式干预(治疗性生活方式改变)、应用调脂药物，脂蛋白血浆置换、手术治疗如肝移植、部分回肠旁路手术和门腔静脉分流术等。生活方式干预是血脂异常治疗的基础措施，无论是否采用其他调脂治疗，都必须坚持控制饮食和改善生活方式。生活方式干预包括控制体重、身体活动、戒烟、限制饮酒等，但根据患者情况不同，常有依从性问题。
调脂药物分为降低胆固醇和降低甘油三酯两大类，其中他汀类是临床首选的调脂药物。他汀类药物主要降低胆固醇，适用于高胆固醇血症、混合性高脂血症和ASCVD患者。目前国内临床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。不同种类与剂量的他汀降胆固醇幅度有较大差别。他汀类可使TG水平降低7％-30％，HDL-C水平升高5％-15％。绝大多数人对他汀的耐受性良好，但大剂量应用他汀，治疗者有可能发生肝功能异常、肌肉不良反应(肌痛、肌炎和横纹肌溶解等)、新发糖尿病、一过性的认知功能异常、头痛、失眠、抑郁及消化道症状。
其他调脂药物包括降低胆固醇的依折麦布、普罗布考、胆酸螯合剂；降低甘油三酯的贝特类、烟酸类和高纯度鱼油制剂等。上述调脂药物视患者情况不同单用或联用，但常有肝脏毒性、消化道毒性等不良反应。
脂蛋白血浆置换被证实是家族性胆固醇血症患者重要的辅助治疗措施，该治疗措施效果明显，但价格昂贵、耗时且存在感染风险。手术治疗对患者伤害性大，存在术后并发症、需终生服用免疫抑制剂等问题，因此，临床上极少应用。由于现有治疗方式的缺陷，探索更为安全、有效的高血脂治疗方式有其必要性。
益生菌是一类能定植于人体肠道并改善微生态平衡，有益于宿主健康的活体微生物。目前发现的常见益生菌有双歧杆菌、醋酸梭菌、乳杆菌、放线菌和酵母菌等，许多研究表明益生菌在人体肥胖、心血管系统和免疫等诸多方面发挥了积极的作用。Park等人发现从韩国传统米酒中分离出的植物乳杆菌Lactobacillus plantarum LG42可显著降低高脂饮食诱导的肥胖小鼠的体重和腹部脂肪重量，说明植物乳杆菌在防治肥胖中发挥一定的作用。AN等人发现益生菌不仅具有减少脂肪组织沉积、减轻体重等抗肥胖作用，亦具有降低血浆TC和TG的作用。目前，利用益生菌制剂缓解肥胖及预防患心血管疾病已成为国内外研究的热点。
嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila，A.muciniphila)是人类肠道微生物群中最丰富的单一物种之一，占细菌总量的0.5-5％。其形态呈卵圆形，为革兰氏阴性厌氧菌，是疣微菌门的代表。目前尚没有将A.muciniphila用于调节血脂的微生态制剂。
本发明的第一方面
在本发明的第一方面，提供嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血脂的药物组合物或者在制备改善血脂水平的保健品组合物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合。
本发明所述嗜粘蛋白阿克曼菌可以是活菌体，也可以经过灭活、基因重组、改造或修饰、减毒、化学处理、物理处理的保留生物活性的嗜黏蛋白阿克曼菌，还可以是菌体的裂解物、培养物(例如上清液)或者从上培养物中提取到的成分。可选地，所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02各自独立地为活菌、灭活菌或者活菌和灭活菌的组合。
本申请的发明人经分离得到了菌株AM06(保藏号CGMCC No.22793)和AM02(保藏号CGMCC No.22794)，根据16S rRNA分析、形态分析、代谢物成分分析、功效分析(如人工胃液和人工肠液的耐受性)等综合分析，两者均属于嗜粘蛋白阿克曼菌，而且鉴定为不同于ATCCBAA-835(标准菌株)等嗜粘蛋白阿克曼菌的新菌种。
嗜粘蛋白阿克曼菌AM06于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22793，可通过实施例1的方法分离得到，还可通过包括但不限于实施例2至实施例6中的一种或多种方法进行菌种鉴定。
在一些实施例中，嗜粘蛋白阿克曼菌AM06的菌落培养特征包括：圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一的菌落。
在一些实施例中，嗜黏蛋白阿克曼菌AM06分离自母乳。
嗜粘蛋白阿克曼菌AM02于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22794，可通过实施例1的方法分离得到，还可通过包括但不限于实施例2至实施例6中的一种或多种方法进行菌种鉴定。
在一些实施例中，CGMCC No.22794的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02的菌落培养特征包括：圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一的菌落。
在一些实施例中，申请人还进行了人工胃液、人工肠液的耐受性考察。其中，人工胃液耐受性考察中，对0.9wt％NaCl溶液组、pH3人工胃液组和Ph2人工胃液组不同组别37±2℃，厌氧孵育0h、1.5h和3h后的活菌数进行统计分析，结果表明，嗜粘蛋白阿克曼菌株的人工胃液耐受性依次为AM02＞AM06＞标准株ATCC BAA-835。其中，人工肠液耐受性考察实验中，对37±2℃厌氧孵育0、4、8h后的活菌数进行统计分析，人工肠液耐受性优于AM06>AM02>ATCC BAA-835。
发明人经大量实验发现，上述分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或AM02可用于高血脂。上述分离得到的嗜粘蛋白阿克曼菌AM02和AM06能够改善小鼠体内胆固醇降解能力，调节血清TC、TG、HDL-C、LDL-C含量，有效防治小鼠高血脂。
在本发明中，“防治”包括预防、治疗、辅助治疗等方面。如本文所用，如本文所用，“防治”是指减轻、延缓进展、衰减、预防，或维持现有疾病或病症。“防治”还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
在本发明中，“组合物”可以为多种物质的组合，进一步地，可以为组合使用，也可以为组合而成的混合物。
在本发明中，“保健品”与“保健食品”具有相同含义，可互换使用。在本发明中，“保健品”指具有保健功能的食品，其能够调节动物体(人或其它动物)生理机能，且往往提供的是有益效果。“保健品”在体内产生有益作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。
在本发明中，“保健品组合物”指具有保健功能的食品组合物。保健品组合物可以作为保健品直接被食用，也可以作为膳食添加剂而被食用。其中，如本文所用，“治疗”是指减轻、延缓进展、衰减，或维持现有疾病或病症，治疗还包括将疾病或病症的一个或多个症状治愈、预防其发展或减轻到某种程度。
在本发明中，“食品”指可食用的物质。“食品组合物”指可食用的组合物。应当理解，本发明中的食品组合物除包含前述的嗜粘蛋白阿克曼菌外，还允许包含任意合适的其他可食用物质。在一些实施例中，其他可食用物质可选自保健品管理规范中允许添加的物质，进一步地，不包含保健品牌管理规范中禁止添加的物质。如无特别限定，保健品管理规范指生产时的现行规范。在本发明中，“食品组合物”指具有保健功能的食品。在本发明中，“保健品组合物”不以治疗疾病为目的，但可用于预防糖尿病。
在本发明中，“药物”包括在体内或体外提供生理和/或药理作用的任何药剂、化合物、组合物或混合物，且往往提供的是有益效果。“药物”在体内产生生理和/或药理作用的范围没有特别限制，可以为全身效果，也可以只在局部产生效果。所述“药物”的活性没有特别限制，可以为能与其它物质发生相互作用的活性物质，也可以为不发生相互作用的惰性物质。
在本发明中，“药物组合物”指具有药学上防治作用、可作为药物使用的组合物。
在一些实施方式中，防治高血脂的组合物为液体制剂或固体制剂。液体制剂指含有液相的制剂，非限制性举例如溶液剂、混悬剂、乳剂等。固体制剂的非限制性举例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂等。
在一些实施方式中，根据施用方式的不同，可以为口服剂、注射剂、滴剂、贴剂、管饲制剂等。
在一些实施方式中，保健食品的剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊和溶液剂、混悬剂或乳剂。进一步地，非限制性的举例如蜜丸、水蜜丸、水丸、糖浆、糖浆剂等。
在一些实施方式中，药品的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或管饲制剂。
在一些实施方式中，防治高血脂的组合物包括所述嗜粘蛋白阿克曼菌以及辅料。根据剂型的不同，所选择的辅料可以不同。
在一些实施方式中，保健食品包括所述嗜粘蛋白阿克曼菌以及可食用辅料。在本发明中，食品添加剂也属于可食用辅料。可食用辅料的举例如食糖，果糖，蜂蜜，葡萄糖，淀粉，维生素，有益微量元素和中量元素包括钙粉，大豆粉，绿豆粉，麦芽糊精，奶粉，蔬菜汁，水果汁，香料或香精，本发明的可食用辅料可以单一或复合的使用。
在一些实施方式中，药品包括所述嗜粘蛋白阿克曼菌以及药学上可接受的载体。
本发明中，“载体”包括但不限于甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纤维素及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、吐温80、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、磷脂类材料、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁。
在本发明中，“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内适于施用患者且与合理益处/风险比相称的那些配体、材料、组合物和/或剂型。
在本发明中，“药学上可接受的载体”指药学上可接受的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。如本文所用，语言“药学上可接受的载体”包括与药物施用相容的缓冲剂、注射用无菌水、溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂及抗真菌剂、等渗剂及吸收延迟剂及诸如此类。在与配制物中其他成分兼容且对患者无害的意义上，每种体必须为“药学上可接受的”。合适的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉及经取代或未经取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸纤维素；(4)粉状黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯类，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲液；及(21)药物配制物中所采用的其他无毒兼容物质。
在一些实施方式中，防治高血脂的组合物中含有有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
在本发明中，“有效量”是指该术语所对应的组分在受试者中实现治疗、预防、减轻和/或缓解特定疾病、病症和/或症状的剂量，本发明中，如无特别限定，指实现治疗、预防、减轻和/或缓解高血脂疾病、病症和/或症状的剂量。
本发明中，“受试者”是动物，优选为哺乳动物，更优选地为人，受试者包括但不限于食品组合物的食用者和具有疾病、病症和/或症状的患者。本发明中的受试者优选为哺乳动物。术语“哺乳动物”主要是指温血脊椎类哺乳动物，包括但不限于：如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠(如大鼠、小鼠)、猪、牛、羊、马、人等，优选灵长类动物，更优选为人。
在一些实施方式中，受试者为哺乳动物。
在一些实施方式中，受试者为人或者小鼠。
本发明中，“患者”是指一种动物，优选为哺乳动物，更好的为人。术语“哺乳动物”主要是指温血脊椎类哺乳动物，包括但不限于：如猫、狗、兔、熊、狐狸、狼、猴子、鹿、鼠、猪、牛、羊、马、人等，优选灵长类动物，更优选为人。
在一些实施方式中，防治高血脂的组合物为药物组合物。进一步地，防治高血脂的组合物中含有治疗有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
在本发明中，“治疗有效量”是指针对疾病、病症和/或症状，将引起个体的生物学或医学响应的药物活性成分的量，例如为个体带来生理和/或药理上积极效果的本发明化合物的量，所述生理和/或药理上积极效果包括但不限于降低或抑制酶或蛋白质活性或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进程或预防疾病等。
本发明的第二方面
在本发明的第二方面，提供含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物在制备防治高血脂的组合物中的应用，所述嗜粘蛋白阿克曼菌的定义可参考本发明第一方面。
进一步地，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06(保藏编号为CGMCCNo.22793)、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02(保藏编号为CGMCC No.22794)或者两者的组合。
在一些实施方式中，含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为保健品组合物或药物组合物。
“组合物”、“防治”、“保健品组合物”、“药物组合物”的定义可参考本发明第一方面。
在一些实施方式中，含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物中的活性成分为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或嗜粘蛋白阿克曼菌AM02，也即不含有其他的具有高血脂防治作用的成分。
在本发明中，“活性成分”指具有高血脂防治作用的成分。本发明中的活性成分至少包括嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或嗜粘蛋白阿克曼菌AM02。
在一些实施方式中，含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物还包括第二活性成分。
在一些实施方式中，第二活性成分的非限制性举包括：非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等中的一种或多种。
在一些实施方式中，含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为益生菌组合物，除含有嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和/或嗜粘蛋白阿克曼菌AM02外，还含有不同于嗜粘蛋白阿克曼菌的其他益生菌。
在一些实施例中，不同于嗜粘蛋白阿克曼菌的其他益生菌可选自脆弱拟杆菌、克里斯特森氏菌、布拉氏酵母菌、鼠李唐乳杆菌、双歧乳杆菌和希氏肠球菌中的一种或多种。
本发明的第三方面
本发明提供含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物，所述组合物还包含非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀中的一种或多种；所述嗜粘蛋白阿克曼菌如第一方面中所定义。
“组合物”和“嗜粘蛋白阿克曼菌”的定义可参照第一方面。
本发明的第四方面
在本发明的第四方面，提供一种高血脂的防治方法，包括给予受试者有效量的嗜粘蛋白阿克曼菌(也即向受试者施用有效量的嗜粘蛋白阿克曼菌)。
在本发明的第四方面，提供一种高血脂的防治方法，包括给予受试者有效量的含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物(也即向受试者施用有效量的含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物)。
“嗜粘蛋白阿克曼菌”、“组合物”、“含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物”、“防治”、“有效量”、“活性成分”的定义可参考本发明第一方面或第二方面。
在一些实施方式中，药物的施用方式包括但不限于：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)注射、和局部给药、吸入。
在其中一些实施例中，药物组合物可通过口服、灌肠或肠胃外的形式给药。
在其中一些实施例中，药物组合物的给药周期可为间歇给药、周期性给药、持续给药或长期给药。
用于口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，具体例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。如悬浮液可包含悬浮剂，具体例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。由活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合而成。
食品组合物的剂型还可以选自上述药物组合物的剂型中的合适方式，本领域技术可根据施用方式选择。
可以理解的是，本发明实施例的药物可以添加不同的药学上可接受的辅料从而制备成合适的临床剂型，这些临床剂型包括但不限于上文所述剂型。
以下提供一些具体实施例。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，优先参考本发明中给出的指引，还可以按照本领域的实验手册或常规条件，还可以按照制造厂商所建议的条件，或者参考本领域已知的实验方法。
下述的具体实施例中，涉及原料组分的量度参数，如无特别说明，可能存在称量精度范围内的细微偏差。涉及温度和时间参数，允许仪器测试精度或操作精度导致的可接受的偏差。
实施例1、嗜粘蛋白阿克曼菌的分离及鉴定
1.1.AM02菌株的分离及鉴定
用无菌取样勺，取黄豆粒大小粪便(样本来源于成年健康男性)于10mL离心管中，取样完成后将样本立即转移至37℃厌氧工作站中(85％N2、10％H2、5％CO2)，按1：10的稀释方式将样本稀释至10-9，取各稀释度溶液各1mL接种至9mL以黏蛋白为唯一碳源的基础培养基中，厌氧培养7天。取10-4稀释度接种的培养液1mL，按1：10的稀释方式将培养液稀释至10-6，分别取各稀释度100μL分别于黏蛋白琼脂培养基上涂布，厌氧培养7天，挑取单菌落接种至2mL的BHI肉汤(含N-乙酰-D-氨基葡萄糖培养基，可记为添加了GlcNAc的BHI肉汤)。对培养后的菌液进行16s rRNA测序，将16S rRNA序列于NCBI数据库上进行序列比对。分离得到的菌株鉴定为嗜粘蛋白阿克曼氏菌，16S rRNA测序结果如下SEQ ID No.1所示：
GTGACGGGCGGGGTGCATAGACATGCAGTCGAACGAGAGAATTGCTAGCTTGCTAATAATTCTCTAGTGGCGCACGGGTGAGTAACACGTGAGTAACCTGCCCCCGAGAGCGGGATAGCCCTGGGAAACTGGGATTAATACCGCATAGTATCGAAAGATTAAAGCAGCAATGCGCTTGGGGATGGGCTCGCGGCCTATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGATGACGGGTAGCCGGTCTGAGAGGATGTCCGGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACACCTACGGGTGGCAGCAGTCGAGAATCATTCACAATGGGGGAAACCCTGATGGTGCGACGCCGCGTGGGGGAATGAAGGTCTTCGGATTGTAAACCCCTGTCATGTGGGAGCAAATTAAAAAGATAGTACCACAAGAGGAAGAGACGGCTAACTCTGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACAGAGGTCTCAAGCGTTGTTCGGAATCACTGGGCGTAAAGCGTGCGTAGGCTGTTTCGTAAGTCGTGTGTGAAAGGCGCGGGCTCAACCCGCGGACGGCACATGATACTGCGAGACTAGAGTAATGGAGGGGGAACCGGAATTCTCGGTGTAGCAGTGAAATGCGTAGATATCGAGAGGAACACTCGTGGCGAAGGCGGGTTCCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCACGAAGGCCAGGGGAGCGAAAGGGATTAGATACCCCTGTAGTCCTGGCAGTAAACGGTGCACGCTTGGTGTGCGGGGAATCGACCCCCTGCGTGCCGGAGCTAACGCGTTAAGCGTGCCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTAAAACTCAAAGAAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGCTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGGCTTGACATGTAATGAACAACATGTGAAAGCATGCGACTCTTCGGAGGCGTTACAACAGGTGCTGCATGGCCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTTGGTTAAGTCCAGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTACCAGCACGTGAAGGTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCCAGATCAACTGGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGGTCAGTATGGCCCTTATGCCCAGGGCTGCACACGTACTACAATGCCCAGTACAGAGGGGGCCGAAGCCGCGAGGCGGAGGAAATCCTGAAAACTGGGCCCAGTTCGGACTGTAGGCTGCAACCCGCCTACACGAAGCCGGAATCGCTAGTAATGGCGCATCAGCTACGGCGCCGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACATCATGGAAGCCGGTCGCACCCGAAGTATCTGAAGCCAACCGCAAGGAGGCAGGTCCTAAGGTAGACTACTGTCTAT
SEQ ID NO:1与ATCC BAA-835的16S序列比对结果显示Per.Ident值为99.43％。
1.2.AM06菌株的分离及鉴定
将新鲜采集的母乳样本(来源于成年健康女性)立即注射于5mL厌氧西林瓶中保存，然后将样本转移至37℃厌氧工作站中(85％N2、10％H2、5％CO2)，按1：10的稀释方式将样本稀释至10-6，取各稀释度溶液各1mL接种至9mL以黏蛋白为唯一碳源的基础培养基中，厌氧培养约1个月。取10-1-10-4稀释度接种的培养液1mL，按1：10的稀释方式将培养液稀释至10-6，分别取各稀释度100μL分别于黏蛋白琼脂培养基上涂布，厌氧培养7天，挑取单菌落接种至2mL的BHI肉汤(含N-乙酰-D-氨基葡萄糖培养基)。对培养后的菌液进行16S rRNA测序鉴定，将16S rRNA序列于NCBI数据库上进行序列比对，结果鉴定为嗜粘蛋白阿克曼氏菌，16SrRNA的测序结果如下SEQ ID No.2所示：
CGGATTACGGCGTGCTAAGACTGCAGTCGACGAGAGATTGCTAGCTTGCTAATAATTCTCTAGTGGCGCACGGGTGAGTAACACGTGAGTAACCTGCCCCCGAGAGCGGGATAGCCCTGGGAAACTGGGATTAATACCGCATAGTATCGAAAGATTAAAGCAGCAATGCGCTTGGGGATGGGCTCGCGGCCTATTAGTTAGTTGGTGAGGTAACGGCTCACCAAGGCGATGACGGGTAGCCGGTCTGAGAGGATGTCCGGCCACACTGGAACTGAGACACGGTCCAGACACCTACGGGTGGCAGCAGTCGAGAATCATTCACAATGGGGGAAACCCTGATGGTGCGACGCCGCGTGGGGGAATGAAGGTCTTCGGATTGTAAACCCCTGTCATGTGGGAGCAAATTAAAAAGATAGTACCACAAGAGGAAGAGACGGCTAACTCTGTGCCAGCAGCCGCGGTAATACAGAGGTCTCAAGCGTTGTTCGGAATCACTGGGCGTAAAGCGTGCGTAGGCTGTTTCGTAAGTCGTGTGTGAAAGGCGCGGGCTCAACCCGCGGACGGCACATGATACTGCGAGACTAGAGTAATGGAGGGGGAACCGGAATTCTCGGTGTAGCAGTGAAATGCGTAGATATCGAGAGGAACACTCGTGGCGAAGGCGGGTTCCTGGACATTAACTGACGCTGAGGCACGAAGGCCAGGGGAGCGAAAGGGATTAGATACCCCTGTAGTCCTGGCAGTAAACGGTGCACGCTTGGTGTGCGGGGAATCGACCCCCTGCGTGCCGGAGCTAACGCGTTAAGCGTGCCGCCTGGGGAGTACGGTCGCAAGATTAAAACTCAAAGAAATTGACGGGGACCCGCACAAGCGGTGGAGTATGTGGCTTAATTCGATGCAACGCGAAGAACCTTACCTGGGCTTGACATGTAATGAACAACATGTGAAAGCATGCGACTCTTCGGAGGCGTTACACAGGTGCTGCATGGCCGTCGTCAGCTCGTGTCGTGAGATGTTTGGTTAAGTCCAGCAACGAGCGCAACCCCTGTTGCCAGTTACCAGCACGTGAAGGTGGGGACTCTGGCGAGACTGCCCAGATCAACTGGGAGGAAGGTGGGGACGACGTCAGGTCAGTATGGCCCTTATGCCCAGGGCTGCACACGTACTACAATGCCCAGTACAGAGGGGGCCGAAGCCGCGAGGCGGAGGAAATCCTAAAAACTGGGCCCAGTTCGGACTGTAGGCTGCAACCCGCCTACACGAAGCCGGAATCGCTAGTAATGGCGCATCAGCTACGGCGCCGTGAATACGTTCCCGGGTCTTGTACACACCGCCCGTCACATCATGGAAGCCGGTCGCACCCGAAGTCATTACTGAAGCCAACCGCAAGGAGGCAGGTCCTAAAGTGAGACTATAACAA
SEQ ID NO:2与ATCC BAA-835的16S序列比对结果显示Per.Ident值为99.22％。
1.3.嗜粘蛋白阿克曼菌的培养
将嗜粘蛋白阿克曼菌种划线接种于BHA平板，厌氧培养3天。观察菌落形态特征、染色特性、大小、球杆状和分布情况等。
菌落特征：嗜粘蛋白阿克曼菌AM02和AM06在上述培养基上培养3天后，均呈现圆形凸起、边缘整齐、不透明、白色、大小不均一的菌落，可参见图1(嗜粘蛋白阿克曼菌AM02)和图2(嗜粘蛋白阿克曼菌AM06)。
显微镜下形态：对嗜粘蛋白阿克曼菌AM02和AM06进行革兰氏染色镜检，为革兰阴性细菌，椭圆形、单个或成链状排列，可参见图3(嗜粘蛋白阿克曼菌AM02)和图4(嗜粘蛋白阿克曼菌AM06)。
选取单个菌落接种于BHI肉汤中培养48小时(温度为37℃)，所得菌液离心沉淀，转速16000×g，离心30min，去上清，收集沉淀物，即得嗜粘蛋白阿克曼菌菌泥。分别培养得到AM02、AM06、ATCC BAA-835嗜粘蛋白阿克曼菌。
实施例2、嗜粘蛋白阿克曼菌对于人工胃液的耐受性
(1)实验方法及分组
表1、实验分组
表2、实验方法
“+”表示需要检测
1)取嗜粘蛋白阿克曼菌菌种1支，去除标签，75％酒精对甘油冻存管外表面进行擦拭消毒，涡旋振荡混匀，开启。吸取100-500μL菌液接种至10mL/管的BHI肉汤中，摇匀，共制备3管，同时不接菌作阴性对照，置于37℃厌氧培养2-4天，得一级种子液。
一级种子液进行革兰氏染色镜检，应为G-杆菌，无芽孢，无杂菌。
2)取上述一级种子液10mL，12000×g、4℃离心10min，弃上清，加入1mL0.9％NaCl溶液重悬，分别制得菌液，备用。
3)按表2将AM06、AM02及标准菌株菌液分别加入至0.9％NaCl、pH3以及pH2的人工胃液中，混匀，分装成5mL/管，置于厌氧手套箱37℃孵育0h、1.5h以及3h后取出检测各样品的菌浓度。每个实验组做3个平行。
活菌数测定：
取实验样品，10倍系列稀释后取100μL稀释液接种至BHA平板上，涂布均匀，每个稀释度共做2个平皿，一般做2-3个稀释度，同时取稀释液100μL于BHA平板上，作为阴性对照，所有涂布平皿正置厌氧条件下培养约3-5天，观察平皿上菌落生长情况，并计数。
根据2个平皿菌落数之和按下列公式计算活菌数：
活菌数(CFU/mL)＝2个平皿菌落数之和/2×10×最终稀释度
存活率计算：
(2)实验结果
表3、嗜粘蛋白阿克曼菌人工胃液耐受性存活率结果统计表
由表可见，不同嗜粘蛋白阿克曼菌株的人工胃液耐受性依次为AM02＞AM06＞标准株。
实施例3、嗜粘蛋白阿克曼菌对于人工肠液的耐受性
(1)实验方法及分组
表4、实验分组
1)一级种子液制备
取嗜粘蛋白阿克曼菌菌种1支去除标签，75％酒精对甘油冻存管外表面进行擦拭消毒，涡旋振荡混匀，开启。吸取100μL菌液接种至10mL/管的BHI肉汤中，摇匀，共制备3管，同时不接菌作阴性对照，置于37℃厌氧培养2-4天，得一级种子液。
一级种子液进行革兰氏染色镜检，应为G-杆菌，无芽孢，无杂菌。
2)菌泥制备
分别上述一级种子液分装成1.5mL/管，12000rpm、离心10min，弃上清，制得菌泥，AM06、AM02及标准菌株各制备3管菌泥。
3)菌株人工肠液耐受性评价
如表5所示，向2)中制得的菌泥中每管分别加入1.5mL人工肠液，混匀，然后每管溶液按照0.5mL/支进行分装，分装3管，分别于37℃厌氧孵育0h、4h和8h，取样检测活菌数。每组各做3个平行。
表5、实验方法
“+”表示需要检测
活菌数测定
分别取孵育后的样品后取100μL稀释液接种至BHA平板上，涂布均匀，每个稀释度共做2个平皿，一般做2-3个稀释度，同时取稀释液100μL于BHA平板上，作为阴性对照，所有涂布平皿正置厌氧条件下培养约3-5天，观察平皿上菌落生长情况，并计数。
活菌数(CFU/mL)＝2个平皿菌落数之和/2×10×最终稀释度
存活率计算
存活率＝各时间点活菌数/对应0h活菌数×100％
(2)实验结果
表6、存活率统计表
如表所示，ATCC BAA-835、AM02、AM06菌株人工肠液耐受性良好。
实施例4、嗜粘蛋白阿克曼菌培养上清非靶向代谢学差异分析
(1)样本制备
取实施例1中培养结束后的各个嗜粘蛋白阿克曼菌(AM02、AM06、ATCC BAA-835)的培养上清，各取1ml菌液12000rpm离心5min后，上清过0.22μm滤膜后，取滤液作为待测样本，进行非靶向代谢组学分析。每个菌株各制备5份平行的待测样本。
(2)实验结果
PCA是一种数据降维方法，即把多个变量降维到一组新的综合变量，再从中选取尽可能多地反映原有变量信息的前几个主成分，从而达到降维的目的。PCA图反应样本的真实分布情况，主要用于观察样本组间分离趋势，以及是否有异常点出现，同时从原始数据上反映组间和组内的变异度。
实验结果如图5所示，包含了QC样本和所有样本的PCA分析。其中各个QC样本在两个主成分分析图中均聚集在一起，说明检测期间仪器稳定，采集数据的重复性好。同时结果还显示，AM06培养上清中的代谢物与BAA-835的较接近，AM02与BAA-835的培养上清代谢物差异较大。
各菌株之间差异代谢物的数量比较结果如表7所示。可见AM02与标准株BAA-835相比，正离子(pos)模式检测的差异代谢物和负离子(neg)模式检测的差异代谢物分别为205和135个，AM06与标准株BAA-835相比，正离子(pos)模式检测的差异代谢物和负离子(neg)模式检测的差异代谢物分别为111和62个。
表7、差异代谢物统计表
实施例5、嗜黏蛋白阿克曼菌预防小鼠高血脂的药效实验
1、实验设计和流程
SPF级昆明种雄性小鼠150只，体质量(20±2)g，随机分为15组：正常对照组、模型组、辛伐他汀组(阳性药，3.33mg/kg)、AKK菌AM06活菌低剂量(106CFU/只)、高剂量(1010CFU/只)组，AM02活菌低剂量(106CFU/只)、高剂量(1010CFU/只)组，AM06和AM02活菌联用组(1010CFU/只；1010CFU/只)，BAA-835活菌(1010CFU/只)组，AKK菌AM06灭活菌低剂量(106CFU/只)、高剂量(1010cell/只)组，AM02灭活菌低剂量(106CFU/只)、高剂量(1010cell/只)组，AM06和AM02灭活菌联用组(1010CFU/只；1010CFU/只)，BAA-835灭活菌(1010cell/只)组，每组10只。
除正常对照组外，其余各组小鼠饲喂高脂饲料(猪油10％、蛋黄胆固醇猪胆碱10％、胆固醇1％、猪胆碱0.2％、基础饲料78.8％)，正常对照组饲喂基础饲料，适应性喂养1周后开始实验(D0)。自D0起，正常对照组、模型组小鼠灌胃生理盐水0.5mL，各给药组灌胃相应剂量药物，每日一次，连续给药60天。
每20天以紫外分光光度法测量一次小鼠粪便中胆酸盐含量。末次给药后禁食12h，眼眶静脉丛取血，采用试剂盒测量血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平。
所有数据采用SPSS 25.0进行统计学分析。P＜0.05视为有统计学差异。
2、实验结果
(1)小鼠血清脂肪相关指标
表8、各组小鼠血清脂肪相关指标(mean±SD)
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
TC、TG、HDL-C和LDL-C是血液中所含的不同脂质，它们直接反映着血脂含量。任意一项高于标准值，就属于高脂血症。
如上表所示，与正常对照组相比，模型组TC、TG、LDL-C均有所上升，HDL-C显著下降，说明造模成功。
与模型组相比，各给药组均不同程度地下调了小鼠血清TC、TG、LDL-C水平。AKK菌组内，AM06效果与AM02相近。
与模型组相比，各给药组均不同程度地上调了小鼠血清HDL-C水平，其中，辛伐他汀具有显著性差别。AKK菌组内，AM06效果与AM02相近。上述结果说明，AKK菌能够有效调节血脂水平。
(2)粪便胆酸盐
表9、各组小鼠粪便胆酸盐含量(mean±SD)
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
体内胆固醇降解的主要途径是通过胆管系统将胆汁酸排出体外,因此可以通过测定游离胆酸盐的含量间接得出胆固醇减少的量,进而表明降血脂的作用效果。
如上表所示，实验开始时，各组小鼠粪便胆酸盐含量没有显著区别；实验期间，正常对照组小鼠粪便胆酸盐含量维持稳定，模型组小鼠粪便胆酸盐含量小幅下降，这显示出高血脂小鼠胆固醇降解能力有所下降。辛伐他汀组小鼠粪便胆酸盐含量与正常对照组小鼠相似；AKK菌各组，小鼠粪便胆酸盐含量随实验进展而逐渐上升，这说明AKK菌能够增强小鼠胆固醇降解能力。AKK菌组内，AM06效果与AM02相近。
综上所述，嗜黏蛋白阿克曼菌能够改善小鼠体内胆固醇降解能力，调节血清TC、TG、HDL-C、LDL-C含量，有效改善小鼠高血脂。
实施例6、嗜黏蛋白阿克曼菌治疗小鼠高血脂的药效实验
1.实验设计和流程
SPF级昆明小鼠100只，雌雄各半，体质量(20±2)g，实验室适应性喂养1周后，开始造模：随机选取80只小鼠，饲喂高脂饲料(4％胆固醇、10％猪油、0.2％甲基硫氧嘧啶、86％基础饲料)；其余20只小鼠饲喂基础饲料。
饲喂4周后，根据小鼠血清检测结果，选择造模成功的80只小鼠，随机分为8组：模型组、非诺贝特组(阳性药，30mg/kg)、AKK菌AM06活菌(1010CFU/只)组，AM02活菌(1010CFU/只)组，AM06活菌与非诺贝特联用组(1010CFU/只，30mg/kg)，AKK菌AM06、AM02灭活菌组(1010cell/只)，AM06灭活菌与非诺贝特联用组(1010CFU/只，30mg/kg)，每组10只。另取未造模小鼠10只作为正常对照组。
分组后即开始给药(D0)：正常对照组、模型组每日灌胃0.5mL生理盐水；各给药组给予相应剂量药物，每日一次，连续给药60天。给药期间，除正常对照组外，各组小鼠均以高脂饲料喂养；正常对照组饲喂基础饲料。
末次给药后禁食12h，眼眶静脉丛取血，采用试剂盒测量血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平。收集小鼠粪便，紫外分光光度法测量粪便中胆酸盐含量。
所有数据采用SPSS 25.0进行统计学分析。P＜0.05视为有统计学差异。
2.实验结果
(1)小鼠血清脂肪相关指标
表10、各组小鼠血清脂肪相关指标(mean±SD)
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
如上表所示，与正常对照组相比，模型组TC有所上升，TG、LDL-C显著上升；HDL-C有所下降，说明造模成功。
与模型组相比，各给药组均不同程度地下调了小鼠血清TC、TG、LDL-C水平。AKK菌组内，AM06效果与AM02相近。
与模型组相比，各给药组均不同程度地上调了小鼠血清HDL-C水平，AKK菌组内，AM06效果与AM02相近。上述结果说明，AKK菌能够有效调节小鼠血脂水平。
(2)粪便胆汁酸
表11、各组小鼠粪便胆汁酸含量(mean±SD)
| 组别 | 胆酸盐(μg/g) |
| 正常对照组 | 54.54±4.42* |
| 模型组 | 115.63±9.38 |
| 非诺贝特组 | 128.82±9.04 |
| AM06活菌组 | 126.23±9.81 |
| AM02活菌组 | 120.75±8.46 |
| AM06活菌+非诺贝特组 | 135.86±9.45* |
| AM06灭活菌组 | 121.37±9.74 |
| AM02灭活菌组 | 119.67±8.89 |
| AM06灭活菌+非诺贝特组 | 129.79±9.72* |
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
如上表所示，实验结束时，与正常对照组小鼠相比，模型组小鼠粪便胆酸盐含量显著升高，这是因为模型组小鼠血液胆固醇含量较高，因而代谢水平相对较高；
与模型组小鼠相比，各给药组小鼠粪便胆汁酸含量均有所升高，其中，AM06各组小鼠粪便胆酸盐含量与非诺贝特组相当。这说明AKK菌能够改善高血脂小鼠的血液胆固醇代谢水平，AKK菌组内，AM06效果与AM02相近。
实施例7、嗜黏蛋白阿克曼菌联用非诺贝特治疗小鼠高血脂的药效实验
1.实验设计和流程
140只SPF级SD雌性大鼠，体重220-260g，实验室适应性喂养1周后，开始造模：随机选取120只大鼠，饲喂高脂饲料(5％胆固醇、20％猪油、2％丙硫氧嘧啶、73％基础饲料)；其余20只大鼠饲喂基础饲料。
饲喂2周后，根据大鼠血清检测结果，随机选择造模成功的120只大鼠，随机分为12组，每组10只。动物分组包括模型组、阳性药组(辛伐他汀)、AKK菌AM06活菌组、AKK菌AM06活菌联合辛伐他汀组、AKK菌AM02活菌组、AKK菌AM02活菌联合辛伐他汀组、BAA-835活菌组、AM06灭活菌组、AM02灭活菌组、AM06灭活菌联合辛伐他汀组、AM02灭活菌联合辛伐他汀组、BAA-835灭活菌组。另取未造模大鼠10只作为正常对照组。具体详见表11。
分组后即开始给药(D0)：正常对照组、模型组每日灌胃0.5mL生理盐水；非诺贝特组予相应剂量药物，每日一次，连续给药8周。给药期间，除正常对照组外，各组大鼠均以高脂饲料喂养；正常对照组饲喂基础饲料。
末次给药后禁食12h，眼眶静脉丛取血，采用试剂盒测量血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)水平。收集大鼠粪便，紫外分光光度法测量粪便中胆酸盐含量。
所有数据采用SPSS 25.0进行统计学分析。P＜0.05视为有统计学差异。
表12、动物分组及给药
| 组别 | 给药1 | 给药2 |
| 正常对照组 | 生理盐水0.5mL | 生理盐水0.5mL |
| 模型组 | 生理盐水0.5mL | 生理盐水0.5mL |
| 阳性药组 | 辛伐他汀10mg/kg | 生理盐水0.5mL |
| AM06活菌组 | 生理盐水0.5mL | AM06活菌1010CFU/只 |
| AM06活菌+辛伐他汀组 | 辛伐他汀10mg/kg | AM06活菌1010CFU/只 |
| AM02活菌组 | 生理盐水0.5mL | AM02活菌1010CFU/只 |
| AM02活菌+辛伐他汀组 | 辛伐他汀10mg/kg | AM02活菌1010CFU/只 |
| BAA-835活菌 | 生理盐水0.5mL | BAA-835活菌1010CFU/只 |
| AM06灭活菌 | 生理盐水0.5mL | AM06灭活菌1010cell/只 |
| AM02灭活菌 | 生理盐水0.5mL | AM02灭活菌1010cell/只 |
| AM06灭活菌+辛伐他汀组 | 辛伐他汀10mg/kg | AM06灭活菌1010cell/只 |
| AM02灭活菌+辛伐他汀组 | 辛伐他汀10mg/kg | AM02灭活菌1010cell/只 |
| BAA-835灭活菌 | 生理盐水0.5mL | AM02灭活菌1010cell/只 |
2.实验结果
(1)小鼠血清脂肪相关指标
表13、各组小鼠血清脂肪相关指标(mean±SD)
注：与模型组比较，*表示差异显著p<0.05；**表示差异极显著p<0.01。
如上表所示，与正常对照组相比，模型组TC有所上升，TG、LDL-C显著上升；HDL-C有所下降，说明造模成功。
与模型组相比，各给药组均不同程度地下调了小鼠血清TC、TG、LDL-C水平，各给药组均不同程度地上调了小鼠血清HDL-C水平，AKK菌组内，AM06效果与AM02相近，活菌与灭活菌均具有较好的之类效果。上述结果说明，AKK菌能够有效调节小鼠血脂水平。
综上所述，嗜黏蛋白阿克曼菌能够改善小鼠体内胆固醇降解能力，调节血清TC、TG、HDL-C、LDL-C含量，有效改善小鼠高血脂水平。
以上各实施方式和实施例的各技术特征可以进行任意合适方式的组合，为使描述简洁，未对上述实施方式和实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为在本说明书记载的范围中。
以上各实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对本发明保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，得到的等价形式同样落于本发明的保护范围。还应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
Claims (10)
1.嗜粘蛋白阿克曼菌在制备防治高血脂的药物组合物或者在制备改善血脂水平的保健品组合物中的应用，其特征在于，所述嗜粘蛋白阿克曼菌为嗜粘蛋白阿克曼菌AM06、嗜粘蛋白阿克曼菌AM02或者两者的组合；其中，
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No. 22793；
所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02于2021年06月28日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心，保藏编号为CGMCC No.22794；
所述药物组合物或者所述保健品组合物中含有有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM06和所述嗜粘蛋白阿克曼菌AM02各自独立地为活菌、灭活菌或者活菌和灭活菌的组合。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物组合物为药品，其剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、膏剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂或管饲制剂；或/和，
所述保健品组合物为保健食品，其剂型为丸剂、片剂、颗粒剂、胶囊、溶液剂、混悬剂或乳剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的应用，其特征在于，受试者为哺乳动物。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述受试者为人或者小鼠。
6.含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物在制备防治高血脂的药物组合物或者在制备改善血脂水平的保健品组合物中的应用，其特征在于，所述嗜粘蛋白阿克曼菌如权利要求1或2中所定义；
所述药物组合物或者所述保健品组合物中含有有效量的所述嗜粘蛋白阿克曼菌。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为保健品组合物或药物组合物。
8.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物为益生菌组合物，所述益生菌组合物还含有不同于所述嗜粘蛋白阿克曼菌的益生菌。
9.如权利要求6至8任一项所述的应用，其特征在于，所述防治高血脂的药物组合物还包括第二活性成分，所述第二活性成分为不同于所述嗜粘蛋白阿克曼菌的药物。
10.含有嗜粘蛋白阿克曼菌的组合物，其特征在于，所述组合物还包含非诺贝特、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀中的一种或多种；所述嗜粘蛋白阿克曼菌如权利要求1或2中所定义。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Chang Lei Inventor after: Wu Jiaqi Inventor after: Liu Buchan Inventor after: Li Yongxia Inventor after: Liang Meijun Inventor after: Zhi Fachao Inventor before: Chang Lei Inventor before: Wu Jiaqi Inventor before: Liu Buchan Inventor before: Li Yongxia Inventor before: Liang Meijun Inventor before: Zhi Fachao |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |