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CN114555188A - 治疗apoc3相关疾病和病症的方法 - Google Patents

治疗apoc3相关疾病和病症的方法 Download PDF

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CN114555188A CN202080069368.7A CN202080069368A CN114555188A CN 114555188 A CN114555188 A CN 114555188A CN 202080069368 A CN202080069368 A CN 202080069368A CN 114555188 A CN114555188 A CN 114555188A
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J·C·哈米尔顿
S·梅尔奎斯特
李珍
朱锐
裴涛
S·肯纳
S·王
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Arrowhead Pharmaceuticals Inc
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Abstract

描述了使用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物治疗需要治疗的人类受试者的可部分地由APOC3基因表达的降低介导的疾病和病症的方法。当根据本文公开的方法向对其有需要的人类受试者施用时，所公开的包含APOC3 RNAi剂的药物组合物治疗与升高的甘油三酯(TG)水平相关的疾病和病症，例如家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、高甘油三酯血症、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、高脂血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症诱导的胰腺炎、代谢综合征、II型糖尿病、乳糜微粒血症、多因素乳糜微粒血症或脂肪营养不良综合征(包括家族性部分脂肪营养不良。

Description

治疗APOC3相关疾病和病症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年8月5日提交的美国临时专利申请序列号62/883,046、2019年11月17日提交的美国临时专利申请序列号62/936,559和2020年2月5日提交的美国临时专利申请序列号62/970,613的优先权，它们各自的内容通过引用整体并入本文。
序列表
本申请包含以ASCII格式提交的序列表，并通过引用整体并入本文。ASCII副本命名为30683_WO_SequenceListing.txt，且大小为3 kb。
技术领域
本文公开了使用包含抑制APOC3基因表达的RNA干扰(RNAi)剂的药物组合物，治疗可至少部分通过沉默或抑制载脂蛋白C-III(也称为APOC3、apoC-III、APOC-III和APO C-III)基因表达而介导的疾病和病症的方法。
背景技术
由人载脂蛋白C-III基因编码的载脂蛋白C-III(也称为APOC3、apoC-III、APOC-III和APO C-III)，最近已成为治疗与高甘油三酯血症相关的疾病的有希望的靶标。升高的血清甘油三酯(TG)水平已经被鉴定为心血管疾病的独立危险因素，并且被鉴定为动脉粥样硬化发展中的促成因素。患有严重高甘油三酯血症(通常>1000 mg/dL)的个体也有复发胰腺炎的风险。甘油三酯主要作为极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和乳糜微粒颗粒(已知为富含TG的脂蛋白)的主要组分在血液中转运。脂蛋白由疏水的甘油三酯和胆固醇酯核心以及磷脂、胆固醇和载脂蛋白的亲水外层组成。APOC3是这些载脂蛋白之一。
APOC3主要在肝脏中合成并在血浆中富含TG的脂蛋白的产生、代谢和清除中起重要作用。已经在APOC3基因的启动子区域中鉴定了若干种功能获得性多态性，其被假定为高甘油三酯血症发展中的促成因素(参见，例如Wang, Y.等人, Association ofApolipoprotein C3 Genetic Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke inthe Northern Chinese Han Population, 11 PLoS One e0163910 (2016); Li, Y.等人,Apolipoprotein C3 gene variants and the risk of coronary heart disease: Ameta-analysis 9 Meta Gene 104-109 (2016))。肝脏中增加的APOC3合成促进了富含TG的VLDL-C的分泌。此外，过量的APOC3抑制脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶的活性，通过延迟富含TG的脂蛋白的分解代谢进一步增加血清TG水平。此外，升高的APOC3还通过干扰富含TG的脂蛋白与肝受体的结合而延迟富含TG的脂蛋白及其残余颗粒的肝清除。
若干大的遗传分析研究已经报道，具有APOC3功能缺失突变的个体表现出低水平的甘油三酯和降低的心血管疾病发病率。此外，与没有APOC3突变的个体相比，APOC3缺陷的个体也具有增加的HDL-C。(参见，例如Bernelot Moens, S. J.等人, Inhibition ofApoCIII: the next PCSK9
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
25 Curr Opin Lipidol 418-422 (2014); Saleheen, D.等人, Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate ofconsanguinity, 544 Nature 235-239 (2017))。
目前，在中度病例中，高甘油三酯血症经常用烟酸、贝特类、他汀类和鱼油中的一种或多种治疗；然而，在大多数情况下，血清TG的降低是不大的。此外，可利用的治疗剂在患有单基因病因的非常严重的高甘油三酯血症的患者(例如患有家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)的患者)中通常是无效的，因为大多数引起疾病的突变是在脂蛋白脂肪酶(LPL)中，较少观察到在辅因子或LPL相互作用蛋白载脂蛋白C-II (APOC2)、载脂蛋白AV (APOA5)、脂肪酶成熟因子1 (LMF1)和糖基磷脂酰肌醇锚定的高密度脂蛋白结合蛋白1 (GPIHBP1)中的突变。这些突变导致功能失调的脂蛋白脂肪酶，但功能性脂蛋白脂肪酶对于对标准疗法的最佳反应是必需的。需要有效的治疗剂，其可以提供显著的TG降低效果，用于治疗疾病，例如家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症、多因素乳糜微粒血症、高甘油三酯血症诱导的胰腺炎、代谢综合征、II型糖尿病、脂肪营养不良综合征包括家族性部分脂肪营养不良、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪性肝炎、非酒精性脂肪肝病、高脂血症、高甘油三酯血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病和其他血脂异常和代谢相关病症和疾病。
发明内容
本文描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病和病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的剂量向人类受试者施用包含表2中所述的组合物(即，APOC3 RNAi药物物质，本文中也称为ADS-005)的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且在剂量之间相隔约一个月(即，每月给药)。在一些实施方案中，本文公开的方法中使用的药物组合物包含如表3中所述的配制的APOC3 RNAi药物物质(本文中也称为ADS-005-1)、由其组成或基本上由其组成。
本文所述的APOC3 RNAi药物物质提供了意想不到的效力和作用持续时间。如来自本文呈现的人类临床研究的数据所示，仅小于100 mg的单剂量的APOC3 RNAi药物物质实施方案提供持久的APOC3基因表达抑制，其持续若干个月并导致甘油三酯(TG)和其它相关脂质参数的显著降低，同时维持有利的安全性特征。这导致用于治疗APOC3相关疾病和病症的低剂量和不频繁给药方案的新发现。
本文所述的治疗方法导致人类受试者中APOC3表达降低，由此尤其导致受试者中血清甘油三酯(TG)水平降低。
此外，本文描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约50 mg之间的剂量向人类受试者施用包含如表2中所述的APOC3RNAi药物物质(即，ADS-005)的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且在剂量施用之间相隔约一个月(即，每月给药)。
本文进一步描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约100 mg之间的剂量向人类受试者施用包含如表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且在剂量施用之间相隔约三个月(即，每季度给药或每12周给药(q12w))。
本文还描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约50 mg之间的剂量向人类受试者施用包含如表2中所述的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且在剂量施用之间相隔约三个月(即，每季度给药或每12周给药(q12w))。
本文描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约100 mg之间的剂量向人类受试者施用包含如表2中所述的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且其中在初始剂量之后约一个月接着施用第二剂量，且此后对于随后的剂量，在剂量施用之间相隔约三个月。
本文描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约50 mg之间的剂量向人类受试者施用包含如表2中所述的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且其中在初始剂量之后约一个月接着施用第二剂量，且此后对于随后的剂量，在剂量施用之间相隔约三个月。
本文进一步描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约100 mg之间的剂量向人类受试者施用包含如表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且在剂量施用之间相隔约四个月。
本文还描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约50 mg之间的剂量向人类受试者施用包含如表2中所述的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且在剂量施用之间相隔约四个月。
本文描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约100 mg之间的剂量向人类受试者施用包含如表2中所述的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且其中在初始剂量之后约一个月接着施用第二剂量，且此后对于随后的剂量，在剂量施用之间相隔约四个月。
本文描述了治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以约1 mg至约50 mg之间的剂量向人类受试者施用包含如表2中所述的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，其中所述药物组合物经皮下施用并且其中在初始剂量之后约一个月接着施用第二剂量，且此后对于随后的剂量，在剂量施用之间相隔约四个月。
在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3 RNAi药物物质的剂量为约10 mg至约100 mg之间。在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3 RNAi药物物质的剂量为约10 mg至约50 mg之间。在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3 RNAi药物物质的剂量为约25 mg至约50 mg之间。在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3 RNAi药物物质的剂量为约25mg。在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3 RNAi药物物质的剂量为约50 mg。在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3 RNAi药物物质的剂量为约100 mg。在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3 RNAi药物物质的剂量为约10 mg。在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3 RNAi药物物质的剂量为不大于100 mg。在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3RNAi药物物质的剂量为不大于50 mg。在一些实施方案中，每一剂中施用的APOC3 RNAi药物物质的剂量为不大于25 mg。
本文公开的治疗方法可以提供显著的TG降低效果，用于治疗APOC3相关的疾病和病症，例如高甘油三酯血症诱导的胰腺炎、代谢综合征、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症、多因素乳糜微粒血症、脂肪营养不良综合征包括家族性部分脂肪营养不良、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、高脂血症、高甘油三酯血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病和其他血脂异常和代谢相关病症和疾病。在一些实施方案中，本文公开的方法可以通过显著降低TG水平并从而降低发展高甘油三酯血症诱导的胰腺炎、代谢综合征、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症、多因素乳糜微粒血症、脂肪营养不良综合征包括家族性部分脂肪营养不良、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、高脂血症、高甘油三酯血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病或其他血脂异常或代谢相关病症和疾病的风险来治疗APOC3相关的疾病或病症。
本文公开的包含APOC3 RNAi剂的药物组合物可以施用于人类受试者以抑制受试者中APOC3基因的表达。在一些实施方案中，受试者是先前已被诊断为具有升高的甘油三酯水平、APOC3蛋白的过表达或一种或多种APOC3相关疾病或病症的人类。
本发明的其它目的、特征、方面和优点将从以下具体实施方式、附图和权利要求中显而易见。
附图说明
图1A-1D。表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的化学结构表示(本文称为ADS-005；即在有义链5’末端与三齿N-乙酰基-半乳糖胺靶向基团缀合的APOC3 RNAi剂)，以游离酸形式示出。
图2A-2D。表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的化学结构表示，以钠盐形式示出。
图3。表2中所述的APOC3 RNAi药物物质(本文称为ADS-005；即在有义链5’末端与三齿N-乙酰基-半乳糖胺靶向基团缀合的APOC3 RNAi剂)的经修饰的有义和反义链的示意图。图3中使用如下缩写：a、c、g、i和u是2′-O-甲基修饰的核苷酸(i表示肌苷)；Af、Cf、Gf和U是2′-氟(本领域也称为2′-脱氧-2′-氟)修饰的核苷酸；o是磷酸二酯键；s是硫代磷酸酯键；invAb是反向脱碱基残基或亚基；且(NAG37)s是具有以下化学结构的三齿N-乙酰基-半乳糖胺靶向配体：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
(以钠盐形式示出)，
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
(以游离酸形式示出)。
图4。实施例2中所述的I期临床研究的I期研究设计和剂量递增时间表(经修正)。
图5。实施例2中所述的I期临床研究(经修正)组总结。
图6。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或25 mgAPOC3 RNAi药物物质(组1)的健康人类志愿者中的血清APOC3蛋白水平。如图6-16所示，各图的图表中所示的mg数是指表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的给药量(作为如表3中所述的配制的APOC3 RNAi药物物质施用)。
图7。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次50 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组2)的健康人类志愿者中的血清APOC3蛋白水平。
图8。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次100 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组3)的健康人类志愿者中的血清APOC3蛋白水平。
图9。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次10 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组4)的健康人类志愿者中的血清APOC3蛋白水平。
图10。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次25 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组1)的健康人类志愿者中的血清甘油三酯(TG)水平。
图11。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次50 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组2)的健康人类志愿者中的血清甘油三酯(TG)水平。
图12。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次100 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组3)的健康人类志愿者中的血清甘油三酯(TG)水平。
图13。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次10 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组4)的健康人类志愿者中的血清甘油三酯(TG)水平。
图14。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次25 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组1)的健康人类志愿者中血清极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)的水平。
图15。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次50 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组2)的健康人类志愿者中血清VLDL-C的水平。
图16。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次100 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组3)的健康人类志愿者中血清VLDL-C的水平。
图17。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次10 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组4)的健康人类志愿者中血清VLDL-C的水平。
图18。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次25 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组1)的健康人类志愿者中血清极高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的水平。
图19。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次50 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组2)的健康人类志愿者中血清HDL-C的水平。
图20。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次100 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组3)的健康人类志愿者中血清HDL-C的水平。
图21。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次10 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组4)的健康人类志愿者中血清HDL-C的水平。
图22。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次25 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组1)的健康人类志愿者中血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的水平。
图23。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次50 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组2)的健康人类志愿者中血清LDL-C的水平。
图24。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次100 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组3)的健康人类志愿者中血清LDL-C的水平。
图25。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用安慰剂(所有组)或单次10 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质(组4)的健康人类志愿者中血清LDL-C的水平。
图26。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用50 mg剂量的APOC3RNAi药物物质(组5)的乳糜微粒血症患者中血清APOC3蛋白的水平。
图27。图显示了来自实施例2中所述的I期临床研究的施用50 mg剂量的APOC3RNAi药物物质(组5)的乳糜微粒血症患者中血清甘油三酯的水平。
具体实施方式
RNAi剂
本文所述的方法包括向人类受试者施用药物组合物，其中所述药物组合物包括含有能够抑制APOC3基因表达的RNA干扰(RNAi)剂(在本文和本领域中称为RNAi剂或RNAi触发剂)的组合物。在一些实施方案中，本文所述的方法包括向人类受试者施用药物组合物，其中所述药物组合物包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质(也称为ADS-005)。适用于本文公开的方法的组合物包含抑制人类受试者中APOC3基因表达的RNAi剂和靶向部分或靶向基团。在一些实施方案中，所述RNAi剂包含表1A和1B中提供的核苷酸序列，并且所述RNAi剂的有义链进一步连接或缀合至包含三个N-乙酰基-半乳糖胺靶向部分的靶向基团(参见例如表B)。抑制人类受试者中APOC3基因表达的RNAi剂称为“APOC3 RNAi剂”。
通常，APOC3 RNAi剂包含退火形成双链体的有义链(也称为随从链)和反义链(也称为引导链)。本文公开的APOC3 RNAi剂包括能够以序列特异性方式降解或抑制APOC3mRNA的信使RNA (mRNA)转录物翻译的RNA或RNA样(例如，化学修饰的RNA)寡核苷酸分子。本文公开的APOC3 RNAi剂可通过RNA干扰机制(即，通过与哺乳动物细胞的RNA干扰途径机制(RNA诱导的沉默复合物或RISC)相互作用诱导RNA干扰)或通过任何替代机制或途径起作用。尽管认为如本文所用的术语APOC3 RNAi剂主要通过RNA干扰机制起作用，但所公开的RNAi剂不受任何特定途径或作用机制的约束或限制。RNAi剂通常由各自长度为16至49个核苷酸的有义链和反义链组成，并且包括但不限于：短或小干扰RNA (siRNA)、双链RNA(dsRNA)、微小RNA (miRNA)、短发夹RNA (shRNA)和dicer底物。
APOC3 RNAi剂有义链的长度典型地是16至49个核苷酸的长度，并且APOC3 RNAi剂反义链的长度典型地是18至49个核苷酸的长度。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度独立地为17至26个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度独立地为21至26个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度独立地为21至24个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和/或反义链的长度独立地为16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30个核苷酸。在一些实施方案中，有义链和反义链的长度均为21个核苷酸。有义链和反义链可以是相同长度或不同长度。有义链和反义链也可以在APOC3 RNAi剂的一端或两端形成悬突核苷酸。
APOC3 RNAi剂抑制、沉默或敲低APOC3基因表达。如本文所用，当提及APOC3的表达时，术语“沉默”、“降低”、“抑制”、“下调”或“敲低”，意指当细胞、细胞群、组织、器官或受试者用RNAi剂治疗时，与未经如此治疗的另一个细胞、细胞群、组织、器官或受试者相比，基因的表达降低，如由基因转录的细胞、细胞群、组织、器官或受试者中基因转录的RNA的水平或mRNA翻译的多肽、蛋白或蛋白亚基的水平所测量的。在一些情况下，通过将施用包含APOC3RNAi剂的组合物之前人类受试者的APOC3 mRNA或APOC3蛋白的基线水平与施用治疗剂之后的APOC3 mRNA或APOC3蛋白水平进行比较来测量基因表达的降低。
APOC3基因抑制、沉默或敲低可通过本领域已知的任何合适的测定或方法来测量。本文所述的非限制性实例以及国际专利申请公开号WO2019/051402(专利申请号PCT/US2018/050248)中所述的实例提供了用于测量APOC3基因表达抑制的合适测定的某些实例，所述专利通过引用整体并入本文。正常人类的参考APOC3 mRNA基因转录物(称为转录物变体1；GenBank NM_000040.1)可在SEQ ID NO: 1找到。
适用于本文公开的方法的APOC3 RNAi剂可以共价连接或缀合至包含一个或多个N-乙酰基-半乳糖胺部分的靶向基团。在一些实施方案中，适用于本文公开的方法的APOC3RNAi剂共价连接或缀合至包含一个或多个N-乙酰基-半乳糖胺部分的靶向基团，从而形成表2中所述的APOC3 RNAi药物物质。在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用表2中所述的APOC3 RNAi药物物质。表2中所述的APOC3 RNAi药物物质包含表1A(反义链)和表1B(有义链)中所示的APOC3 RNAi剂。N-乙酰基-半乳糖胺部分促进APOC3 RNAi剂靶向肝细胞表面上容易出现的脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPr)，这导致APOC3 RNAi剂通过胞吞作用或其它手段内化。
可适用于本文公开的方法的APOC3 RNAi剂包含具有与APOC3 mRNA的至少一部分互补的区域的反义链。在国际专利申请公开号WO2019/051402(专利申请号PCT/US2018/050248)中描述了适用于所公开的方法的APOC3 RNAi剂和APOC3 RNAi药物物质，如先前所指出的，通过引用整体并入本文。
如本文所用，术语“序列”和“核苷酸序列”是指连续或按顺序的核碱基或核苷酸，使用标准命名法以连续字母描述。如本文所用，术语“核碱基”和“核苷酸”具有与本领域通常理解的相同含义。
如本文所用，当用于描述与第二核苷酸序列(例如，RNAi剂有义链或靶向mRNA序列)相关的第一核苷酸序列(例如，RNAi剂反义链)时，术语“互补的”意指包含第一核苷酸序列的寡核苷酸与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸在哺乳动物生理条件(或其他合适的条件)下杂交(形成碱基对氢键)并且在某些标准条件下形成双链体或双螺旋结构的能力。本领域普通技术人员能够选择最适于杂交测试的条件组。互补序列包含Watson-Crick碱基对或非Watson-Crick碱基对，并且包含天然的或经修饰的核苷酸或核苷酸模拟物，至少达到满足上述杂交要求的程度。序列同一性或互补性独立于修饰。例如，为了确定同一性或互补性，如本文定义的a和Af与U(或T)互补并与A相同。
如本文所用，“完美互补”或“完全互补”意指第一寡核苷酸的连续序列中的所有(100％)碱基将与第二寡核苷酸的连续序列中相同数目的核苷酸杂交。连续序列可包含第一或第二核苷酸序列的全部或部分。
如本文所用，“部分互补”是指在杂交的核苷酸序列对中，第一寡核苷酸的连续序列中至少70％，但不是全部的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数目的碱基杂交。
如本文所用，“基本上互补”是指在杂交的核苷酸序列对中，第一寡核苷酸的连续序列中至少85％，但不是全部的碱基将与第二多核苷酸的连续序列中相同数目的碱基杂交。术语“互补”、“完全互补”、“部分互补”和“基本上互补”在本文中用于指RNAi剂的有义链和反义链之间，或RNAi剂的反义链和APOC3 mRNA序列之间的核苷酸匹配。
如本文所用，应用于核酸序列的术语“基本上相同”或“基本上的同一性”是指核酸序列包含与参考序列相比具有至少约85％序列同一性或更多，例如至少90％、至少95％或至少99％同一性的序列。通过在比较窗口上比较两个最佳对齐的序列来确定序列同一性百分比。通过确定两个序列中出现相同核酸碱基的位置的数目以产生匹配位置的数目，将匹配位置的数目除以比较窗口中位置的总数并将结果乘以100以产生序列同一性百分比来计算百分比。本文公开的发明涵盖与本文公开的核苷酸序列基本相同的核苷酸序列。
经修饰的核苷酸和经修饰的核苷间键
本文公开的APOC3 RNAi剂可以包含经修饰的核苷酸，其可以保持RNAi剂的活性，同时增加血清稳定性，以及最小化激活人类干扰素活性的可能性。如本文所用，“经修饰的核苷酸”是除了核糖核苷酸(2′-羟基核苷酸)之外的核苷酸。在一些实施方案中，至少50％(例如，至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％或100％)的核苷酸是经修饰的核苷酸。如本文所用，经修饰的核苷酸包括本领域已知的任何已知的经修饰的核苷酸，包括但不限于脱氧核糖核苷酸、核苷酸模拟物、2′-经修饰的核苷酸、反向核苷酸、包含经修饰的核碱基的核苷酸、桥接的核苷酸、肽核酸(PNA)、2′,3′-开环核酸模拟物(未锁定的核碱基类似物)、锁定的核苷酸、3′-O-甲氧基(2′核苷间连接的)核苷酸、2′-F-阿拉伯糖基(arabino)核苷酸、5′-Me, 2′-氟核苷酸、吗啉代核苷酸、含乙烯基膦酸酯的核苷酸和含环丙基膦酸酯的核苷酸。在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂的经修饰的核苷酸是2′-经修饰的核苷酸(即，在五元糖环的2′位上具有除羟基之外的基团的核苷酸)。2′-经修饰的核苷酸包括但不限于2′-O-甲基核苷酸、2′-脱氧-2′-氟核苷酸(通常简称为2′-氟核苷酸)、2′-脱氧核苷酸、2′-甲氧基乙基(2′-O-2-甲氧基乙基)核苷酸、2′-氨基核苷酸和2′-烷基核苷酸。另外的2′-经修饰的核苷酸是本领域已知的。给定RNAi剂中的所有核苷酸不必均一地修饰。此外，可以在单一APOC3 RNAi剂中或甚至在其单个核苷酸中整合多于一种修饰。APOC3 RNAi剂有义链和反义链可以通过本领域已知的方法合成和/或修饰。在一个核苷酸处的修饰独立于在另一个核苷酸处的修饰。
在一些实施方案中，可以修饰核碱基(通常简称为“碱基”)。如本领域通常使用的，天然核碱基包括主要嘌呤碱基腺嘌呤和鸟嘌呤，和主要嘧啶碱基胞嘧啶、胸腺嘧啶和尿嘧啶。可修饰核碱基以包括但不限于通用碱基、疏水性碱基、混杂碱基、尺寸扩大的碱基和氟化碱基。(参见，例如，Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology andMedicine, Herdewijn, P. ed. Wiley-VCH, 2008)。这种经修饰的核碱基(包括含有经修饰的核碱基的氨基亚磷酸酯化合物)的合成是本领域已知的。
经修饰的核碱基包括，例如，5-取代的嘧啶、6-氮杂嘧啶和N-2、N-6和O-6取代的嘌呤(例如2氨基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5羟基甲基胞嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、2-氨基腺嘌呤、腺嘌呤和鸟嘌呤的6-烷基(例如，6-甲基、6-乙基、6-异丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤和鸟嘌呤的2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-异丙基或2-正丁基)和其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-卤代尿嘧啶、胞嘧啶、5丙炔基尿嘧啶、5丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4硫代尿嘧啶、8-卤代、8氨基、8-巯基、8-硫代烷基、8-羟基和其他8-取代的腺嘌呤和鸟嘌呤、5-卤代(例如5-溴)、5-三氟甲基和其他5-取代的尿嘧啶和胞嘧啶、7甲基鸟嘌呤和7-甲基腺嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤和8-氮杂腺嘌呤、7脱氮鸟嘌呤、7脱氮腺嘌呤、3-脱氮鸟嘌呤和3-脱氮腺嘌呤。
在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂的所有或基本上所有核苷酸都是经修饰的核苷酸。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸均为经修饰的核苷酸的RNAi剂是在有义链和反义链两者中具有四个或更少(即，0、1、2、3或4个)核苷酸是核糖核苷酸(即未修饰的)的RNAi剂。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸均为经修饰的核苷酸的有义链是在有义链中具有两个或更少个(即0、1或2个)核苷酸为核糖核苷酸的有义链。如本文所用，其中基本上所有存在的核苷酸均为经修饰的核苷酸的反义有义链是在有义链中具有两个或更少个(即0、1或2个)核苷酸为核糖核苷酸的反义链。
在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂的一个或多个核苷酸通过非标准键或主链(即，经修饰的核苷间键或经修饰的主链)连接。经修饰的核苷间键或主链包括但不限于硫代磷酸酯基团、手性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、氨基烷基-磷酸三酯、烷基膦酸酯(例如甲基膦酸酯或3′-亚烷基膦酸酯)、手性膦酸酯、次膦酸酯、氨基磷酸酯(例如3′-氨基氨基磷酸酯、氨基烷基氨基磷酸酯或硫羰基氨基磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、吗啉代键、具有正常3′-5′键的硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯的2′-5′连接的类似物或具有倒转极性的硼烷磷酸酯，其中相邻的核苷单元对以3′-5至5′-3′或2′-5′至5′-2′连接。在一些实施方案中，经修饰的核苷间键或主链缺乏磷原子。缺乏磷原子的经修饰的核苷间键包括但不限于短链烷基或环烷基糖间键、混合的杂原子和烷基或环烷基糖间键，或一个或多个短链杂原子或杂环糖间键。在一些实施方案中，经修饰的核苷间主链包括但不限于硅氧烷主链、硫化物主链、亚砜主链、砜主链、甲乙酰基(formacetyl)和硫代甲乙酰基主链、亚甲基甲乙酰基和硫代甲乙酰基主链、含烯烃的主链、氨基磺酸酯主链、亚甲基亚氨基和亚甲基肼基主链、磺酸酯和磺酰胺主链、酰胺主链和具有混合的N、O、S和CH2组分的其它主链。
在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂的有义链可含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯键，APOC3 RNAi剂的反义链可含有1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯键，或有义链和反义链两者可独立地包含1、2、3、4、5或6个硫代磷酸酯键。在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂的有义链可含有1、2、3或4个硫代磷酸酯键，APOC3 RNAi剂的反义链可含有1、2、3或4个硫代磷酸酯键，或有义链和反义链两者可独立地含有1、2、3或4个硫代磷酸酯键。
在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂有义链含有至少两个硫代磷酸酯核苷间键。在一些实施方案中，所述至少两个硫代磷酸酯核苷间键位于有义链的3′端起1-3位的核苷酸之间。在一些实施方案中，所述至少两个硫代磷酸酯核苷间键位于有义链的5′端起1-3、2-4、3-5、4-6、4-5或6-8位的核苷酸之间。在一些实施方案中，硫代磷酸酯核苷间键用于将有义链中的末端核苷酸连接至出现在核苷酸序列的5'端、3'端或5'端和3'端两者处的封端残基。在一些实施方案中, 硫代磷酸酯核苷间键用于将靶向基团连接至有义链。
在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂反义链含有三个或四个硫代磷酸酯核苷间键。在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂反义链含有三个硫代磷酸酯核苷间键。在一些实施方案中，所述三个硫代磷酸酯核苷间键位于反义链的5'端起1-3位的核苷酸之间和5'端起19-21、20-22、21-23、22-24、23-25或24-26位核苷酸之间。在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂在有义链中含有至少两个硫代磷酸酯核苷间键且在反义链中含有三个或四个硫代磷酸酯核苷间键。
在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂含有一个或多个经修饰的核苷酸和一个或多个经修饰的核苷间键。在一些实施方案中，2'经修饰的核苷酸与经修饰的核苷间键组合。
封端残基或部分
在一些实施方案中，有义链可包含一个或多个封端残基或部分，在本领域中有时称为“帽”、“末端帽”或“封端残基”。如本文所用，“封端残基”是可以并入本文公开的RNAi剂的核苷酸序列的一个或多个末端处的非核苷酸化合物或其他部分。在一些情况下，封端残基可以为RNAi剂提供某些有益的特性，例如针对核酸外切酶降解的保护。在一些实施方案中，添加反向脱碱基残基(invAb)(在本领域中也称为“反向脱碱基位点”)作为封端残基(参见表A)。(参见例如F. Czauderna, Nucleic Acids Res., 2003, 31(11), 2705-16)。封端残基通常是本领域已知的，并且包括例如反向脱碱基残基以及碳链，例如末端C3H7(丙基)、C6H13(己基)或C12H25(十二烷基)基团。在一些实施方案中，封端残基出现在有义链的5'末端、3'末端或5'和3'末端两者。在一些实施方案中，有义链的5'端和/或3'端可包含多于一个反向脱碱基脱氧核糖部分作为封端残基。
在一些实施方案中，将一个或多个反向脱碱基残基(invAb)添加至有义链的3'末端。在一些实施方案中，将一个或多个反向脱碱基残基(invAb)添加至有义链的5'末端。在一些实施方案中，在靶向配体与RNAi剂的有义链的核苷酸序列之间插入一个或多个反向脱碱基残基或反向脱碱基位点。在一些实施方案中，在RNAi剂的有义链的末端或多个末端处或附近包含一个或多个反向脱碱基残基或反向脱碱基位点允许RNAi剂的活性增强或其他期望的特性。
在一些实施方案中，将一个或多个反向脱碱基残基(invAb)添加至有义链的5'末端。在一些实施方案中，可以在靶向配体与RNAi剂的有义链的核苷酸序列之间插入一个或多个反向脱碱基残基。反向脱碱基残基碱基残基可经由磷酸酯、硫代磷酸酯(例如，本文所示的(invAb))或其它核苷间键连接。反向脱碱基脱氧核糖残基的化学结构示于下表A中，以及示于图1A至1D和图2A至2D中的化学结构中。
表A. 反向脱碱基(脱氧核糖)化学结构
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靶向部分和基团
APOC3 RNAi剂可缀合至一个或多个非核苷酸基团，包括但不限于靶向部分或靶向基团。靶向部分或靶向基团可以增强RNAi剂的靶向或递送。靶向部分和靶向基团的实例是本领域已知的。表B中提供了本文表2中所述的APOC3 RNAi药物物质中使用的(NAG37)s靶向基团的具体实例，其包含三个N-乙酰基-半乳糖胺靶向部分。靶向部分或靶向基团可以共价连接至有义链和/或反义链的3'和/或5'端。在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂含有连接至有义链的3'和/或5'端的靶向基团。在一些实施方案中，靶向基团连接至APOC3 RNAi剂有义链的5'端。在一些实施方案中，靶向基团包含结构(NAG37)s、基本上由其组成或由其组成，并且连接至APOC3 RNAi剂有义链的5'端。靶向基团可以经由接头/连接基团直接或间接连接至RNAi剂。在一些实施方案中，靶向基团经由不稳定的、可裂解的或可逆的键或接头连接至RNAi剂。在一些实施方案中，靶向基团在有义链的5'端连接至反向脱碱基残基。
靶向基团或靶向部分可以增强它们所附着的缀合物或RNAi剂的药代动力学或生物分布特性，以改进缀合物或RNAi剂的细胞特异性分布和细胞特异性摄取。在一些实施方案中，靶向基团增强RNAi剂的胞吞作用。靶向基团可以是单价的、二价的、三价的、四价的，或对于其所针对的靶标具有更高的化合价。代表性的靶向基团包括但不限于对细胞表面分子具有亲和力的化合物、细胞受体配体、半抗原、抗体、单克隆抗体、抗体片段和对细胞表面分子具有亲和力的抗体模拟物。
在一些实施方案中，靶向基团包含脱唾液酸糖蛋白受体配体。在一些实施方案中，脱唾液酸糖蛋白受体配体包含一种或多种半乳糖衍生物或由其组成。如本文所用，术语半乳糖衍生物包括半乳糖和对脱唾液酸糖蛋白受体的亲和力等于或大于半乳糖的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括但不限于：半乳糖、半乳糖胺、N-甲酰基-半乳糖胺、N-乙酰基-半乳糖胺、N丙酰基-半乳糖胺、N-正丁酰基-半乳糖胺和N-异丁酰基-半乳糖胺(参见例如：S.T.Iobst和K. Drickamer, J.B.C., 1996, 271, 6686)。可用于将寡核苷酸和其它分子体内靶向肝脏的半乳糖衍生物和半乳糖衍生物簇是本领域已知的(参见例如Baenziger和Fiete, 1980, Cell, 22, 611-620; Connolly等人, 1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945)。
半乳糖衍生物已被用于通过其与肝细胞表面上表达的脱唾液酸糖蛋白受体的结合而在体内将分子靶向肝细胞。脱唾液酸糖蛋白受体配体与脱唾液酸糖蛋白受体的结合促进细胞特异性靶向肝细胞和分子内吞入肝细胞。脱唾液酸糖蛋白受体配体可以是单体的(例如，具有单个半乳糖衍生物)或多聚体的(例如，具有多个半乳糖衍生物)。可以使用本领域已知的方法将半乳糖衍生物或半乳糖衍生物“簇”附着至RNAi剂的有义链或反义链的3'或5'端。
在一些实施方案中，靶向基团包含半乳糖衍生物簇。如本文所用，半乳糖衍生物簇包含具有2至4个末端半乳糖衍生物的分子。末端半乳糖衍生物通过其C-1碳与分子附着。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物三聚体(也称为三触角半乳糖衍生物或三价半乳糖衍生物)。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包含N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包含三个N-乙酰基-半乳糖胺。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇是半乳糖衍生物四聚体(也称为四触角半乳糖衍生物或四价半乳糖衍生物)。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包含四个N-乙酰基-半乳糖胺。
如本文所用，半乳糖衍生物三聚体含有三个半乳糖衍生物，各自连接至中心分支点。如本文所用，半乳糖衍生物四聚体含有四个半乳糖衍生物，各自连接至中心分支点。半乳糖衍生物可以通过糖的C-1碳连接到中心分支点。在一些实施方案中，半乳糖衍生物经由接头或间隔基连接至分支点。在一些实施方案中，接头或间隔基是柔性亲水性间隔基，例如PEG基团(参见例如美国专利号5,885,968；Biessen J. Med. Chem. 1995 Vol. 39 p.1538-1546)。分支点可以是允许三个半乳糖衍生物附着并且进一步允许所述分支点附着至RNAi剂上的任何小分子。分支点基团的实例是二赖氨酸或二谷氨酸。分支点与RNAi剂的附着可以通过接头或间隔基发生。在一些实施方案中，接头或间隔基包含柔性亲水性间隔基，例如但不限于PEG间隔基。在一些实施方案中，接头包含刚性接头，例如环状基团。在一些实施方案中，半乳糖衍生物包含N-乙酰基-半乳糖胺或由其组成。在一些实施方案中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物四聚体，其可以是例如N-乙酰基-半乳糖胺四聚体。
靶向基团例如包含N-乙酰基-半乳糖胺的半乳糖衍生物簇的制备描述于例如国际专利申请公开号WO2018/044350 (专利申请号PCT/US2017/021147)和国际专利申请公开号WO 2017/156012 (专利申请号PCT/US2017/021175)中，两者的内容通过引用整体并入本文。
例如，缀合到表1A和1B中所述的APOC3 RNAi剂的靶向配体具有(NAG37)s的化学结构，如下表B所示。
表B. (NAG37)s的化学结构。
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE010
APOC3 RNAi剂和APOC3 RNAi药物物质(ADS-005)
在一些实施方案中，在本文公开的方法中使用的APOC3 RNAi剂具有表2中所示的APOC3 RNAi药物物质(ADS-005)的核苷酸序列。在APOC3 RNAi药物物质中发现的APOC3RNAi剂的核苷酸序列包含如下表1A所示的反义链核苷酸序列和如下表1B所示的有义链核苷酸序列。
表1A. APOC3 RNAi剂反义链序列
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE012
表1B. APOC3 RNAi剂有义链核苷酸序列(显示为APOC3 RNAi药物物质中不存在反向脱碱基残基或NAG靶向基团的经修饰版本)
Figure DEST_PATH_IMAGE014
如本文表1A、1B和2所用，以下符号用于表示经修饰的核苷酸、靶向基团和连接基团：A、C、G、I和U分别表示腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基(参见表A)；且(NAG37)s表示以上表B所示的结构。
如本领域普通技术人员容易理解的，除非序列另有说明(例如硫代磷酸酯键“s”)，当出现在链中时，单体通过5'-3'-磷酸二酯键相互连接。如本领域普通技术人员将清楚地理解的，如本文公开的经修饰的核苷酸序列中所示的硫代磷酸酯键的包含取代了通常出现在寡核苷酸中的磷酸二酯键(参见例如显示所有键的图1-3)。此外，本领域普通技术人员将容易地理解，在给定寡核苷酸序列的3'末端处的末端核苷酸通常在给定单体的相应3'位置处具有羟基(-OH)基团而不是离体的磷酸酯部分。另外，对于本文公开的实施方案，当从5'
Figure DEST_PATH_IMAGE016
3'观察相应链时，插入反向脱碱基残基，使得脱氧核糖的3'位置连接在相应链上的前一单体的3'端。此外，如普通技术人员将容易理解和领会的，虽然本文描绘的硫代磷酸酯化学结构通常在硫原子上显示阴离子，但本文公开的发明涵盖所有硫代磷酸酯互变异构体(例如，其中硫原子具有双键并且阴离子在氧原子上)。除非本文另有明确说明，当描述本文公开的APOC3 RNAi剂和包含APOC3 RNAi剂的组合物时，使用本领域普通技术人员的此类理解。
每个有义链和/或反义链可以具有缀合至序列的5′和/或3′末端的以上列出的任何靶向基团或连接基团，以及其他靶向或连接基团。
APOC3 RNAi剂反义链序列经设计以靶向人类受试者的APOC3基因的mRNA转录物，因此对于具有APOC3的人类受试者使用RNA干扰机制使APOC3蛋白质的翻译沉默。
在一些实施方案中，本文公开的方法使用下表2中列出的APOC3 RNAi药物物质：
表2. APOC3RNAi药物物质(ADS-005)
Figure DEST_PATH_IMAGE018
表2.1 表2中所述的APOC3RNAi药物物质(ADS-005)的性质
Figure DEST_PATH_IMAGE020
图3显示了APOC3 RNAi药物物质(ADS-005)的示意图，且图1A-1D(游离酸形式)和图2A-2D(钠盐形式)显示了完整的化学结构表示。在一些实施方案中，APOC3 RNAi药物物质作为盐、混合盐或游离酸制备或提供。在一些实施方案中，形式为钠盐。
药物组合物和制剂
适用于本文公开的方法的APOC3 RNAi剂可制备为用于向人类受试者施用的药物组合物或制剂。药物组合物可用于治疗患有受益于APOC3 mRNA表达抑制或APOC3蛋白水平降低的疾病或病症的受试者，例如患有APOC3相关疾病或病症的人类受试者。在一些实施方案中，所述方法包括向需要治疗的受试者施用连接至如本文所述的靶向基团或靶向配体的APOC3 RNAi剂。在一些实施方案中，将一种或多种药学上可接受的赋形剂(包括媒介物、载体、稀释剂和/或递送聚合物)添加至包含APOC3 RNAi剂的药物组合物中，由此形成适合于体内递送给人类受试者的药物制剂。
当使用本文公开的方法向人类受试者施用时，包含APOC3 RNAi剂的药物组合物减少或降低受试者的APOC3 mRNA水平。
在一些实施方案中，所述包含APOC3 RNAi剂的药物组合物用于治疗或管理患有APOC3相关疾病或病症的受试者的临床表现。在一些实施方案中，向需要此类治疗的受试者施用治疗或预防有效量的一种或多种药物组合物。在一些实施方案中，施用所公开的APOC3RNAi剂中的任一种可以用于减少受试者中疾病症状的数目、严重性和/或频率。
所述包含APOC3 RNAi剂的药物组合物可以用于治疗患有将受益于APOC3蛋白表达水平的降低或抑制的疾病或病症的受试者的至少一种症状。在一些实施方案中，向受试者施用治疗有效量的一种或多种包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，由此治疗症状。在其他实施方案中，向受试者施用预防有效量的一种或多种APOC3 RNAi剂，由此预防所述至少一种症状。
本文公开的APOC3 RNAi剂可以经由任何合适的途径以专门适合于特定途径的制剂施用。因此，本文所述的药物组合物可以通过注射施用，例如静脉内或皮下。在一些实施方案中，本文所述的药物组合物经由皮下注射施用。
如本文所用，药物组合物或药物包含药理学有效量的至少一种APOC3 RNAi剂和一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是除活性药物成分(API，治疗产品，例如APOC3 RNAi剂)之外的有意包含在药物递送系统中的物质。赋形剂在预期剂量下不发挥或不意欲发挥治疗作用。赋形剂可发挥作用以a)在制造期间帮助药物递送系统的加工，b)保护、支持或增强API的稳定性、生物可用度或患者可接受性，c)帮助产品鉴定，和/或d)在储存或使用期间增强API递送的总体安全性、有效性的任何其它属性。药学上可接受的赋形剂可以是或不是惰性物质。
赋形剂可包括但不限于：吸收增强剂、抗粘附剂、消泡剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、涂覆剂、着色剂、递送增强剂、递送聚合物、右旋糖酐、右旋糖、稀释剂、崩解剂、乳化剂、增量剂、填充剂、调味剂、助流剂、湿润剂、润滑剂、油、聚合物、防腐剂、盐水、盐、溶剂、糖、悬浮剂、缓释基质、甜味剂、增稠剂、张力剂、媒介物、防水剂和润湿剂。
适于注射使用的药物组合物包括无菌水性溶液(水溶性的)。对于皮下或静脉内施用，合适的载体可包括生理盐水、抑菌水、Cremophor® ELTM (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。它在生产和储存条件下应当是稳定的，并且应当防止微生物例如细菌和真菌的污染作用。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适混合物的溶剂或分散介质。
无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与上文列举的成分中的一种或组合(视需要)掺入适当溶剂中，接着过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中制备分散体，所述无菌媒介物含有基本分散介质和来自上文列举的所需其它成分。
在一些实施方案中，适用于本文公开的方法的药物组合物包含下表3中提供的配制的APOC3 RNAi药物物质中鉴定的组分。
可以将APOC3 RNAi剂配制成剂量单位形式的组合物，以便于施用和剂量的均匀性。剂量单位形式是指适合作为用于待治疗的受试者的单位剂量的物理离散单位；每个单位含有经计算以产生所需治疗效果的预定量的活性化合物以及所需的药物载体。在一些实施方案中，剂量单位为约1 mg至约100 mg APOC3 RNAi药物物质。在一些实施方案中，剂量单位为约10 mg至约100 mg APOC3 RNAi药物物质。在一些实施方案中，剂量单位为约10 mg至约50 mg APOC3 RNAi药物物质。在一些实施方案中，剂量单位为约10 mg APOC3 RNAi药物物质。在一些实施方案中，剂量单位为约25 mg APOC3 RNAi药物物质。在一些实施方案中，剂量单位为约50 mg APOC3 RNAi药物物质。在一些实施方案中，剂量单位为约100 mgAPOC3 RNAi药物物质。在一些实施方案中，剂量单位为约1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96或98至约2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40、42、44、46、48、50、52、54、56、58、60、62、64、66、68、70、72、74、76、78、80、82、84、86、88、90、92、94、96、98或100 mg APOC3 RNAi药物物质。
药物组合物可含有药物组合物中常见的其它额外组分。这类额外组分包括但不限于：止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂(例如抗组胺剂、苯海拉明等)。
如本文所用，“药理学有效量”、“治疗有效量”或简单地“有效量”是指产生药理学、治疗或预防结果的RNAi剂的量。
所述药学上可接受的制剂可以包装在试剂盒、容器、包装或分配器中。本文所述的药物组合物可以包装在预填充的注射器或小瓶中。
配制的APOC3 RNAi药物物质
在一些实施方案中，如表2中提供的APOC3 RNAi药物物质(ADS-005)与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制以形成适于向人类受试者施用的药物组合物。在一些实施方案中，表2中所述的APOC3 RNAi药物物质以200 mg/mL配制在水性磷酸钠缓冲液(0.5 mM磷酸二氢钠，0.5 mM磷酸氢二钠)中，形成表3中所示的配制的APOC3 RNAi药物物质(ADS-005-1)：
表3. 配制的APOC3 RNAi药物物质的组合物，每1.0 mL
组分 功能 质量/等级 浓度
ADS-005 活性成分 内部的 200 mg
一水磷酸二氢钠 悬浮剂 USP, Ph. Eur 0.062 mg
无水磷酸氢二钠 悬浮剂 USP, Ph. Eur 0.063 mg
注射用水(WFI) 媒介物 USP, Ph. Eur 890.6 mg
根据表3配制的APOC3 RNAi药物物质制备为无菌制剂。在一些实施方案中，将配制的APOC3 RNAi药物物质包装在容器例如玻璃小瓶中。在一些实施方案中，将配制的APOC3RNAi药物物质包装在具有约1.2 mL填充体积的玻璃小瓶中，并且可以基于待施用的期望剂量水平来计算用于施用的期望体积。
在一些实施方案中，使用本文公开的方法向人类受试者施用表3中所述的配制的APOC3 RNAi药物物质。
具有升高的甘油三酯水平和/或APOC3过表达的人类受试者
本文公开的方法包括使用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物治疗疾病、病症或其他病状或症状，所述疾病、病症或其他病状或症状可通过在对其有需要的人类受试者中降低APOC3基因表达或使APOC3基因表达沉默而至少部分改善。在一些实施方案中，本文公开的方法包括使用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物治疗对其有需要的人类受试者的与升高的甘油三酯相关的疾病或病症。在一些实施方案中，在施用之前，人类受试者被诊断为患有APOC3相关的疾病或病症。在一些实施方案中，人类受试者已被诊断为患有心血管疾病、冠状动脉疾病或动脉粥样硬化。在一些实施方案中，人类受试者已被诊断为患有中度高甘油三酯血症(根据2018 AHA/ACC指南，TG水平为150-499mg/dL)、重度高甘油三酯血症(TG>500 mg/dL)和/或乳糜微粒血症和/或家族性乳糜微粒血症综合征(FCS) (TG水平常常>1000 mg/dL)。FCS是严重的罕见遗传疾病，发病率为1/1,000,000，通常由各种单基因突变(例如LPL、GPIHBP1、APOC2、APOA5或LMF1中的无效突变)引起，导致极高的TG水平，通常超过900 mg/dL。如本文实施例所示，表2中所述的APOC3 RNAi药物物质提供了适用于治疗疾病和病症的显著TG降低效果。
给药和APOC3基因表达的抑制
通常，APOC3 RNAi剂的有效量将在每剂约0.1至约10 mg/kg体重的范围内，例如每剂约0.25至约5 mg/kg体重。在一些实施方案中，APOC3 RNAi剂的有效量将在每剂约0.5至约4 mg/kg体重的范围内。在一些实施方案中，有效量是固定剂量。在一些实施方案中，1 mg至100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的固定剂量是有效剂量。在一些实施方案中，10 mg至50 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的固定剂量是有效剂量。在一些实施方案中，20 mg至50mg之间的APOC3 RNAi药物物质的固定剂量是有效剂量。在一些实施方案中，25 mg至50 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的固定剂量是有效剂量。施用量将可能取决于例如患者的总体年龄和健康状况、递送的化合物的相对生物功效、药物制剂、制剂中赋形剂的存在和类型以及施用途径等变量。在一些实施方案中，约5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95或100 mg的固定剂量是有效剂量。在一些实施方案中，约10 mg、约25 mg、约50 mg或约100 mg的固定剂量是有效剂量。
而且，应当理解，在一些情况下，施用的初始剂量可以增加超过上述上限水平以快速达到期望的血液水平或组织水平，或者在一些情况下，初始剂量可以小于最佳值。例如，在一些实施方案中，施用初始剂量或第一剂量的约1 mg至约100 mg的APOC3 RNAi药物物质，接着在约1个月后施用第二剂量的约1至100 mg的APOC3 RNAi药物物质，并且此后每三个月施用一次(例如，每日历季度一次或每12周一次(q12w))额外剂量(与“维持剂量”相似的概念)。
为了治疗疾病或为了形成用于治疗疾病的药物或组合物，本文所述的包含APOC3RNAi剂的药物组合物可以与赋形剂或与第二治疗剂或治疗组合，所述第二治疗剂或治疗包括但不限于：第二或其他RNAi剂、小分子药物、抗体、抗体片段、肽和/或适体。
在一些实施方案中，施用所述APOC3 RNAi剂的受试者的APOC3 mRNA水平在肝脏中降低至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大于99%。在一些实施方案中，相对于施用APOC3 RNAi剂之前的受试者或未接受APOC3 RNAi剂的受试者，施用所述APOC3 RNAi剂的受试者的APOC3 mRNA水平在整个受试者中降低至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或大于80%。受试者的基因表达水平和/或mRNA水平在受试者的细胞、细胞群和/或组织中降低。
在一些实施方案中，相对于施用APOC3 RNAi剂之前的受试者或未接受APOC3 RNAi剂的受试者，施用所述APOC3 RNAi剂的受试者的APOC3蛋白水平在肝脏中降低至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大于99%。在一些实施方案中，相对于施用APOC3 RNAi剂之前的受试者或未接受APOC3 RNAi剂的受试者，施用所述APOC3 RNAi剂的受试者的APOC3蛋白水平在整个受试者中降低至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或大于80%。受试者的蛋白水平可在受试者的细胞、细胞群、组织、血液和/或其它流体中降低。
APOC3基因表达、APOC3 mRNA或APOC3蛋白水平的降低可通过本领域已知的一般方法评估和定量。本文公开的实施例提供了用于评估APOC3基因表达的抑制和APOC3蛋白水平的降低的通常已知的方法。APOC3 mRNA水平和/或蛋白水平的降低或减少在本文统称为APOC3的降低或减少或抑制或降低APOC3的表达。
在一些实施方案中，相对于施用APOC3 RNAi剂之前的受试者或未接受APOC3 RNAi剂的受试者，施用所述APOC3 RNAi剂的受试者中的甘油三酯水平降低至少约5%, 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或大于95%。受试者的甘油三酯水平在受试者的血液/血清中降低。
在一些实施方案中，相对于施用APOC3 RNAi剂之前的受试者或未接受APOC3 RNAi剂的受试者，施用所述APOC3 RNAi剂的受试者中的极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平降低至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或大于85%。受试者的VLDL-C水平在受试者的血液/血清中降低。
在一些实施方案中，相对于施用APOC3 RNAi剂之前的受试者或未接受APOC3 RNAi剂的受试者，施用所述APOC3 RNAi剂的受试者中的总胆固醇水平降低至少约5%、10%、15%、20%、25%或大于25%。受试者的总胆固醇水平在受试者的细胞、细胞群、组织、血液和/或其它流体中降低。
在一些实施方案中，相对于施用APOC3 RNAi剂之前的受试者或未接受APOC3 RNAi剂的受试者，施用所述APOC3 RNAi剂的受试者中的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平增加至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%或大于85%。受试者中的总HDL-C水平在受试者的细胞、细胞群、组织、血液和/或其它流体中增加。
在一些实施方案中，相对于施用APOC3 RNAi剂之前的受试者或未接受APOC3 RNAi剂的受试者，施用所述APOC3 RNAi剂的受试者中的载脂蛋白A1 (ApoA1)水平增加至少约5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或大于95%。受试者的ApoA1水平在受试者的细胞、细胞群、组织、血液和/或其它流体中增加。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”等是指为减轻或缓解受试者的疾病的一种或多种症状的数量、严重性和/或频率而采取的方法或步骤。如本文所用，“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”可包括预防、控制、预防性治疗和/或抑制受试者的疾病的一种或多种症状的数量、严重性和/或频率。除非另有明确说明，否则如本文所用的短语“疾病或病症的治疗”包括治疗疾病的潜在病症和/或症状，如本领域普通技术人员所理解的。除非本文另外明确地限定，否则这样的短语不旨在是限制性的。
如本文所用，“APOC3相关疾病或病症”是指可至少部分通过使用APOC3 RNAi剂降低或抑制APOC3基因表达(包括通过本文所述的治疗方法)来治疗的任何疾病或病症。如本文所讨论的，本文公开的治疗方法尤其导致施用APOC3 RNAi药物物质的受试者的TG水平降低。APOC3相关疾病和病症包括但不限于家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症、多因素乳糜微粒血症、高甘油三酯血症诱导的胰腺炎、代谢综合征、II型糖尿病、脂肪营养不良综合征(包括家族性部分脂肪营养不良)、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、高脂血症、高甘油三酯血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病和其他血脂异常和代谢相关病症和疾病。
如本文所用，“每月给药”或“每月”施用意指每28天。如本文所用，“每季度给药”或“每季度”施用意指每84天。当与每月给药结合使用时，术语“约”是指每月(+/-5天)给药。当与季度给药结合使用时，术语“约”意指季度(+/-14天)给药。
如本文所用，当提及RNAi剂时，短语“引入细胞中”意指将RNAi剂功能性地递送至细胞中。短语“功能性递送”意指以使得RNAi剂能够具有预期生物活性(例如，基因表达的序列特异性抑制)的方式将RNAi剂递送至细胞。
除非另有说明，否则如本文所用的符号
Figure DEST_PATH_IMAGE022
的使用是指根据本文所述的发明的范围，任何一个或多个基团可以与其连接。
如本文所用，除非在结构中明确确定为具有特定构象，否则对于其中存在不对称中心且因此产生对映异构体、非对映异构体或其它立体异构构型的每一结构，本文公开的每一结构旨在表示所有此类可能的异构体，包括其光学纯和外消旋形式。例如，本文公开的结构旨在涵盖非对映异构体的混合物以及单一立体异构体。
如本文权利要求中所用，短语“由……组成”排除了权利要求中未规定的任何要素、步骤或成分。当在本文的权利要求中使用时，短语“基本上由……组成”将权利要求的范围限制为指定的材料或步骤和不实质上影响要求保护的发明的基本和新颖特征的材料或步骤。
本领域普通技术人员将容易理解和领会，本文公开的化合物和组合物可具有处于质子化或去质子化状态的某些原子(例如，N、O或S原子)，这取决于化合物或组合物所处的环境。因此，如本文所用，本文公开的结构设想某些官能团(例如OH、SH或NH)可以是质子化的或去质子化的。如本领域普通技术人员容易理解的，本文的公开内容旨在涵盖所公开的化合物和组合物，而不管它们基于环境(例如pH)的质子化状态。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些类似或等同的方法和材料，但是下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献通过引用整体并入本文。在冲突的情况下，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而不旨在是限制性的。
现在用以下非限制性实施例说明以上提供的实施方案和项目。
实施例
实施例1. APOC3 RNAi药物物质(ADS-005)的合成与配方
适用于本文公开的方法的APOC3 RNAi药物物质可以如本领域已知的在固相寡核苷酸合成上使用标准氨基亚磷酸酯技术来合成。可以使用商购的寡核苷酸合成仪(例如MerMade96E® (Bioautomation)或MerMade12® (Bioautomation))。可以在由可控孔度玻璃(CPG, 500 Å或600Å，得自Prime Synthesis, Aston, PA,美国)制成的固体支撑物上进行合成。位于对应链的3'端的单体可以附着到固体支撑物上作为合成的起始点。所有RNA、2′-修饰的RNA氨基亚磷酸酯和反向脱碱基氨基亚磷酸酯可以商购。可以合成适合于添加到有义链的5'末端的含有靶向基团的氨基亚磷酸酯。可以使用如本领域已知的标准切割、脱保护、纯化和退火步骤。关于APOC3 RNAi剂的合成的进一步描述可以在例如国际专利申请公开号WO 2019/051402(专利申请号PCT/US2018/050248)和WO 2018/044350(PCT/US2017/021147)中找到，其各自通过引用整体并入本文。然后，APOC3 RNAi药物物质可以通过溶解在本领域通常已知的标准药学上可接受的赋形剂中来配制。例如，表3显示了适用于本文公开的方法的配制的APOC3 RNAi药物物质。
实施例2. APOC3 RNAi药物物质(ADS-005)在健康人类志愿者和严重高甘油三酯血症患者和患有家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)的患者中的I期临床试验
进行了1期、单剂量和多剂量递增研究以评价APOC3 RNAi药物物质(ADS-005)在成年健康志愿者以及严重高甘油三酯血症患者和FCS患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学作用。研究受试者人群包括BMI在19.0和40.0 kg/m2之间的18-65岁的成年男性和女性，以及：
•组1、2、3和4：所有受试者具有>80 mg/dL (>0.903 mmol/L)的空腹筛查甘油三酯，且未接受任何脂肪或甘油三酯降低治疗。每个双盲组将招募十(10)名受试者(6名活性：4名安慰剂(PBO))，其中根据图4和5，所有组以10、25、50和100 mg的递增剂量水平接受单次递增剂量的APOC3 RNAi药物物质或PBO。
• 组1b、2b、3b和4b：这些组是双盲的，每组8名活性和2名安慰剂患者，筛查时空腹血清甘油三酯为至少300 mg/dL (3.38 mmol/L)。所有受试者以10、25、50或100 mg的剂量水平接受多次递增剂量的APOC3 RNAi药物物质或安慰剂。
• 组5：该组为公开标签，最多8名乳糜微粒血症患者。组5的受试者将各自接受两次50 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质。
• 组6、7和8：所有受试者具有>80mg/dL (>0.903mmol/L )的空腹筛查甘油三酯，且未接受任何脂肪或甘油三酯降低治疗。每个双盲组将招募十(10)名受试者(6名活性：4名安慰剂(PBO))，其中根据图4和5，所有组以10、25、50和100mg的递增剂量水平接受单次递增剂量的APOC3 RNAi药物物质或PBO。
基于上面讨论的标准，受试者将被分为不同的组(也参见图5)。组1至4随机接受APOC3 RNAi药物或安慰剂(6名活性：4名安慰剂)，以单剂25 mg(组1)、50 mg(组2)、100 mg(组3)或10 mg(组4)，作为皮下注射施用。在其它组中，将经由皮下注射施用两剂(在第1天和第29天施用)10 mg(组1b和组6)、50 mg(组2b和组8)、100 mg(组3b)或25 mg(组4b和组7)。此外，将向乳糜微粒血症患者施用两剂50 mg(组5)。组1、2、3、4、1b、2b、3b和4b是双盲的。组5、6、7和8是公开标签。本研究可共招募多达80名受试者。图4显示了修改后的I期临床试验的研究设计。研究参数总结在下表4中。
表4. I期临床研究参数
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最初，提出每剂200 mg APOC3 RNAi药物物质的组作为临床试验方案的一部分。然而，考虑到在25和50 mg剂量下出乎意料和令人惊讶的效能，修改研究方案以去除200 mg组。将200 mg组替换为以10 mg的较低剂量给药的组。10 mg、25 mg、50 mg和100 mg的剂量均产生显著的血清APOC3降低。例如，25 mg和50 mg组均在I期研究单次给药后第22天达到约85％的平均血清APOC3蛋白降低，而100 mg组在I期研究单次给药后第8天达到约85％的平均血清APOC3蛋白降低。图6至9报告了I期研究中组1、2、3和4的血清APOC3降低。
本研究的血清APOC3降低结果显示，与安慰剂相比，施用至少10 mg、25 mg、50 mg和100 mg剂量的APOC3 RNAi药物物质导致血清APOC3的深度而持久地降低。如本文所述，尽管APOC3主要在肝脏的肝细胞中合成，但数据表明多达20％的APOC3蛋白可在胃肠道的肠细胞中表达。令人惊讶地和出乎意料地，仅25 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量水平产生了达到约85％的APOC3基因表达的显著敲低(这与用较高的50 mg和100 mg剂量观察到的敲低水平相似)，表明实现了肝细胞表达的APOC3的接近完全的抑制。还出乎意料的是，仅10 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量水平产生了显著的敲低，显示出与基线值相比高达约72％的APOC3基因表达的降低。
单剂25 mg导致的血清APOC3降低(>80％)的持续时间也表现出出乎意料地持久。至给药后85天，在第113天(研究结束)观察到APOC3降低≥70％。在10 mg剂量下，作用持续时间也长，至给药后57天观察到APOC3降低>60％。这些数据显示，每月、每季度或甚至每6个月一次以10 mg、25 mg、50 mg或100 mg给药，都可实现显著的APOC3基因表达抑制。
在仅施用单剂量后，在不同组中也观察到血清甘油三酯(TG)水平的显著降低。图9至12报告了I期研究中组1、2、3和4的血清TG降低。与基线相比，25 mg(组1)、50 mg(组2)和100 mg(组3)给药组各自达到约60％的最大TG降低。到第113天(研究结束)，25 mg(组1)和50 mg(组2)两者维持血清TG降低约50％。此外，10 mg(组4)给药组实现约50％的最大TG降低，并在第99天维持约40％的血清TG降低。
我们也观察到VLDL-C与血清TG类似的降低。例如，在第29天，25 mg(组1)、50 mg(组2)和100 mg(组3)给药组各自实现VLDL-C水平降低约60％，并且在第29天，10 mg给药组(组4)报告降低约50％。此外，数据显示受试者的总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低约10％至20％。
另外，在1期研究中，以本文公开的剂量水平施用APOC3 RNAi药物物质显示高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和载脂蛋白A1 (APOA1)水平增加约50％至70％。从1期研究观察到HDL-C增加略大于在APOC3缺陷个体(纯合或杂合)中观察到的增加。
组5患者(n =5，所有乳糜微粒血症患者，数据至第29天)的多剂量数据也显示血清APOC3蛋白水平和脂质参数降低。关于APOC3蛋白水平，在三名受试者中观察到最大平均降低96％(-62 mg/dL)，平均基线APOC3水平为66 mg/dL。在这5名受试者中，观察到甘油三酯的最大平均降低为92％(-2583 mg/dL)，平均基线值为2787 mg/dL ± 1444mg/dL(标准差)。在其中一名受试者中，在起始浓度为88 mg/dL的单剂量后观察到99％(-86.7mg/dL )的最大个体降低。此外，在第一剂量后28天，在一名受试者中观察到95％(-4410 mg/dL)的最大个体降低，其中所述受试者具有4636 mg/dL的起始甘油三酯值。图26显示了组5的APOC3蛋白水平，而图27显示了组5的甘油三酯水平。
迄今为止，在I期研究中，没有死亡，没有严重不良事件(SAE)，且也没有不良事件(AE)的强度评定为严重。大部分AE报告为轻度。
其他实施方案
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂向受试者施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，并且在第一剂量后约一个月向受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中第一剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂向受试者施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，并且在第一剂量后约三个月(即每季度给药或每12周给药(q12w))向受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中第一剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂向受试者施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，并且在第一剂量后约四个月向受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中第一剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂向受试者施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，并且在第一剂量后约六个月向受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中第一剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 通过皮下施用，以约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向人类受试者施用第一剂量的包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，
b. 在第一剂量后约一个月向人类受试者施用第二剂量的药物组合物，且
c. 在第二剂量后约三至约六个月向人类受试者施用第三剂量的药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 通过皮下施用，以约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂的剂量，向人类受试者施用第一剂量的包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，
b. 在第一剂量后约一个月向人类受试者施用第二剂量的药物组合物，且
c. 在第二剂量后约六个月向人类受试者施用第三剂量的药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 通过皮下施用，以约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂的剂量，向人类受试者施用第一剂量的包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，
b. 在第一剂量后约一个月至约六个月向人类受试者施用第二剂量的药物组合物，且
c. 在第二剂量后约三个月(每季度给药或每12周给药(q12w))至约六个月向人类受试者施用第三剂量的药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 通过皮下施用，以约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向人类受试者施用第一剂量的包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，
b. 在第一剂量后约三个月至约六个月向人类受试者施用第二剂量的药物组合物，且
c. 在第二剂量后约六个月向人类受试者施用第三剂量的药物组合物。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂为约10 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂为约10 mg至约50 mg之间的APOC3 RNAi剂。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂为约25 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi剂。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂为约25 mg至约50 mg之间的APOC3 RNAi剂。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂APOC3 RNAi剂为约10 mg。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂APOC3 RNAi剂为约25 mg。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂APOC3 RNAi剂为约50 mg。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂APOC3 RNAi剂为约100 mg。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，进一步向受试者施用用于治疗APOC3相关疾病或病症的额外治疗剂。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，APOC3相关疾病或病症为血脂异常。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，APOC3相关疾病或病症为高甘油三酯血症、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、高脂血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症诱导的胰腺炎、代谢综合征、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症、多因素乳糜微粒血症或家族性部分脂肪营养不良。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，APOC3相关疾病或病症为家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症或多因素乳糜微粒血症。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，APOC3相关疾病或病症为高甘油三酯血症，有或无胰腺炎史。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，将药物组合物包装在试剂盒、容器、包装、分配器、预填充注射器或小瓶中。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且在初始剂量后约一个月向受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的表2中所述的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，其中初始剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且在初始剂量后约三个月(即每季度给药或每12周给药(q12w))向受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，其中初始剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且在初始剂量后约四个月向受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的表2中所述的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，其中初始剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且在初始剂量后约六个月向受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的表2中所述的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，其中初始剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 通过皮下施用，以约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向人类受试者施用初始剂量的包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，
b. 在初始剂量后约一个月向人类受试者施用第二剂量的药物组合物，且
c. 在第二剂量后约三至约六个月向人类受试者施用第三剂量的药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 通过皮下施用，以约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向人类受试者施用初始剂量的包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，
b. 在初始剂量后约一个月向人类受试者施用第二剂量的药物组合物，且
c. 在第二剂量后约六个月向人类受试者施用第三剂量的药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 通过皮下施用，以约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向人类受试者施用初始剂量的包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，
b. 在初始剂量后约一个月至约六个月向人类受试者施用第二剂量的药物组合物，且
c. 在第二剂量后约三个月(即每季度给药或每12周给药 (q12w))至约六个月向人类受试者施用第三剂量的药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 通过皮下施用，以约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向人类受试者施用初始剂量的包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，
b. 在初始剂量后约三个月至约六个月向人类受试者施用第二剂量的药物组合物，且
c. 在第二剂量后约六个月向人类受试者施用第三剂量的药物组合物。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂为约10 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂为约10 mg至约50 mg之间的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂为约25 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂为约25 mg至约50 mg之间的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂APOC3 RNAi药物物质为约10mg。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂APOC3 RNAi药物物质为约25mg。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂APOC3 RNAi药物物质为约50mg。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，每一剂APOC3 RNAi药物物质为约100mg。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，药物组合物包含表3中所述的配制的APOC3 RNAi药物物质、由其组成或基本上由其组成。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，所述方法进一步包括在第一剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约一个月、相隔约三个月(例如相隔每12周或每日历季度一次)、相隔约四个月或相隔约六个月施用。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，所述方法进一步包括在第二剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约一个月、相隔约三个月(例如相隔每12周或每日历季度一次)、相隔约四个月或相隔约六个月施用。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，所述方法进一步包括在第三剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约一个月、相隔约三个月(例如相隔每12周或每日历季度一次)、相隔约四个月或相隔约六个月施用。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，所述方法进一步包括相隔约三至约六个月施用额外剂量。
在一些实施方案中，本文公开了在对其有需要的受试者中抑制APOC3表达的方法，所述方法包括向受试者施用表2中所述的APOC3 RNAi药物物质，其中在约一个月的过程中以约1 mg至约100 mg的量向受试者施用一个或多个剂量的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，本文公开了在对其有需要的受试者中抑制APOC3表达的方法，所述方法包括向受试者施用表2中所述的APOC3 RNAi药物物质，其中在约三个月的过程中以约1 mg至约100 mg的量向受试者施用一个或多个剂量的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，剂量为约10 mg至约100 mg的APOC3RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，剂量为约10 mg至约50 mg的APOC3RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，剂量为约25 mg至约100 mg的APOC3RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，剂量为约25 mg至约50 mg的APOC3RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，剂量为约10 mg的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，剂量为约25 mg的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，剂量为约50 mg的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于本文公开的方法，剂量为约100 mg的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含优选呈药学上可接受的盐形式的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，所述APOC3 RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE034
，
其中以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用所述药物组合物，并且其中在初始剂量后约一个月以第二剂量的约1 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用所述药物组合物，其中初始剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含优选呈药学上可接受的盐形式的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，所述APOC3 RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE036
，
其中以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用所述药物组合物，并且其中在初始剂量后约三个月以第二剂量的约1 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用所述药物组合物，其中初始剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含优选呈药学上可接受的盐形式的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，所述APOC3 RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE038
，
其中以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用所述药物组合物，并且其中在初始剂量后约四个月以第二剂量的约1 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用所述药物组合物，其中初始剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含优选呈药学上可接受的盐形式的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，所述APOC3 RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE040
，
其中以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用所述药物组合物，并且其中在初始剂量后约六个月以第二剂量的约1 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质向受试者施用所述药物组合物，其中初始剂量和第二剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，其中：
a. 以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物，
b. 在初始剂量后约一个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg的APOC3 RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物，和
c. 在第二剂量后约三个月至约六个月，以第三剂量的约1 mg至约100 mg的APOC3RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，其中：
a. 以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物，
b. 在初始剂量后约一个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg的APOC3 RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物，和
c. 在第二剂量后约六个月，以第三剂量的约1 mg至约100 mg的APOC3 RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，其中：
a. 以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物，
b. 在初始剂量后约一个月至约六个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg的APOC3RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物，和
c. 在第二剂量后约三个月至约六个月，以第三剂量的约1 mg至约100 mg的APOC3RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，其中：
a. 以初始剂量的约1 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物，
b. 在初始剂量后约三个月至约六个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg的APOC3RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物，和
c. 在第二剂量后约六个月，以第三剂量的约1 mg至约100 mg的APOC3 RNAi药物物质向人类受试者施用所述药物组合物。
在一些实施方案中，对于如本文所公开使用的药物组合物，每一剂APOC3 RNAi药物物质为约10 mg至约100 mg。
在一些实施方案中，对于如本文所公开使用的药物组合物，每一剂为约10 mg至约50 mg之间的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于如本文所公开使用的药物组合物，每一剂为约25 mg至约100 mg之间的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于如本文所公开使用的药物组合物，每一剂为约25 mg至约50 mg之间的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于如本文所公开使用的药物组合物，每一剂为约10 mg的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于如本文所公开使用的药物组合物，每一剂为约25 mg的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于如本文所公开使用的药物组合物，每一剂为约50 mg的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，对于如本文所公开使用的药物组合物，每一剂为约100 mg的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，当如本文所公开的使用时，所述药物组合物与用于治疗APOC3相关疾病或病症的额外治疗剂一起施用给人类受试者。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物用于治疗血脂异常。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物用于治疗高甘油三酯血症、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、高脂血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症诱导的胰腺炎、代谢综合征、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症、多因素乳糜微粒血症或家族性部分脂肪营养不良。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物用于治疗家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症或多因素乳糜微粒血症。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物用于治疗高甘油三酯血症，有或无胰腺炎史。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物包装在试剂盒、容器、包装、分配器、预填充注射器或小瓶中。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物包含表3中所述配制的APOC3 RNAi药物物质、由其组成或基本上由其组成。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物以相隔约一个月施用的额外剂量施用给受试者。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物以相隔约三个月施用的额外剂量施用给受试者。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物以相隔约四个月施用的额外剂量施用给受试者。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物以相隔约六个月施用的额外剂量施用给受试者。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物以相隔约三至约六个月施用的额外剂量施用给受试者。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物由受试者自行施用。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物由医学专业人员自行施用。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，与基线水平相比，所述药物组合物将人类受试者的血清APOC3蛋白水平降低大于60％。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，与基线水平相比，所述药物组合物将人类受试者的血清甘油三酯(TG)水平降低大于50％。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物将人类受试者的血清甘油三酯(TG)水平降低大于75％。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，与基线水平相比，所述药物组合物将人类受试者的血清极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平或血清VLDL-C和LDL-C水平两者均降低。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物包含盐、混合盐、游离酸或其组合形式的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，当如本文所公开使用时，所述药物组合物包含药学上可接受的钠盐形式的APOC3 RNAi药物物质。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物抑制对其有需要的人类受试者中APOC3表达的药物组合物，其中在约一个月的过程中，所述药物组合物以约1 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的量施用一个或多个剂量。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物抑制对其有需要的人类受试者中APOC3表达的药物组合物，其中在约三个月的过程中，所述药物组合物以约1 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的量施用一个或多个剂量。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物抑制对其有需要的人类受试者中APOC3表达的药物组合物，其中在约一个月的过程中，所述药物组合物以约10 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的量施用一个或多个剂量。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物抑制对其有需要的人类受试者中APOC3表达的药物组合物，其中在约三个月的过程中，所述药物组合物以约10 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的量施用一个或多个剂量。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物抑制对其有需要的人类受试者中APOC3表达的药物组合物，其中在约六个月的过程中，所述药物组合物以约10 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的量施用一个或多个剂量。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物抑制对其有需要的人类受试者中APOC3表达的药物组合物，其中在约一个月的过程中，所述药物组合物以约25 mg至约50 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的量施用一个或多个剂量。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物抑制对其有需要的人类受试者中APOC3表达的药物组合物，其中在约三个月的过程中，所述药物组合物以约25 mg至约50 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的量施用一个或多个剂量。
在一些实施方案中，本文公开了通过施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物抑制对其有需要的人类受试者中APOC3表达的药物组合物，其中在约六个月的过程中，所述药物组合物以约25 mg至约50 mg的表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的量施用一个或多个剂量。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以不大于约100 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且向受试者施用后续剂量，其中在剂量之间经过至少一个月，其中所述剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以不大于约100 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且向受试者施用后续剂量，其中在剂量之间经过至少约12周(q12w给药)，其中所述剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以不大于约100 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且向受试者施用后续剂量，其中在剂量之间经过至少约三个月，其中所述剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以不大于约100 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且向受试者施用后续剂量，其中在剂量之间经过至少约六个月，其中所述剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以不大于约50 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且向受试者施用后续剂量，其中在剂量之间经过至少一个月，其中所述剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以不大于约50 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且向受试者施用后续剂量，其中在剂量之间经过至少约12周(q12w给药)，其中所述剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以不大于约50 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且向受试者施用后续剂量，其中在剂量之间经过至少约三个月，其中所述剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括以不大于约50 mg的APOC3 RNAi药物物质的剂量，向受试者施用包含表2中所述的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，并且向受试者施用后续剂量，其中在剂量之间经过至少约六个月，其中所述剂量通过皮下注射施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 向人类受试者施用一剂包含不大于约100 mg的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，
b. 在初始剂量后约一个月至约六个月向人类受试者施用第二剂量的所述药物组合物，和
c. 在第二剂量后约六个月向人类受试者施用第三剂量的所述药物组合物。
其中所述剂量通过皮下施用来施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 向人类受试者施用一剂包含不大于约100 mg的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，
b. 在初始剂量后约一个月向人类受试者施用第二剂量的所述药物组合物，和
c. 在第二剂量后约三个月(每日历季度或每12周一次(q12w)给药)至约六个月向人类受试者施用第三剂量的所述药物组合物。
其中所述剂量通过皮下施用来施用。
在一些实施方案中，本文公开了用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 向人类受试者施用一剂包含不大于约100 mg的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，
b. 在初始剂量后约三个月(每日历季度或每12周一次(q12w) 给药)至约六个月向人类受试者施用第二剂量的所述药物组合物，和
c. 在第二剂量后约六个月向人类受试者施用第三剂量的所述药物组合物。
其中所述剂量通过皮下施用来施用。
应当理解，虽然本发明已经结合其具体实施方式进行了描述，但是前述描述旨在说明而不是限制本发明的范围，本发明的范围由所附权利要求的范围限定。其它方面、优点和改良在所附权利要求的范围内。
Figure IDA0003578496750000011
Figure IDA0003578496750000021

Claims (102)

1. 一种治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含优选呈药学上可接受的盐形式的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，所述APOC3 RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，
其中所述APOC3 RNAi药物物质以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3RNAi药物物质施用，并且在所述第一剂量后约一个月向所述受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质的所述药物组合物，其中所述第一剂量和所述第二剂量通过皮下注射施用。
2. 一种治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含优选呈药学上可接受的盐形式的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，所述APOC3 RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，
其中所述APOC3 RNAi药物物质以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3RNAi药物物质施用，并且在所述第一剂量后约三个月向所述受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质的所述药物组合物，其中所述第一剂量和所述第二剂量通过皮下注射施用。
3. 一种治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含优选呈药学上可接受的盐形式的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，所述APOC3 RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，
其中所述APOC3 RNAi药物物质以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3RNAi药物物质施用，并且在所述第一剂量后约四个月向所述受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质的所述药物组合物，其中所述第一剂量和所述第二剂量通过皮下注射施用。
4. 一种治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含优选呈药学上可接受的盐形式的APOC3 RNAi药物物质的药物组合物，所述APOC3 RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
，
其中所述APOC3 RNAi药物物质以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3RNAi药物物质施用，并且在所述第一剂量后约六个月向所述受试者施用第二剂量的包含约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质的所述药物组合物，其中所述第一剂量和所述第二剂量通过皮下注射施用。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第二剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约一个月施用。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第二剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约三个月施用。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第二剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约四个月施用。
8.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第二剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约六个月施用。
9.一种治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的方法，所述方法包括：
a. 向所述人类受试者施用第一剂量的包含优选呈药学上可接受的盐形式的APOC3RNAi药物物质的药物组合物，所述APOC3 RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb) (SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
，
其中所述APOC3 RNAi药物物质以约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质的剂量施用，
b. 在所述第一剂量后约一个月至约六个月向所述人类受试者施用第二剂量的所述药物组合物，和
c. 在所述第二剂量后约三个月至约六个月向所述人类受试者施用第三剂量的所述药物组合物，
其中所述第一剂量、所述第二剂量和所述第三剂量各自通过皮下注射施用。
10.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二剂量在所述第一剂量后约一个月施用。
11.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二剂量在所述第一剂量后约三个月施用。
12.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二剂量在所述第一剂量后约四个月施用。
13.根据权利要求5所述的方法，其中所述第二剂量在所述第一剂量后约六个月施用。
14.根据权利要求5-13中任一项所述的方法，其中所述第三剂量在所述第二剂量后约三个月施用。
15.根据权利要求5-13中任一项所述的方法，其中所述第三剂量在所述第二剂量后约四个月施用。
16.根据权利要求5-13中任一项所述的方法，其中所述第三剂量在所述第二剂量后约六个月施用。
17.根据权利要求5-13中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第三剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约一个月至约六个月施用。
18.根据权利要求5-13中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第三剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约三个月至约六个月施用。
19.根据权利要求5-13中任一项所述的方法，其进一步包括在所述第三剂量之后施用额外剂量，其中所述额外剂量相隔约六个月施用。
20. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中每一剂为约10 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质。
21. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中每一剂为约10 mg至约50 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质。
22. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中每一剂为约25 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质。
23. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中每一剂为约25 mg至约50 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质。
24. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述APOC3 RNAi药物物质的每一剂为约10 mg。
25. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述APOC3 RNAi药物物质的每一剂为约25 mg。
26. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述APOC3 RNAi药物物质的每一剂为约50 mg。
27. 根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述APOC3 RNAi药物物质的每一剂为约100 mg。
28.根据权利要求1-27中任一项所述的方法，其中向所述受试者进一步施用用于治疗APOC3相关疾病或病症的额外治疗剂。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述APOC3相关疾病或病症为血脂异常。
30.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述APOC3相关疾病或病症是高甘油三酯血症、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、高脂血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症诱导的胰腺炎、代谢综合征、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症、多因素乳糜微粒血症、脂肪营养不良综合征或家族性部分脂肪营养不良。
31.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述APOC3相关疾病或病症为乳糜微粒血症。
32.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中所述APOC3相关疾病或病症为高甘油三酯血症，有或无胰腺炎史。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包装在试剂盒、容器、包装、分配器、预填充注射器或小瓶中。
34. 根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含表3中所述配制的APOC3 RNAi药物物质、由其组成或基本上由其组成，所述配制的APOC3 RNAi药物物质包含浓度为约200 mg/mL的所述APOC3 RNAi药物物质，浓度为约0.062 mg/mL的磷酸二氢钠一水合物，浓度为约0.063 mg/mL的无水磷酸氢二钠和浓度为约890 mg/mL的水。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其中一个或多个剂量的所述药物组合物的所述施用由所述受试者进行。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其中一个或多个剂量的所述药物组合物的所述施用由医学专业人员进行。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其中所述人类受试者的血清APOC3蛋白水平相对于基线水平降低大于60％。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述人类受试者的血清甘油三酯(TG)水平相对于基线水平降低大于50％。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述人类受试者的血清TG水平相对于基线水平降低大于75％。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中与基线水平相比，所述人类受试者的血清极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平或血清VLDL-C和LDL-C水平两者均降低。
41. 根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于150 mg/dL的空腹或餐后基线甘油三酯水平。
42. 根据权利要求1-41中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于500 mg/dL的空腹或餐后基线甘油三酯水平。
43. 根据权利要求1-42中任一项所述的方法，其中所述受试者具有大于1000 mg/dL的空腹或餐后基线甘油三酯水平。
44. 根据权利要求1-33或35-43中任一项所述的方法，其中所述APOC3 RNAi药物物质作为药学上可接受的盐、药学上可接受的混合盐、游离酸或其组合施用。
45. 根据权利要求44所述的方法，其中所述APOC3 RNAi药物物质作为药学上可接受的钠盐施用。
46. 一种单位剂型，其包含优选呈药学上可接受的盐形式的APOC3 RNAi药物物质，所述APOC3 RNAi药物物质的量介于约1 mg至约100 mg之间，所述APOC3RNAi药物物质包含含有以下核苷酸序列的反义链：usCfsasCfuGfagaauAfcUfgUfcCfcGfsu (SEQ ID NO:2)，和含有以下核苷酸序列的有义链：(NAG37)s(invAb)sacgggacaGfUfAfuucucaguias(invAb)(SEQ ID NO:6)，其中a、c、g、i和u分别表示2′-O-甲基腺苷、胞苷、鸟苷、肌苷和尿苷；Af、Cf、Gf和Uf分别表示2′-氟腺苷、胞苷、鸟苷和尿苷；s表示硫代磷酸酯键；(invAb)表示反向脱碱基脱氧核糖残基；且(NAG37)s包含由下式表示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
47. 根据权利要求46所述的单位剂型，其中APOC3 RNAi药物物质的量为约10 mg至约50 mg。
48. 根据权利要求46所述的单位剂型，其中APOC3 RNAi药物物质的量为约10 mg至约25 mg。
49. 一种抑制对其有需要的受试者中APOC3表达的方法，所述方法包括向所述受试者施用表2中所述的APOC3 RNAi药物物质，其中以约1 mg至约100 mg的表2中所述的APOC3RNAi药物物质的量向所述受试者施用一个或多个剂量：
a. 在约一个月的过程中；或
b. 在约三个月的过程中，或
c. 在约六个月的过程中。
50. 根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量是约10 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质。
51. 根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量是约10 mg至约50 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质。
52. 根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量是约25 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质。
53. 根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量是约25 mg至约50 mg之间的所述APOC3 RNAi药物物质。
54. 根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量是约10 mg的所述APOC3 RNAi药物物质。
55. 根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量是约25 mg的所述APOC3 RNAi药物物质。
56. 根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量是约50 mg的所述APOC3 RNAi药物物质。
57. 根据权利要求49所述的方法，其中所述剂量是约100 mg的所述APOC3 RNAi药物物质。
58. 一种用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述受试者施用所述药物组合物，并且其中在所述第一剂量后约一个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述受试者施用所述药物组合物，其中所述第一剂量和所述第二剂量通过皮下注射施用。
59. 一种用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述受试者施用所述药物组合物，并且其中在所述第一剂量后约三个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述受试者施用所述药物组合物，其中所述第一剂量和所述第二剂量通过皮下注射施用。
60. 一种用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述受试者施用所述药物组合物，并且其中在所述第一剂量后约四个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述受试者施用所述药物组合物，其中所述第一剂量和所述第二剂量通过皮下注射施用。
61. 一种用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述受试者施用所述药物组合物，并且其中在所述第一剂量后约六个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述受试者施用所述药物组合物，其中所述第一剂量和所述第二剂量通过皮下注射施用。
62. 一种用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中：
a. 以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物，
b. 在所述第一剂量后约一个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物，和
c. 在所述第二剂量后约三个月至约六个月，以第三剂量的约1 mg至约100 mg的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物。
63. 一种用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中：
a. 以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物，
b. 在所述第一剂量后约一个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物，和
c. 在所述第二剂量后约六个月，以第三剂量的约1 mg至约100 mg的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物。
64. 一种用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中：
a. 以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物，
b. 在所述第一剂量后约一个月至约六个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物，和
c. 在所述第二剂量后约三个月至约六个月，以第三剂量的约1 mg至约100 mg的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物。
65. 一种用于治疗对其有需要的人类受试者的APOC3相关疾病或病症的药物组合物，其中所述用途包括施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物，其中：
a. 以第一剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物，
b. 在所述第一剂量后约三个月至六个月，以第二剂量的约1 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物，和
c. 在所述第二剂量后约六个月，以第三剂量的约1 mg至约100 mg的所述APOC3 RNAi剂向所述人类受试者施用所述药物组合物。
66. 根据权利要求58-65中任一项所述的药物组合物，其中每一剂所述APOC3 RNAi剂为约10 mg至约100 mg。
67. 根据权利要求58-65中任一项所述的药物组合物，其中每一剂为约10 mg至约50mg之间的所述APOC3 RNAi剂。
68. 根据权利要求58-65中任一项所述的药物组合物，其中每一剂为约25 mg至约100mg之间的所述APOC3 RNAi剂。
69. 根据权利要求58-65中任一项所述的药物组合物，其中每一剂为约25 mg至约50mg之间的所述APOC3 RNAi剂。
70. 根据权利要求58-65中任一项所述的药物组合物，其中每一剂为约10 mg的所述APOC3 RNAi剂。
71. 根据权利要求58-65中任一项所述的药物组合物，其中每一剂为约25 mg的所述APOC3 RNAi剂。
72. 根据权利要求58-65中任一项所述的药物组合物，其中每一剂为约50 mg的所述APOC3 RNAi剂。
73. 根据权利要求58-65中任一项所述的药物组合物，其中每一剂为约100 mg的所述APOC3 RNAi剂。
74.根据权利要求58-73中任一项所述的药物组合物，其中向所述人类受试者施用用于治疗APOC3相关疾病或病症的额外治疗剂。
75.根据权利要求58-74中任一项所述的药物组合物，其中所述APOC3相关疾病或病症为血脂异常。
76.根据权利要求58-74中任一项所述的药物组合物，其中所述APOC3相关疾病或病症为高甘油三酯血症、肥胖、血脂异常、非酒精性脂肪肝炎、非酒精性脂肪肝病、高脂血症、异常脂质和/或胆固醇代谢、动脉粥样硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高甘油三酯血症诱导的胰腺炎、代谢综合征、II型糖尿病、家族性乳糜微粒血症综合征(FCS)、乳糜微粒血症、多因素乳糜微粒血症、脂肪营养不良综合征或家族性部分脂肪营养不良。
77.根据权利要求58-74中任一项所述的药物组合物，其中所述APOC3相关疾病或病症为家族性乳糜微粒血症综合征、乳糜微粒血症或多因素乳糜微粒血症。
78.根据权利要求58-74中任一项所述的药物组合物，其中所述APOC3相关疾病或病症为高甘油三酯血症，有或无胰腺炎史。
79.根据权利要求58-78中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包装在试剂盒、容器、包装、分配器、预填充注射器或小瓶中。
80. 根据权利要求58-79中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含表3中所述配制的APOC3 RNAi药物物质、由其组成或基本上由其组成，所述配制的APOC3 RNAi药物物质包含浓度为约200 mg/mL的所述APOC3 RNAi药物物质，浓度为约0.062 mg/mL的磷酸二氢钠一水合物，浓度为约0.063 mg/mL的无水磷酸氢二钠和浓度为约890 mg/mL的水。
81.根据权利要求48-80中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步以相隔约一个月施用的额外剂量施用给所述受试者。
82.根据权利要求48-80中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步以相隔约三个月施用的额外剂量施用给所述受试者。
83.根据权利要求48-80中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步以相隔约四个月施用的额外剂量施用给所述受试者。
84.根据权利要求48-80中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步以所述第二剂量后的额外剂量施用给所述受试者，其中所述额外剂量相隔约六个月施用。
85.根据权利要求48-80中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物进一步以所述第三剂量后的额外剂量施用给所述受试者，其中所述额外剂量相隔约三个月至约六个月施用。
86.根据权利要求48-85中任一项所述的药物组合物，其中一个或多个剂量的所述药物组合物的所述施用由所述受试者进行。
87.根据权利要求48-85中任一项所述的药物组合物，其中一个或多个剂量的所述药物组合物的所述施用由医学专业人员进行。
88.根据权利要求48-87中任一项所述的药物组合物，其中与基线水平相比，所述人类受试者的血清APOC3蛋白水平降低大于60％。
89.根据权利要求48-88中任一项所述的药物组合物，其中与基线水平相比，所述人类受试者的血清甘油三酯(TG)水平降低大于50％。
90.根据权利要求89所述的药物组合物，其中与基线水平相比，所述人类受试者的血清TG水平降低大于75％。
91.根据权利要求48-90中任一项所述的药物组合物，其中与基线水平相比，所述人类受试者的血清极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)水平、血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平或血清VLDL-C和LDL-C水平两者均降低。
92. 根据权利要求48-79或81-91中任一项所述的药物组合物，其中所述APOC3 RNAi剂作为盐、混合盐、游离酸或其组合施用。
93. 根据权利要求92所述的药物组合物，其中所述APOC3 RNAi剂作为药学上可接受的钠盐施用。
94. 一种药物组合物，其用于通过施用包含APOC3 RNAi剂的药物组合物而抑制对其有需要的人类受试者中的APOC3表达，其中所述药物组合物以约1 mg至约100 mg的所述APOC3RNAi剂的量施用一个或多个剂量：
a. 在约一个月的过程中；或
b. 在约三个月的过程中，或
c. 在约六个月的过程中。
95. 根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述剂量是约10 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂。
96. 根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述剂量是约10 mg至约50 mg之间的所述APOC3 RNAi剂。
97. 根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述剂量是约25 mg至约100 mg之间的所述APOC3 RNAi剂。
98. 根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述剂量是约25 mg至约50 mg之间的所述APOC3 RNAi剂。
99. 根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述剂量是约10 mg的所述APOC3 RNAi剂。
100. 根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述剂量是约25 mg的所述APOC3 RNAi剂。
101. 根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述剂量是约50 mg的所述APOC3 RNAi剂。
102. 根据权利要求94所述的药物组合物，其中所述剂量是约100 mg的所述APOC3RNAi剂。
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