CN114728909A - 含有新型三氟甲基苯基吡唑衍生物作为活性成分用于预防或治疗癌症的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有新型三氟甲基苯基吡唑衍生物作为有效成分的用于预防或治疗癌症的组合物，并且更具体而言，涉及用于预防、缓解或治疗癌症的组合物以及用于与放射疗法一起治疗癌症的放射增敏剂组合物，所述组合物含有新型磺酰胺衍生物作为活性成分，所述磺酰胺衍生物包括N,N‑二甲基‑N'‑(3‑(1‑(4‑(三氟甲基)苯基)‑1H‑吡唑‑4‑基)苯基)氮烷磺酰胺。根据本发明的新型磺酰胺衍生物对癌细胞具有优异的凋亡作用，因而可用作有效的抗癌剂，并且降低癌细胞的放射抗性，因而可作为癌症治疗过程中的放射增敏剂组合物使用。
Description
技术领域
本发明涉及含有新型三氟甲基苯基吡唑衍生物作为有效成分的用于预防或治疗癌症的组合物，并且更具体而言，涉及用于预防、缓解或治疗癌症的组合物以及用于治疗癌症的放射增敏剂组合物，所述组合物含有新型三氟甲基苯基吡唑衍生物作为活性成分，所述三氟甲基苯基吡唑衍生物包括N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺。
背景技术
由正常基因控制失败引起的疾病(通常称为癌症)的有效且传统的治疗方法是肿瘤的移除和手术切除。然而，在原发癌症转移到其它器官的情况下，手术是不可能的，因此抗癌药物疗法被广泛使用。用于药物疗法的抗癌剂主要通过有机或无机方法合成单分子物质来使用。这种类型的传统药物疗法伴随着许多副作用，其中之一是用作药物的物质是人工合成的离体物质，以及抗癌物质的作用点靶向已经过表达的蛋白质。
“癌症”是指以在凋亡的正常平衡被破坏的情况下，细胞过度增殖和侵入周围组织为特征的一组疾病。其中，尤其是乳腺癌占全球女性癌症发病率的25.2％，并且2008到2012年间乳腺癌发病率持续上升并增加了约20％。在韩国，发病率为52.1％，是OECD国家中乳腺癌的最高比率之一。众所周知，乳腺癌的治疗方法因响应于激素的受体的表达而异。为了治疗此种乳腺癌，根据进展并行使用手术、化学疗法、放射疗法和激素疗法。
迄今为止，已经开发和使用了许多天然的蛋白质抗癌剂或肽抗癌剂和化学合成抗癌剂，但它们大多数不仅表现出影响体内正常细胞的严重副作用，而且取决于癌症的类型、或者即使对于相同类型的癌症也取决于患者而通常没有相同的治疗效果。
特别是，放射疗法作为治疗癌症的方法是各种癌症的必要治疗方法，但在高剂量放射疗法过程中，癌细胞的放射抗性的获得和对正常组织的损伤不断被指出为降低放射疗法的效率的问题。因此，在治疗癌细胞的方法中，存在对能够提高放射疗法的效果的物质的越来越多的需求。
因此，作为世界范围解决上述问题的新概念抗癌药物，需要大量的研究来开发能够仅选择性移除癌细胞而不影响体内正常细胞并进一步提高癌症细胞对放射的敏感性的抗癌药。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供新型三氟甲基苯基吡唑衍生物化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
此外，本发明的另一目的在于提供用于预防或治疗癌症的药物组合物和用于预防或缓解癌症的保健功能性食品组合物，所述组合物含有新型三氟甲基苯基吡唑衍生物化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外，本发明的另一目的在于提供用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物，所述药物组合物含有新型三氟甲基苯基吡唑衍生物化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了由下式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[式1]
式1中，
R1选自氢、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烯烃、(C1～C6)炔烃、取代或未取代的芳基(C1～C6)烷基、或取代或未取代的芳基，其中，所述芳基可被1个至3个取代基取代，所述取代基独立地选自于由卤代、硝基、氰基、羟基和氧代所组成的组，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组，
R2选自氢、(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷基氨基、或二(C1～C6)烷基氨基，
A为芳基、吡啶、噻吩或联苯基中的任一种，并且
X为氢、CF3、CHF2、CH2F、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基或卤代，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组。
此外，本发明提供由下式2表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[式2]
式2中，
Y为氢、CF3、CHF2、CH2F、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基或卤代，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组，
n为0到5之间的整数，
R为
并且R1和R2各自独立地选自氢、或者取代或未取代的(C1～C6)烷基，其中，所述烷基可被1个至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代或羟基，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组。
此外，本发明提供了用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外，本发明提供了用于预防或缓解癌症的保健功能性食品组合物，所述组合物含有所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
此外，本发明提供了用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物，所述药物组合物含有所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
有益效果
本发明涉及含有新型三氟甲基苯基吡唑衍生物作为有效成分的用于预防或治疗癌症的组合物，更具体而言，涉及用于预防、缓解或治疗癌症的组合物以及用于治疗癌症的放射增敏剂组合物，所述组合物含有新型磺酰胺衍生物作为活性成分，所述磺酰胺衍生物包括N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺。根据本发明的新型磺酰胺衍生物由于其对癌细胞的优异的凋亡作用，可用作有效的抗癌剂，并且可以通过降低癌细胞的放射抗性而用作癌症治疗的放射增敏剂组合物。
附图说明
图1a和图1b示出了本发明中使用的化合物的结构式。
图2a示出了确定多种化合物在MCF7乳腺癌细胞系中的抗癌作用的结果。A用10μM处理，B用20μM处理。
图2b示出了化合物在多种癌细胞系中的抗癌作用，所述癌细胞系包括结直肠癌(DLD1、HCT116)、肺癌(H1299、A545)、脑癌(U373、LN18)等。
图3A示出了N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-3)的化学式，在本发明中命名为KRCT-1。图3B示出了在用KRCT-1处理多种乳腺癌细胞系(T47D、BT-549、MDA-MB453、MCF7和MDA-MB 231)、胃癌细胞系(SNU668)和血液癌细胞系(MV4-11)的情况下，癌细胞生长的抑制率。图3C示出了在用KRCT-1处理多种乳腺癌细胞系(T47D、BT-549、MCF7和MDA-MB 231)的情况下，癌细胞系集落形成测定的结果。图3D示出了在用KRCT-1处理多种乳腺癌细胞系(T47D、BT-549、MCF7和MDA-MB 231)的情况下，肿瘤球(tumorsphere)形成测定的结果。
图4a示出了根据向移植有BT-549细胞系的免疫缺陷小鼠肿瘤模型(异种移植小鼠模型)给予KRCT-1而监测肿瘤体积和小鼠重量的结果。
图4b示出了KRCT-1在移植有BT-549细胞系的免疫缺陷小鼠肿瘤模型中的肿瘤生长抑制作用。这是检查生物标志物Ki-67蛋白的表达的结果，其确定了从图4a中所示的小鼠解剖而来的肿瘤中的增殖能力。
图5a示出了通过FACS分析与膜联蛋白V/PI染色显示的KRCT-1处理在乳腺癌细胞系中的凋亡诱导作用。
图5b示出了通过蛋白质印迹确定KRCT-1处理在各乳腺癌细胞系(BT549(A)、T47D(B)和MCF7(C))中的凋亡作用的结果。
图6a示出了检查乳腺癌细胞系BT549、T47D和MCF7的癌细胞集落形成以确定KRCT-1的放射敏感性的结果。
图6b示出了检查乳腺癌细胞系BT549、T47D和MCF7的DNA损伤以确定KRCT-1的放射敏感性的结果。通过蛋白质印迹和免疫细胞化学(ICC)来对DNA损伤标志物进行证实。
图7a示出了104种激酶谱分析结果，以探索KRCT-1的分子生物学作用机制。
图7b示出了KRCT-1的体外Trk-A激酶活性的抑制。
图7c示出了证实癌细胞中Trk-A激酶的下游信号传导被KRCT-1抑制的结果。
具体实施方式
本发明提供由下式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[式1]
式1中，
R1选自氢、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烯烃、(C1～C6)炔烃、取代或未取代的芳基(C1～C6)烷基、或者取代或未取代的芳基，其中，所述芳基可被1个至3个取代基取代，所述取代基独立地选自于由卤代、硝基、氰基、羟基和氧代所组成的组，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组，
R2选自氢、(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷基氨基、或二(C1～C6)烷基氨基，
A为芳基、吡啶、噻吩或联苯基中的任一种，并且
X为氢、CF3、CHF2、CH2F、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基或卤代，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组。
优选地，由式1表示的化合物为
N-甲基-N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烷磺酰胺(#14-1)，
N-(4-氯苄基)-N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烷磺酰胺(#14-2)，
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-3)，
N,N-二甲基-N'-甲基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-4)，
N,N-二甲基-N'-(4-氯苄基)-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-5)，
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-11)，
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-12)，
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-13)，
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-14)，
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(噻吩-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-15)，
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-16)，
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-([1,1'-联苯基]-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-17)，
N,N-二甲基-N'-异丁基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-18)，
N,N-二甲基-N'-烯丙基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-19)，
N,N-二甲基-N'-苯基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺(#14-20)，或
N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-磺酰胺(#14-21)，但不限于此。
化合物#14-1至化合物#14-5以及化合物#14-11至化合物#14-21的化学结构式如下。
此外，本发明提供由下式2表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐。
[式2]
式2中，
Y为氢、CF3、CHF2、CH2F、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基或卤代，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组，
n为0到5之间的整数，
R为
并且R1和R2各自独立地选自氢或者取代或未取代的(C1～C6)烷基，其中，所述烷基可被1个至3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤代或羟基，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组。
优选地，由式2表示的化合物为
(E)-N-乙基-1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺氧化物(#14-6)，
(E)-N-异丙基-1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺氧化物(#14-7)，
(E)-N-叔丁基-1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺氧化物(#14-8)，
(E)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛O-乙基肟(#14-9)，或
(E)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛O-(叔丁基)肟(#14-10)，但不限于此。
化合物#14-6至化合物#14-10的化学结构式如下。
药学上可接受的盐可以选自于由以下所组成的组：盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、钠盐、钾盐、锂盐、钙盐和镁盐，但不限于此。
此外，本发明提供了用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
已经确认，本发明的药物组合物降低了癌细胞存活所必需的生存素的表达并诱导细胞死亡。生存素在多种癌症(例如肺癌、乳腺癌、前列腺癌和卵巢癌)中表现出高表达率，并且是抑制细胞死亡并参与癌细胞的存活和增殖的蛋白。生存素作为靶向抗癌剂和诊断标志物的开发的靶标而正在被大量研究。因此，本发明人确定，在用抑制生存素表达的KRCT-1处理癌细胞的情况下，癌细胞增殖可被有效抑制。
在本发明的组合物为药物组合物的情况下，除了活性成分外，还可以使用药学上合适的和生理上可接受的辅料来制备所述组合物，并且可使用以下作为辅料：赋形剂、崩解剂、甜味剂、粘合剂、包衣剂、发泡剂、润滑剂、助流剂、调味剂或增溶剂。本发明的药物组合物可以优选配制成药物组合物，所述药物组合物除了活性成分之外还包含一种或多种药学上可接受的载体用于给予。在配制为液体溶液的组合物中，可接受的药物载体是无菌且生物相容的，并且可以通过混合以下组分来使用：盐水、无菌水、林格氏溶液、缓冲盐水、白蛋白注射剂、右旋糖溶液、麦芽糖糊精溶液、甘油、乙醇和这些组分中的一种或多种，并且可以根据需要添加其它常规添加剂，例如抗氧化剂、缓冲剂和抑菌剂。此外，可以另外添加稀释剂、分散剂、表面活性剂、粘合剂和润滑剂以配制可注射剂型(例如水性溶液、混悬剂和乳剂)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或片剂。
本发明的药物组合物的药物剂型可为活性化合物的缓释剂型以及颗粒剂、散剂、包衣片剂、片剂、胶囊剂、栓剂、糖浆剂、汁剂、混悬剂、乳剂、滴剂或注射液。本发明的药物组合物可以通过静脉内、动脉内、腹膜内、肌肉内、胸骨内、经皮、鼻内、吸入、局部、直肠、口服、眼内或皮内途径以常规方式进行给予。本发明的药物组合物的有效成分的有效量意指预防或治疗疾病所需的量。因此，可以根据各种因素对其进行调整，所述因素包括疾病的类型，疾病的严重程度，组合物中所含活性成分和其它成分的类型和含量，制剂的类型，以及患者的年龄、体重、整体健康状况、性别和饮食，给予时间，给予途径和组合物分泌率，治疗持续时间和联用药物。
此外，根据本发明的药物组合物可含有浓度为5μM至150μM、优选10μM至120μM的三氟甲基苯基吡唑衍生物化合物作为有效成分，并更优选包含有效浓度为30μM至100μM的三氟甲基苯基吡唑衍生物化合物。
在本发明中，“癌症”是指以在凋亡的正常平衡被破坏的情况下，细胞过度增殖和浸润到周围组织为特征的一组疾病。本发明的癌症可选自于由以下所组成的组：脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈部肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食道癌、乳腺癌、雄性乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、雄性生殖器肿瘤、阴茎癌、尿道癌、前列腺癌、雌性生殖器肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、雌性外生殖癌、雌性尿道癌、皮肤癌、骨髓瘤、白血病和恶性淋巴瘤；优选地可为乳腺癌、前列腺癌、肺癌或胃癌；并最优选乳腺癌，但不限于此。
本发明的药物组合物可以与放射疗法联合使用，并且特别是，本发明的药物组合物甚至对于癌细胞或具有放射抗性的癌细胞也可以提高对放射的敏感性，因此在可将其与放射疗法联合使用的情况下，在治疗癌细胞的方法中，本发明的药物组合物特征在于可以增加放射疗法的效果。
此外，本发明提供了用于预防或缓解癌症的保健功能性食品组合物，所述组合物含有所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
如本文所使用的，术语“保健功能性食品”是指出于保健补充的目的以特定成分为原料，或通过提取、浓缩、精制或混合食品原料中所含的特定成分而制造和加工的食品。它是指被设计和加工为通过所述组分充分发挥生物控制功能(例如生物防御、生物节律调节以及疾病预防和恢复)的食品，并且是指能够发挥预防疾病或恢复健康相关功能的食品。
在将根据本发明的三氟甲基苯基吡唑衍生物化合物用作保健功能性食品时，可以按原样添加，或者可以与其它食品或食品成分一起使用，这可以根据需要适当选择。
此外，根据本发明的三氟甲基苯基吡唑衍生物化合物可被用于其中的保健功能性食品的种类没有特别限定。例如，有拉面、其它面条、饮料、茶、饮品、酒精饮料、各种汤、肉、香肠、面包、巧克力、糖果、糕点、披萨、口香糖、乳制品(包括冰淇淋)或维生素复合物。此外，根据本发明的保健功能性食品除三氟甲基苯基吡唑衍生物化合物外，还可以根据本领域技术人员的选择，混合有保健功能性食品中通常可以含有的其它适宜的辅助成分和已知添加剂。
此外，本发明提供了用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物，所述药物组合物含有所述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
在用本发明的三氟甲基苯基吡唑衍生物化合物处理癌细胞的情况下，癌细胞对放射的敏感性增加，从而增强了癌细胞的死亡。
放射敏感性或放射抗性的标准可以根据线性模型的斜率值进行分类，所述线性模型使用以0至3Gy的γ放射进行辐照的情况下的细胞活力而创建。这种分类方法已由JerryR.Williams等在他们的论文(Acta Oncologica,46,628-638,2007)中报道。如本文所使用的，术语“放射敏感性”意指具有斜率值在0.00至0.30范围内的特性的细胞，“放射抗性”是指具有包括在0.31至1.00范围内的特性的细胞。
本发明的癌症可以选自于由以下所组成的组：脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈部肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食道癌、乳腺癌、雄性乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、雄性生殖器肿瘤、阴茎癌、尿道癌、前列腺癌、雌性生殖器肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、雌性外生殖癌、雌性尿道癌、皮肤癌、骨髓瘤、白血病和恶性淋巴瘤；但优选可为前列腺癌、包括乳腺癌、肺癌或胃癌；并最优选乳腺癌，但不限于此。
根据本发明的用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物可与放射疗法联合使用。
本发明中使用的放射疗法是破坏恶性细胞的DNA的局部治疗方法。与肿瘤细胞相比，正常细胞具有更强的修复这种损伤的能力，并且已知放射疗法可利用这种差异。
放射治疗可包括外照射(external beam radiation)(X射线、γ射线、质子和中子)、近距离放射疗法(brachytherapy)和放射性物质植入，并且可以通过2-D、3-D、共聚焦、调强(IMRT)和图像引导(IGRT)方法进行。可用于本发明的癌症治疗的标准放射疗法可为以2.5Gy/天提供约60Gy(50～70Gy)的总剂量的方法。然而，本领域技术人员可以基于具体对象、设备和肿瘤类型来选择期望的放射剂量。
根据本发明的用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物通过增加癌细胞对放射的敏感性而构成对现有放射疗法的改进。例如，本发明的用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物的使用使癌细胞对放射具有至少30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或更高的敏感性。如本文所使用的，术语“敏感性”和“放射敏感性”是指基于放射剂量的活细胞数量。因此，放射敏感性的增加可意味着在某个放射剂量下存活的细胞数量减少、致死剂量所需的放射剂量减少、或它们的组合。
由于本发明的用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物不仅可以提高癌细胞的放射疗法敏感性，还可以提高对化学疗法的敏感性，因此本发明的放射增敏剂可以用作提高化学疗法敏感性的增敏剂。该使用情况也可落入本发明的范围内。
如本文所使用的，术语“联合给予”意指在用于治疗多种类型癌细胞的抗癌过程中与放射辐照一起给予。具体而言，其可以是在治疗癌细胞(例如实体癌，如肺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、头颈部癌、脑癌)的抗癌过程中与放射疗法同时进行处理。
实施例
在下文中，将通过实施例详细描述本发明。这些实施例仅用于更详细地说明本发明，并且对于本领域技术人员将显而易见的是，根据本发明的主旨，本发明的范围不受这些实施例限制。
<制备例1>3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺
步骤1：将4-碘三氟甲苯(1.00g，3.68mmol)、4-氯代-1H-吡唑(415mg，4.05mmol)、碳酸铯(2.40g，7.36mmol)、CuI(105mg，0.55mmol)添加至作为反应溶剂的无水甲苯(35mL)，然后在110℃搅拌24小时。反应产物经TLC确认后，将反应溶液用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。有机层用无水Na2SO4脱水，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱术分离以得到1.12g标题化合物(化合物1)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.89(2H,d,J＝8.77Hz),7.76(2H,d,J＝8.77Hz)；LC-MS(ESI,m/z)＝247.0(M+H+)。
步骤2：将步骤1得到的化合物1(800mg，3.25mmol)放入反应容器中，并将3-氨基苯基硼酸(534mg，3.90mmol)、Pd(OAc)2(73mg，0.32mmol)、sSPhos(250mg，0.49mmol)、Na2CO3(689mg，6.50mmol)添加至无水二噁烷(25mL)，随后用N2(g)处理5分钟。将反应在110℃搅拌12小时后，产物经TLC确认，并通过减压浓缩除去溶剂二噁烷。将剩余的反应混合物用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将有机层用无水Na2SO4脱水，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱术分离以得到921mg标题化合物(化合物2)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(s,1H),8.08(s,1H),7.81(2H,d,J＝8.74Hz),7.67(2H,d,J＝8.77Hz),7.45(1H,m),7.02(1H,d,J＝7.82Hz),6.89(1H,s),6.76(1H,d,J＝7.69Hz),4.66(2H,s)；LC-MS(ESI,m/z)＝304.1(M+H+)。
<制备例2>2-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛
将制备例1的步骤1中得到的化合物1(800mg，3.25mmol)放入反应容器中，并将(3-甲酰基苯基)硼酸(585mg，3.90mmol)、Pd(PPh3)4(375mg，0.33mmol)、Na2CO3(689mg，6.54mmol)添加至二噁烷(32mL)，随后用N2(g)处理5分钟。将反应在90℃搅拌8小时后，通过TLC确认产物，并通过减压浓缩除去溶剂二噁烷。将反应浓缩物用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将有机层在无水Na2SO4上脱水，减压浓缩，并通过硅胶柱色谱术分离以得到870mg标题化合物(化合物3)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ9.85(s,1H),8.61(s,1H),8.21(s,1H),8.08(s,1H),7.95(1H,d,J＝7.86Hz),7.81(2H,d,J＝8.74Hz),7.67(2H,d,J＝8.77Hz),7.45(1H,m),7.22(1H,d,J＝7.82Hz)；LC-MS(ESI,m/z)＝317.1(M+H+)。
<实施例1>化合物合成
1.#14-1和#14-2合成方案
#14-1：N-甲基-N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烷磺酰胺
步骤1：将制备例1中合成的化合物2(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺，591mg，1.95mmol)添加入反应烧瓶中，并用20mL无水DCM溶剂溶解。添加乙烷磺酰氯(204μL，2.16mmol)和吡啶(174μL，2.16mmol)，随后在室温下搅拌12小时。反应产物经TLC确认后，用DCM稀释，并用NH4Cl水溶液洗涤。将所分离的有机层用无水Na2SO4脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到603mg的化合物4。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.51(s,1H),8.20(s,1H),8.04(s,1H),7.83(d,2H,J＝8.77Hz),7.73(d,2H,J＝8.77Hz),7.62(s,1H),7.51(d,1H,J＝7.44Hz),7.42(t,1H,J＝7.71Hz),7.27(d,1H,J＝7.71Hz),3.12(q,2H,J＝7.44Hz),1.42(t,3H,J＝7.71Hz)；LC-MS(ESI,m/z)＝396.1(M+H+)。
步骤2：将上述步骤1中得到的化合物4(256mg，0.65mmol)放入反应烧瓶中，并用7mL的无水MeCN溶剂溶解。添加甲基碘(38μL，0.65mmol)和K2CO3(90mg，0.65mmol)，并将混合物在80℃搅拌2小时。反应产物经TLC确认，用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将分离的有机层用无水Na2SO4脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到220mg的标题化合物#14-1。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,2H,J＝8.77Hz),7.76(d,2H,J＝8.77Hz),7.62(s,1H),7.49(d,1H,J＝7.44Hz),7.45(t,1H,J＝7.71Hz),7.30(d,1H,J＝7.71Hz),3.40(s,3H),3.12(q,2H,J＝7.44Hz),1.42(t,3H,J＝7.71Hz)；LC-MS(ESI,m/z)＝410.2(M+H+)。
#14-2：N-(4-氯苄基)-N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烷磺酰胺
将上述步骤1中得到的化合物4(67mg，0.17mmol)置于反应烧瓶中，用3mL的无水MeCN溶剂溶解。添加1-(溴甲基)-4-氯苯(82mg，0.21mmol)和K2CO3(29mg，0.21mmol)后，将混合物在80℃搅拌2小时。将反应产物通过TLC进行确认，用EtOAc稀释，并用纯净水洗涤。将分离的有机层在无水Na2SO4上脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到60mg的标题化合物#14-2。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.87(d,2H,J＝8.54Hz),7.75(d,2H,J＝8.54Hz),7.46(m,1H),7.38(m,2H),7.24(m,3H),7.17(m,1H),4.88(s,2H),3.15(q,2H,J＝7.35Hz),1.47(t,3H,J＝7.35Hz)；LC-MS(ESI,m/z)＝520.1(M+H+)。
2.#14-3、#14-4、#14-5、#14-11至#14-21合成方案
#14-3：N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
将制备例1中合成的化合物2(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺，591mg，1.95mmol)置于反应烧瓶中，并用20mL的无水DCM溶剂溶解。添加二甲基胺磺酰氯(671μL，2.16mmol)和吡啶(174μL，2.16mmol)，随后在室温下搅拌12小时。通过TLC确认反应产物后，将其用DCM稀释并用NH4Cl溶液洗涤。将分离的有机层在无水Na2SO4上脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到781mg的标题化合物#14-3。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(S,1H),8.01(s,1H),7.89(d,2H,J＝8.51Hz),7.76(d,2H,J＝8.51Hz),7.40(m,1H),7.36(m,2H),7.09(m,1H),6.54(s,1H),2.89(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝411.1(M+H+)。
#14-4：N,N-二甲基-N'-甲基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
将实施例#14-3的化合物(100mg，0.24mmol)置于反应烧瓶中并用3mL的无水MeCN溶剂溶解。添加碘甲烷(17μL，0.28mmol)和K2CO3(67mg，0.50mmol)后，将混合物在80℃搅拌2小时。反应产物经TLC确认后，将其用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将分离的有机层在无水Na2SO4上脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到94mg的标题化合物#14-4。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(s,1H),8.02(s,1H),7.89(d,2H,J＝8.62Hz),7.76(d,2H,J＝8.62Hz),7.62(m,1H),7.48(m,1H),7.44(t,1H,J＝7.63Hz),7.32(m,1H),3.33(s,3H),2.83(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝425.1(M+H+)。
#14-5：N,N-二甲基-N'-(4-氯苄基)-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
将实施例#14-3的化合物(100mg，0.24mmol)置于反应烧瓶中并用3mL的无水MeCN溶剂溶解。添加4-氯苄基溴(55mg，0.28mmol)和K2CO3(67mg，0.50mmol)，随后在80℃搅拌2小时。反应产物经TLC确认后，将其用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将分离的有机层在无水Na2SO4上脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到106mg的标题化合物#14-5。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.12(s,1H),7.94(s,1H),7.88(d,2H,J＝8.83Hz),7.75(d,2H,J＝8.83Hz),7.46(m,1H),7.37(t,1H,J＝7.61Hz),7.26(s,1H),7.24(d,2H,J＝10.96Hz),7.15(m,1H),4.78(s,2H),2.78(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝535.1(M+H+)。
#14-11：N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
步骤1：将碘苯(1.00g，4.90mmol)与4-氯代-1H-吡唑(552mg，5.39mmol)按与制备例1类似的方式反应，从而得到750mg的标题化合物3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)苯胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.64(2H,d,J＝8.71Hz),7.42(2H,m),7.02(1H,d,J＝7.69Hz),6.84(1H,s),6.78(1H,d,J＝7.74Hz),4.67(2H,s)；LC-MS(ESI,m/z)＝236.1(M+H+)。
步骤2：使用步骤1中得到的化合物3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)苯胺(200mg，0.85mmol)作为反应的起始材料，以与实施例#14-3类似的方式反应得到87mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.51(s,1H),8.19(S,1H),8.01(s,1H),7.87-7.74(m,5H),7.40(m,1H),7.36(m,2H),7.12(m,1H),6.52(s,1H),2.89(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝344.2(M+H+)。
#14-12：N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
步骤1：使用1-碘代-4-甲基苯(1.00g，4.58mmol)作为起始材料，以与制备例1类似的方式反应得到632mg的标题化合物3-(1-(对甲苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.21(s,1H),8.09(s,1H),7.82(2H,d,J＝8.77Hz),7.69(2H,d,J＝8.77Hz),7.00(1H,d,J＝7.85Hz),6.86(1H,s),6.76(1H,d,J＝7.66Hz),4.69(s,2H),2.43(s,3H)；LC-MS(ESI,m/z)＝250.08(M+H+)。
步骤2：使用步骤1中得到的化合物3-(1-(对甲苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(200mg，0.83mmol)作为反应的起始材料，以与实施例#14-3类似的方式进行反应得到58mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.50(s,1H),8.20(S,1H),8.00(s,1H),7.89(d,2H,J＝8.48Hz),7.76(d,2H,J＝8.51Hz),7.37(m,1H),7.38(m,2H),7.08(m,1H),6.54(s,1H),2.44(s,3H),2.88(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝357.1(M+H+)。
#14-13：N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
步骤1：使用1-碘代-4-甲氧基苯(1.00g，4.27mmol)作为起始材料，以与制备例1类似的方式进行反应得到734mg的标题化合物3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.78(2H,d,J＝8.74Hz),7.64(2H,d,J＝8.74Hz),6.97(1H,d,J＝7.74Hz),6.85(1H,s),6.76(1H,d,J＝7.66Hz),4.69(s,2H),3.82(s,3H)；LC-MS(ESI,m/z)＝266.0(M+H+)。
步骤2：使用步骤1中得到的化合物3-(1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(200mg，0.76mmol)作为反应的起始材料，以与实施例#14-3类似的方式进行反应得到61mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.15(S,1H),8.03(s,1H),7.85(d,2H,J＝8.45Hz),7.69(d,2H,J＝8.48Hz),7.34(m,1H),7.30(m,2H),7.09(m,1H),6.52(s,1H),3.81(s,3H),2.88(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝373.1(M+H+)。
#14-14：N,N-二甲基-N'-(3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
步骤1：使用4-碘吡啶(1.00g，4.87mmol)作为起始材料，以与制备例1类似的方式进行反应得到541mg的标题化合物3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.98(2H,d,J＝8.64Hz),7.83(2H,d,J＝6.64Hz),7.01(m,1H),6.97(1H,d,J＝7.72Hz),6.85(1H,s),6.72(1H,d,J＝7.72Hz),4.69(s,2H)；LC-MS(ESI,m/z)＝237.0(M+H+)。
步骤2：使用步骤1中得到的化合物3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(200mg，0.84mmol)作为反应的起始材料，以与实施例#14-3类似的方式进行反应得到47mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.53(s,1H),8.21(S,1H),8.19(s,1H),7.98(d,2H,J＝8.42Hz),7.79(d,2H,J＝8.42Hz),7.31(m,1H),7.29(m,2H),7.09(m,1H),6.51(s,1H),2.87(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝344.1(M+H+)。
#14-15：N,N-二甲基-N'-(3-(1-(噻吩-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
步骤1：使用2-碘噻吩(1.00g，4.21mmol)作为起始材料，以与制备例1类似的方式进行反应得到708mg的标题化合物3-(1-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.39(s,1H),8.09(s,1H),7.89(1H,d,J＝8.64Hz),7.75(1H,d,J＝8.64Hz),7.65(m,1H),7.01(m,1H),6.97(1H,d,J＝7.72Hz),6.85(1H,s),6.72(1H,d,J＝7.72Hz),4.67(s,2H)；LC-MS(ESI,m/z)＝242.3(M+H+)。
步骤2：使用步骤1中得到的化合物3-(1-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺作为反应的起始材料，以与实施例#14-3类似的方式进行反应得到63mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.50(s,1H),8.39(s,1H),8.12(s,1H),7.95(1H,d,J＝8.64Hz),7.79(1H,d,J＝8.64Hz),7.64(m,1H),7.01(m,1H),6.98(1H,d,J＝7.72Hz),6.85(1H,s),6.71(1H,d,J＝7.72Hz),6.52(s,1H),2.88(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝348.9(M+H+)。
#14-16：N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
步骤1：使用1-氟代-4-碘苯(1.00g，4.51mmol)作为起始材料，以与制备例1类似的方式进行反应得到672mg的标题化合物3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.27(s,1H),8.08(s,1H),7.82(2H,d,J＝8.74Hz),7.68(2H,d,J＝8.74Hz),7.46(m,1H),7.04(1H,d,J＝7.82Hz),6.85(1H,s),6.72(1H,d,J＝7.69Hz),4.64(s,2H)；LC-MS(ESI,m/z)＝254.1(M+H+)。
步骤2：使用步骤1中得到的化合物3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(200mg，0.78mmol)作为反应的起始材料，以与实施例#14-3类似的方式进行反应得到65mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.50(s,1H),8.26(s,1H),8.08(s,1H),7.84(2H,d,J＝8.71Hz),7.69(2H,d,J＝8.74Hz),7.48(m,1H),7.06(1H,d,J＝7.85Hz),6.85(1H,s),6.72(1H,d,J＝7.69Hz),6.52(s,1H),2.90(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝361.1(M+H+)。
#14-17：N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-([1,1'-联苯基]-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
步骤1：使用1-碘联苯(1.00g，3.57mmol)作为起始材料，以与制备例1类似的方式进行反应得到812mg的标题化合物3-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s,1H),8.14(s,1H),7.81(2H,d,J＝8.77Hz),7.72(2H,d,J＝8.77Hz),7.69-7.52(m,5H),7.46(m,1H),7.01(1H,d,J＝7.82Hz),6.85(1H,s),6.78(1H,d,J＝7.66Hz),4.65(s,2H)；LC-MS(ESI,m/z)＝312.1(M+H+)。
步骤2：使用步骤1中得到的化合物3-(1-([1,1'-联苯基]-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(200mg，0.64mmol)作为起始材料，以与实施例#14-3类似的方式进行反应得到61mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.48(s,1H),8.32(s,1H),8.11(s,1H),7.83(2H,d,J＝8.77Hz),7.70(2H,d,J＝8.77Hz),7.70-7.52(m,5H),7.46(m,1H),7.03(1H,d,J＝7.74Hz),6.81(1H,s),6.73(1H,d,J＝7.69Hz),6.50(s,1H),2.91(s.6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝419.0(M+H+)。
#14-18：N,N-二甲基-N'-异丁基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
将1-碘代-2-甲基丙烷(53mg，0.29mmol)添加至起始材料#14-3(100mg，0.24mmol)，并以与实施例#14-4类似的方式进行反应得到32mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.22(s,1H),8.01(s,1H),7.87(d,2H,J＝8.62Hz),7.71(d,2H,J＝8.62Hz),7.59(m,1H),7.49(m,1H),7.42(t,1H,J＝7.60Hz),7.30(m,1H),2.98(d,J＝7.72Hz,2H),2.82(s,6H),1.68(m,1H),0.92(d,6H,J＝6.8Hz)；LC-MS(ESI,m/z)＝466.9(M+H+)。
#14-19：N,N-二甲基-N'-烯丙基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
将3-溴代-1-丙烯(35mg，0.29mmol)添加至起始材料#14-3(100mg，0.24mmol)中，并以与实施例#14-4类似的方式进行反应得到41mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(s,1H),8.04(s,1H),7.86(d,2H,J＝8.45Hz),7.72(d,2H,J＝8.45Hz),7.61(m,1H),7.52(m,1H),7.41(t,1H,J＝7.63Hz),7.31(m,1H),5.85(m,1H),5.19(d,J＝17.1Hz,1H),5.17(d,J＝17.1Hz,1H),3.73(d,J＝6.2Hz,1H),2.82(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝450.9(M+H+)。
#14-20：N,N-二甲基-N'-苯基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺
将起始材料#14-3(100mg，0.24mmol)、苯基硼酸(36mg，0.29mmol)、六氟磷酸四(乙腈)铜(I)(Tetrakis(acetonitrile)copper(I)hexafluorophosphate，108mg，0.29mmol)、N-甲基哌啶(0.17mL，1.46mmol)添加至无水MeCN中并在室温下搅拌12小时。反应产物经TLC确认后，用DCM稀释并用NH4Cl溶液洗涤。将分离的有机层用无水Na2SO4脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到29mg的标题化合物#14-20。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(S,1H),8.08(s,1H),7.88(d,2H,J＝8.48Hz),7.79(d,2H,J＝8.48Hz),7.42(m,1H),7.31(m,2H),7.29-7.15(m,5H),7.09(m,1H),2.87(s,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝486.9(M+H+)。
#14-21：N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-磺酰胺
将制备例1中合成的化合物(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯胺，100mg，0.33mmol)和哌啶-1-磺酰氯(56μL，0.39mmol)与实施例#14-3类似地进行反应，从而得到42mg的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.23(S,1H),7.98(s,1H),7.84(d,2H,J＝8.31Hz),7.74(d,2H,J＝8.31Hz),7.36(m,1H),7.33(m,2H),7.01(m,1H),3.07(t,J＝7.7Hz,4H),1.53-1.43(m,6H)；LC-MS(ESI,m/z)＝451.1(M+H+)。
3.#14-6、#14-7、#14-8合成方案
#14-6：(E)-N-乙基-1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺氧化物
将制备例2中得到的化合物3(100mg，0.32mmol)置于反应烧瓶中，并溶解在3mL的无水EtOH中。在添加N-甲基羟胺·HCl(79mg，0.95mmol)和乙酸钾(93mg，0.95mmol)后，将混合物在室温下搅拌24小时。反应产物经TLC确认后，用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将分离的有机层用无水Na2SO4脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到76mg的标题化合物#14-6。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.35(s,1H),8.12(s,1H),7.86(d,2H,J＝8.59Hz),7.74(d,2H,J＝8.59Hz),7.70(m,1H),7.56(m,1H),7.44(t,1H,J＝7.63Hz),7.32(m,1H),3.98(q,2H,J＝9.00Hz),1.56(t,3H,J＝9.00Hz)；LC-MS(ESI,m/z)＝360.2(M+H+)。
#14-7：(E)-N-异丙基-1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺氧化物
将制备例2中得到的化合物3(100mg，0.32mmol)置于反应烧瓶中，并溶解在3mL的无水EtOH中。在添加N-异丙基羟胺·HCl(105mg，0.95mmol)和乙酸钾(93mg，0.95mmol)后，将混合物在室温下搅拌24小时。反应产物经TLC确认后，用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将分离的有机层用无水Na2SO4脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到60mg的标题化合物#14-7。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.86(d,2H,J＝8.50Hz),7.71(d,2H,J＝8.50Hz),7.65(m,1H),7.56(m,1H),7.41(t,1H,J＝7.61Hz),7.29(m,1H),4.21(m,1H),1.51(s,3H),1.49(s,3H)；LC-MS(ESI,m/z)＝374.0(M+H+)。
#14-8：(E)-N-叔丁基-1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺氧化物
将制备例2中得到的化合物3(100mg，0.32mmol)置于反应烧瓶中，并溶解在3mL的无水EtOH中。在添加N-叔丁基羟胺·HCl(118mg，0.95mmol)和乙酸钾(93mg，0.95mmol)后，将混合物在室温下搅拌24小时。反应产物经TLC确认后，用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将分离的有机层用无水Na2SO4脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到71mg的标题化合物#14-8。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.38(s,1H),8.21(s,1H),7.84(d,2H,J＝8.12Hz),7.72(d,2H,J＝8.12Hz),7.59(m,1H),7.53(m,1H),7.40(t,1H,J＝7.61Hz),7.27(m,1H),1.60(s,9H)；LC-MS(ESI,m/z)＝388.1(M+H+)。
4.#14-9、#14-10合成方案
#14-9：(E)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛O-乙基肟
将制备例2中得到的化合物3(100mg，0.32mmol)置于反应烧瓶中，并溶解在5mL的无水DCM中。在添加乙氧基胺·HCl(46mg，0.47mmol)和吡啶(56μL，0.70mmol)后，将混合物在室温下搅拌5小时。反应产物经TLC确认后，用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将分离的有机层用无水Na2SO4脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到78mg的标题化合物#14-9。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.46(s,1H),8.32(s,1H),8.08(s,1H),7.80(d,2H,J＝8.45Hz),7.71(d,2H,J＝8.45Hz),7.64(m,1H),7.53(m,1H),7.41(t,1H,J＝7.61Hz),7.32(m,1H),3.57(q,2H,J＝9.82Hz),1.51(t,3H,J＝9.82Hz)；LC-MS(ESI,m/z)＝360.1(M+H+)。
#14-10：(E)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛O-(叔丁基)肟
将制备例2中得到的化合物3(100mg，0.32mmol)置于反应烧瓶中，并溶解在5mL的无水DCM中。在添加叔丁氧基胺·HCl(59mg，0.47mmol)和吡啶(56μL，0.70mmol)后，将混合物在室温下搅拌5小时。反应产物经TLC确认后，用EtOAc稀释并用纯净水洗涤。将分离的有机层在无水Na2SO4上脱水，减压浓缩，并通过柱色谱术分离以得到85mg的标题化合物#14-10。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(s,1H),8.38(s,1H),8.12(s,1H),7.83(d,2H,J＝8.42Hz),7.74(d,2H,J＝8.42Hz),7.63(m,1H),7.50(m,1H),7.47(t,1H,J＝7.59Hz),7.32(m,1H),1.25(s,9H)；LC-MS(ESI,m/z)＝388.0(M+H+)。
<实施例2>乳腺癌细胞系及其培养方法
将人源肿瘤细胞系和乳腺癌细胞系MCF7和T47D、BT549、MDA-MB231和MDA-MB 453在含有10％胎牛血清(FBS；HyClone，South Logan，UT)和1％青霉素/链霉素的DMEM培养基(Corning，NY，USA)中在37℃和5％CO2条件下进行培养。
此后，将通过上述方法制备的化合物和细胞系用于以下实施例中。
<实施例3>确认KRCT-1的癌细胞特异性杀伤作用(抗癌作用)
1.通过细胞增殖和存活分析确认KRCT-1的癌细胞杀伤作用(抗癌作用)
为了确认KRCT-1对癌细胞增殖的抑制，根据制造商的方案进行WST-8分析(CytoXTM细胞活力测定试剂盒，LPS solution，大田，韩国)。将结直肠癌细胞(DLD1、HCT-116)、肺癌细胞(H1299、A549)、脑肿瘤细胞(U373、LN18)、乳腺癌细胞(T47D、BT549、MDA-MB 453、MCF7和MDA-MB 231)、胃癌细胞(SNU668)、血液癌症细胞(MV4-11)播种在96孔板中，培养24小时，然后用所述化合物进行处理。然后，使用Versamax酶标仪(Molecular Devices，CA，USA)在450nm处测量吸光度，并且实验结果在图2和图3B中示出。
2.通过克隆形成测定来确认KRCT-1的癌细胞杀伤作用(抗癌作用)
进行克隆形成分析以确定所选择的KRCT-1是否可以有效杀伤癌细胞。首先，将各种乳腺癌细胞系BT549、MCF7、T47D和MDA-MB 231的细胞(500-1000个细胞)在60mm培养平板中培养，并且24小时后，分别用10μM化合物进行处理，并培养14天。用添加有甲醇的台盼蓝进行固定和染色，使用Image J软件进行量化，并在图3C中示出。
如图3C中可见，确认了在各种乳腺癌细胞系中经KRCT-1处理后细胞集落的数量和大小显著降低。结果，KRCT-1有效杀伤癌细胞的集落。
3.通过肿瘤球形成测定来确认KRCT-1的癌细胞杀伤作用(抗癌作用)
为了确定所选择的KRCT-1是否能有效降低癌细胞中的肿瘤球形成，进行了肿瘤球形成测定。将乳腺癌细胞MCF7(2500-10000个细胞)悬浮在低粘附平板上的含有1％青霉素、B-27(1:50；invitrogen)、20ng/mL表皮生长因子(R&D Systems)和20ng/mL成纤维细胞生长因子(R&D Systems)的无血清DMEM/F12(welGENE)中并进行培养。24小时过去后，用所述化合物处理细胞并培养14天，然后测量并量化肿瘤球的直径，示出于图3D中。
如图3D中所确认的，确认了在用KRCT-1处理各种乳腺癌细胞系的情况下，癌细胞肿瘤球的直径显著减小。因此，KRCT-1有效地降低了癌细胞中肿瘤球的形成。
<实施例4>在免疫缺陷小鼠肿瘤模型(异种移植小鼠模型)中确认KRCT-1的抗癌作用
通过将癌细胞系皮下植入免疫缺陷小鼠肿瘤模型中，尝试验证所述化合物的抗癌作用是否在体内水平实际发生。通过将BT549细胞系皮下植入免疫缺陷小鼠的大腿形成肿瘤后，在肿瘤大小达到50～100mm3的情况下，以30mg/kg一周2次腹膜内注射所述化合物。对于对照组和KRCT-1处理组，分别每周测量3次肿瘤体积和小鼠重量。图4a的A和图4b的A观测到，当乳腺癌细胞系移植后4周时，KRCT-1处理的组的肿瘤体积和大小均小于对照组。对分离的小鼠肿瘤关于肿瘤生长抗原Ki-67进行了蛋白质印迹，示出于图4b的B中。图4a的B示出在给予化合物期间每周3次测量小鼠重量的结果。
如图4所示，确认了KRCT-1处理组具有小的肿瘤体积和大小，并且Ki-67表达显著降低。结果确认了，KRCT-1化合物抑制肿瘤生长并具有抗癌作用。此外，由于用KRCT-1处理的免疫缺陷小鼠的体重没有显著变化，因此确认KRCT-1无毒且可以抑制肿瘤生长。
<实施例5>KRCT-1的抗癌作用的确认
1.通过FACS确认凋亡作用
膜联蛋白V/PI染色后，进行FACS分析以确认癌细胞杀伤作用。将癌细胞系MCF7和BT549在存在和不存在20μM KRCT-1的情况下处理48h，并根据制造商推荐的方案使用膜联蛋白V-FITC凋亡检测试剂盒(BD Biosciences，San Jose，CA，USA)进行膜联蛋白V结合的分析。简而言之，收集所有细胞(包括细胞培养基)后，将细胞以1500rpm离心5分钟，用1×PBS洗涤，以1×106的细胞浓度重悬，然后将100μL细胞悬液加入5mL管中，向其中添加5μL膜联蛋白V-FITC和5μL PI并在RT下在黑暗中培养15分钟。向每个管中添加400μL 1×结合缓冲液，并通过流式细胞术分析样品。FACS测定的结果在图5a中示出。结果证实，MCF7诱导约40％的细胞死亡，BT549诱导约23％的细胞死亡。
2.通过确认分子表达来确认凋亡作用
通过蛋白质印迹确认了由KRCT-1引起的凋亡。通过SDS-PAGE电泳分离20μg蛋白质并转移至PVDF膜后，使用以下特异性抗体：兔多克隆抗体切割PARP(Asp214)(#9541)和phospho-Chk2(Thr68)(#2661；Cell Signaling Technology，MA)；兔单克隆抗体caspase3(#9664)、chk2(#6334S)、生存素(#2808S)；小鼠单克隆抗体caspase 9(551246；BDPharmingen，CA，USA)。此外，使用小鼠单克隆抗体β-肌动蛋白(C4；Santa CruzBiotechnology，CA，USA)作为上样对照，用1×PBS/0.1％吐温20洗涤，并使用结合HRP的二抗和改进的化学发光检测系统来检测结合蛋白，并且使用Amersham Imager 600系统(GEHealthcare Life Science)获得条带的图像，示出于图5b中。
将乳腺癌细胞系BT549、T47D和MCF7分别用0μM、2.5μM、5μM、10μM和20μM KRCT-1以剂量依赖性方式处理24h，并检查对癌细胞的生存至关重要的生存素的表达水平和凋亡标志物clv-PARP、caspase 9和caspase 3的表达水平。根据处理的KRCT-1的浓度，癌细胞中生存素和pro-caspase 9的表达水平降低，并确认了在凋亡过程中截短的PARP和caspase 3增加。通过以上结果，确认了凋亡由于KRCT-1而被激活。
<实施例6>通过KRCT-1处理确认癌细胞系的放射敏感性协同作用
1.通过克隆形成测定确认放射的联用效果
进行了克隆形成测定以确认KRCT-1和放射联用的效果。为了进行克隆形成测定，用2.5μM KRCT-1化合物处理乳腺癌细胞系BT549、T47D和MCF7，并使用Biobeam GM8000(Gamma-Gamma-Service Medical GmbH，Leipzig，德国)来使用2.5Gy辐射。其余的集落形成的实验技术按与上述实施例相同的方式进行，并且在图6a中示出。在用KRCT-1处理的组中，两种癌细胞系的放射治疗效果与用DMSO处理的组相比显著，确认了癌细胞集落的数量减少。
2.通过蛋白质印迹实验确认放射的联用效果
为了通过蛋白质印迹实验确认用KRCT-1处理的癌细胞系的放射敏感性的协同作用，在乳腺癌细胞系BT549、T47D和MCF7中以10μM KRCT-1化合物进行处理，并且在使用Biobeam GM8000(Gamma-Gamma-Service Medical GmbH，Leipzig，德国)以3Gy辐射处理后培养30h。关于蛋白质印迹，通过SDS-PAGE电泳分离20μg蛋白质并转移至PVDF膜上。使用以下特异性抗体：兔多克隆抗体phospho-Chk2(Thr68)(#2661；Cell Signaling Technology，MA)；兔单克隆抗体chk2(#6334S)。以与上述实施例相同的方式实施蛋白质印迹的其余条件。结果，如图6A中所示，放射处理后用KRCT-1处理的组中生存素表达水平降低，并且磷酸化Chk2表达水平升高。通过以上结果，确认了癌细胞的凋亡有效出现。
3.确认KRCT-1对DNA损伤的影响
为了确定KRCT-1如何影响放射引发的DNA损伤，进行了γ-H2AX焦点(foci)实验。在单链或双链DNA被各种DNA损伤剂(包括放射)切割的情况下，发生γ-H2AX磷酸化并在细胞核中产生核焦点。以此为指标，评价了根据DNA损伤的联用效果。在24孔板中培养2.5×104个MCF7细胞48h后，用KRCT-1 20μM处理24h，并且在用2Gy放射辐照后1h固定细胞。然后，用磷酸盐缓冲盐水洗涤用于渗透后，添加4％多聚甲醛和0.2％Triton-X，并分别反应10min。用5％胎牛血清预处理1h后，用1:100稀释度的针对磷酸化H2AX的γ-H2AX(05-656；EMD Millipore Corp.，MA，USA)抗体处理16h，用0.1％TritonX-100/磷酸盐缓冲盐水溶液(Tritonx-100/PBS)洗涤3次。缀合Alexa488的二抗(AP132JA4，Invitrogen)在室温下反应2h并进行标记，并对磷酸化的γ-H2AX焦点拍照并用IN Cell Analyzer 6000(GEHealthcare Life Science)进行分析。结果，如图6B所示，确认了与各对照组相比，在用KRCT-1和放射处理的情况下，DNA损伤发生在相对较多的癌细胞中，并且确认了对放射的敏感性得到提高。总之，在癌细胞中，确认了KRCT-1是可以有效用作放射增敏剂的材料。
<实施例7>KRCT-1的Trk-A选择性抑制活性的确认：通过体外激酶测定进行的功效和特异性测定
为了测量KRCT-1对特定激酶的选择性反应性，委托Goma Biotech(首尔，韩国)进行体外激酶测定谱分析，并在Eurofins Pharma Discovery Services(苏格兰，UK)进行酶反应实验。对于激酶谱分析，在反应中使用10μM KRCT-1和104种激酶系列作为广泛的肿瘤学组。为了获得Trk-A的IC50激酶测定，使用由100μM连续3倍稀释的KRCT-1。
<实施例8>确认KRCT-1在癌细胞系中的Trk-A抑制活性
在癌细胞系中，确认KRCT-1是否抑制Trk-A激酶的活性以抑制下游信号传导。在Trk-A被配体激活的情况下，细胞中的MEK/ERK和STAT3信号传导通路被激活。以此为指标，在用KRCT-1浓度(2.5μM、5μM、10μM、20μM)处理癌细胞系的情况下，确认了磷酸化ERK和磷酸化STAT3的变化。对于蛋白质印迹，通过SDS-PAGE电泳分离20μg蛋白质并转移至PVDF膜上。使用以下特异性抗体：兔多克隆抗体phospho-STAT3(Tyr705)(ab76315；Abcam，UK)、小鼠单克隆抗体phospho-ERK(Thr202/Tyr204)(sc-514302；Santa Cruz Biotechnology)、ERK(sc-7383；Santa Cruz Biotechnology)和STAT3(sc8019；Santa Cruz Biotechnology)。以与上述实施例相同的方式进行蛋白质印迹的其余条件。
尽管上文已经详细描述了本发明的具体部分，但是对于本领域的技术人员而言明显的是，这些具体描述仅仅是优选的示例性实施方式，并且本发明的范围不限于此。因此，本发明的实质范围将由所附权利要求及其等同物来限定。
Claims (12)
1.由下式1表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
[式1]
其中，式1中，
R1选自氢、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烯烃、(C1～C6)炔烃、取代或未取代的芳基(C1～C6)烷基、或取代或未取代的芳基，其中所述芳基可被1个至3个取代基取代，所述取代基独立地选自于由卤代、硝基、氰基、羟基和氧代所组成的组，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组；R2选自氢、(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷基氨基、或二(C1～C6)烷基氨基，
A为芳基、吡啶、噻吩或联苯基中的任一种，并且
X为氢、CF3、CHF2、CH2F、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基或卤代，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组。
2.由下式2表示的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
[式2]
其中，式2中，
Y为氢、CF3、CHF2、CH2F、(C1～C6)烷基、(C1～C6)烷氧基或卤代，所述卤代选自于由氟代、氯代和溴代所组成的组，
n为0到5之间的整数，
3.如权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述由式1表示的化合物为选自于由以下所组成的组中的任一种：
N-甲基-N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烷磺酰胺；
N-(4-氯苄基)-N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-甲基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-(4-氯苄基)-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-(甲氧基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(噻吩-4-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-(3-(1-(4-([1,1'-联苯基]-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-异丁基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-烯丙基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；
N,N-二甲基-N'-苯基-N'-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)氮烷磺酰胺；以及
N-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)哌啶-1-磺酰胺。
4.如权利要求2所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，所述由式2表示的化合物为选自于由以下组成的组中的任一种：
(E)-N-乙基-1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺氧化物；
(E)-N-异丙基-1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺氧化物；
(E)-N-叔丁基-1-(3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)甲亚胺氧化物；
(E)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛O-乙基肟；以及
(E)-3-(1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-4-基)苯甲醛O-(叔丁基)肟。
5.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-4中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述癌症选自于由以下所组成的组：脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈部肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食道癌、乳腺癌、雄性乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、雄性生殖器肿瘤、阴茎癌、尿道癌、前列腺癌、雌性生殖器肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、雌性外生殖癌、雌性尿道癌、皮肤癌、骨髓瘤、白血病和恶性淋巴瘤。
7.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在癌症治疗期间与放射辐照联合给予。
8.如权利要求5所述的药物组合物，其中，所述药物组合物增加癌细胞或具有放射抗性的癌细胞对放射的敏感性。
9.一种用于预防或缓解癌症的保健功能性食品组合物，所述保健功能性食品组合物包含如权利要求1-4中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
10.一种用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-4中任一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分。
11.如权利要求10所述的用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物，其中，所述癌症选自于由以下所组成的组：脑肿瘤、良性星形细胞瘤、恶性星形细胞瘤、垂体腺瘤、脑膜瘤、脑淋巴瘤、少突胶质细胞瘤、颅内肿瘤、室管膜瘤、脑干肿瘤、头颈部肿瘤、喉癌、口咽癌、鼻/鼻窦癌、鼻咽癌、唾液腺癌、下咽癌、甲状腺癌、胸部肿瘤、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胸腺癌、纵隔肿瘤、食道癌、乳腺癌、雄性乳腺癌、腹部肿瘤、胃癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、胰腺癌、小肠癌、结直肠癌、肛门癌、膀胱癌、肾癌、雄性生殖器肿瘤、阴茎癌、尿道癌、前列腺癌、雌性生殖器肿瘤、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子宫肉瘤、阴道癌、雌性外生殖癌、雌性尿道癌、皮肤癌、骨髓瘤、白血病和恶性淋巴瘤。
12.如权利要求10所述的用于治疗癌症的放射增敏剂药物组合物，其中，所述药物组合物在癌症治疗期间与放射辐照联合给予。
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| PB01 | Publication | ||
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