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CN114634575A - 一种补体抑制剂的开发和应用 - Google Patents

一种补体抑制剂的开发和应用 Download PDF

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CN114634575A
CN114634575A CN202011485792.8A CN202011485792A CN114634575A CN 114634575 A CN114634575 A CN 114634575A CN 202011485792 A CN202011485792 A CN 202011485792A CN 114634575 A CN114634575 A CN 114634575A
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Connaught Biomedical Technology Chengdu Co ltd
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Connaught Biomedical Technology Chengdu Co ltd
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Abstract

本公开涉及一种补体抑制剂的开发和应用，所述补体抑制剂为结合MASP‑2的抗体或其抗原结合部分。本公开的抗体可高亲和力结合MASP‑2，可以特异性识别人、猴、小鼠和大鼠MASP‑2的酶活结构域CCP1‑CCP2‑SP，在低浓度条件下即可有效抑制补体成分C4b及C3转化酶C4b2b的生成，其阻断活性比已知抗体高50‑200倍，且所述MASP‑2抗体耐受良好，无任何毒性反应，其疗效与安全性均优于同类抗体。

Description

一种补体抑制剂的开发和应用
技术领域
本公开涉及一种补体抑制剂及其应用，特别是MASP-2抑制性抗体及其应用。
背景技术
甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶2(Mannose-binding lectin-associatedserine protease 2，MASP-2)属于丝氨酸蛋白酶家族，是补体凝集素活化途径中的关键酶。MASP-2含有6个结构域，分别为N端CUB1、EGF、CUB2、CCP1、CCP2和C端SP酶活结构域，分子量约为75kDa。血液中的MASP-2通过N端CUB1-EGF-CUB2三个结构域，与凝集素途径识别分子甘露糖结合凝集素(MBL)、集合素11(CL-K1)和纤维胶凝蛋白(Ficolin-1，Ficolin-2和Ficolin-3)结合并形成复合物，当MBL、CL-K1或ficolin结合D-甘露糖，N-乙酰基-D-葡糖胺或乙酰基等病原体相关分子模式(PAMPs)后，MASP-1和MASP-2被顺序激活，活化的MASP-2裂解C4和C2，裂解形成的片段C4b与C2b相互作用产生C3转化酶(C4b2b)，C3转化酶(C4b2b)激活C3，导致C5转化酶(C4b2b3b)的产生以及能够引起微生物裂解的膜攻击复合物(C5b-9)的形成。C3和C4的活化形式(C3b和C4b)共价沉积在外源靶表面上，其被多种吞噬细胞上的补体受体所识别，对相应的病原体产生吞噬。凝集素途径在机体抵御细菌、酵母菌、病毒等病原微生物的天然免疫中起重要作用。
在某些病理条件下，细胞受损破裂后，其内部糖基化修饰不完全的糖蛋白(含高甘露糖“前体”聚糖簇)释放，可被MBL以高亲和力识别并启动补体活化(Maynard等，J.Biol.Chem.257:3788-3794，1982)；同样，发生半乳糖修饰缺陷的IgA抗体形成的免疫复合物沉积在肾小球血管内壁等处，通过MBL-MASP-2激活补体凝集素途径，引起炎症反应。过度活化的炎症细胞释放的颗粒酶可能造成附近组织器官损伤，另外，活化的补体成分沉积在附近的细胞上，可导致补体膜攻击复合物的产生和细胞裂解。补体系统与多种急性或慢性疾病状况的发病机制相关，如IgA肾病(IgAN)、缺血再灌注损伤、移植排斥、类风湿性关节炎、心肌梗塞、中风之后的血管重建、ARDS、败血症性休克、热烧伤之后的毛细血管渗漏、心肺分流术后炎症、多发性硬化、重症肌无力和阿尔茨海默病等。最近有研究显示，新型冠状病毒COVID-2019感染造成的肺部、肾脏等多种组织损伤与补体凝集素途径相关(Magro C等Transl Res.2020Jun；220:1-13)，抑制MASP-2活性可极大降低COVID-2019重症患者死亡率(Rambaldi A等Immunobiology.2020Aug 9:152001)。
MASP-2是凝集素途径中唯一可以切割C4的蛋白酶，在健康人血中的浓度远低于凝集素途径中MASP-1和其他补体成分含量。Kidmose R等(PNAS September 18,2012 109(38)15425-15430)显示，MASP-2通过CCP2结构域与C4结合，导致后者发生变构并暴露酶切位点，CCP2结构域的突变可以完全抑制MASP-2的活性。
发明内容
本公开涉及抗MASP-2抑制性抗体，用于抑制MASP-2依赖的补体活化的不良效果。
在一方面，本公开提供了一种结合MASP-2的抗体或其抗原结合部分。
在一方面，本公开提供了一种双特异性抗体或其抗原结合部分。
在一方面，本公开提供了编码前述的结合MASP-2的抗体或其抗原结合部分或双特异性抗体或其抗原结合部分的核酸。
在一方面，本公开提供了包含前述的核酸的载体。
在一方面，本公开提供了包含前述的载体的细胞。
在一方面，本公开提供了包含前述的抗体或其抗原结合部分、编码核酸、载体、细胞、组合物或试剂盒。
在一方面，本公开提供了治疗与MASP-2依赖性补体活化相关的疾病的方法，其包括下述步骤：向所述受试者施用治疗有效量的前述任一方面的抗体或其抗原结合片段、核酸、载体、细胞和/或组合物。
在一方面，本公开提供了前述任一方面的抗体或其抗原结合片段、核酸、载体、细胞和/或药物组合物在制备用于治疗受试者中与MASP-2依赖性补体活化相关的疾病的药物或试剂盒中的用途。
附图说明
图1示出了MASP-2D4-6重组蛋白的SDS-PAGE结果。
图2示出了杂交瘤上清对C4b沉积的抑制。
图3示出了杂交瘤克隆嵌合抗体对C4b沉积的抑制。
图4示出了杂交瘤克隆嵌合抗体对C3b沉积的抑制。
图5示出了ELISA检测候选嵌合抗体与不同种属MASP-2D4-6的结合。
图6示出了噬菌体展示库Fab候选克隆对C4b沉积的抑制。
图7示出了噬菌体库展示库Fab候选克隆纯化后对C4b沉积的抑制。
图8示出了28O14克隆突变后对C4b沉积的抑制。其中，Ser102代表野生型抗体，其102位为丝氨酸。Gly102、Tyr102、Ala102、Glu102、Gln102、Val102、Leu102和His102代表突变型抗体，其102位由丝氨酸分别突变为甘氨酸、酪氨酸、丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、亮氨酸和组氨酸。
图9A、B示出了人源化MASP-2抗体对C4b沉积的抑制。
图10A、B、C示出了人源化MASP-2抗体对C3b沉积的抑制。
图11示出了ELISA检测人源化MASP-2抗体与不同种属抗原的结合。
图12示出了人源化MASP-2抗体在小鼠溶血性尿毒综合征模型中的药效。
具体实施方式
I.定义
在本公开中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所用的蛋白质和核酸化学、分子生物学、细胞和组织培养、微生物学、免疫学相关术语和实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的术语和常规步骤。同时，为了更好地理解本公开，下面提供相关术语的定义和解释。
本文提供的是特异性结合MASP-2的抗体(例如，单克隆抗体)及其抗原结合片段。在具体的方面，本文提供的是特异性结合MASP-2的单克隆抗MASP-2抗体，其中所述抗MASP-2抗体包括亲本抗体的变体。在具体的方面，本文提供的是特异性结合MASP-2(例如，人MASP-2)的抗体。在特定的方面，本文提供的是包含一个或更多个氨基酸残基中的修饰的抗MASP-2抗体(例如，重链可变区的框架区中5-13个氨基酸取代)，与没有所述修饰的亲本抗体相比，其保持与抗原的亲和力。术语“MASP-2”是指本领域技术人员已知的任何MASP-2分子。例如所述MASP-2可以来自哺乳动物，例如MASP-2可以是来自人。
本文所用术语“MASP-2依赖性补体活化”包括凝集素途径的MASP-2依赖的活化，其在生理条件下发生(即，在存在Ca2+的情况下)，导致凝集素途径C3转化酶C4b2a的形成，并且在C3切割产物C3b的积累后导致C5转化酶C42a(C3b)n。
如本文所用术语“MASP-2抑制性抗体”指任何抗MASP-2抗体或其MASP-2结合片段，其结合或直接与MASP-2相互作用并有效地抑制MASP-2依赖的补体活化。用于本公开方法的MASP-2抑制性抗体可降低MASP-2依赖的补体活化大于20％，例如大于30％，或大于40％，或大于50％，或大于60％，或大于70％，或大于80％，或大于90％，或大于95％。
术语“凝集素途径”是指通过血清和非血清糖结合蛋白(包括甘露聚糖结合凝集素(MBL)和纤维胶凝蛋白)的特异性结合而发生的补体活化。
如本文使用的和除非另作说明，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的加或减10％之内。在需要整数的情况下，该术语是指在给定值或范围的加或减10％之内、向上或向下舍入到最接近的整数。
就抗体链多肽序列而言，短语“基本相同”可理解为表现出与参照多肽序列至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的序列同一性的抗体链。就核酸序列而言，该术语可理解为表现出与参照核酸序列至少大于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的核苷酸序列。
序列“相同性”或“同一性”具有本领域公认的含义，并且可以利用公开的技术计算两个核酸或多肽分子或区域之间序列相同性的百分比。可以沿着多核苷酸或多肽的全长或者沿着该分子的区域测量序列相同性(参见，例如：Computational Molecular Biology,Lesk,A.M.,ed.,Oxford University Pres,New York,1988；Biocomputing:Informaticsand Genome Projects,Smith,D.W.,ed.,Academic Press,New York,1993；ComputerAnalysis of Sequence Data,Part I,Griffin,A.M.,and Griffin,H.G.,eds.,HumanaPress,New Jersey,1994；Sequence Analysis in Molecular Biology,von Heinje,G.,Academic Press,1987；and Sequence Analysis Primer,Gribskov,M.and Devereux,J.,eds.,M Stockton Press,New York,1991)。虽然存在许多测量两个多核苷酸或多肽之间的相同性的方法，但是术语“相同性”是技术人员公知的(Carrillo,H.&Lipman,D.,SIAM JApplied Math 48:1073(1988))。
“取代型”变体是天然序列中至少一个氨基酸残基被除去并被不同的氨基酸插入其相同位置的变体。所述取代可为单个的，其中该分子中仅有一个氨基酸被取代；或可为多个的，其中该相同分子有两个或更多的氨基酸被取代。多个取代可位于连续的位点。同样，一个氨基酸可被多个残基取代，其中这样的变体包括取代和插入二者。“插入型”变体是一个或多个氨基酸被插入到紧邻一段天然序列某个特定位置处的氨基酸的变体。紧邻氨基酸意指与该氨基酸的α-羧基或α-氨基官能团连接。“缺失型”变体是天然氨基酸序列中一个或多个氨基酸被除去的变体。通常情况下，缺失型变体在其分子的特定区域内有一个或两个氨基酸被缺失。
就抗体的可变结构域而言，术语“可变”系指抗体之间有广泛序列差异的相关分子的某些部分，且被用于针对其特异靶的特定抗体的特异识别和结合。但是，可变性在抗体的整个可变结构域内不是均匀分布的。可变性集中在被称为互补决定区域(CDRs；即CDR1、CDR2和CDR3)或超变区的三个区段，它们均位于轻链和重链的可变结构域内。可变结构域内保守程度更高的部分被称为构架(FR)区或构架序列。天然重链和轻链的每个可变结构域均包括四个FR区，其主要采用β-折叠构型，它们籍三个CDRs连接起来，CDRs形成环，所述环连接β-折叠结构并在某些情形下形成部分的β-折叠结构。每条链的CDRs通常被FR区在邻近连接起来，并且借助于来自其它链的CDR，有助于抗体靶结合位点(表位或决定簇)的形成(参看Kabat等人Sequences of Proteins of Immunological Interest,NationalInstituteof Health,Bethesda,MD(1987))。正如本文所使用，免疫球蛋白氨基酸残基的编号是依据Kabat等人的免疫球蛋白氨基酸残基编号系统而进行的，除非另有说明。一个CDR可具有特异结合关联表位的能力。
如本文所用，抗体的“抗体片段”或“抗原结合片段”指全长抗体的任何部分，其少于全长，但是至少包含结合抗原的所述抗体的部分可变区(例如一个或多个CDR和/或一个或多个抗体结合位点)，并且因此保留结合特异性以及所述全长抗体的至少部分特异性结合能力。因此，抗原结合片段指包含与衍生抗体片段的抗体结合相同抗原的抗原结合部分的抗体片段。抗体片段包括通过酶促处理全长抗体所产生的抗体衍生物，以及合成产生的衍生物，例如重组产生的衍生物。抗体包括抗体片段。抗体片段的实例包括但不限于Fab、Fab'、F(ab')2、单链Fv(scFv)、Fv、dsFv、双抗体、Fd和Fd'片段以及其他片段，包括修饰的片段(参见，例如，Methods in Molecular Biology，Vol 207:Recombinant Antibodies forCancer Therapy Methods and Protocols(2003)；Chapter 1；p 3-25,Kipriyanov)。所述片段可以包括连接在一起的多条链，例如通过二硫键和/或通过肽接头。抗体片段一般包含至少或约50个氨基酸，并且典型至少或约200个氨基酸。抗原结合片段包括任何抗体片段，其在被插入抗体框架(例如通过置换相应区域)时获得免疫特异性地结合(即表现出至少或至少约107-108M-1的Ka)抗原的抗体。“功能片段”或“抗MASP-2抗体的类似物”是可防止或实质降低所述受体结合配体或启动信号转导的能力的片段或类似物。正如本文所使用，功能片段一般与“抗体片段″含义相同，且就抗体而论，可指能防止或实质降低所述受体结合配体或启动信号转导的能力的片段，例如Fv、Fab、F(ab')2等等。“Fv”片段由一条重链的可变结构域和一条轻链的可变结构域籍非共价结合方式而形成的二聚体(VH-VL二聚体)组成。在该构型中，每个可变结构域的三个CDRs相互作用，以确定VH-VL二聚体表面上的靶结合位点，与完整抗体的情况一样。所述六个CDRs共同赋予完整抗体的靶结合特异性。但是，即使是单个可变结构域(或仅包括3个靶特异的CDRs的Fv的一半)，仍可具有识别和结合靶的能力。
如本文中所用，术语“双特异性”(Bispecific antibody，BsAb)指抗体和/或抗原结合分子能够特异性结合两种不同的抗原性决定簇，通常，双特异性抗体和/或抗原结合分子包含两种抗原结合位点，其中每种特异于不同的抗原性决定簇。在某些实施方案中，所述双特异性抗体和/或抗原结合分子能够同时结合两种抗原决定簇，特别是在两种不同的细胞上表达的两种抗原性决定簇。
如本文所用，“单克隆抗体”指相同抗体的群体，表示单克隆抗体群体中的每个单独的抗体分子与其他抗体分子相同。这种特性与抗体的多克隆群体的特性相反，所述抗体的多克隆群体包含具有多种不同序列的抗体。单克隆抗体可以通过许多公知的方法来制备(Smith et al.(2004)J.Clin.Pathol.57,912-917；和Nelson et al.,J Clin Pathol(2000),53,111-117)。例如，单克隆抗体可以通过永生化B细胞来制备，例如通过与骨髓瘤细胞融合以产生杂交瘤细胞系或者通过用诸如EBV的病毒感染B细胞。重组技术还可以用来在体外通过用携带编码抗体的核苷酸的人工序列的质粒转化宿主细胞来从宿主细胞的克隆群体制备抗体。
如本文中所用，术语“杂交瘤”或“杂交瘤细胞”指由融合产抗体的淋巴细胞和不产抗体的癌细胞而产生的细胞或细胞系(通常为骨髓瘤或淋巴瘤细胞)。如本领域普通技术人员所知的，杂交瘤可增殖并持续供应产生特定单克隆抗体。用于产生杂交瘤的方法为本领域已知的(见例如，Harlow&Lane，1988)。当提及术语“杂交瘤”或“杂交瘤细胞”时，其还包括杂交瘤的亚克隆和后代细胞。
如本文所用，全长抗体是具有两条全长重链(例如VH-CH1-CH2-CH3或VH-CH1-CH2-CH3-CH4)和两条全长轻链(VL-CL)和铰链区的抗体，例如通过抗体分泌B细胞天然产生的抗体以及合成产生的具有相同结构域的抗体。
术语“嵌合抗体”是指这样的抗体，其中可变区序列源自一个物种，恒定区序列源自另一物种，如其中可变区序列源自小鼠抗体及恒定区序列源自人抗体的抗体。
“人源化”抗体是指非人(例如小鼠)抗体形式，其是嵌合的免疫球蛋白、免疫球蛋白链或者其片段(如Fv、Fab、Fab'、F(ab')2或者抗体的其它抗原结合亚序列)，含有源自非人免疫球蛋白的最小序列。优选地，人源化抗体是人免疫球蛋白(接受者抗体)，其中接受者抗体的互补决定区(CDR)的残基由来自具有希望的特异性、亲和性和能力的非人物种(供体抗体)如小鼠、大鼠或者兔的CDR残基置换。
此外，在人源化中，还可能对VH和/或VL的CDR1、CDR2和/或CDR3区内的氨基酸残基进行突变，由此改善抗体的一或多种结合特性(例如亲和性)。可进行例如PCR介导的突变引入突变，其对抗体结合或其它功能特性的影响可利用本文所述的体外或体内测试评估。通常，引入保守性突变。此类突变可为氨基酸取代、添加或缺失。另外，CDR内的突变通常不超过一个或两个。因此，本公开所述人源化抗体还涵盖CDR内包含1或2两个氨基酸突变的抗体。
如本文所用，术语“CDR”指互补决定区(complementarity-determining region)，已知抗体分子的每个重链和轻链具有3个CDR。CDR也称作高变区，且存在于抗体的每个重链和轻链的可变区中，在CDR的一级结构中具有非常高的变异性位点。本说明书中，重链的CDR由来自重链的氨基端序列的氨基端的CDR1、CDR2、CDR3表示，轻链的CDR由来自轻链的氨基端序列的氨基端的CDR1、CDR2、CDR3表示。这些位点在三级结构中彼此临近，并决定抗体所结合的抗原的特异性。
如本文所用，术语“表位”指抗体的互补位结合的抗原上的任何抗原决定簇。表位决定簇通常包含分子的化学活性表面分型，例如氨基酸或糖侧链，并且通常具有特定的三维结构特征以及特定的电荷特征。
如本文所用，关于抗体或其抗原结合片段的“特异性结合”或“免疫特异性地结合”在本文中可交换使用，并且指抗体或抗原结合片段通过抗体和抗原的抗体结合位点之间的非共价相互作用与同种抗原形成一个或多个非共价键的能力。所述抗原可以是分离的抗原或存在于肿瘤细胞。通常，免疫特异性地结合(或特异性结合)抗原的抗体是以约或1×107M-1或1x108M-1或更大的亲和常数Ka(或者1x10-7M或1×10-8M或更低的解离常数(Kd))结合所述抗原。亲和常数可以通过抗体反应的标准动力学方法来测定，例如，免疫测定、表面等离子共振(SPR)(Rich and Myszka(2000)Curr.Opin.Biotechnol 11:54；Englebienne(1998)Analyst.123:1599)、等温滴定量热法(ITC)或本领域已知的其他动力学相互作用测定(参见，例如，Paul,ed.,Fundamental Immunology,2nd ed.,Raven Press,New York,pages332-336(1989)；还参见描述用于计算抗体的结合亲和力的示例性SPR和ITC方法的美国专利第7，229，619号)。用于实时检测和监测结合速率的仪器和方法是已知的，并且可商购(参见，BiaCore 2000,Biacore AB,Upsala,Sweden and GE Healthcare Life Sciences；Malmqvist(2000)Biochem.Soc.Trans.27:335)。
如本文所用，术语“多核苷酸”和“核酸分子”指包含至少两个连接的核苷酸或核苷酸衍生物的寡聚体或聚合物，包括通常通过磷酸二酯键连接在一起的脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。如本文所使用，术语“核酸分子”意欲包括DNA分子及RNA分子。核酸分子可为单链或双链，且可为cDNA。
如本文所用，分离的核酸分子是从存在于核酸分子的天然来源中的其他核酸分子分离的核酸分子。诸如cDNA分子的“分离的”核酸分子可以在通过重组技术制备时基本上不含其他细胞物质或培养基，或者在化学合成时基本上不含化学前体或其他化学成分。本文所提供的示例性分离的核酸分子包括编码所提供的抗体或抗原结合片段的分离的核酸分子。
如本文所用，关于核酸序列、区域、元件或结构域的“可操作地连接”表示核酸区域互相功能相关。例如，启动子可以可操作地连接至编码多肽的核酸，从而所述启动子调控或介导所述核酸的转录。
亦提供本文所述序列表中所述序列的“保守序列修饰”，即不消除由核苷酸序列编码或含有氨基酸序列的抗体与抗原的结合的核苷酸及氨基酸序列修饰。这些保守序列修饰包括保守核苷酸及氨基酸取代以及核苷酸及氨基酸添加及缺失。例如，可通过本领域已知的标准技术(例如定点诱变及PCR介导的诱变)将修饰引入本文所述的序列表中。保守序列修饰包括保守氨基酸取代，其中氨基酸残基被替换为具有类似侧链的氨基酸残基。具有类似侧链的氨基酸残基的家族是本领域中已有定义的。这些家族包括具有碱性侧链的氨基酸(例如赖氨酸、精氨酸、组氨酸)、具有酸性侧链的氨基酸(例如天冬氨酸、谷氨酸)、具有不带电极性侧链的氨基酸(例如甘氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、半胱氨酸、色氨酸)、具有非极性侧链的氨基酸(例如丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、甲硫氨酸)、具有β分枝侧链的氨基酸(例如苏氨酸、缬氨酸、异亮氨酸)及具有芳香族侧链的氨基酸(例如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、组氨酸)。因此，抗MASP-2抗体中的预测的非必需氨基酸残基优选被来自同一侧链家族的另一氨基酸残基替代。鉴定不消除抗原结合的核苷酸及氨基酸保守取代的方法为本领域所熟知(例如，参见Brummell et al.,Biochem.32:1180-1187(1993)；Kobayashi et al.,Protein Eng.12(10):879-884(1999)；Burks et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:412-417(1997))。
作为另一选择，在另一实施方案中，可通过例如饱和诱变沿抗MASP-2抗体编码序列的全部或一部分随机引入突变，且可针对改良的结合活性筛选所得经修饰抗MASP-2抗体。
如本文所用，“表达”指通过多核苷酸的转录和翻译产生多肽的过程。多肽的表达水平可以利用本领域已知的任何方法来评价，包括例如测定从宿主细胞产生的多肽的量的方法。这类方法可以包括但不限于通过ELISA定量细胞裂解物中的多肽，凝胶电泳之后考马斯蓝染色，Lowry蛋白测定以及Bradford蛋白测定。
如本文所用，“宿主细胞”是用于接受、保持、复制和扩增载体的细胞。宿主细胞还可以用来表达载体所编码的多肽。当宿主细胞分裂时，载体中所含的核酸复制，从而扩增核酸。宿主细胞可以是真核细胞或原核细胞。合适的宿主细胞包括但不限于CHO细胞、各种COS细胞、HeLa细胞、HEK细胞例如HEK 293细胞。
如本文所用，“载体”是可复制的核酸，当载体转化入适当的宿主细胞时，可以从该载体表达一种或多种异源蛋白。关于载体包括那些通常通过限制酶切消化和连接可以将编码多肽或其片段的核酸引入其中的载体。关于载体还包括那些包含编码多肽的核酸的载体。载体用来将编码多肽的核酸引入宿主细胞，用于扩增核酸或者用于表达/展示核酸所编码的多肽。载体通常保持游离，但是可以设计为使基因或其部分整合入基因组的染色体。还考虑人工染色体的载体，例如酵母人工载体和哺乳动物人工染色体。这类媒介物的选择和用途是本领域技术人员公知的。
如本文所用，载体还包括“病毒载体”或“病毒的载体”。病毒的载体是工程化的病毒，其可操作地连接至外源基因以将外源基因转移(作为媒介物或穿梭(shuttle))入细胞。
如本文所用，“表达载体”包括能够表达DNA的载体，所述DNA与诸如启动子区的能够影响这类DNA片段表达的调控序列可操作地连接。这类额外的片段可以包括启动子和终止子序列，并且任选地可以包括一个或多个复制起点、一个或多个选择标记、增强子、多腺苷酸化信号等。表达载体一般来源于质粒或病毒DNA，或者可以包含这两者的元件。因此，表达载体指重组DNA或RNA构建体，例如质粒、噬菌体、重组病毒或其他载体，当引入适当的宿主细胞时，导致克隆DNA的表达。适当的表达载体是本领域技术人员公知的，并且包括在真核细胞和/或原核细胞中可复制的表达载体以及保持游离的表达载体或者整合入宿主细胞基因组的表达载体。
如本文所用，“治疗”患有疾病或疾病状况的个体表示所述个体的症状部分或全部缓解，或者在治疗后保持不变。因此，治疗包括预防、治疗和/或治愈。预防指防止潜在疾病和/或防止症状恶化或疾病发展。治疗还包括所提供的任何抗体或其抗原结合片段以及本文所提供的组合物的任何药学用途。
如本文所用，“疗效”表示由个体的治疗所导致的效果，其改变、通常改良或改善疾病或疾病状况的症状，或者治愈疾病或疾病状况。
如本文所用，“治疗有效量”或“治疗有效剂量”指施用于对象之后至少足以产生疗效的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量。因此，其为防止、治愈、改善、阻滞或部分阻滞疾病或病症的症状所必需的量。
如本文所用，“预防有效量”或“预防有效剂量”指在施用于对象时会具有预期的预防效果的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量，例如，防止或延迟疾病或症状的发生或复发，减少疾病或症状发生或复发的可能性。完全预防有效剂量不必通过施用一个剂量发生，并且可以仅在施用一系列剂量之后发生。因此，预防有效量可以在一次或多次施用中施用。
如本文中所使用的，术语“患者”或“受试者”是指哺乳动物，例如人。
II.具体实施方案详述
在一方面，本公开提供了一种结合MASP-2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO.7、8、9、17、18、26、27、28、36、37、38、46、47、60、65、66、67、79、85、86、94、95、96、104、105、113、114、126、127、128、136、137、138、141、149、150、151、165、183、192或其任何变体的重链CDR，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO.12、13、14、21、22、23、31、32、33、41、42、43、50、51、52、57、70、71、72、82、91、108、109、110、117、118、123、131、132、133、144、145、146、154、155、156、161、162、168、173、174、201、202、207、216或任何变体的轻链CDR。
根据前一方面的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO.7、26、36、65、94、126、136、149或其任何变体的重链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO.8、17、27、37、46、66、85、95、104、113、127、137、150、165、183、192或其任何变体的重链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO.9、18、28、38、47、60、67、79、86、96、105、114、128、138、141、151或其任何变体的重链CDR3；和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO.12、21、31、41、50、70、99、108、117、123、131、144、154、161、201、216或其任何变体的轻链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO.13、22、32、42、51、57、71、100、109、118、132、145、155、162、168、173、202、207或其任何变体的轻链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO.14、23、33、43、52、72、82、91、101、110、133、146、156、174其任何变体的轻链CDR3。
根据前一方面的抗体或其抗原结合部分，其包含选自下列的重链和轻链的CDR组合：
(1)分别包含SEQ ID NO:7、8、9的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:12、13、14的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(2)分别包含SEQ ID NO:7、17、18的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:21、22、23的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(3)分别包含SEQ ID NO:26、27、28的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:31、32、33的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(4)分别包含SEQ ID NO:36、37、38的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:41、42、43的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(5)分别包含SEQ ID NO:7、46、47的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:50、51、52的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(6)分别包含SEQ ID NO:7、17、18的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:21、57、23的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(7)分别包含SEQ ID NO:7、17、60的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:50、51、52的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(8)分别包含SEQ ID NO:65、66、67的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:70、71、72的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(9)分别包含SEQ ID NO:7、17、47的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:50、51、52的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(10)分别包含SEQ ID NO:7、17、79的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:50、51、82的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(11)分别包含SEQ ID NO:36、85、86的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:41、42、43的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(12)分别包含SEQ ID NO:36、85、86的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:41、42、91的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(13)分别包含SEQ ID NO:94、95、96的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:99、100、101的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(14)分别包含SEQ ID NO:7、104、105的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:108、109、110的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(15)分别包含SEQ ID NO:26、113、114的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:117、118、33的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(16)分别包含SEQ ID NO:94、95、96的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:123、100、101的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(17)分别包含SEQ ID NO:126、127、128的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:131、132、133的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(18)分别包含SEQ ID NO:136、137、138的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:131、132、133的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(19)分别包含SEQ ID NO:7、17、141的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:144、145、146的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(20)分别包含SEQ ID NO:149、150、151的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:154、155、156的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(21)分别包含SEQ ID NO:7、17、9的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:161、162、14的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(22)分别包含SEQ ID NO:7、165、9的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:144、168、14的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(23)分别包含SEQ ID NO:7、17、9的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:144、173、174的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(24)分别包含SEQ ID NO:136、183、138的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:216、132、133的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(25)分别包含SEQ ID NO:126、192、128的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:216、132、133的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(26)分别包含SEQ ID NO:7、17、141的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:201、202、146的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(27)分别包含SEQ ID NO:7、17、141的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:201、207、146的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列。
根据前一方面的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO.5、15、24、34、44、53、58、63、73、77、83、92、102、111、119、124、134、139、147、157、163、169、175、177、179、181、184、186、188、190、193、195、197或其任何变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO.10、19、29、39、48、55、61、68、75、80、87、89、97、106、115、121、129、142、152、159、166、171、199、203、205、208、210、212、214或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.5或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.10或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.15或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.19或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.24或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.29或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.34或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.39或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.44或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.48或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.53或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.55或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.58或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.61或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.63或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.68或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.73或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.75或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.77或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.80或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.83或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.87或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.83或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.89或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.92或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.97或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.102或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.106或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.111或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.115或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.119或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.121或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.124或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.129或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.134或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.129或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.139或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.142或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.147或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.152或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.157或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.159或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.163或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.166或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.169或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.171或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.181或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.184或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.186或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.188或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.190或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.193或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.195或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.197或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.199或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.203或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.205或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.205或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.199或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.203或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.199或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.203或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.205或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.208或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.210或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.212或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.208或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.210或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.212或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.208或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.210或其任何变体的轻链可变区；
在一些优选的实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分包含氨基酸序列SEQ IDNO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.212或其任何变体的轻链可变区。
在一方面，本公开提供了一种双特异性或多特异性分子，其包含前述任一方面的抗体或其抗原结合部分。
在本公开的一些优选实施方案中，所述抗体或其抗原结合部分是人源化的。
在一方面，本公开提供了编码根据前述任一方面的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子的核酸分子。
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含选自SEQ ID NO.6、16、25、35、45、54、59、64、74、78、84、93、103、112、120、125、135、140、148、158、164、170、176、178、180、182、185、187、189、191、194、196、198或其任何变体的抗体重链可变区核酸序列，和/或选自SEQ IDNO.11、20、30、40、49、56、62、69、76、81、88、90、98、107、116、122、130、143、153、160、167、172、200、204、206、209、211、213、215或其任何变体的抗体轻链可变区核酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:6或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:11或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:16或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:20或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:25或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:30或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:35或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:40或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:45或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:49或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:54或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:56或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:59或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:62或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:64或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:69或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:74或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:76或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:78或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:81或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:84或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:88或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:84或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:90或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:93或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:98或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:103或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:107或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:112或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:116或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:120或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:122或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:125或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:130或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:135或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:130或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:140或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:143或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:148或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:153或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:158或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:160或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:164或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:167或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:170或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:172或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:182或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:215或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:185或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:215或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:187或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:215或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:189或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:215或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:191或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:215或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:194或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:215或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:196或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:215或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:198或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:215或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:176或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:200或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:176或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:204或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:176或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:206或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:178或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:206或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:178或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:200或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:178或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:204或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:180或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:200或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:180或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:204或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:180或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:206或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:176或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:209或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:176或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:211或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:176或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:213或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:178或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:209或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:178或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:211或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:178或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:213或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:180或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:209或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:180或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:211或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
在一些优选的实施方案中，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:180或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:213或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列。
在一方面，本公开提供了结合MASP-2的抗体或其抗原结合部分，其与前述任一方面的抗体或其抗原结合部分具有至少大于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性。
在一方面，本公开提供了编码如前述任一方面的抗体或其抗原结合部分的核酸分子，或与其具有至少大于60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更高的序列同一性的核酸分子。
在一方面，本公开提供了包含如前述任一方面的核酸的载体。
在一方面，本公开提供了包含如前述任一方面的载体的细胞。
在一方面，本公开一种组合物，其包含前述的抗体或其抗原结合部分、双特异性或多特异性分子、核酸、权利载体和/或细胞。
本公开的抗体在各种MASP-2被不利地表达或发现的疾病中可用作治疗或诊断工具。
用本公开的MASP-2抑制剂治疗与MASP-2依赖性补体活化相关的疾病的方法包括下述步骤：向所述受试者施用治疗有效量的前述任一方面的抗体或其抗原结合片段或核酸分子或载体或细胞或药物组合物。
MASP-2依赖的补体活化已被指示为促进很多急性和慢性疾病状态的发病机制，包括MASP-2依赖的补体介导的血管状况、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、炎性胃肠道病症、肺部状况、体外再灌注过程、骨骼肌状况、肾状况、皮肤状况、器官或组织移植、神经系统病症或损伤、血液病症、泌尿生殖道状况、糖尿病、化疗或辐射治疗、恶性肿瘤、内分泌紊乱、凝血障碍，或眼科状况。因此，本公开的MASP-2抑制性抗体可以用于治疗上述疾病和状况。
本公开一个优选实施方式的临床状况是慢性的炎性疾病。慢性的炎性疾病可以是例如自体免疫性炎症状况。
自体免疫性炎症状况(在此也称为“自体免疫失调”)可以被宽松地归类入那些主要局限于特定器官或组织和那些影响整个身体的疾病。器官特异性失调(和受影响的器官)的实例包括多发性硬化(包被在神经突起上的髓鞘质)、I型糖尿病(胰腺)、桥本氏甲状腺炎(甲状腺)、恶性贫血(胃)、阿狄森氏病(肾上腺)、重症肌无力(神经肌肉接点上的乙酰胆碱受体)、类风湿性关节炎(关节衬面)、葡萄膜炎(眼)、银屑癣(皮肤)、格-巴二氏综合症(神经细胞)和葛雷夫斯氏病(甲状腺)。系统性的自体免疫疾病包括系统性红斑狼疮、肾小球肾炎(glomeronephritis)和皮肌炎。
在本公开的一个实施方式中，优选的临床状况选自类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮。
自体免疫失调的其他实例包括哮喘、湿疹、异位皮炎(atopicaldermatitis)、接触性皮炎、其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、鼻炎、扁平地衣、天疱疮(Pemplugus)、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、局限性脱发、动脉硬化、原发性胆汁性肝硬变和肾病综合征。相关的疾病包括肠炎、如腹部疾病(coeliacdisease)、直肠炎、嗜曙红性胃肠炎、肥大细胞增生病、炎症性肠病、Chrohn′s病和溃疡性结肠炎，以及与食物有关的过敏。
在本公开的另一个实施方式中，临床状况以大块(massive)的细胞丧失为特征，例如由于程序性细胞死亡或坏死。所述坏死或程序性细胞死亡可以由许多种因素诱导。
在本公开的优选实施方式中，临床状况是缺血性/重灌注性损伤。缺血可以由各种原因引发，例如在中风、心肌梗塞、大手术或器官移植之后。因而，临床状况可以是由例如中风、心肌梗塞、大手术或或器官移植引起的缺血性/重灌注性损伤。
因此，临床状况可以是缺血性/重灌注性损伤，其是PTCA(经皮腔内冠状动脉成形术)或CABG(冠状动脉旁路移植术)的结果。此外，临床状况可以是缺血性/重灌注性损伤，其是急性心肌梗塞或脑缺血的结果。
包含MASP-2抑制剂的药物的给药剂量一般根据受治疗者年龄、体重、身高、性别、一般疾病状况和病史而变化。举例来说，可在大约0.010-10.0mg/kg、优选0.010-1.0mg/kg、更优选0.010-0.1mg/kg受治疗者体重的剂量范围内给予MASP-2抑制剂，例如MASP-2抗体。在某些实施方案中，所述组合物包含抗MASP-2抗体和MASP-2抑制肽的组合。
包含MASP-2抑制剂的组合物和方法可任选包括一种或多种另外的治疗药物，它们可增强MASP-2抑制剂的活性，或者以相加或协同的方式提供相关治疗功能。例如，一种或多种MASP-2抑制剂可与一种或多种消炎和/或镇痛药物联用。可对另外药物的含量和选择加以确定以获得所需的治疗结果。合适的消炎和/或镇痛药物包括：5-羟色胺受体拮抗剂；5-羟色胺受体激动剂；组胺受体拮抗剂；缓激肽受体拮抗剂；激肽释放酶抑制剂；速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1和神经激肽2受体亚型拮抗剂；降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂；白介素受体拮抗剂；花生四烯酸代谢物合成途径中有活性的酶的抑制剂，包括磷脂酶抑制剂，包括PLA2同工型抑制剂和PLCγ同工型抑制剂、环加氧酶(COX)抑制剂(它可以是COX-1、COX-2的抑制剂或非选择性COX-1和COX-2的抑制剂)、脂加氧酶抑制剂；前列腺素类受体拮抗剂，包括类二十烷酸EP-1和EP-4受体亚型拮抗剂以及血栓烷受体亚型拮抗剂；白三烯受体拮抗剂，包括白三烯B4受体亚型拮抗剂和白三烯D4受体亚型拮抗剂；阿片样物质受体激动剂，包括μ-阿片样物质、δ-阿片样物质和κ-阿片样物质受体亚型激动剂；嘌呤受体激动剂和拮抗剂，包括P2x受体拮抗剂和P2Y受体激动剂；腺苷三磷酸(ATP)敏感性钾通道开放剂；MAP激酶抑制剂；烟酸乙酰胆碱抑制剂；以及α肾上腺素能受体激动剂(包括α-1、α-2和非选择性的α-1和α-2激动剂)。
当用于抑制或治疗再狭窄时，本公开的MASP-2抑制剂可与一种或多种抗再狭窄药物组合进行同时给药。合适的抗再狭窄药物包括：抗血小板药，包括凝血酶抑制剂和受体拮抗剂、腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂(亦称嘌呤受体1受体拮抗剂)、血栓烷抑制剂和受体拮抗剂以及血小板膜糖蛋白受体拮抗剂；细胞黏着分子的抑制剂，包括选择蛋白抑制剂和整联蛋白自由基；抗趋化药；白介素受体拮抗剂；以及胞内信号转导抑制剂，包括蛋白激酶C(PKC)抑制剂和蛋白酪氨酸磷酸酶、胞内蛋白酪氨酸激酶抑制剂的调节剂、src同源2(SH2)结构域的抑制剂和钙通道拮抗剂。
本公开的MASP-2抑制剂也可与一种或多种其它的补体抑制剂联用。目前还没有补体抑制剂获准用于人体，然而已经证明一些药物体内阻断补体。这类药物中的许多也是有毒的，或者只是部分抑制剂，这些药物的使用限于用作研究工具。K76COOH和萘莫司他甲磺酸盐是两种在移植动物模型中具有一定疗效的药物。研究表明低分子量肝素也有效调节补体活性。我们认为这些小分子抑制剂可用作与本公开MASP-2抑制剂联用的药物。
其它天然存在的补体抑制剂可用于与本公开的MASP-2抑制剂联用。补体的生物学抑制剂包括可溶性补体因子1(sCR1)。这是一种可在人细胞的外膜上找到的天然存在的抑制剂。其它膜抑制剂包括DAF、MCP和CD59。已经对重组形式的体外和体内抗补体活性进行了测定。sCR1表明在异种移植中是有效的，异种移植中补体系统(替代和经典两者)在新移植器官灌注血液几分钟内就引起过度反应排斥综合征。sCR1的使用保护并延长了移植器官的存活时间，表明器官存活机制中的补体途径。
适于与本公开的组合物联用的其它补体抑制剂还包括例如由AlexionPharmaceuticals，Inc.New Haven正在开发的单克隆抗体(MoAb)Connecticut，以及抗备解素单克隆抗体(MoAb)。
当用于治疗关节炎(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)时，本公开的MASP-2抑制剂可与一种或多种软骨保护药联用，软骨保护药可包括一种或多种软骨合成代谢的促进剂和/或一种或多种软骨分解代谢的抑制剂，适当包括同时给药的合成代谢剂(anabolicagent)和分解代谢抑制剂(catabolic inhibitory agent)两者。合适的促合成代谢的软骨保护药包括白介素(IL)受体激动剂，包括IL-4、IL-10、IL-13、rhIL-4、rhIL-10和rhIL-13以及嵌合IL-4、IL-10或IL-13；转化生长因子β超家族激动剂(包括TGF-β、TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3)，骨形成蛋白包括BMP-2、BMP-4、BMP-5、BMP-6、BMP-7(OP-1)和OP-2/BMP-8，生长分化因子包括GDF-5、GDF-6和GDF-7，重组TGF-β和BMP，以及嵌合TGF-β和BMP；胰岛素样生长因子，包括IGF-1；以及成纤维细胞生长因子，包括bFGF。合适的抑制分解代谢的软骨保护药包括白介素-1(IL-1)受体拮抗剂(IL-1ra)，包括可溶性人IL-1受体(shuIL-1R)、rshuIL-1R、rhIL-1ra、抗IL1抗体、AF11567和AF12198；肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂(TNF-α)，包括sTNFR1和sTNFRII在内的可溶性受体、重组TNF可溶性受体和嵌合TNF可溶性受体，包括嵌合rhTNFR：Fc、Fc融合可溶性受体和抗TNF抗体；环加氧酶-2(COX-2特异性)抑制剂；包括DuP697、SC-58451、塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rfecoxib)、尼美舒利(nimesulide)、双氯芬酸(diclofenac)、美洛昔康(meloxicam)、吡罗昔康(piroxicam)、NS-398、RS-57067、SC-57666、SC-58125、氟舒胺(flosulide)、依托度酸(etodolac)、L-745,337和DFU-T-614；促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制剂，包括ERKi、ERK2、SAPK1、SAPK2a、SAPK2b、SAPK2d、SAPK3的抑制剂，包括SB 203580、SB 203580碘、SB202190、SB 242235、SB 220025、RWJ 67657、RWJ68354、FR 133605、L-167307、PD 98059、PD 1693 16；核因子κB(NFκB)抑制剂，包括咖啡酸苯乙酯(CAPE)、DM-CAPE、SN-50肽、hymenialdisine和吡咯烷酮二硫代氨基甲酸酯；一氧化氮合酶(NOS)抑制剂，包括NG-一甲基-L-精氨酸、1400W、二苯撑碘、S-甲基异硫脲、S-(氨乙基)异硫脲、L-N6-(1-亚氨基乙基)赖氨酸、1，3-PBITU、2-乙基-2-硫代假脲、氨基胍、Nω-硝基-L-精氨酸、Nω-硝基-L-精氨酸甲酯，基质金属蛋白酶(MMP)的抑制剂，包括MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-1 1、MMP-12、MMP-13、MMP-14和MMP-15的抑制剂，包括U-24522、米诺环素(minocycline)、4-Abz-Gly-Pro-D-Leu-D-Ala-NHOH、Ac-Arg-Cys-Gly-Val-Pro-Asp-NH2、重组人TIMP1、重组人TIMP2以及磷阿米酮(phosphoramidon)；细胞黏着分子，包括整联蛋白激动剂和拮抗剂，包括αVβ3MoAb LM 609和锯鳞蝰素(echistatin)；抗趋化剂，包括F-Met-Leu-Phe受体、IL-8受体、MCP-1受体和MIP1-I/RANTES受体；胞内信号转导抑制剂，包括(a)蛋白激酶抑制剂，包括(i)蛋白激酶C(PKC)抑制剂(同工酶)包括抑激酶素C(calphostin C)、G-6203和GF109203X以及(ii)蛋白酪氨酸激酶抑制剂；(b)胞内蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)调节剂；和(c)SH2结构域抑制剂(src同源2结构域)。
对于一些应用来说，将本公开的MASP-2抑制剂与痉挛抑制剂联用可能是有利的。例如，对泌尿生殖系统应用来说，包括至少一种平滑肌痉挛抑制剂和/或至少一种抗炎药可能是有利的，对血管手术来说，包括至少一种血管痉挛抑制剂和/或至少一种抗炎药和/或至少一种抗再狭窄药可能是有益的。痉挛抑制剂的合适实例包括：5-羟色胺2受体亚型拮抗剂；速激肽受体拮抗剂；一氧化氮供体；ATP敏感性钾通道开放剂；钙通道拮抗剂；以及内皮缩血管肽受体拮抗剂。
在本公开的一个实施方案中，以单剂量或多剂量施用抗体。
如果根据本公开以多次剂量施用所述抗体，则优选以至少3次剂量、至少4次剂量、至少5次剂量、至少6次剂量、至少7次剂量、至少8次剂量、至少9次剂量或至少10次剂量且优选至多30次剂量、25次剂量、20次剂量、15次剂量或10次剂量施用所述抗体。优选以至少7天、至少10天、至少14天或至少20天的时间间隔施用所述抗体的剂量。优选以7至30天、10至20天且优选为约14天的时间间隔施用所述抗体的剂量。
在一方面，本公开提供了前述任一方面的抗体或其抗原结合片段或核酸分子或载体或细胞或药物组合物在制备用于治疗受试者中与MASP-2依赖性补体活化相关的疾病的药物中的用途。
在一方面，本公开提供了一种试剂盒，其包含前述的抗体或其抗原结合部分、双特异性或多特异性分子、核酸分子、载体、细胞和/或组合物。
本公开所述试剂盒包括本公开的抗体、其片段、同源物、其衍生物等，例如带标记或具有细胞毒性的缀合物，以及抗体使用说明书、杀死特定类型细胞的缀合物等等。该说明书可包括在体外、体内或离体使用抗体、缀合物等的指导。抗体可以是液体形式或固体，通常是冻干的。该试剂盒可包含其它适宜的试剂，如缓冲液、重构溶液以及为了预定用途的其它必要成分。考虑了以预定量包装好的试剂组合与用于其用途的说明书，所述用途例如用于治疗用途或用于进行诊断测定。当抗体是带标记的时，例如用酶标记的，那么该试剂盒可包括底物和酶所需的辅因子(例如提供可检测生色团或荧光团的底物前体)。此外，其它添加剂，如稳定剂、缓冲液(例如封闭缓冲液或裂解缓冲液)等也可包括在内。多种试剂的相对量可以改变而提供试剂溶液的浓缩物，这就提供了用户灵活性、节省空间、节省试剂等。这些试剂也可以干粉形式提供，通常是冻干形式，包括赋形剂，它在溶解时可提供具有适当浓度的试剂溶液。
在一方面，本公开提供了所述的抗体或其抗原结合部分、双特异性或多特异性分子、核酸分子、载体、细胞和/或组合物抗在制备用于诊断、治疗或预防与MASP-2依赖性补体活化相关的疾病的药物或试剂盒中的用途。
此外，本公开的抗体还可用于免疫测定、纯化方法以及其它用到免疫球蛋白或其片段的方法。此类用途在本领域为人所熟知。
相应地，本公开还提供包含本公开的抗MASP-2的抗体或其片段的组合物，所述抗体方便地和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合，这是本领域的常规做法。
本公开所使用的术语“药物组合物”系指多种制备物的制剂。含有治疗有效量的多价抗体的制剂为无菌液体溶液、液体悬浮剂或冻干形式，任选地包含稳定剂或赋形剂。
应当理解，根据所述实施方案的治疗剂将与合适的药学上可接受的载体、赋形剂、以及其它被掺入制剂中以提供改善的转移、递送、耐受性等的试剂一同施用。大量适当的制剂可见于所有药物化学工作者已知的药典中：Remington's Pharmaceutical Sciences(第15版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1975))，特别是其中Blaug、Seymour的第87章。这些制剂包括例如粉末、糊剂、膏剂、凝胶剂、蜡、油、脂质、含脂质(阳离子或阴离子)载体(例如LipofectinTM)、DNA缀合物、无水吸浆、水包油和油包水乳液、乳液聚乙二醇(各种分子量的聚乙二醇)、半固态凝胶以及含有聚乙二醇的半固态混合物。任何前述混合物均可适用于根据本公开的治疗或疗法，条件是制剂中的活性成分不被制剂灭活并且制剂在生理学上是相容的并耐受给药途径。
在另一个实施方案中，针对MASP-2的抗体可用于本领域中已知的与MASP-2定位和/或定量相关的方法(例如，用于测定适当生理样品中的MASP-2和/或MASP-2的水平，用于诊断方法，用于蛋白成像等等)。在一个给定实施方案中，对MASP-2或其衍生物、片段、类似物或同系物具有特异性的、包含源于抗体的抗原结合结构域的抗体，被用作药物学活性化合物(下文称为“治疗剂”)。
在另一个实施方案中，可通过标准技术例如免疫亲和、色谱或免疫沉淀，使用对MASP-2具有特异性的抗体来分离MASP-2多肽。针对MASP-2蛋白质的抗体(或其片段)可用于检测生物样品中的蛋白质。在一些实施方案中，在生物样品中可检测MASP-2作为临床测试过程的一部分，例如，用于确定给定治疗方案的功效。将抗体偶联(即物理连接)到可检测物质可有利于检测。可检测物质的示例包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料、生物发光材料和放射性材料。合适的酶的示例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的示例包括链霉亲和素/生物素和亲和素/生物素；合适的荧光材料的示例包括伞形酮、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪氨荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的一个示例包括鲁米诺；生物发光材料的示例包括荧光素酶、荧光素和水母蛋白，并且合适放射性材料的示例包括125I、131I、35S或3H。
在另一个实施方案中，根据本公开的抗体可用作检测样品中MASP-2或其蛋白质片段存在的试剂。在一些实施方案中，抗体包含可检测标记。抗体为多克隆抗体，或更优选单克隆抗体。使用完整的抗体或其片段(例如Fab、scFv或F(ab')2)。关于抗体的术语“标记”旨在包括通过将可检测物质偶联(即物理连接)到该抗体来直接标记该抗体，以及通过与直接标记的另一种试剂反应来间接标记该抗体。间接标记的示例包括使用荧光标记的第二抗体检测第一抗体，以及用生物素进行末端标记抗体，以便能够用荧光标记的链霉亲和素进行检测。术语“生物样品”旨在包括从受试者分离的组织、细胞和生物学流体，以及受试者体内存在的组织、细胞和流体。因此，使用的术语“生物样品”包括血液和血液中的级分或组分，包括血清、血浆、或淋巴液。换言之，所述实施方案的检测方法可用于在体外及体内检测生物样品中的分析物mRNA、蛋白质或基因组DNA。例如，分析物mRNA体外检测技术包括Norhtern杂交和原位杂交。分析物蛋白质体外检测技术包括酶联免疫吸附测定(ELISA)、Western印迹、免疫沉淀、以及免疫荧光。分析物基因组DNA体外检测技术包括Southern杂交。用于进行免疫测定的过程描述于例如“ELISA:Theory and Practice:Methods inMolecular Biology”，第42卷，J.R.Crowther(编辑)Human Press，Totowa，N.J.，1995；“Immunoassay”，E.Diamandis和T.Christopoulus，Academic Press，Inc.，San Diego，Calif.，1996；以及“Practice and Theory of Enzyme Immunoassays”，P.Tijssen，Elsevier Science Publishers，Amsterdam，1985。此外，分析物蛋白质的体内检测技术包括向受试者体内导入标记的抗分析物蛋白抗体。例如，可以用放射性标记标记抗体，然后可以通过标准成像技术检测受试者体内该放射性标记物的存在和位置。
可将本文所述抗体和其衍生物、片段、类似物和同系物掺入适于施用的药物组合物中。制备此类组合物所涉及的原理和考虑事项以及选择组分的指南在本领域中是熟知的，例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences:The Science And Practice OfPharmacy第19版(Alfonso R.Gennaro等人编辑)Mack Pub.Co.，Easton，Pa.:1995；DrugAbsorption Enhancement:Concepts，Possibilities，Limitations，And Trends，HarwoodAcademic Publishers，Langhorne，Pa.，1994；以及Peptide And Protein Drug Delivery(Advances In Parenteral Sciences，第4卷)，1991，M.Dekker，New York。
此类组合物通常包含抗体和药学上可接受的载体。当使用抗体片段时，与靶蛋白结合结构域特异性结合的最小抑制片段可为优选的。例如，基于抗体的可变区序列，可以设计保留结合靶蛋白质序列能力的肽分子。此类肽可化学合成和/或通过重组DNA技术产生(参见例如Marasco等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，90:7889-7893(1993))。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”旨在包括与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延缓剂等。合适的药学上可接受的载体描述于最新版的Remington's Pharmaceutical Sciences中，这是本领域的标准参考书目，其以引用方式并入本文。此类载体或稀释剂的优选示例包括但不限于水、盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和5％的人血清白蛋白。也可以使用脂质体和非水性载体，例如固定化油。将此类介质和试剂用于药物活性物质是本领域熟知的。除去任何常规的介质或试剂与抗体不相容之外，设想其在组合物中的用途。
将所述实施方案的药物组合物配制成与其预期施用途径相容。给药途径的示例包括肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、经口(例如吸入)、经皮(即局部的)、经粘膜和直肠给药。用于肠胃外、皮内或皮下施用的溶液或悬浮液可包括以下组分：注射用无菌稀释剂例如水、盐溶液、固定油、聚乙二醇类、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗细菌剂，例如苄醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐、以及调节渗透压的试剂，例如氯化钠或右旋糖。pH可用酸或碱进行调节，例如盐酸或氢氧化钠。可将肠胃外制剂包装在安瓿、一次性注射器或玻璃或塑料制多剂量小瓶内。
适于注射用途的药物组合物包括无菌水性溶液(在此是水溶性的)或分散体以及用于即时制备无菌注射液或分散体的无菌粉末。对于静脉内施用，合适的药学上可接受的载体包括生理盐水、抑菌水、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，组合物必须是无菌的并且应当为流动性达到易于注射的程度。其在制造和储存条件下必须是稳定的并且必须能防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)的溶剂或分散介质，及其适宜的混合物。例如通过利用涂层例如卵磷脂，在分散体情况下维持所需颗粒尺寸，以及利用表面活性剂，可以保持适宜的流动性。对微生物作用的防止可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、抗坏血酸、硫柳汞等来实现。在许多情况下，将优选在组合物中包含等渗剂，例如糖、多元醇(诸如甘露糖醇、山梨醇)、氯化钠。注射用组合物的延长吸收可通过在所述组合物中包含延缓吸收的试剂例如单硬脂酸铝和明胶来达到。
根据需要，可以通过将抗体以所需量掺入具有上文所列成分中的一种或组合(按需要)的合适溶剂中来制备无菌注射溶液，然后过滤消毒。一般来讲，通过将抗体掺入含有碱性分散介质和上文所列那些中的所需其它成分的无菌载体中来制备分散体。就用于制备无菌注射溶液的无菌粉末而言，制备方法是获得粉末的真空干燥和冷冻干燥，该粉末包含活性成分和任何另外的期望成分，它们来自前述的这些成分的无菌过滤溶液。
对于吸入给药，从包含合适推进剂如二氧化碳等气体的加压容器或分配器或者喷雾器以气溶胶喷雾形式递送化合物。
还可以通过经粘膜或透皮方式全身给药。对于经粘膜或透皮给药，在制剂中使用适于渗透屏障的渗透剂。此类渗透剂通常在本领域是通常所知的，并且包括如用于经粘膜给药的去污剂、胆盐和夫西地酸衍生物。经粘膜给药可以通过使用喷鼻剂或栓剂来实现。对于透皮给药，可将一种或多种所述抗体配制成如本领域通常所知的膏剂、软膏、凝胶、或霜膏。
还可将化合物以栓剂(例如，具有常规栓剂基质，如可可脂或其它甘油酯)或滞留性灌肠剂形式进行制备以用于经直肠递送。
在一个实施方案中，所述抗体可用防止其不被身体迅速消除的载体制备，例如缓释/控释制剂，包括植入体和微胶囊化递送体系。可使用可生物降解、可生物相容的聚合物，例如乙烯-乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的方法对于本领域技术人员而言是显而易见的。
尤其有利的是以剂量单位形式配制肠胃外组合物以易于施用和剂量的一致性。如本文所用，剂量单位形式是指用于待治疗的受试者，适合作为单位剂量的物理上可分离的单位；每个单位含有经计算与所需药物载体结合产生期望治疗效果的预定量的一种或多种所述抗体。所述实施方案的剂量单位形式的规格由以下指示并直接取决于：抗体的独特特征和待实现的具体治疗效果，和用于治疗个体的此类抗体的调配领域中固有的局限性。
所述药物组合物可与给药说明书一起放于容器、包装、或分配器中。
本文所述制剂还可根据要治疗的具体情况而包含多于一种所述抗体，优选具有互补活性但对彼此无负面影响的那些。另选地或除此之外，组合物可例如包含增强其功能的试剂，诸如细胞毒素试剂、细胞因子、化学治疗剂、或生长抑制剂。此类分子以对预期目的有效的量适当地联合存在。例如，可以在试剂盒中联合存在，也可以在使用中联合存在。
在一个实施方案中，一种或多种所述抗体可在联合治疗中施用，即与其它试剂例如治疗剂(其可用于治疗病理学病症或障碍，例如各种形式的自身免疫性疾病和炎性疾病)联合。术语“联合”在本文中是指将试剂基本上同步地，同时地或顺次地给予。如果顺次给予，则在开始施用第二种化合物时，两种化合物中的第一种仍优选在治疗位点处以有效浓度被检测到。在一种情况下，“联合”也可以是在试剂盒中同时包含本公开的抗体和其他治疗剂。
例如，联合治疗可包含本文所述一种或多种抗体与一种或多种附加治疗剂(例如一种或多种细胞因子和生长因子抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂、代谢抑制剂、酶抑制剂、和/或细胞毒素或细胞生长抑制剂，如下更详述的)共同配制和/或共同施用。此类联合治疗可有利地利用较低剂量的施用的治疗剂，因而避免了与各种单一疗法相关的可能毒性或并发症。
本公开实验证明，本公开提供的多种可高亲和力结合MASP-2并抑制凝集素介导的补体活化的单克隆抗体及其变体可以特异性识别人、猴、小鼠和大鼠MASP-2的酶活结构域CCP1-CCP2-SP，在低浓度条件下即可有效抑制C4b及C3转化酶C4b2b的生成，其阻断活性比已知抗体高50-200倍。在恒河猴中进行的预毒理研究结果显示，动物对高剂量新型MASP-2抗体耐受良好，无任何毒性反应，其疗效与安全性均优于同类抗体。
为了达到清楚和简洁描述的目的，本文中作为相同的或分开的一些实施方案的一部分来描述特征，然而，将要理解的是，本公开的范围可包括具有所描述的所有或一些特征的组合的一些实施方案。
实施例
实施例1、凝集素途径MASP-2活性检测
血浆中MBL识别重复的N-氨基半乳糖或甘露糖结构后，可顺序激活丝氨酸蛋白酶MASP-1和MASP-2，活化的MASP-2裂解补体成分C4和C2，形成的C4b沉积在孔板上，可被抗C4b抗体识别；C4和C2裂解产物形成的C3转化酶C4b2b，切割补体成分C3后，形成的C3b沉积在孔板上，可被抗C3b抗体识别。因此，通过检测凝集素激活反应中C4b或C3b的产生，可显示MASP-2抗体对血清中MASP-2的抑制活性。
C4裂解活性测定
在酶标板加入20μg/ml甘露聚糖(Sigma，M7504)，4℃包被过夜。2％BSA室温封闭60分钟后，加入0.5％稀释人血清，4℃过夜。洗涤后，加入50μl/孔不同浓度的MASP-2抗体(起始浓度为30μg/ml，5倍梯度稀释，共稀释9个梯度)，4℃预孵30分钟后，加入50μl 2μg/ml人C4蛋白(CompTech，#A105)，37℃反应90分钟。洗板后，加入1:1000稀释的Biotin标记的人C4b多抗(ASSAYPRO，#11223-05021)，室温孵育90分钟，加入1:5000过氧化物酶-链亲和素(Jackson ImmunoResearch 016-030-084)室温孵育60分钟，加入TMB显色液，37℃避光显色约10分钟，终止反应并读取OD值。
C3转化酶活性测定
在酶标板加入20μg/ml甘露聚糖，4℃包被过夜。2％BSA室温封闭60分钟后，加入0.5％人血清稀释的MASP-2抗体(起始浓度为60μg/ml，5倍梯度稀释，共稀释9个梯度)，37℃反应90分钟，加入1:500兔抗人C3/C3b/C3c多抗(Proteintech，#21337-1-AP)，室温孵育60分钟，加入1:5000HRP标记的羊抗兔二抗(Jackson ImmunoResearch111-035-144)，室温孵育60分钟，加入TMB显色液，37℃避光显色约10分钟，终止反应并读取OD值。
实施例2、MASP-2重组蛋白的制备
将编码人MASP-2酶活结构域CCP1-CCP2-SP的序列，克隆到真核表达质粒中，N端融合his6标签方便纯化，转染HEK293E细胞培养7天后，收集培养基上清液，经镍螯合柱纯化得到人MASP-2D4-6重组蛋白(SEQ ID NO.1)。同样，分别得到食蟹猴MASP-2D4-6(SEQ IDNO.2)、小鼠MASP-2D4-6(SEQ ID NO.3)和大鼠MASP-2D4-6(SEQ ID NO.4)重组蛋白。图1示出了人、食蟹猴、小鼠和大鼠MASP-2D4-6重组蛋白的SDS-PAGE结果。
实施例3、动物免疫和杂交瘤抗体的制备
选择6周BALB/c雌性小鼠，使用人或食蟹猴MASP-2D4-6重组蛋白与弗氏佐剂等体积混合，进行皮下或足垫免疫。初次免疫两周后，进行加强免疫，待免疫小鼠血清滴度达到1:100000，进行冲击免疫，三天后取小鼠脾和外周淋巴结，分离得到B细胞。
取适量的B细胞和SP2/0细胞融合，在含有HAT的DMEM完全培养基中筛选，杂交瘤细胞置于5％CO2 37℃条件下培养5-7天。包被人或食蟹猴MASP-2D4-6重组蛋白(1μg/mL)，通过ELISA检测杂交瘤培养上清，共有778个单克隆抗体可交叉识别人或食蟹猴的MASP-2。收获上清，通过C4裂解活性测定，其中61个克隆具有显著的MASP-2抑制活性(如图2所示)。
根据杂交瘤筛选的结果，采用TRNzol裂解法提取候选杂交瘤单克隆细胞的RNA，然后逆转录合成单链cDNA，以此为模板扩增得到杂交瘤单克隆细胞中抗体的可变区序列。
MASP-2抗体可变区序列如下：
表1、MASP-2鼠源抗体的可变区序列
Figure BDA0002839152340000141
Figure BDA0002839152340000151
克隆：1B2
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示，其编码核酸如SEQ ID NO.6所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、8、9所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFSGDKLEWMGYISYSGSTSYNPSLKSRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->ITRDTSKNQFFLHLSSVTTEDTATYFCARYWGDYWGHGTTLTVSS
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTTCAGGAGACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGCTACAGTGGTTCCACTAGCTATAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCACTTGAGTTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTTCTGTGCAAGATATTGGGGCGACTACTGGGGCCACGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.10所示，其编码核酸如SEQ ID NO.11所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.12、13、14所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DSVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASHNVGTNVAWFQQKPGQSPKGLIYSASYRSSGVPDRFTGSGSGT-----FR3---------->CDR3<---FR4--->DFTLTISNVQSEDLAEYFCLQYNSNPLTFGGGTKLEVK
核酸序列
GACAGTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCACAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTTTCAACAGAAACCAGGACAATCTCCTAAAGGACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTCCAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGACTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCTACAATATAACAGCAATCCTCTGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAGGTCAAG
克隆：3B9
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.15所示，其编码核酸如SEQ ID NO.16所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、18所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVRPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRTSYNPSLKSRLS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->ITRDTSKNQFFLQLNSVSSADTATYYCAIISTAVDFDYWGQGTTLTVSS
核酸序列
GATGTACAACTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAGACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTACAGTGGTCGCACTAGTTACAACCCCTCTCTCAAAAGTCGACTCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGAGTTCTGCGGACACAGCCACGTATTACTGTGCAATTATTTCTACGGCAGTAGACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.19所示，其编码核酸如SEQ ID NO.20所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.21、22、23所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------QTVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLLWYQQKPGSSPKLWIYSTSKLASGVPVRFSGSGSG-----FR3----------->CDR3<---FR4--->TSYSLTISSMEADDAATYYCLQYNRSPLTFGAGTKLELK
核酸序列
CAAAcTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCTCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAAGTTGGCTTCTGGAGTCCCAGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGACGATGCTGCCACTTATTACTGCCTCCAGTATAATCGTTCCCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：4F8
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.24所示，其编码核酸如SEQ ID NO.25所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.26、27、28所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--EVQLQESGPGLVKPSQSLSLACTVTGYSITSDYAWHWIRQFPGNKLEWMGFISYSGRTNYNPPLTSRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCARSYDYWFGYWGQGTLVTVSA
核酸序列
GAGGTCCAGCTGCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCGCCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGCACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTTCATAAGCTACAGTGGTAGAACTAACTACAACCCACCTCTCACAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGATCATATGATTACTGGTTTGGTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.29所示，其编码核酸如SEQ ID NO.30所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.31、32、33所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------NVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSLVHSNGNTYLEWYMQKPGQSPKLLIYTVSRRFSGVPDRFSG-----FR3----------->CDR3<---FR4--->
SGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPVTFGAGTKLELK
核酸序列
AATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGTCTTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTACATGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACACAGTTTCCAGACGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTATTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGGTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：5J11
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.34所示，其编码核酸如SEQ ID NO.35所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.36、37、38所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWKWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSTSYNPSLKGRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLHLQSVTIEDTATYYCAILGYFAMDYWGQGTPVTVSS
核酸序列
GATGTACAACTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAAGTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTACAGTGGCAGCACTAGCTACAACCCTTCTCTCAAAGGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTTTTCCTGCACTTGCAATCTGTGACTATTGAGGACACAGCCACCTATTACTGTGCAATACTAGGTTACTTTGCTATGGACTACTGGGGGCAAGGAACCCCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.39所示，其编码核酸如SEQ ID NO.40所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.41、42、43所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSITCKASQNVRVDVAWYQQKSGQSPKSLIYLASNRHTGVPDRFTGSGSGT-----FR3---------->CDR3<---FR4--->
DFTLTISNVQSEDLADYFCLQHWSYPLTFGGGTKLEIK
核酸序列
GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACTTCAGTAGGAGACAGGGTCAGCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTTCGTGTTGACGTTGCCTGGTATCAACAGAAATCAGGGCAGTCTCCTAAATCACTGATTTACTTGGCATCCAACCGGCACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATTAGCAATGTGCAATCTGAAGACCTGGCAGATTATTTCTGTCTACAACATTGGAGTTATCCTCTGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
克隆：9P13
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.44所示，其编码核酸如SEQ ID NO.45所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、46、47所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNTLEWMGYISYSGRTSYNPSLIGRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTTKNQFFLQLNSVSTEDTATYYCAKLAGGHGMDYWGQGTSVTVSS
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACACATTGGAGTGGATGGGCTATATAAGTTATAGTGGTAGGACTAGCTACAACCCATCTCTGATAGGTCGAATCTCAATCACTCGAGACACAACCAAGAACCAGTTCTTTCTGCAGTTGAATTCTGTGTCTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAAATTGGCCGGAGGACATGGGATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.48所示，其编码核酸如SEQ ID NO.49所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.50、51、52所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------NIVMTQSQQFMSTSVGDRVSVTCKASQNVDTNVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGT-----FR3---------->CDR3<---FR4--->
DFTLTISNVQSEDLAEYFCLQYNSYLTFGSGTKLELK
核酸序列
AACATTGTGATGACCCAGTCTCAACAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGATACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGACAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAATATTTCTGTCTGCAATATAATAGTTACCTCACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：10H9
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.53所示，其编码核酸如SEQ ID NO.54所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、18所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVRPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRTSYNPSLKSRLS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
VTRDTSKNQFFLQLNSVNAADTATYYCAIISTAVDFDYWGQGTTLTVSS
核酸序列
GATGTACAACTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAGACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTACAGTGGTCGCACTAGCTACAACCCCTCTCTCAAGAGTCGACTCTCTGTCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGAATGCTGCGGACACAGCCACGTATTACTGTGCAATTATTTCTACGGCAGTAGACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.55所示，其编码核酸如SEQ ID NO.56所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.21、57、23所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------QIVLTQSPAIMSASLGERVTMTCTASSSVSSSYLLWYQQKPGSSPKLWIYSSSKLASGVPVRFSGSGSG-----FR3----------->CDR3<---FR4-->
TSYSLTISSMEAEDAATYYCLQYNRSPLTFGAGTKLELK
核酸序列
CAAATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCTCTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCTCATCCAAGTTGGCTTCTGGAGTCCCAGTTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCTCCAGTATAATCGTTCCCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：10L3
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.58所示，其编码核酸如SEQ ID NO.59所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、60所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRTSYNPSLKSRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCAKLGGGHGMDYWGQGTSVTVSS
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAATTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTATAGTGGTAGGACTAGCTACAACCCATCTCTGAAAAGTCGAATCTCAATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAAATTGGGCGGAGGACATGGGATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.61所示，其编码核酸如SEQ ID NO.62所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.50、51、52所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------------IVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVDTNVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRYSGVPDRFTGSGSGTD----FR3---------->CDR3<---FR4--->
FTLTISNVQSEDLAEYFCLQYNSYLTFGSGTKLELK
核酸序列
ACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGATACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCGCTGATTTACTCGGCATCCTACCGTTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCTGCAATATAACAGCTACCTCACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：11F8
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.63所示，其编码核酸如SEQ ID NO.64所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.65、66、67所示。<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<-QVTLKESGPGILKPSQTLILTCSFSGFSLNTSGMGVGWIRQPSGKGLEWLAHIWWD DDKDYNPSLKSQV------------FR3-------------->CDR3<---FR4--->
TISKDTSTNQVFLKITSVDTADGATYYCVRDTTFLDAMDYWGQGTSVTVSS
核酸序列
CAAGTTACTCTAAAAGAGTCTGGCCCTGGGATATTGAAGCCCTCACAGACCCTCATTCTGACTTGTTCTTTCTCTGGGTTTTCACTGAACACTTCTGGTATGGGTGTAGGCTGGATTCGTCAGCCTTCAGGGAAGGGTCTGGAGTGGCTGGCACACATTTGGTGGGATGATGATAAGGACTATAACCCATCCCTGAAGAGCCAAGTCACAATCTCCAAGGATACCTCCACAAACCAGGTGTTCCTCAAGATCACCAGTGTGGACACTGCAGATGGTGCCACTTACTACTGTGTTCGAGATACTACGTTTTTAGATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.68所示，其编码核酸如SEQ ID NO.69所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.70、71、72所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHRNGNTFLEWYLQKPGQSPKLLIYRVSNRFSGVPDRFSG-----FR3-------------->CDR3<---FR4-->
SGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPFTFGSGTKLEIK
核酸序列
GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGGTCTAGTCAGAGCATTGTACATCGTAATGGAAACACCTTTTTAGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAGGGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCATTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA
克隆：11G8
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.73所示，其编码核酸如SEQ ID NO.74所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、47所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQLPGNKLEWVGYISYSGRTSYNPSLKSRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTTKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCAKLAGGHGMDYWGQGTSVTVSS
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTACCAGGAAACAAATTGGAGTGGGTGGGCTATATAAGTTATAGTGGTAGGACTAGCTACAACCCATCTCTGAAAAGTCGAATCTCAATCACTCGAGACACAACCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAAGTTGGCCGGGGGACATGGGATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.75所示，其编码核酸如SEQ ID NO.76所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.50、51、52所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------------NIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVDTNVAWYQQKPGQSPKALIHSASYRYSGVPDRFTGSGSGT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFILTISNVQSEDLAEYFCLQYNSYLTFGSGTKLELK
核酸序列
aACaTTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGATACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTCACTCGGCATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCATTCTCACCATCAGTAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCTGCAATATAACAGCTACCTCACGTTCGGTTCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：14K22
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.77所示，其编码核酸如SEQ ID NO.78所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、79所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRTSYNPSLKSRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->ITRDTSKNQFFLHLNSVTTEDTATYFCAVLGLYFDYWGQGTPLTVSS
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGCTACAGTGGTAGAACTAGCTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCACTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTTCTGTGCAGTACTGGGACTCTACTTTGACTACTGGGGCCAAGGCACCCCTCTCACAGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.80所示，其编码核酸如SEQ ID NO.81所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.50、51、82所示。<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVDTNVAWYQQKPGQSPKALIYS ASYRYSGVPDRFTGSGSGT
----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTLTISNVQSEDLAEYFCHQFNSNPLTFGAGTKLELK
核酸序列
GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAAGCCAGTCAGAATGTGGATACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAATATTTCTGTCACCAATTTAACAGCAATCCTCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：16A15
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.83所示，其编码核酸如SEQ ID NO.84所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.36、85、86所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWKWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSTSYHPSLKGRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLQLNSVTADDTATYYCAILGYYAMDYWGQGTSVTVSS
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAAATGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCTACAGTGGTTCCACTAGCTATCACCCATCTCTCAAAGGTCGAATCTCCATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTGCTGACGACACAGCCACATATTACTGTGCAATATTAGGTTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.87所示，其编码核酸如SEQ ID NO.88所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.41、42、43所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSITCKASQNVRVDVAWYQQKSGQSPRALIYLASNRHTGVPDRFTGSGSGT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTLTITNVQSEDLADYFCLQHWSYPLTFGGGTKLEIK
核酸序列
GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGTATCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTTCGTGTTGACGTAGCCTGGTATCAACAGAAATCAGGGCAGTCTCCTAGAGCACTGATTTACTTGGCATCCAACCGGCACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATTACCAATGTGCAATCTGAGGACCTGGCAGATTATTTCTGTCTACAACATTGGAGTTATCCTCTGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
克隆：16A17
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.83所示，其编码核酸如SEQ ID NO.84所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.36、85、86所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWKWIRQFPGNKLEWMGYISYSGSTSYHPSLKGRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLQLNSVTADDTATYYCAILGYYAMDYWGQGTSVTVSS
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAAATGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAATGGATGGGCTACATAAGCTACAGTGGTTCCACTAGCTATCACCCATCTCTCAAAGGTCGAATCTCCATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTGCTGACGACACAGCCACATATTACTGTGCAATATTAGGTTACTATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.89所示，其编码核酸如SEQ ID NO.90所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.41、42、91所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSITCKASQNVRVDVAWYQQKSGQSPRALIYLASNRHTGVPDRFTGSGSGT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTLTITNVQSEDLADYFCPQHWSYPLTFGGGTKLEIK
核酸序列
GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGTATCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTTCGTGTTGACGTAGCCTGGTATCAACAGAAATCAGGGCAGTCTCCTAGAGCACTGATTTACTTGGCATCCAACCGGCACACTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATTACCAATGTGCAATCTGAGGACCTGGCAGATTATTTCTGTCcACAACATTGGAGTTATCCTCTGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
克隆：20J6
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.92所示，其编码核酸如SEQ ID NO.93所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.94、95、96所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--KVKLVESGGDLVKPGGSLKISCTASGFTFSNYAMSWIRQTPDKRLEWVATVSSGGPYTYYPDSVKGRFT------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ISRDNAENTLYLQMSSLRSDDTAIYYCARQIYSDYDVTYWGQGTLVTVSA
核酸序列
aAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAAATCTCCTGTACAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACTATGCCATGTCTTGGATTCGCCAGACTCCGGACAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAACCGTTAGTAGTGGTGGTCCTTACACCTACTATCCAGACAGTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCGAAAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAGGTCTGATGACACGGCCATATATTACTGTGCAAGGCAGATCTACTCTGATTACGACGTCACTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.97所示，其编码核酸如SEQ ID NO.98所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.99、100、101所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------------QIVLSQSPAILSASPGETVTMTCRASSSVSFMYWLQQKPGSSPQPWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTS----FR3---------->CDR3<---FR4--->
YSLTITRVEAEDAATYYCQQWSFRPWTFGGGTKLEIK
核酸序列
CAAATTGTTCTCTCCCAGTCTCCAGCAATCCTGTCTGCATCTCCAGGGGAGACGGTCACAATGACTTGCAGGGCCAGTTCAAGTGTAAGTTTCATGTACTGGCTCCAGCAGAAGCCAGGTTCCTCCCCCCAACCCTGGATTTATGCCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCCCTCACAATCACCAGAGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGTCAACAGTGGAGTTTTAGACCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
克隆：21E1
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.102所示，其编码核酸如SEQ ID NO.103所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、104、105所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGFSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRTNYNPSLKSRFS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCARSYDYWFPYWGQGTLVTVSA
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTTCTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGCTACAGTGGTAGAACTAACTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGATTCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGATCATATGATTACTGGTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.106所示，其编码核酸如SEQ ID NO.107所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.108、109、110所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTFLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSG----FR3----------------->CDR3<---FR4--->
SGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHIPVTFGAGTKLELK
核酸序列
GATGTTTTGATGACCCAAACTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGCATTGTACATAGTAATGGAAACACCTTTTTGGAATGGTACCTGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACAAAGTTTCCAACCGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTACTGCTTTCAAGGTTCACATATTCCGGTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：24G17
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.111所示，其编码核酸如SEQ ID NO.112所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.26、113、114所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--EVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGFSITSDYAWHWIRQFPGNKLEWMGFINYSGRTNYNPSLTSRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
IIRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCARSYDFWFGYWGQGTLVTVSA
核酸序列
GAGGTCCAGCTGCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTTCTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGCACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTTCATAAACTACAGTGGTAGAACTAACTACAACCCATCTCTCACAAGTCGAATCTCTATCATTCGGGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGATCATATGATTTCTGGTTTGGTTATTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.115所示，其编码核酸如SEQ ID NO.116所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.117、118、33所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------NVLMTQSPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNGNTYLEWYMQKPGQSPKLLIYTVSKRFSGVPDRFSG----FR3----------------->CDR3<---FR4--->
SGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQGSHVPVTFGAGTKLELK
核酸序列
aATGTTtTGATGACCcAAAGTCCACTCTCCCTGCCTGTCAGTCTTGGAGATCAAGCCTCCATCTCTTGCAGATCTAGTCAGAGTATTGTACATAGTAATGGAAACACCTATTTAGAATGGTATATGCAGAAACCAGGCCAGTCTCCAAAGCTCCTGATCTACACAGTTTCCAAACGATTTTCTGGGGTCCCAGACAGGTTCAGTGGCAGTGGATCAGGGACAGATTTCACACTCAAGATCAGCAGAGTGGAGGCTGAGGATCTGGGAGTTTATTATTGCTTTCAAGGTTCACATGTTCCGGTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：25L15
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.119所示，其编码核酸如SEQ ID NO.120所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.94、95、96所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--KVKLVESGGDLVKPGGSLKISCAASGFTFSNYAMSWIRQTPDKRLEWVATVSSGGPYTYYPDSVKGRFT------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ISRDNAENTLYLQMSSLRSDDTAIYYCARQIYSDYDVTYWGQGTLVTVSA
核酸序列
aAAGTGAAGCTGGTGGAGTCTGGGGGAGACTTAGTGAAGCCTGGAGGGTCCCTGAAAATCTCCTGTGCAGCCTCTGGATTCACTTTCAGTAACTATGCCATGTCTTGGATTCGCCAGACTCCGGACAAGAGGCTGGAGTGGGTCGCAACCGTTAGTAGTGGTGGTCCTTACACCTACTATCCAGACAGTGTGAAGGGGCGATTCACCATCTCCAGAGACAATGCCGAAAACACCCTGTACCTGCAAATGAGCAGTCTGAGGTCTGATGACACGGCCATTTATTACTGTGCAAGGCAGATCTACTCTGATTACGACGTCACTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.121所示，其编码核酸如SEQ ID NO.122所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.123、100、101所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------------QIVLSQSPAILSASPGETVTMTCRVSSSVSYMYWLQQKPGSSPKPWIYATSNLASGVPARFSGSGSGTS----FR3---------->CDR3<---FR4--->
YSLTITRVEAEDAATYYCQQWSFRPWTFGGGTKLEIK
核酸序列
CAAATTGTTCTCTCCCAGTCTCCAGCAATCCTGTCTGCATCTCCAGGGGAGACGGTCACAATGACTTGCAGGGTCAGTTCAAGTGTAAGTTACATGTACTGGCTCCAACAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACCCTGGATTTATGCCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCTGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCCCTCACAATCACCAGAGTGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGTCAGCAGTGGAGTTTTAGACCGTGGACGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
克隆：28O14
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.124所示，其编码核酸如SEQ ID NO.125所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.126、127、128所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--QVQLQQSGTELARPGASVRMSCKASGYTFRSHTMHWVKQRPGQGLEWIGYINPSTGYINYNQKFKDKAT------------FR3------------>CDR3<---FR4--->
LTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARSNYSYYYGMDYWGQGTSVTVSS
核酸序列
CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGACTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAGGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTAGGAGTCACACGATGCACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGACAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCACTGGTTATATTAATTACAATCAGAAGTTCAAGGACAAGGCCACATTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAAGTAACTACTCTTATTACTATGGTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.129所示，其编码核酸如SEQ ID NO.130所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.131、132、133所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSHKFMSTSVGDRVTITCKASQDVNTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTFTISSLQAEDLAVYYCQQHYNIPLTFGAGTKLELK
核酸序列
GACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTGGGAGACAGGGTCACCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTAAATACTGCTGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGACAATCTCCTAAACTACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTACACTGGGGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATCTGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCAGTTTACAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAACATTATAATATTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
将上述抗体的轻链可变区克隆入含有人轻链恒定区的载体，将重链可变区克隆入含有人重链恒定区的载体，质粒共转染CHO-S细胞，完整的IgG抗体经表达分泌入培养基中，37℃5％CO2 125rpm表达7天后，收集上清，采用Protein A层析纯化得到嵌合体IgG，通过分光光度法测定IgG的浓度。对照抗体17D20_3521N11(OMS646)按文献US20120282263合成。
按照实施例1的方法，检测各嵌合抗体的对裂解C4反应的抑制活性，读取OD450nm的值，收集数据后使用GraphPad Prism 5软件计算结果。结果如图3所示，嵌合体10L3、3B9、16A17、4F18、25L15、28O14和1B2在C4裂解活性测定中，对MASP-2的抑制活性显著强于对照抗体。
按照实施例1的方法，对筛选出来的优势嵌合抗体进行C3转化酶活性的抑制试验，收集数据后使用GraphPad Prism 5软件计算结果。结果如图4所示，在C3转化酶活性试验中，优势嵌合体10L3、3B9、16A17、4F18、25L15、28O14和1B2显示出极强的抑制活性，显著强于对照抗体。
亲和力评价
在96孔酶标板上包被1μg/mL的人MASP-2D4-6重组蛋白，4℃孵育过夜。2％脱脂牛奶室温封闭1小时，加入梯度稀释的MASP-2抗体——嵌合体10L3、3B9、16A17、4F18、25L15、28O14和1B2(起始浓度为30μg/ml，1:4梯度稀释)，室温孵育60分钟，加入1:4000比例稀释的Goat anti-human Fc-HRP，室温孵育60分钟。TMB显色10分钟，加入浓硫酸终止反应，测定OD450nm，使用Graph Pad Prism 5软件计算结果。
结果如图5所示，嵌合体抗体与人、食蟹猴、大鼠、小鼠MASP-2均有结合(表2)。
表2 MASP-2抗体与各种属蛋白的结合
EC50(nM) 人MASP-2 食蟹猴MASP-2 大鼠MASP-2 小鼠MASP-2
1B2 0.015 0.014 1.439 0.947
3B9 0.025 0.038 1.624 4.393
4F18 0.004 0.003 0.127 0.287
10L3 0.022 0.016 30.19 30.90
16A17 0.014 0.014 4.296 1.973
25L15 0.012 0.008 0.021 0.023
28O14 0.033 0.043 - -
采用表面等离子共振技术(SPR/Biacore T200)，将0.1μg/ml的抗体捕获到Protein A芯片表面，设置捕获时间40秒，流速为10μl/min，芯片用缓冲液冲洗至基线平稳，再将梯度稀释的抗原以30μl/min的流速流过芯片，设置结合时间120秒，解离时间600秒，以Langmuir 1:1kinetics模式拟合得到平衡解离常数(KD)。候选抗体与各种属MASP-2抗原的亲和力如表3所示。
表3 MASP-2抗体与各种属蛋白的亲和力
KD(nM) 人MASP-2 食蟹猴MASP-2 大鼠MASP-2 小鼠MASP-2
1B2 0.002 0.078 微弱 632
3B9 0.067 0.051 1043 476
4F18 0.108 24.76 2471 218
10L3 0.070 1.290 微弱 214
16A17 0.008 0.063 微弱 487
25L15 0.120 0.920 167 499
28O14 0.090 0.010 162 767
对照抗体 21.1 8.750 88.5 225
实施例4、噬菌体抗体文库构建和筛选
取实施例3中得到的部分免疫小鼠B细胞，提取总RNA，分别利用轻、重链特异性引物逆转录得到抗体cDNA文库。以可变区引物特异扩增抗体可变区片段，经酶切克隆到噬菌体质粒，构建基于M13噬菌体的抗体Fab噬菌体展示文库，库容为1×1010。
采用传统噬菌体淘洗法进行文库筛选。在免疫管(Immuno tube)上包被MASP-2D4-6重组蛋白，每个筛选反应加入约1×1012噬菌体进行孵育和淘洗。经过2轮淘洗，挑取单克隆，接种至96孔U形板中进行培养和诱导表达，取培养上清对MASP-2重组蛋白进行ELISA检测。共得到494个可交叉识别人、食蟹猴、大鼠和小鼠MASP-2的单克隆Fab抗体，其中34个克隆可抑制MASP-2催化的C4沉积(图6)。
将上述具有抑制活性的Fab克隆重新诱导表达后，纯化得到Fab抗体，通过C4裂解活性测定检测MASP-2抗体的抑制活性。结果如图7所示，其中单克隆抗体3H6、14F11、16B11、20C8、21A3和21B1在浓度大于0.01μg/ml时，对MASP-2催化C4b沉积的抑制活性最为显著。
采用表面等离子共振技术(SPR/Biacore T200)，利用Protein A芯片捕获Anti-Flag抗体，将10μg/ml含Flag标签的纯化Fab抗体捕获到芯片表面，设置捕获时间40秒，流速为10μl/min，芯片用缓冲液冲洗至基线平稳，再将梯度稀释的MASP-2抗原作为分析物依次注入，分别测定Fab与不同种属抗原之间的亲和力。数据通过Biacore T200 Evaluationsoftware 3.1软件，以Langmuir 1:1kinetics模式拟合。表4显示单抗16B11和14F11与各种属MASP-2抗原的亲和力。
表4 MASP-2抗体(Fab)与抗原的亲和力
Figure BDA0002839152340000231
通过Sanger测序法得到Fab抗体的可变区序列，如下：
表5、MASP-2鼠源抗体的可变区序列
Figure BDA0002839152340000232
克隆：3H6
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.134所示，其编码核酸如SEQ ID NO.135所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.136、137、138所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--QVQLQQSGTELARPGASVKMSCKASGYTFATYSIHWVKQRPGQGLEWIGYINPSSGYTNYNQKFRDKAT------------FR3------------>CDR3<---FR4--->
LTADRSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYYCARVYYTFYHAMDYWGQGTSVTVSS
核酸序列
CAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGACTGAACTGGCAAGACCTGGGGCCTCAGTGAAGATGTCCTGCAAGGCTTCTGGCTACACCTTTGCTACCTACTCGATACACTGGGTAAAACAGAGGCCTGGGCAGGGTCTGGAATGGATTGGATACATTAATCCTAGCAGTGGTTATACTAATTACAATCAGAAGTTCAGGGACAAGGCCACATTGACTGCAGACAGATCCTCCAACACAGCCTACATGCAACTGAGCAGCCTGACATCTGAGGACTCTGCAGTCTATTACTGTGCAAGAGTCTACTATACTTTTTACCATGCTATGGACTACTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.129所示，其编码核酸如SEQ ID NO.130所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.131、132、133所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSHKFMSTSVGDRVTITCKASQDVNTAVAWYQQKPGQSPKLLIYSASYRYTGVPDRFTGSGSGT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTFTISSLQAEDLAVYYCQQHYNIPLTFGAGTKLELK
核酸序列
GACATTGTGATGACCCAGTCTCACAAATTCATGTCCACATCAGTGGGAGACAGGGTCACCATCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTAAATACTGCTGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGACAATCTCCTAAACTACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGTACACTGGGGTCCCTGATCGCTTCACTGGCAGTGGATCTGGGACGGATTTCACTTTCACCATCAGCAGTTTACAGGCTGAAGACCTGGCAGTTTATTACTGTCAGCAACATTATAATATTCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：16B11
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.139所示，其编码核酸如SEQ ID NO.140所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、141所示。<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--QMQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGY ISYSGRTSYNPSLKSRIS-----------FR3-------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCARHYGDYWGQGTTLTVSS
核酸序列
CAGATGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGCTACAGTGGTAGGACTAGCTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGACACTACGGAGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.142所示，其编码核酸如SEQ ID NO.143所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.144、145、146所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSQKLMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKALIYSASYRNSGVPDRFTGSGSGT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTLTISNVQSEDLAEYFCQQFNTNPLTFGSGTKLEIK
核酸序列
GACATTGTGATGACTCAGTCTCAAAAACTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGAACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGTTCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCAGCAATTTAACACCAATCCTCTCACGTTCGGCTCGGGGACAAAGTTGGAAATAAAA
克隆：14F11
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.147所示，其编码核酸如SEQ ID NO.148所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.149、150、151所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--QVQLQQSGPQLLRPGASVKISCKASGFSFTNHWIHWVKQRPGQGLEWIGMIDPSDSETGLNQKFRDKAT-----------FR3-------------->CDR3<---FR4--->
LTVDKSSSTAYMHLNSPTSEDSAVYYCARLGIHDGYYIYAMDFWGQGTSVTVSS
核酸序列
CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGCCTCAGCTACTTAGGCCTGGGGCTTCAGTGAAGATATCCTGCAAGGCTTCTGGTTTCTCATTCACCAACCACTGGATACACTGGGTGAAACAGAGGCCTGGACAAGGTCTTGAGTGGATTGGCATGATTGATCCTTCCGATAGTGAAACTGGCCTCAATCAGAAGTTCAGGGACAAGGCCACATTGACTGTAGACAAGTCCTCCAGCACAGCCTACATGCACCTCAACAGCCCGACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTACTGTGCAAGATTGGGAATCCATGATGGTTACTACATCTATGCTATGGACTTTTGGGGTCAAGGAACCTCAGTCACCGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.152所示，其编码核酸如SEQ ID NO.153所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.154、155、156所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------NIVMTQSPKSMSMSVGERVTLSCKASENVGTYVSWYQQKPEQSPKLLIYGASNRYTGVPDRFTGSGSAT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTLTISSVQAEDLADYHCGQSYSYPLTFGAGTKLELK
核酸序列
AACATTGTAATGACCCAATCTCCCAAATCCATGTCCATGTCAGTAGGAGAGAGGGTCACCTTGAGCTGCAAGGCCAGTGAGAATGTGGGTACTTATGTATCCTGGTATCAACAGAAACCAGAGCAGTCTCCTAAACTGCTGATATACGGGGCATCCAACCGGTACACTGGGGTCCCCGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGCAACAGATTTCACTCTGACCATCAGCAGTGTGCAGGCTGAAGACCTTGCAGATTATCACTGTGGACAGAGTTACAGCTATCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：20C8
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.157所示，其编码核酸如SEQ ID NO.158所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、9所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--EVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCSVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRTSYNPSLKSRIS-----------FR3-------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLQLISVTTEDTATYYCARYWGDYWGQGTTLTVSS
核酸序列
GAGGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCTCTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAGCTGGAGTGGATGGGCTACATAAGTTACAGTGGTAGAACTAGCTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGATTTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTATTGTGCAAGATATTGGGGCGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.159所示，其编码核酸如SEQ ID NO.160所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.161、162、14所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSQKFISTSIGDRVSVTCKASQDVGGHVAWFQQRPGQSPKPLIYSATFRHSGVPDRFTGSGSGT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTLTISNLQSEDLAEYVCLQYNSNPLTFGPGTKLELK
核酸序列
GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATCTCCACATCAATAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGGATGTGGGTGGACATGTGGCCTGGTTTCAACAGAGACCCGGGCAATCTCCTAAACCTCTGATTTATTCGGCAACCTTCCGGCACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACGGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGTAATCTACAGTCTGAGGACTTGGCAGAATATGTCTGTCTGCAATATAACAGTAATCCACTCACGTTCGGTCCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：21A3
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.163所示，其编码核酸如SEQ ID NO.164所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、165、9所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRTSYNPYLKSRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCARYWGDYWGQGTTLTVSS
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGCTACAGTGGTCGCACTAGCTACAACCCATATCTCAAAAGTCGAATTTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTACTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGATATTGGGGCGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.166所示，其编码核酸如SEQ ID NO.167所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.144、168、14所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYKQKPGQSPKALIYSASYRHSGVPDRFTGSGSGT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTLTISNVQSEDLAEYFCLQYNSNPLTFGAGTKLELK
核酸序列
GACATTGTGATGACCCAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTATAAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGGCATCCTACCGGCACAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTATTTCTGTCTGCAATATAACAGCAATCCTCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
克隆：21B1
重链VH的氨基酸序列如SEQ ID NO.169所示，其编码核酸如SEQ ID NO.170所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、9所示。
<-------------FR1----------->CDR1<----FR2----->CDR2<--DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYISYSGRTSYNPSLKSRIS------------FR3------------->CDR3<---FR4--->
ITRDTSKNQFFLQLNSVTAEDTATYYCARYWGDYWGQGTTLTVSS
核酸序列
GATGTGCAGCTTCAGGAGTCGGGACCTGGCCTGGTGAAACCTTCTCAGTCTCTGTCCCTCACCTGCACTGTCACTGGCTACTCAATCACCAGTGATTATGCCTGGAACTGGATCCGGCAGTTTCCAGGAAACAAACTGGAGTGGATGGGCTACATAAGCTACAGTGGTCGCACTAGCTACAACCCATCTCTCAAAAGTCGAATCTCTATCACTCGAGACACATCCAAGAACCAGTTCTTCCTGCAGTTGAATTCTGTGACTGCTGAGGACACAGCCACATATTACTGTGCAAGATATTGGGGCGACTACTGGGGCCAAGGCACCACTCTCACAGTCTCCTCA
轻链VK的氨基酸序列如SEQ ID NO.171所示，其编码核酸如SEQ ID NO.172所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.144、173、174所示。
<----------FR1-------->CDR1<-----FR2----->CDR2<------------DIVMTQSQKFMSTSVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWFQQKPGQSPKALIYSTSYRSSGVPDRFTGSGSGT----FR3----------->CDR3<---FR4--->
DFTLTISNVQSEDLAEYFCQQFNSNPLTFGGGTKLELK
核酸序列
GACATTGTGATGACACAGTCTCAAAAATTCATGTCCACATCAGTAGGAGACAGGGTCAGCGTCACCTGCAAGGCCAGTCAGAATGTGGGTACTAATGTAGCCTGGTTTCAACAGAAACCAGGGCAATCTCCTAAAGCACTGATTTACTCGACATCCTACCGGTCCAGTGGAGTCCCTGATCGCTTCACAGGCAGTGGATCTGGGACAGATTTCACTCTCACCATCAGCAATGTGCAGTCTGAAGACTTGGCAGAGTACTTCTGTCAGCAATTTAACAGCAATCCTCTCACGTTCGGAGGGGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
实施例5、MASP-2抗体的人源化
选择亲和力高、活性较强的鼠抗28O14、3H6和16B11进行可变区序列人源化改造。首先将克隆28O14重链CDR3糖基化位点NYS，进行定点突变，突变体在E.coli.原核表达成Fab，亲和力检测显示，28O14重链CDR3糖基化位点去除后，第102位由丝氨酸突变为丙氨酸的S-A突变体(Ala102)不影响MASP-2结合活性(如图8所示)。
将鼠抗体序列与人抗体胚系序列进行比对，找出同源性好、维持抗体结构核心的关键氨基酸序列完全相同、同时在人体出现频率高的人胚系轻链基因，进行鼠抗体CDR移植；利用计算机进行同源建模，分析CDR区及其周边框架氨基酸序列，避免分子表面电荷或疏水区域集中分布。人源化设计共得到3个重链和6个轻链16B11变体，4个重链和1个轻链3H6变体，4个重链和1个轻链28O14变体，以及3个重链和6个轻链16B11变体。
人源化序列如下：
表6、MASP-2人源化源抗体的重链可变区序列
Figure BDA0002839152340000261
表7、MASP-2人源化源抗体的轻链可变区序列
Figure BDA0002839152340000262
h16B11：
h16B11 H1
h16B11 H1的氨基酸序列如SEQ ID NO.175所示，其编码核酸如SEQ ID NO.176所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、141所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QMQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWIGYISYSGRTSYNPSLKSRVTISRD----------FR3------------>CDR3<----FR4--->
TSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHYGDYWGQGTLVTVSS
核酸序列
CAGATGCAGCTGCAAGAGTCTGGACCTGGACTGGTCAAGCCCAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCCGGCTACAGCATCACAAGCGACTACGCCTGGAACTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAAGGCCTCGAGTGGATCGGCTACATCAGCTACAGCGGCAGAACCAGCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCAGAGACACCAGCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACAGCCGTGTACTACTGCGCTAGACACTACGGCGATTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTGTCATCT
h16B11 H2
h16B11 H2的氨基酸序列如SEQ ID NO.177所示，其编码核酸如SEQ ID NO.178所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、141所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWIGYISYSGRTSYNPSLKSRVTISRD----------FR3------------->CDR3<----FR4--->
TSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHYGDYWGQGTLVTVSS
核酸序列
CAGCTCCAGCTGCAAGAGTCTGGACCTGGACTGGTCAAGCCCAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCCGGCTACAGCATCACAAGCGACTACGCCTGGAACTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAAGGCCTCGAGTGGATCGGCTACATCAGCTACAGCGGCAGAACCAGCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCAGAGACACCAGCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACAGCCGTGTACTACTGCGCTAGACACTACGGCGATTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTGTCATCT
h16B11 H3
h16B11 H3的氨基酸序列如SEQ ID NO.179所示，其编码核酸如SEQ ID NO.180所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.7、17、141所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QLQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITSDYAWNWIRQPPGKGLEWIGYISYSGRTSYNPSLKSRVTISVD----------FR3------------->CDR3<----FR4--->TSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARHYGDYWGQGTLVTVSS
核酸序列
CAGCTCCAGCTGCAAGAGTCTGGACCTGGACTGGTCAAGCCCAGCGAGACACTGAGCCTGACCTGTACCGTGTCCGGCTACAGCATCACAAGCGACTACGCCTGGAACTGGATCAGACAGCCTCCTGGCAAAGGCCTCGAGTGGATCGGCTACATCAGCTACAGCGGCAGAACCAGCTACAACCCCAGCCTGAAGTCCAGAGTGACCATCAGCgtAGACACCAGCAAGAACCAGTTCTCCCTGAAGCTGAGCAGCGTGACAGCCGCCGATACAGCCGTGTACTACTGCGCTAGACACTACGGCGATTACTGGGGCCAGGGAACCCTGGTCACAGTGTCATCT
h3H6：
h3H6 H1
h3H6 H1的氨基酸序列如SEQ ID NO.181所示，其编码核酸如SEQ ID NO.182所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.136、183、138所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFATYSIHWVRQAPGQGLEWMGYINPSSGYTNYNQKFQGRVTLTAD--------FR3-------------->CDR3<----FR4--->KSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVYYTFYHAMDYWGQGTTVTVSS
核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCAGCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCTACACCTTCGCCACCTACAGCATCCACTGGGTCCGACAGGCTCCAGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGCTACATCAACCCCAGCTCTGGCTACACCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCCGCGTGACCcTCACAGCCGACaAGTCTACAAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGTGTACTACACATTCTACCACGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTTAGCTCT
h3H6 H2
h3H6 H2的氨基酸序列如SEQ ID NO.184所示，其编码核酸如SEQ ID NO.185所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.136、183、138所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFATYSIHWVRQAPGQGLEWMGYINPSSGYTNYNQKFQGRVTLTAD--------FR3-------------->CDR3<----FR4--->
ESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVYYTFYHAMDYWGQGTTVTVSS核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCAGCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCTACACCTTCGCCACCTACAGCATCCACTGGGTCCGACAGGCTCCAGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGCTACATCAACCCCAGCTCTGGCTACACCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCCGCGTGACCcTCACAGCCGACGAGTCtacAAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGTGTACTACACATTCTACCACGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTTAGCTCT
h3H6 H3
h3H6 H3的氨基酸序列如SEQ ID NO.186所示，其编码核酸如SEQ ID NO.187所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.136、183、138所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFATYSIHWVRQAPGQGLEWMGYINPSSGYTNYNQKFQGRVTITAD--------FR3-------------->CDR3<----FR4--->
KSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVYYTFYHAMDYWGQGTTVTVSS
核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCAGCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCTACACCTTCGCCACCTACAGCATCCACTGGGTCCGACAGGCTCCAGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGCTACATCAACCCCAGCTCTGGCTACACCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCCGCGTGACCATCACAGCCGACaAGTCTACAAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGTGTACTACACATTCTACCACGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTTAGCTCT
h3H6 H4
h3H6 H4的氨基酸序列如SEQ ID NO.188所示，其编码核酸如SEQ ID NO.189所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.136、183、138所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFATYSIHWVRQAPGQGLEWMGYINPSSGYTNYNQKFQGRVTITAD--------FR3-------------->CDR3<----FR4--->
ESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARVYYTFYHAMDYWGQGTTVTVSS核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCAGCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCTACACCTTCGCCACCTACAGCATCCACTGGGTCCGACAGGCTCCAGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGCTACATCAACCCCAGCTCTGGCTACACCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCCGCGTGACCATCACAGCCGACGAGTCTACAAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAGTGTACTACACATTCTACCACGCCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACAACAGTGACCGTTAGCTCT
h28O14：
h28O14 H1
h28O14 H1的氨基酸序列如SEQ ID NO.190所示，其编码核酸如SEQ ID NO.191所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.126、192、128所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFRSHTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSTGYINYNQKFQGRVTLTAD--------FR3-------------->CDR3<----FR4--->KSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSNYAYYYGMDYWGQGTTVTVSS
核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCAGCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCTACACCTTCAGATCCCACACCATGCACTGGGTCCGACAGGCTCCAGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGCTACATCAACCCCAGCACCGGCTATATCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCCGCGTGACCcTCACAGCCGACaAGTCTACAAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAAGCAACTACGCCTACTACTACGGCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACAGTCTCTTCT
h28O14 H2
h28O14 H2的氨基酸序列如SEQ ID NO.193所示，其编码核酸如SEQ ID NO.194所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.126、192、128所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFRSHTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSTGYINYNQKFQGRVTLTAD--------FR3-------------->CDR3<----FR4--->ESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSNYAYYYGMDYWGQGTTVTVSS
核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCAGCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCTACACCTTCAGATCCCACACCATGCACTGGGTCCGACAGGCTCCAGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGCTACATCAACCCCAGCACCGGCTATATCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCCGCGTGACCcTCACAGCCGACGAGTCtacAAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAAGCAACTACGCCTACTACTACGGCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACAGTCTCTTCT
h28O14 H3
h28O14 H3的氨基酸序列如SEQ ID NO.195所示，其编码核酸如SEQ ID NO.196所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.126、192、128所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFRSHTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSTGYINYNQKFQGRVTITAD--------FR3-------------->CDR3<----FR4--->
KSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSNYAYYYGMDYWGQGTTVTVSS核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCAGCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCTACACCTTCAGATCCCACACCATGCACTGGGTCCGACAGGCTCCAGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGCTACATCAACCCCAGCACCGGCTATATCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCCGCGTGACCATCACAGCCGACaAGTCTACAAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAAGCAACTACGCCTACTACTACGGCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACAGTCTCTTCT
h28O14 H4
h28O14 H4的氨基酸序列如SEQ ID NO.197所示，其编码核酸如SEQ ID NO.198所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.126、192、128所示。
<-------------FR1------------->CDR1<-----FR2----->CDR2<-------QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFRSHTMHWVRQAPGQGLEWMGYINPSTGYINYNQKFQGRVTITAD--------FR3-------------->CDR3<----FR4--->ESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSNYAYYYGMDYWGQGTTVTVSS
核酸序列
CAGGTTCAGCTGGTTCAGTCTGGCGCCGAAGTGAAGAAACCTGGCAGCAGCGTGAAGGTGTCCTGCAAGGCTAGCGGCTACACCTTCAGATCCCACACCATGCACTGGGTCCGACAGGCTCCAGGACAGGGACTTGAGTGGATGGGCTACATCAACCCCAGCACCGGCTATATCAACTACAACCAGAAATTCCAGGGCCGCGTGACCATCACAGCCGACGAGTCTACAAGCACCGCCTACATGGAACTGAGCAGCCTGAGAAGCGAGGACACCGCCGTGTACTACTGCGCCAGAAGCAACTACGCCTACTACTACGGCATGGACTACTGGGGCCAGGGCACCACAGTGACAGTCTCTTCT
h16B11：
h16B11 K1
h16B11 K1的氨基酸序列如SEQ ID NO.199所示，其编码核酸如SEQ ID NO.200所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.201、202、146所示。
<----------FR1--------->CDR1<-----FR2------>CDR2<----------------DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNVGTNVAWYQQKPGKAPKALIYSASYRESGVPSRFSGSGSGTDFTL--FR3---------->CDR3<---FR4--->TISSLQPEDFATYFCQQFNTNPLTFGGGTKVEIK
核酸序列
GACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATCACCTGTAGAGCCAGCCAGAACGTGGGCACAAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAGgcGCTGATCTACAGCGCCAGCTAcAGAgAGAGCGGCGTGCCATCTAGATTCAGCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCTCTAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGCCAGCAGTTCAACACAAACCCTCTGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
h16B11 K2
h16B11 K2的氨基酸序列如SEQ ID NO.203所示，其编码核酸如SEQ ID NO.204所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.201、202、146所示。
<----------FR1--------->CDR1<-----FR2------>CDR2<----------------DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNVGTNVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRESGVPSRFSGSGSGTDFTL--FR3---------->CDR3<---FR4--->TISSLQPEDFATYFCQQFNTNPLTFGGGTKVEIK
核酸序列
GACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATCACCTGTAGAGCCAGCCAGAACGTGGGCACAAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAGCTGCTGATCTACAGCGCCAGCTACAGAgAGAGCGGCGTGCCATCTAGATTCAGCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCTCTAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGCCAGCAGTTCAACACAAACCCTCTGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
h16B11 K3
h16B11 K3的氨基酸序列如SEQ ID NO.205所示，其编码核酸如SEQ ID NO.206所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.201、207、146所示。
<----------FR1--------->CDR1<-----FR2------>CDR2<----------------DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQNVGTNVAWYQQKPGKAPKALIYSASYRQSGVPSRFSGSGSGTDFTL--FR3---------->CDR3<---FR4--->TISSLQPEDFATYFCQQFNTNPLTFGGGTKVEIK
核酸序列
GACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATCACCTGTAGAGCCAGCCAGAACGTGGGCACAAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCTCCCAAGgcGCTGATCTACAGCGCCAGCTACAGACAGAGCGGCGTGCCATCTAGATTCAGCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCTCTAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCTACCTACTTCTGCCAGCAGTTCAACACAAACCCTCTGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
h16B11 K4
h16B11 K4的氨基酸序列如SEQ ID NO.208所示，其编码核酸如SEQ ID NO.209所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.201、202、146所示。
<----------FR1--------->CDR1<-----FR2------>CDR2<----------------EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQNVGTNVAWYQQKPGQAPRALIYSASYRESGIPARFSGSGSGTEFTL--FR3---------->CDR3<---FR4--->TISSLQSEDFAVYFCQQFNTNPLTFGGGTKVEIK
核酸序列
GAGATCGTGaTGACACAGAGCCCCGCCACACTGAGTGTGTCTCCAGGCGAAAGAGCTACCCTGAGCTGTAGAGCCTCTCAGAACGTGGGCACAAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGAgcGCTGATCTACAGCGCCAGCTACAGAgagTCTGGCATCCCTGCTAGATTCAGCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGAGCGAGGACTTCGCCGTGTACTTCTGCCAGCAGTTCAACACAAACCCTCTGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
h16B11 K5
h16B11 K5的氨基酸序列如SEQ ID NO.210所示，其编码核酸如SEQ ID NO.211所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.201、202、146所示。
<----------FR1--------->CDR1<-----FR2------>CDR2<----------------EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQNVGTNVAWYQQKPGQAPRLLIYSASYRESGIPARFSGSGSGTEFTL--FR3---------->CDR3<---FR4--->TISSLQSEDFAVYFCQQFNTNPLTFGGGTKVEIK
核酸序列
GAGATCGTGaTGACACAGAGCCCCGCCACACTGAGTGTGTCTCCAGGCGAAAGAGCTACCCTGAGCTGTAGAGCCTCTCAGAACGTGGGCACAAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGACTGCTGATCTACAGCGCCAGCTACAGAgagTCTGGCATCCCTGCTAGATTCAGCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGAGCGAGGACTTCGCCGTGTACTTCTGCCAGCAGTTCAACACAAACCCTCTGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
h16B11 K6
h16B11 K6的氨基酸序列如SEQ ID NO.212所示，其编码核酸如SEQ ID NO.213所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.201、207、146所示。
<----------FR1--------->CDR1<-----FR2------>CDR2<----------------EIVMTQSPATLSVSPGERATLSCRASQNVGTNVAWYQQKPGQAPRALIYSASYRQSGIPARFSGSGSGTEFTL--FR3---------->CDR3<---FR4--->
TISSLQSEDFAVYFCQQFNTNPLTFGGGTKVEIK核酸序列
GAGATCGTGaTGACACAGAGCCCCGCCACACTGAGTGTGTCTCCAGGCGAAAGAGCTACCCTGAGCTGTAGAGCCTCTCAGAACGTGGGCACAAACGTGGCCTGGTATCAGCAGAAGCCTGGACAGGCTCCCAGAgcGCTGATCTACAGCGCCAGCTACAGAcagTCTGGCATCCCTGCTAGATTCAGCGGCTCTGGCTCTGGCACCGAGTTCACCCTGACAATCAGCAGCCTGCAGAGCGAGGACTTCGCCGTGTACTTCTGCCAGCAGTTCAACACAAACCCTCTGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
h28O14：
h28O14 K1
h28O14 K1的氨基酸序列如SEQ ID NO.214所示，其编码核酸如SEQ ID NO.215所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.216、132、133所示。
<----------FR1--------->CDR1<-----FR2------>CDR2<----------------DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTL--FR3---------->CDR3<---FR4--->TISSLQPEDFATYYCQQHYNIPLTFGGGTKVEIK
核酸序列
GACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATCACCTGTAGAGCCAGCCAGGACGTGAACACAGCCGTGGCTTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACAGCGCCAGCTACAGATACACCGGCGTGCCCTCTAGATTCAGCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCTCTAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGCACTACAACATCCCTCTGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
h3H6 K：
h3H6 K1
h3H6 K1的氨基酸序列如SEQ ID NO.214所示，其编码核酸如SEQ ID NO.215所示，其CDR1、CDR2和CDR3分别如SEQ ID NO.216、132、133所示。
<----------FR1--------->CDR1<-----FR2------>CDR2<----------------DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTL--FR3---------->CDR3<---FR4--->TISSLQPEDFATYYCQQHYNIPLTFGGGTKVEIK
核酸序列
GACATCCAGATGACACAGAGCCCTAGCAGCCTGTCTGCCAGCGTGGGAGACAGAGTGACCATCACCTGTAGAGCCAGCCAGGACGTGAACACAGCCGTGGCTTGGTATCAGCAGAAGCCTGGCAAGGCCCCTAAGCTGCTGATCTACAGCGCCAGCTACAGATACACCGGCGTGCCCTCTAGATTCAGCGGCTCTGGCTCTGGCACCGACTTCACCCTGACAATCTCTAGCCTGCAGCCTGAGGACTTCGCCACCTACTACTGCCAGCAGCACTACAACATCCCTCTGACCTTCGGCGGAGGCACCAAGGTGGAAATCAAG
将轻、重链分别进行全序列合成后，克隆到含有抗体kappa链恒定区Ckappa或人IgG4恒定区CH1-CH3的真核表达载体，将轻、重链质粒进行组合配对后，转染CHO-S细胞，37℃表达5-6天，收取培养上清，通过Protein A柱进行纯化。
实施例6、人源化抗体的MASP-2抑制活性
C4裂解活性测定
按实施例1中C4裂解测定法，将不同浓度的MASP-2抗体(起始浓度为30μg/ml，5倍梯度稀释，共稀释9个梯度)，按每孔50μl加入反应孔，放于4℃中反应30分钟。加入50μl 2μg/ml C4纯蛋白(CompTech)，37℃恒温培养箱中反应90分钟，加入C4c抗体检测C4b沉积。由图9A、9B和表8可知，人源化抗体均能显著抑制MASP-2活性。
表8、MASP-2人源化抗体对C4b沉积的抑制活性
Figure BDA0002839152340000301
Figure BDA0002839152340000311
C3转化酶活性测定
按实施例1中C3转化酶活性测定法，将不同浓度的MASP-2抗体(起始浓度为30μg/ml，5倍梯度稀释，共稀释9个梯度)，按每孔50μl加入反应孔，37℃反应90分钟。加入1:500C3b抗体，检测C3b沉积。由图10A、10B、10C和表9可知，各人源化抗体均能抑制C3b的沉积。
表9、MASP-2人源化抗体对C3b沉积的抑制活性
人源化抗体 重链可变区 轻链可变区 IC50(nM)
h3H6 H1K1 h3H6 H1 h3H6 K1 0.030
h3H6 H2K1 h3H6 H2 h3H6 K1 0.151
h3H6 H3K1 h3H6 H3 h3H6 K1 0.034
h3H6 H4K1 h3H6 H4 h3H6 K1 0.151
h28O14H1K1 h28O14 H1 h28O14 K1 0.146
h28O14H2K1 h28O14 H2 h28O14 K1 0.483
h28O14H3K1 h28O14 H3 h28O14 K1 0.161
h28O14H4K1 h28O14 H4 h28O14 K1 0.506
h16B11H1K1 h16B11 H1 h16B11 K1 0.014
h16B11H1K2 h16B11 H1 h16B11 K2 0.040
h16B11H1K3 h16B11 H1 h16B11 K3 0.023
h16B11H2K3 h16B11 H2 h16B11 K3 0.018
h16B11H2K1 h16B11 H2 h16B11 K1 0.017
h16B11H2K2 h16B11 H2 h16B11 K2 0.028
h16B11H3K1 h16B11 H3 h16B11 K1 0.060
h16B11H3K2 h16B11 H3 h16B11 K2 0.399
h16B11H3K3 h16B11 H3 h16B11 K3 0.112
h16B11H1K4 h16B11 H1 h16B11 K4 0.015
h16B11H1K5 h16B11 H1 h16B11 K5 0.024
h16B11H1K6 h16B11 H1 h16B11 K6 0.018
h16B11H2K4 h16B11 H2 h16B11 K4 0.015
h16B11H2K5 h16B11 H2 h16B11 K5 0.032
h16B11H2K6 h16B11 H2 h16B11 K6 0.018
h16B11H3K4 h16B11 H3 h16B11 K4 0.052
h16B11H3K5 h16B11 H3 h16B11 K5 0.440
h16B11H3K6 h16B11 H3 h16B11 K6 0.071
对照抗体 3.692
实施例7、MASP-2人源化抗体的亲和力
(1)ELISA检测人源化MASP-2抗体对各种属抗原的亲和力
在96孔酶标板上包被1μg/mL的人MASP-2D4-6重组蛋白，4℃孵育过夜。2％脱脂牛奶室温封闭1小时，加入梯度稀释的MASP-2抗体(起始浓度为30μg/ml，1:4梯度稀释)，室温孵育60分钟，加入1:4000比例稀释的山羊抗-人Fc-HRP，室温孵育60分钟。TMB显色10分钟，加入浓硫酸终止反应，测定OD450nm，使用Graph Pad Prism 5软件计算结果。
结果如图11所示，MASP-2人源化抗体与人、食蟹猴、大鼠、小鼠MASP-2均有结合，且亲和力相当。
(2)BIAcore检测人源化抗体对人与小鼠MASP-2的亲和力
将0.1μg/ml的抗体捕获到Protein A芯片表面，设置捕获时间40秒，流速为10μl/min，芯片用缓冲液冲洗至基线平稳，再将梯度稀释的抗原以30μl/min的流速流过芯片，设置结合时间120秒，解离时间600秒，拟合得到平衡解离常数(KD)。亲和力测定数值见表10。
表10、MASP-2抗体与MASP-2的亲和力
Figure BDA0002839152340000321
实施例7、志贺毒素2诱导小鼠溶血性尿毒综合征模型
以STX2的cDNA质粒(Sino Biological，货号：EG40019-G)为模板，分别PCR扩增E.coli O157:H7的STX2A(Arg23-Lys319)和STX2B(Ala20-Asp89)基因片段，克隆到原核表达质粒中，其中STX2A蛋白N端融合twin strep标签以便于纯化，同时二者之间加入肠激酶切割位点DDDDK。将构建好的STX2表达质粒转化至TG1大肠杆菌感受态细胞中，挑取单克隆至细菌培养基中，加入IPTG诱导培养过夜，收集菌体，先后加入PPB和5mM MgSO4溶液，裂解细菌细胞壁，离心收集外周质腔中的蛋白表达溶液，经Strep-TactinX(Sino HaiGene，货号：C0402)纯化得到志贺毒素STX2蛋白，加入EK肠激酶至蛋白收集液中，25℃孵育过夜，切除twin strep标签。
选择18g左右的C57 BL/6雌性小鼠，分为MASP-2抗体0mg/kg、3/mg/kg、10mg/kg和30mg/kg共4个剂量组，每组7只。提前2小时尾静脉注射抗MASP-2抗体h16B11 H2K4(100μl)，后腹腔注射LPS(5μg/只，L6136-Sigma)和STX2(10ng/只)。给药后60小时开始监测小鼠的存活率，到达HUS病理的昏睡阶段就进行处死。结果如图12所示，抗MASP-2抗体能够明显延长小鼠的存活时间，且有剂量相关性。
SEQUENCE LISTING
<110> 康诺亚生物医药科技（成都）有限公司
<120> 一种补体抑制剂的开发和应用
<130> MTI20213
<160> 216
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 397
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
His His His His His His Ala Ser Gln Pro Cys Pro Tyr Pro Met Ala
1 5 10 15
Pro Pro Asn Gly His Val Ser Pro Val Gln Ala Lys Tyr Ile Leu Lys
20 25 30
Asp Ser Phe Ser Ile Phe Cys Glu Thr Gly Tyr Glu Leu Leu Gln Gly
35 40 45
His Leu Pro Leu Lys Ser Phe Thr Ala Val Cys Gln Lys Asp Gly Ser
50 55 60
Trp Asp Arg Pro Met Pro Ala Cys Ser Ile Val Asp Cys Gly Pro Pro
65 70 75 80
Asp Asp Leu Pro Ser Gly Arg Val Glu Tyr Ile Thr Gly Pro Gly Val
85 90 95
Thr Thr Tyr Lys Ala Val Ile Gln Tyr Ser Cys Glu Glu Thr Phe Tyr
100 105 110
Thr Met Lys Val Asn Asp Gly Lys Tyr Val Cys Glu Ala Asp Gly Phe
115 120 125
Trp Thr Ser Ser Lys Gly Glu Lys Ser Leu Pro Val Cys Glu Pro Val
130 135 140
Cys Gly Leu Ser Ala Arg Thr Thr Gly Gly Arg Ile Tyr Gly Gly Gln
145 150 155 160
Lys Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gln Val Leu Ile Leu Gly Gly
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Thr Thr Ala Ala Gly Ala Leu Leu Tyr Asp Asn Trp Val Leu Thr Ala
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Ala His Ala Val Tyr Glu Gln Lys His Asp Ala Ser Ala Leu Asp Ile
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Arg Met Gly Thr Leu Lys Arg Leu Ser Pro His Tyr Thr Gln Ala Trp
210 215 220
Ser Glu Ala Val Phe Ile His Glu Gly Tyr Thr His Asp Ala Gly Phe
225 230 235 240
Asp Asn Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Asn Asn Lys Val Val Ile Asn
245 250 255
Ser Asn Ile Thr Pro Ile Cys Leu Pro Arg Lys Glu Ala Glu Ser Phe
260 265 270
Met Arg Thr Asp Asp Ile Gly Thr Ala Ser Gly Trp Gly Leu Thr Gln
275 280 285
Arg Gly Phe Leu Ala Arg Asn Leu Met Tyr Val Asp Ile Pro Ile Val
290 295 300
Asp His Gln Lys Cys Thr Ala Ala Tyr Glu Lys Pro Pro Tyr Pro Arg
305 310 315 320
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325 330 335
Lys Asp Ser Cys Arg Gly Asp Ala Gly Gly Ala Leu Val Phe Leu Asp
340 345 350
Ser Glu Thr Glu Arg Trp Phe Val Gly Gly Ile Val Ser Trp Gly Ser
355 360 365
Met Asn Cys Gly Glu Ala Gly Gln Tyr Gly Val Tyr Thr Lys Val Ile
370 375 380
Asn Tyr Ile Pro Trp Ile Glu Asn Ile Ile Ser Asp Phe
385 390 395
<210> 2
<211> 397
<212> PRT
<213> Macaca fascicularis
<400> 2
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1 5 10 15
Pro Pro Asn Gly His Leu Ser Pro Val Gln Ala Lys Tyr Ile Leu Lys
20 25 30
Asp Ser Phe Ser Ile Phe Cys Glu Pro Gly Tyr Glu Leu Leu Gln Gly
35 40 45
His Leu Pro Leu Lys Ser Phe Ala Ala Val Cys Gln Lys Asp Gly Ser
50 55 60
Trp Asp Gln Pro Met Pro Ser Cys Ser Ile Val Asp Cys Gly Pro Pro
65 70 75 80
Asp Asp Leu Pro Ser Gly Arg Val Glu Tyr Ile Thr Gly Pro Glu Val
85 90 95
Thr Thr Tyr Lys Ala Val Ile Gln Tyr Ser Cys Glu Glu Thr Phe Tyr
100 105 110
Thr Met Lys Val Asn Asp Gly Lys Tyr Val Cys Glu Ala Asp Gly Phe
115 120 125
Trp Thr Ser Ser Lys Gly Glu Arg Ser Pro Pro Val Cys Glu Pro Val
130 135 140
Cys Gly Leu Ser Ala Arg Thr Thr Gly Gly Arg Ile Tyr Gly Gly Gln
145 150 155 160
Lys Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gln Val Leu Ile Leu Gly Gly
165 170 175
Ser Thr Ala Ala Gly Ala Leu Leu Tyr Asp Asn Trp Val Leu Thr Ala
180 185 190
Ala His Ala Ile Tyr Glu Gln Lys His Asp Ala Ser Ser Leu Asp Ile
195 200 205
Arg Leu Gly Ala Leu Lys Arg Leu Ser Pro His Tyr Thr Gln Ala Trp
210 215 220
Ala Glu Ala Val Phe Ile His Glu Gly Tyr Thr His Asp Ala Gly Phe
225 230 235 240
Asp Asn Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Asn Asn Lys Val Val Ile Asn
245 250 255
Ser Asn Ile Thr Pro Ile Cys Leu Pro Arg Lys Glu Ala Glu Ser Phe
260 265 270
Met Arg Thr Asp Asp Ile Gly Thr Ala Ser Gly Trp Gly Leu Thr Gln
275 280 285
Arg Gly Leu Leu Ala Arg Asn Leu Met Tyr Val Asp Ile Pro Ile Val
290 295 300
Asp His Gln Lys Cys Thr Ala Ala Tyr Glu Lys Pro Pro Tyr Ser Gly
305 310 315 320
Gly Ser Val Thr Ala Asn Met Leu Cys Ala Gly Leu Glu Ser Gly Gly
325 330 335
Lys Asp Ser Cys Arg Gly Asp Ala Gly Gly Ala Leu Val Phe Leu Asp
340 345 350
Asn Glu Thr Gln Arg Trp Phe Val Gly Gly Ile Val Ser Trp Gly Ser
355 360 365
Met Asn Cys Gly Glu Ala Gly Gln Tyr Gly Val Tyr Thr Lys Val Ile
370 375 380
Asn Tyr Ile Pro Trp Ile Lys Asn Ile Ile Ser Asn Phe
385 390 395
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<211> 396
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 3
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1 5 10 15
Pro Pro Asn Gly Ser Ile Ser Pro Val Gln Ala Ile Tyr Val Leu Lys
20 25 30
Asp Arg Phe Ser Val Phe Cys Lys Thr Gly Phe Glu Leu Leu Gln Gly
35 40 45
Ser Val Pro Leu Lys Ser Phe Thr Ala Val Cys Gln Lys Asp Gly Ser
50 55 60
Trp Asp Arg Pro Met Pro Glu Cys Ser Ile Ile Asp Cys Gly Pro Pro
65 70 75 80
Asp Asp Leu Pro Asn Gly His Val Asp Tyr Ile Thr Gly Pro Glu Val
85 90 95
Thr Thr Tyr Lys Ala Val Ile Gln Tyr Ser Cys Glu Glu Thr Phe Tyr
100 105 110
Thr Met Ser Ser Asn Gly Lys Tyr Val Cys Glu Ala Asp Gly Phe Trp
115 120 125
Thr Ser Ser Lys Gly Glu Lys Leu Pro Pro Val Cys Glu Pro Val Cys
130 135 140
Gly Leu Ser Thr His Thr Ile Gly Gly Arg Ile Val Gly Gly Gln Pro
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Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gln Val Leu Leu Leu Gly Gln Thr
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Thr Ala Ala Ala Gly Ala Leu Ile His Asp Asn Trp Val Leu Thr Ala
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Ala His Ala Val Tyr Glu Lys Arg Met Ala Ala Ser Ser Leu Asn Ile
195 200 205
Arg Met Gly Ile Leu Lys Arg Leu Ser Pro His Tyr Thr Gln Ala Trp
210 215 220
Pro Glu Glu Ile Phe Ile His Glu Gly Tyr Thr His Gly Ala Gly Phe
225 230 235 240
Asp Asn Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Lys Asn Lys Val Thr Ile Asn
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Met Arg Thr Asp Phe Thr Gly Thr Val Ala Gly Trp Gly Leu Thr Gln
275 280 285
Lys Gly Leu Leu Ala Arg Asn Leu Met Phe Val Asp Ile Pro Ile Ala
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Asp His Gln Lys Cys Thr Ala Val Tyr Glu Lys Leu Tyr Pro Gly Val
305 310 315 320
Arg Val Ser Ala Asn Met Leu Cys Ala Gly Leu Glu Thr Gly Gly Lys
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<212> PRT
<213> Rattus norvegicus
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Pro Pro Asn Gly His Ile Ser Pro Val Gln Ala Thr Tyr Val Leu Lys
20 25 30
Asp Ser Phe Ser Val Phe Cys Lys Thr Gly Phe Glu Leu Leu Gln Gly
35 40 45
Ser Val Pro Leu Lys Ser Phe Thr Ala Val Cys Gln Lys Asp Gly Ser
50 55 60
Trp Asp Arg Pro Ile Pro Glu Cys Ser Ile Ile Asp Cys Gly Pro Pro
65 70 75 80
Asp Asp Leu Pro Asn Gly His Val Asp Tyr Ile Thr Gly Pro Glu Val
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Thr Thr Tyr Lys Ala Val Ile Gln Tyr Ser Cys Glu Glu Thr Phe Tyr
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115 120 125
Thr Ser Ser Lys Gly Glu Lys Ser Leu Pro Val Cys Lys Pro Val Cys
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Gly Leu Ser Thr His Thr Ser Gly Gly Arg Ile Ile Gly Gly Gln Pro
145 150 155 160
Ala Lys Pro Gly Asp Phe Pro Trp Gln Val Leu Leu Leu Gly Glu Thr
165 170 175
Thr Ala Ala Gly Ala Leu Ile His Asp Asp Trp Val Leu Thr Ala Ala
180 185 190
His Ala Val Tyr Gly Lys Thr Glu Ala Met Ser Ser Leu Asp Ile Arg
195 200 205
Met Gly Ile Leu Lys Arg Leu Ser Leu Ile Tyr Thr Gln Ala Trp Pro
210 215 220
Glu Ala Val Phe Ile His Glu Gly Tyr Thr His Gly Ala Gly Phe Asp
225 230 235 240
Asn Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Lys Asn Lys Val Thr Ile Asn Arg
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Asn Ile Met Pro Ile Cys Leu Pro Arg Lys Glu Ala Ala Ser Leu Met
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Lys Thr Asp Phe Val Gly Thr Val Ala Gly Trp Gly Leu Thr Gln Lys
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Gly Phe Leu Ala Arg Asn Leu Met Phe Val Asp Ile Pro Ile Val Asp
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His Gln Lys Cys Ala Thr Ala Tyr Thr Lys Gln Pro Tyr Pro Gly Ala
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Asp Ser Cys Arg Gly Asp Ala Gly Gly Ala Leu Val Phe Leu Asp Asn
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Glu Thr Gln Arg Trp Phe Val Gly Gly Ile Val Ser Trp Gly Ser Ile
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Asn Cys Gly Gly Ser Glu Gln Tyr Gly Val Tyr Thr Lys Val Thr Asn
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Tyr Ile Pro Trp Ile Glu Asn Ile Ile Asn Asn Phe
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 5
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Ser Gly Asp Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu His Leu Ser Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
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Ala Arg Tyr Trp Gly Asp Tyr Trp Gly His Gly Thr Thr Leu Thr Val
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Ser Ser
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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gatgtgcagc ttcaggagtc gggacctggc ctggtgaaac cttctcagtc tctgtccctc 60
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ttttcaggag acaaactgga gtggatgggc tacataagct acagtggttc cactagctat 180
aacccatctc tcaaaagtcg aatctctatc actcgagaca catccaagaa ccagttcttc 240
ctgcacttga gttctgtgac tactgaggac acagccacat atttctgtgc aagatattgg 300
ggcgactact ggggccacgg caccactctc acagtctcct ca 342
<210> 7
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 7
Thr Ser Asp Tyr Ala Trp Asn
1 5
<210> 8
<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 8
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 9
<211> 5
<212> PRT
<213> Mus musculus
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Tyr Trp Gly Asp Tyr
1 5
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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Val Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Gly Leu Ile
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<212> DNA
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 12
Lys Ala Ser His Asn Val Gly Thr Asn Val Ala
1 5 10
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 13
Ser Ala Ser Tyr Arg Ser Ser
1 5
<210> 14
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 14
Leu Gln Tyr Asn Ser Asn Pro Leu Thr
1 5
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<211> 118
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 15
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln
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Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
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50 55 60
Lys Ser Arg Leu Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
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100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
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<211> 354
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 16
gatgtacaac ttcaggagtc gggacctggc ctggtgagac cttctcagtc tctgtccctc 60
acctgcactg tcactggcta ctcaatcacc agtgattatg cctggaactg gatccggcag 120
tttccaggaa acaaactgga gtggatgggc tacataagtt acagtggtcg cactagttac 180
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<211> 16
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 17
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Arg Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
1 5 10 15
<210> 18
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 18
Ile Ser Thr Ala Val Asp Phe Asp Tyr
1 5
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<213> Mus musculus
<400> 19
Gln Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
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Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser
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Tyr Leu Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp
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Ile Tyr Ser Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser
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Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
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caaactgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60
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gttcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240
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<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
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Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Ser Leu Ser Leu Ala Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
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Tyr Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
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Met Gly Phe Ile Ser Tyr Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Pro Leu
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65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Tyr Asp Tyr Trp Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
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115
<210> 25
<211> 351
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 25
gaggtccagc tgcaggagtc gggacctggc ctggtgaaac cttctcagtc tctgtccctc 60
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aacccacctc tcacaagtcg aatctctatc actcgagaca catccaagaa ccagttcttc 240
ctgcagttga attctgtgac tactgaggac acagccacat attactgtgc aagatcatat 300
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 27
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<400> 29
Asn Val Leu Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Glu Trp Tyr Met Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Thr Val Ser Arg Arg Phe Ser Gly Val Pro
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100 105 110
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
<400> 80
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Asp Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Ala Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Glu Tyr Phe Cys His Gln Phe Asn Ser Asn Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105
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<211> 321
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 81
gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
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<210> 82
<211> 9
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 82
His Gln Phe Asn Ser Asn Pro Leu Thr
1 5
<210> 83
<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 83
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Lys Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
35 40 45
Met Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr His Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Ile Ser Ile Thr Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Phe
65 70 75 80
Leu Gln Leu Asn Ser Val Thr Ala Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
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Ala Ile Leu Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 351
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 84
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 85
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr His Pro Ser Leu Lys Gly
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<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 86
Leu Gly Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5
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<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 87
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Thr Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Val Asp
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Arg Ala Leu Ile
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Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
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65 70 75 80
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 88
gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagt 60
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<213> Mus musculus
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1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Arg Val Asp
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Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Ser Pro Arg Ala Leu Ile
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Tyr Leu Ala Ser Asn Arg His Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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gacattgtga tgacccagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagt 60
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ggcaccaagc tggaaatcaa a 321
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<213> Mus musculus
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 92
Lys Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Gly
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Ser Leu Lys Ile Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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<213> Mus musculus
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Gly
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Gln Ile Tyr Ser Asp Tyr Asp Val Thr Tyr
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<213> Mus musculus
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<212> DNA
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<400> 98
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 99
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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1 5
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 101
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1 5
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<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 102
Asp Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Ser Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Thr Gly Phe Ser Ile Thr Ser Asp
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Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
<400> 104
Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser
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<210> 105
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 105
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 106
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<400> 109
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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<211> 117
<212> PRT
<213> Mus musculus
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Glu Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
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Tyr Ala Trp His Trp Ile Arg Gln Phe Pro Gly Asn Lys Leu Glu Trp
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
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<210> 114
<211> 8
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 114
Ser Tyr Asp Phe Trp Phe Gly Tyr
1 5
<210> 115
<211> 112
<212> PRT
<213> Mus musculus
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
<400> 117
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<212> PRT
<213> Mus musculus
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1 5
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<211> 119
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 119
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<212> DNA
<213> Mus musculus
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<211> 106
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 121
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<211> 318
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 122
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 123
Arg Val Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Tyr
1 5 10
<210> 124
<211> 120
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 124
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Thr Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
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<211> 360
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 125
caggtccagc tgcagcagtc tgggactgaa ctggcaagac ctggggcctc agtgaggatg 60
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 126
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1 5
<210> 127
<211> 17
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 127
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1 5 10 15
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<210> 128
<211> 11
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 128
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1 5 10
<210> 129
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 129
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
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Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asn Ile Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
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<213> Mus musculus
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<213> Mus musculus
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Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr
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<213> Mus musculus
<400> 134
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<400> 169
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Ser Ser
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<211> 342
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 170
gatgtgcagc ttcaggagtc gggacctggc ctggtgaaac cttctcagtc tctgtccctc 60
acctgcactg tcactggcta ctcaatcacc agtgattatg cctggaactg gatccggcag 120
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ggcgactact ggggccaagg caccactctc acagtctcct ca 342
<210> 171
<211> 107
<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 171
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<210> 172
<211> 321
<212> DNA
<213> Mus musculus
<400> 172
gacattgtga tgacacagtc tcaaaaattc atgtccacat cagtaggaga cagggtcagc 60
gtcacctgca aggccagtca gaatgtgggt actaatgtag cctggtttca acagaaacca 120
gggcaatctc ctaaagcact gatttactcg acatcctacc ggtccagtgg agtccctgat 180
cgcttcacag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcaa tgtgcagtct 240
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gggaccaagc tggagctgaa a 321
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<212> PRT
<213> Mus musculus
<400> 173
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<210> 174
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<213> Mus musculus
<400> 174
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100 105 110
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<210> 176
<211> 342
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 176
cagatgcagc tgcaagagtc tggacctgga ctggtcaagc ccagcgagac actgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggcta cagcatcaca agcgactacg cctggaactg gatcagacag 120
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<211> 114
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 177
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Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Tyr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
<210> 178
<211> 342
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 178
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acctgtaccg tgtccggcta cagcatcaca agcgactacg cctggaactg gatcagacag 120
cctcctggca aaggcctcga gtggatcggc tacatcagct acagcggcag aaccagctac 180
aaccccagcc tgaagtccag agtgaccatc agcagagaca ccagcaagaa ccagttctcc 240
ctgaagctga gcagcgtgac agccgccgat acagccgtgt actactgcgc tagacactac 300
ggcgattact ggggccaggg aaccctggtc acagtgtcat ct 342
<210> 179
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 179
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp
20 25 30
Tyr Ala Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
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Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Arg Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu
50 55 60
Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser
65 70 75 80
Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Tyr Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser
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<211> 342
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 180
cagctccagc tgcaagagtc tggacctgga ctggtcaagc ccagcgagac actgagcctg 60
acctgtaccg tgtccggcta cagcatcaca agcgactacg cctggaactg gatcagacag 120
cctcctggca aaggcctcga gtggatcggc tacatcagct acagcggcag aaccagctac 180
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ctgaagctga gcagcgtgac agccgccgat acagccgtgt actactgcgc tagacactac 300
ggcgattact ggggccaggg aaccctggtc acagtgtcat ct 342
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<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 181
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Thr Tyr
20 25 30
Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Val Tyr Tyr Thr Phe Tyr His Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 182
caggttcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcagcag cgtgaaggtg 60
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
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Gly
<210> 184
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 184
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Thr Tyr
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 185
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 186
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Thr Tyr
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Ser Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 187
caggttcagc tggttcagtc tggcgccgaa gtgaagaaac ctggcagcag cgtgaaggtg 60
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 188
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ala Thr Tyr
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<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 192
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Gly
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<213> Homo sapiens
<400> 193
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<213> Homo sapiens
<400> 195
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
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<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 197
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
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115 120
<210> 198
<211> 360
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 198
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<210> 199
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 199
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1 5 10 15
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Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
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<210> 200
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 200
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<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 201
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1 5 10
<210> 202
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 202
Ser Ala Ser Tyr Arg Glu Ser
1 5
<210> 203
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 203
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
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<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 204
gacatccaga tgacacagag ccctagcagc ctgtctgcca gcgtgggaga cagagtgacc 60
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<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 205
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<210> 206
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 206
gacatccaga tgacacagag ccctagcagc ctgtctgcca gcgtgggaga cagagtgacc 60
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<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 207
Ser Ala Ser Tyr Arg Gln Ser
1 5
<210> 208
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 208
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
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100 105
<210> 209
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 209
gagatcgtga tgacacagag ccccgccaca ctgagtgtgt ctccaggcga aagagctacc 60
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agattcagcg gctctggctc tggcaccgag ttcaccctga caatcagcag cctgcagagc 240
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ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 210
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 210
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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100 105
<210> 211
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 211
gagatcgtga tgacacagag ccccgccaca ctgagtgtgt ctccaggcga aagagctacc 60
ctgagctgta gagcctctca gaacgtgggc acaaacgtgg cctggtatca gcagaagcct 120
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gaggacttcg ccgtgtactt ctgccagcag ttcaacacaa accctctgac cttcggcgga 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 212
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 212
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
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100 105
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<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 213
gagatcgtga tgacacagag ccccgccaca ctgagtgtgt ctccaggcga aagagctacc 60
ctgagctgta gagcctctca gaacgtgggc acaaacgtgg cctggtatca gcagaagcct 120
ggacaggctc ccagagcgct gatctacagc gccagctaca gacagtctgg catccctgct 180
agattcagcg gctctggctc tggcaccgag ttcaccctga caatcagcag cctgcagagc 240
gaggacttcg ccgtgtactt ctgccagcag ttcaacacaa accctctgac cttcggcgga 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 214
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 214
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Asn Ile Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 215
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 215
gacatccaga tgacacagag ccctagcagc ctgtctgcca gcgtgggaga cagagtgacc 60
atcacctgta gagccagcca ggacgtgaac acagccgtgg cttggtatca gcagaagcct 120
ggcaaggccc ctaagctgct gatctacagc gccagctaca gatacaccgg cgtgccctct 180
agattcagcg gctctggctc tggcaccgac ttcaccctga caatctctag cctgcagcct 240
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacaaca tccctctgac cttcggcgga 300
ggcaccaagg tggaaatcaa g 321
<210> 216
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 216
Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala Val Ala
1 5 10

Claims (13)

1.一种结合MASP-2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO.7、8、9、17、18、26、27、28、36、37、38、46、47、60、65、66、67、79、85、86、94、95、96、104、105、113、114、126、127、128、136、137、138、141、149、150、151、165、183、192或其任何变体的重链CDR，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO.12、13、14、21、22、23、31、32、33、41、42、43、50、51、52、57、70、71、72、82、91、108、109、110、117、118、123、131、132、133、144、145、146、154、155、156、161、162、168、173、174、201、202、207、216或任何变体的轻链CDR。
2.根据权利要求1的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO.7、26、36、65、94、126、136、149或其任何变体的重链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO.8、17、27、37、46、66、85、95、104、113、127、137、150、165、183、192或其任何变体的重链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO.9、18、28、38、47、60、67、79、86、96、105、114、128、138、141、151或其任何变体的重链CDR3；和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO.12、21、31、41、50、70、99、108、117、123、131、144、154、161、201、216或其任何变体的轻链CDR1，选自氨基酸序列SEQ ID NO.13、22、32、42、51、57、71、100、109、118、132、145、155、162、168、173、202、207或其任何变体的轻链CDR2，选自氨基酸序列SEQ ID NO.14、23、33、43、52、72、82、91、101、110、133、146、156、174其任何变体的轻链CDR3。
3.根据权利要求1或2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自下列的重链和轻链的CDR组合：
(1)分别包含SEQ ID NO:7、8、9的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:12、13、14的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(2)分别包含SEQ ID NO:7、17、18的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:21、22、23的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(3)分别包含SEQ ID NO:26、27、28的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:31、32、33的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(4)分别包含SEQ ID NO:36、37、38的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:41、42、43的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(5)分别包含SEQ ID NO:7、46、47的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:50、51、52的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(6)分别包含SEQ ID NO:7、17、18的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:21、57、23的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(7)分别包含SEQ ID NO:7、17、60的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:50、51、52的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(8)分别包含SEQ ID NO:65、66、67的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:70、71、72的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(9)分别包含SEQ ID NO:7、17、47的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:50、51、52的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(10)分别包含SEQ ID NO:7、17、79的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:50、51、82的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(11)分别包含SEQ ID NO:36、85、86的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:41、42、43的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(12)分别包含SEQ ID NO:36、85、86的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:41、42、91的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(13)分别包含SEQ ID NO:94、95、96的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:99、100、101的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(14)分别包含SEQ ID NO:7、104、105的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:108、109、110的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(15)分别包含SEQ ID NO:26、113、114的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:117、118、33的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(16)分别包含SEQ ID NO:94、95、96的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:123、100、101的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(17)分别包含SEQ ID NO:126、127、128的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:131、132、133的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(18)分别包含SEQ ID NO:136、137、138的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:131、132、133的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(19)分别包含SEQ ID NO:7、17、141的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:144、145、146的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(20)分别包含SEQ ID NO:149、150、151的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:154、155、156的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(21)分别包含SEQ ID NO:7、17、9的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:161、162、14的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(22)分别包含SEQ ID NO:7、165、9的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:144、168、14的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(23)分别包含SEQ ID NO:7、17、9的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ IDNO:144、173、174的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(24)分别包含SEQ ID NO:136、183、138的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:216、132、133的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(25)分别包含SEQ ID NO:126、192、128的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQ ID NO:216、132、133的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(26)分别包含SEQ ID NO:7、17、141的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:201、202、146的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列；
(27)分别包含SEQ ID NO:7、17、141的重链CDR1、CDR2及CDR3序列，和/或分别包含SEQID NO:201、207、146的轻链CDR1、CDR2及CDR3序列。
4.根据权利要求1或2的抗体或其抗原结合部分，其包含选自氨基酸序列SEQ ID NO.5、15、24、34、44、53、58、63、73、77、83、92、102、111、119、124、134、139、147、157、163、169、175、177、179、181、184、186、188、190、193、195、197或其任何变体的重链可变区，和/或选自氨基酸序列SEQ ID NO.10、19、29、39、48、55、61、68、75、80、87、89、97、106、115、121、129、142、152、159、166、171、199、203、205、208、210、212、214或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.5或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.10或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.15或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.19或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.24或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.29或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.34或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.39或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.44或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.48或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.53或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.55或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.58或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.61或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.63或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.68或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.73或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.75或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.77或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.80或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.83或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.87或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.83或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.89或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.92或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.97或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.102或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.106或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.111或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.115或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.119或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.121或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.124或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.129或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.134或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.129或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.139或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.142或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.147或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.152或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.157或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.159或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.163或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.166或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.169或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.171或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.181或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.184或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.186或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.188或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.190或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.193或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.195或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.197或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.214或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.199或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.203或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.205或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.205或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.199或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.203或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.199或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.203或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.205或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.208或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.210或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.175或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.212或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.208或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.210或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.177或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.212或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.208或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.210或其任何变体的轻链可变区；
优选地，其包含氨基酸序列SEQ ID NO.179或其任何变体的重链可变区，和氨基酸序列SEQ ID NO.212或其任何变体的轻链可变区。
5.一种双特异性或多特异性分子，其包含权利要求1-4任一项所述的结合MASP-2的抗体或其抗原结合部分。
6.根据权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合部分或权利要求5所述的双特异性或多特异性分子，所述抗体或其抗原结合部分是人源化的。
7.编码根据权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合部分、权利要求5所述的双特异性或多特异性分子或权利要求6所述的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子的核酸；
优选地，所述核酸包含选自SEQ ID NO.6、16、25、35、45、54、59、64、74、78、84、93、103、112、120、125、135、140、148、158、164、170、176、178、180、182、185、187、189、191、194、196、198或其任何变体的抗体重链可变区核酸序列，和/或选自SEQ ID NO.11、20、30、40、49、56、62、69、76、81、88、90、98、107、116、122、130、143、153、160、167、172、200、204、206、209、211、213、215、或其任何变体的抗体轻链可变区核酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:6或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:11或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:16或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:20或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:25或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:30或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:35或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:40或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:45或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:49或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:54或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:56或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:59或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:62或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:64或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:69或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:74或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:76或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:78或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:81或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:84或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:88或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:84或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:90或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:93或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:98或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:103或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:107或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:112或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:116或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:120或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:122或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:125或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:130或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:135或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:130或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:140或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:143或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:148或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:153或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:158或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:160或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:164或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:167或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
更优选地，所述核酸包含核苷酸序列SEQ ID NO:170或其任何变体的重链可变区核苷酸序列，和核苷酸序列SEQ ID NO:172或其任何变体的轻链可变区核苷酸序列；
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8.包含权利要求7所述核酸的载体。
9.包含权利要求7所述的核酸或权利要求8所述载体的细胞。
10.一种组合物，其包含权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合部分、权利要求5所述的双特异性或多特异性分子、权利要求6所述的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子、权利要求7所述的核酸、权利要求8所述的载体和/或权利要求9所述的细胞。
11.根据权利要求10的组合物，其还包含一种或多种另外的治疗药物；所述另外的药物选自：消炎和/或镇痛药物、抗再狭窄药物、其它的补体抑制剂、软骨保护药和/或痉挛抑制剂。
12.一种试剂盒，其包含权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合部分、权利要求5所述的双特异性或多特异性分子、权利要求6所述的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子、权利要求7所述的核酸分子、权利要求8所述的载体、权利要求9所述的细胞和/或权利要求10或11所述的组合物。
13.权利要求1-4任一项所述的抗体或其抗原结合部分、权利要求5所述的双特异性或多特异性分子、权利要求6所述的抗体或其抗原结合部分或双特异性或多特异性分子、权利要求7所述的核酸、权利要求8所述的载体、权利要求9所述的细胞和/或权利要求10或11所述的组合物在制备用于诊断、治疗或预防与凝集素途径补体活化相关的疾病的药物或试剂盒中的用途；
优选地，与MASP-2依赖性补体活化相关的疾病选自MASP-2依赖的补体介导的血管状况、缺血再灌注损伤、动脉粥样硬化、炎性胃肠道病症、肺部状况、体外再灌注过程、骨骼肌状况、肾状况、皮肤状况、器官或组织移植、神经系统病症或损伤、血液病症、泌尿生殖道状况、糖尿病、化疗或辐射治疗、恶性肿瘤、内分泌紊乱、凝血障碍，或眼科状况；细菌、真菌或病毒感染引起的补体活化相关损伤和疾病；
优选地，与MASP-2依赖性补体活化相关的疾病为自体免疫性炎症状况或自体免疫疾病；优选地，自体免疫性炎症状况选自多发性硬化(包被在神经突起上的髓鞘质)、I型糖尿病(胰腺)、桥本氏甲状腺炎(甲状腺)、恶性贫血(胃)、阿狄森氏病(肾上腺)、重症肌无力(神经肌肉接点上的乙酰胆碱受体)、类风湿性关节炎、葡萄膜炎(眼)、银屑癣(皮肤)、格-巴二氏综合症(神经细胞)、葛雷夫斯氏病(甲状腺)、系统性红斑狼疮、肾小球肾炎(glomeronephritis)、皮肌炎、哮喘、湿疹、异位皮炎(atopicaldermatitis)、接触性皮炎、其他湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、鼻炎、扁平地衣、天疱疮(Pemplugus)、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、局限性脱发、动脉硬化、原发性胆汁性肝硬变和肾病综合征，
优选地，与MASP-2依赖性补体活化相关的疾病选自肠炎、如腹部疾病(coeliacdisease)、直肠炎、嗜曙红性胃肠炎、肥大细胞增生病、炎症性肠病、Chrohn′s病和溃疡性结肠炎，以及与食物有关的过敏。
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