TW202444904A

TW202444904A - 用於抑制粒線體醯胺肟還原組分1(MARC1)之表現之RNAi藥劑、其醫藥組合物及使用方法

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Publication number: TW202444904A
Application number: TW113110012A
Authority: TW
Inventors: 戴克強納森凡; 志鳴丁; 昭徐; 琳希摩瑟爾; 丹尼爾布拉斯; 奧德拉溫特; 安東尼尼可拉斯; 濤裴
Original assignee: 美商愛羅海德製藥公司
Priority date: 2023-03-16
Filing date: 2024-03-18
Publication date: 2024-11-16
Also published as: WO2024192379A1

Abstract

本發明係關於能夠抑制粒線體醯胺肟還原組分1 (MARC1)基因表現之RNAi藥劑，例如雙股RNAi藥劑。亦揭示包括MARC1 RNAi藥劑之醫藥組合物及其使用方法。本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑可與靶向配位體結合以促進向肝細胞遞送，該等靶向配位體包括包含N-乙醯基-半乳胺糖之配位體。活體內遞送該等MARC1 RNAi藥劑提供對MARC1基因表現之抑制。該等RNAi藥劑可用於治療部分地由MARC1基因表現介導之疾病、病症或症狀的方法，該等疾病、病症或症狀包括非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。

Description

用於抑制粒線體醯胺肟還原組分1(MARC1)之表現之RNAi藥劑、其醫藥組合物及使用方法

本揭示係關於用於抑制粒線體醯胺肟還原組分1 (MARC1)之RNA干擾(RNAi)藥劑，例如雙股RNAi藥劑，諸如經化學修飾之小(或短)干擾RNA (siRNA)；包括MARC1 RNAi藥劑之醫藥組合物；及其用於治療MARC1相關疾病及病症之使用方法。

粒線體醯胺肟還原組分(MARC)蛋白於2006年首次被發現，且被描述為粒線體苯甲醯胺肟前藥轉化系統中之含鉬輔因子組分。人類基因體含有兩種MARC基因：MTARC1及MTARC2 (通常分別已知為且簡稱為MARC1及MARC2)，其編碼在序列及功能上具有顯著同源性之MARC1及MARC2蛋白。

研究人員在MARC1中鑑別出一種罕見的錯義變體(稱為p.A165T突變)，該變體導致MARC1蛋白功能喪失，該突變與預防肝硬化、降低肝脂肪及減少其他各種肝病生物標記相關。(Emdin CA等人, A missense variant in Mitochondrial Amidoxime Reducing Component 1 gene and protection against liver disease, PLoS Genet. (2020年4月)；16(4):e1008629)。MARC1中之此功能喪失型突變的同合子型個體展現較低肝脂肪含量，且醫師診斷為脂肪肝之可能性降低。MARC1中之功能喪失型突變亦與血液中丙胺酸轉胺酶、鹼性磷酸酶、總膽固醇及LDL膽固醇含量較低相關。

儘管MARC1在肝病進展方面之確切機制尚不完全清楚，但近期針對肝病及自體免疫肝炎之全基因體關聯研究進一步驗證了所報導之MARC1關聯，該等研究進一步證實了MARC1中之錯義突變及所引起之功能喪失能夠預防肝損傷及肝硬化(Janik等人, MARC1 p.A165T variant is associated with decreased markers of liver injury and enhanced antioxidant capacity in autoimmune hepatitis. Sci Rep(2021)；11:24407)。此等彙總資料表明，MARC1蛋白之減少可能能夠降低血液膽固醇含量且預防肝硬化，且MARC1之抑制為治療肝病之潛在治療靶點。

需要能夠選擇性且高效地抑制MARC1基因表現之新穎RNA干擾(RNAi)藥劑(稱為RNAi藥劑、RNAi觸發劑或觸發劑)，例如雙股RNAi藥劑，諸如經化學修飾之siRNA。此外，需要新穎MARC1特異性RNAi藥劑之組合物，其用作治療劑或藥物，用於治療MARC1相關疾病或病症，諸如非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。

本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑的核苷酸序列及化學修飾不同於先前所揭示或此項技術中已知之彼等核苷酸序列及化學修飾。本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑提供對MARC1基因表現之高度特異性、強效且高效的活體內及/或活體外抑制。

在一些實施例中，有義股包含與表2、表4、表5或表6D之有義股序列中之任一者之15個連續核苷酸相差0或1個核苷酸的至少15個連續核苷酸之核苷酸序列，且其中有義股在15個連續核苷酸內具有與反義股至少85%互補性的區域。

在一些實施例中，本文揭示用於抑制MARC1基因表現之RNAi藥劑，其包含：反義股，其中該反義股之核苷酸1至19包含表2、表3或表6D之反義股序列之核苷酸1至19，及有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列，其中反義股及/或有義股之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸，且RNAi藥劑連接至包含N-乙醯基-半乳胺糖之靶向配位體。

在一些實施例中，本文揭示用於抑制MARC1基因表現之RNAi藥劑，其包含有義股，其包含與表2、表4、表5或表6D之有義股序列中之任一者之15個連續核苷酸相差0或1個核苷酸的至少15個連續核苷酸之核苷酸序列，且其中該有義股在15個連續核苷酸內具有與該反義股至少85%互補性的區域。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑之至少一個核苷酸包括經修飾之核苷間鍵。

在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑的經修飾之核苷酸係選自由以下組成之群：2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸、2'-去氧核苷酸、2',3'-開環核苷酸模擬物、鎖定核苷酸、2'-F-阿糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2'-O-甲基核苷酸、反向2'-去氧核苷酸、2'-胺基修飾之核苷酸、2'-烷基修飾之核苷酸、N-𠰌啉基核苷酸、含膦酸乙烯酯之核苷酸、含膦酸環丙酯之核苷酸及3'-O-甲基核苷酸。

在其他實施例中，本文所揭示之RNAi藥劑的所有或實質上所有經修飾之核苷酸為2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸或其組合。

在一些實施例中，反義股由表3或表6D之經修飾之反義股序列中之任一者的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列。

在一些實施例中，有義股由表4、表5或表6D之經修飾之有義股序列中之任一者的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列。

在一些實施例中，反義股包含表3或表6D之經修飾之序列中之任一者的核苷酸序列，且有義股包含表4或表6D之經修飾之序列中之任一者的核苷酸序列。

本文所揭示之RNAi藥劑連接至包含N-乙醯基-半乳胺糖之靶向配位體。在其他實施例中，靶向配位體連接至有義股。在一些實施例中，靶向配位體連接至有義股之5'末端。

在一些實施例中，有義股之長度為15至30個核苷酸，且反義股之長度為19至30個核苷酸。在其他實施例中，有義股及反義股之長度各自為21至27個核苷酸。在其他實施例中，有義股及反義股之長度各自為21至24個核苷酸。在又其他實施例中，有義股及反義股之長度各自為21個核苷酸。

在一些實施例中，RNAi藥劑具有兩個鈍端。

在一些實施例中，有義股包含一或兩個端帽。在其他實施例中，有義股包含一或兩個反向無鹼基殘基。

在一些實施例中，RNAi藥劑包含有義股及反義股，該有義股及該反義股形成表6A、表6B、表6C或表6D中所顯示之雙螺旋體結構之雙螺旋體序列。

在一些實施例中，有義股在核苷酸序列之3'末端處、核苷酸序列之5'端處或此兩者處進一步包括反向無鹼基殘基。

在其他實施例中，靶向配位體包含以下或由以下組成： (NAG37)，或 (NAG37s)。

本文亦揭示包含所揭示之RNAi藥劑的組合物，其中該等組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。

另外，本文提供用於活體內抑制人類個體之肝細胞中MARC1基因表現之方法，該方法包含向個體體內引入有效量的所揭示之MARC1 RNAi藥劑或所揭示之組合物。

本文進一步提供治療MARC1相關疾病、病症或症狀之方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量的所揭示之組合物。

在一些實施例中，疾病為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、脂肪肝病、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。

在一些實施例中，RNAi藥劑係以約0.05 mg/kg人類個體體重至約5.0 mg/kg人類個體體重之劑量投與。在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑係以固定劑量之單次注射投與，該單次注射含有約50 mg、約100 mg、約200 mg、約300 mg或約400 mg MARC1 RNAi藥劑。

本文亦提供所揭示之RNAi藥劑或所揭示之組合物的用途，其係用於治療至少部分地由MARC1基因表現介導之疾病、病症或症狀。

本文進一步提供所揭示之RNAi藥劑或所揭示之組合物的用途，其係用於製備用以治療至少部分地由MARC1基因表現介導之疾病、病症或症狀的醫藥組合物。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2023年3月16日申請之美國臨時專利申請案序列號63/490,694之優先權，該案之內容以全文引用之方式併入本文中。 序列表

本申請案含有序列表(符合標準ST26)，該序列表已以xml格式提交且特此以全文引用之方式併入。該xml序列表文件命名為30716-WO_SeqListing.xml，創建於2024年3月5日且大小為6388 kb。

所揭示之RNAi藥劑、其組合物及使用方法可參考以下詳細描述更容易地理解，該詳細描述形成本揭示之一部分。應理解，本揭示不限於本文所具體描述及/或顯示之內容，且本文所使用之術語僅出於以舉例方式描述特定實施例之目的，且不意欲為限制性的。

應瞭解，儘管為清楚起見，本文所包括之揭示內容的某些特徵係在個別實施例之情形下在本文中予以描述，但該等特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反，為簡潔起見，在單一實施例之情形下描述的所揭示之方法的各種特徵亦可分開地或以任何子組合形式提供。

定義

依本文所使用，「RNAi藥劑」意謂含有RNA或RNA樣(例如經化學修飾之RNA)寡核苷酸分子之化學組合物，該寡核苷酸分子能夠以序列特異性方式降低或抑制(例如在適當條件下降低或抑制)目標mRNA之信使RNA (mRNA)轉錄物的轉譯。依本文所使用，RNAi藥劑可透過RNA干擾機制(亦即透過與哺乳動物細胞之RNA干擾途徑機制(RNA誘導型緘默化複合體或RISC)之相互作用誘導RNA干擾)或藉由任何替代性機制或途徑來起作用。儘管咸信本文所使用之術語RNAi藥劑主要透過RNA干擾機制起作用，但所揭示之RNAi藥劑不藉由任何特定途徑或作用機制結合或受限於任何特定途徑或作用機制。本文所揭示之RNAi藥劑包含有義股及反義股，且包括但不限於：小(或短)干擾RNA (siRNA)、雙股RNA (dsRNA)、微小RNA (miRNA)、短髮夾RNA (shRNA)及切丁酶受質。本文所描述之RNAi藥劑之反義股與所靶向之mRNA (亦即MARC1 mRNA)至少部分互補。RNAi藥劑可包括一或多個經修飾之核苷酸及/或一或多個非磷酸二酯鍵。

依本文所使用，當提及給定基因之表現時，術語「緘默」、「降低」、「抑制」、「下調」或「減弱(knockdown)」意謂當用本文所描述之RNAi藥劑治療細胞、細胞群、組織、器官或個體時，與尚未經歷該治療之第二細胞、細胞群、組織、器官或個體相比，基因表現降低，經藉由其中基因經轉錄之細胞、細胞群、組織、器官或個體中自基因轉錄之RNA含量或自mRNA轉譯之多肽、蛋白質或蛋白質次單元之含量所量測。

依本文所使用，術語「序列」及「核苷酸序列」意謂使用標準命名法用一連串字母描述之一連串或一系列核鹼基或核苷酸。核酸分子可包含未經修飾及/或經修飾之核苷酸。核苷酸序列可包含未經修飾及/或經修飾之核苷酸。

依本文所使用，「鹼基」、「核苷酸鹼基」或「核鹼基」係作為核苷酸組分之雜環嘧啶或嘌呤化合物，且包括主要嘌呤鹼基腺嘌呤及鳥嘌呤以及主要嘧啶鹼基胞嘧啶、胸腺嘧啶及尿嘧啶。核鹼基可進一步經修飾以包括但不限於通用鹼基、疏水性鹼基、混雜鹼基、尺寸擴展鹼基及氟化鹼基。(參見例如Modified Nucleosides in Biochemistry, Biotechnology and Medicine, Herdewijn, P.編. Wiley-VCH, 2008)。此等經修飾之核鹼基(包括包含經修飾之核鹼基的胺基亞磷酸酯化合物)之合成為此項技術中已知的。

依本文所使用，術語「核苷酸」具有與此項技術中通常所理解相同的含義。因此，依本文所使用，術語「核苷酸」係指包含糖部分、鹼基部分及共價連接基團(鍵聯基團) (諸如磷酸酯或硫代磷酸酯核苷間鍵聯基團)的糖苷，且涵蓋天然存在之核苷酸(諸如DNA或RNA)以及包含經修飾之糖及/或鹼基部分的非天然存在之核苷酸，該等非天然存在之核苷酸在本文中亦稱為「核苷酸類似物」。本文中，單核苷酸可稱為單體或單元。

依本文所使用且除非另外指示，否則術語「互補」在用於相對於第二核鹼基或核苷酸序列(例如RNAi藥劑反義股或單股反義寡核苷酸)描述第一核鹼基或核苷酸序列(例如RNAi藥劑有義股或所靶向之mRNA)時，意謂包括第一核苷酸序列之寡核苷酸或聚核苷酸在某些標準條件下與包括第二核苷酸序列之寡核苷酸雜交(在哺乳動物生理條件(或其他適合之活體內或活體外條件)下形成鹼基對氫鍵)及形成雙螺旋體或雙螺旋結構的能力。一般熟習此項技術者將能夠選擇最適合於雜交測試之條件組。至少在滿足以上雜交要求之範圍內，互補序列包括沃森-克里克鹼基對(Watson-Crick base pair)或非沃森-克里克鹼基對且包括天然或經修飾之核苷酸或核苷酸模擬物。序列一致性或互補性與修飾無關。舉例而言，出於確定一致性或互補性之目的，本文所定義之a及Af與U (或T)互補，且與A一致。

依本文所使用，「完美互補」或「完全互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的所有(100%)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列之全部或一部分。

依本文所使用，「部分互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的至少70% (但並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列之全部或一部分。

依本文所使用，「實質上互補」意謂在核鹼基或核苷酸序列分子之雜交對中，第一寡核苷酸之連續序列中的至少85% (但並非所有)鹼基將與第二寡核苷酸之連續序列中的相同數目個鹼基雜交。連續序列可包含第一或第二核苷酸序列之全部或一部分。

依本文所使用，術語「互補」、「完全互補」、「部分互補」及「實質上互補」係關於RNAi藥劑之有義股與反義股之間或RNAi藥劑之反義股與MARC1 mRNA之序列之間的核鹼基或核苷酸匹配而使用。

依本文所使用，適用於核酸序列之術語「實質上一致」或「實質一致性」意謂與參考序列相比，核苷酸序列(或核苷酸序列之一部分)具有至少約85%序列一致性或更高，例如至少90%、至少95%或至少99%一致性。序列一致性之百分比係藉由在比較窗內比較兩個最佳比對序列而測定。藉由以下操作來計算該百分比：測定兩個序列中存在之相同類型的核酸鹼基的位置數，得到匹配位置數，將匹配位置數除以比較窗中之總位置數且將結果乘以100，得到序列一致性百分比。本文所揭示之發明涵蓋與本文所揭示之核苷酸序列實質上一致的核苷酸序列。

依本文所使用，術語「個體(individual)」、「患者」及「個體(subject)」可互換使用以指任何動物物種之成員，包括但不限於鳥類、人類及其他靈長類動物，及包括商業上相關之哺乳動物或動物模型(諸如小鼠、大鼠、猴、牛、豬、馬、綿羊、貓及狗)的其他哺乳動物。較佳地，個體為人類。

依本文所使用，術語「治療(treat)」、「治療(treatment)」及其類似者意謂用於減輕或緩解個體疾病之一或多個症狀之數目、嚴重程度及/或頻率的方法或步驟。依本文所使用，「治療(treat)」及「治療(treatment)」可包括個體疾病之一或多個症狀的數目、嚴重程度及/或頻率的預防、管理、防治性治療及/或抑制或減少。

依本文所使用，當提及RNAi藥劑時，片語「向細胞中引入」意謂將RNAi藥劑功能性遞送至細胞中。片語「功能性遞送」意謂以使RNAi藥劑能夠具有預期生物活性(例如基因表現之序列特異性抑制)的方式將RNAi藥劑遞送至細胞中。

除非另外說明，否則使用本文所使用之符號意謂根據本文所描述之發明範疇，任何基團可與該符號連接。

依本文所使用，術語「異構物」係指具有相同分子式，但原子之鍵結性質或序列或原子空間排列不同的化合物。原子空間排列不同的異構物稱為「立體異構物」。彼此不為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，且為不可重疊鏡像之立體異構物稱為「鏡像異構物」或有時稱為光學異構物。鍵合至四個不相同的取代基之碳原子稱為「對掌性中心」。

依本文所使用，除非在結構中具體鑑別為具有特定構形，否則對於其中存在不對稱中心且因此產生鏡像異構物、非鏡像異構物或其他立體異構組態之各結構，本文所揭示之各結構意欲表示所有此類可能的異構物，包括其光學純及外消旋形式。舉例而言，本文所揭示之結構意欲涵蓋非鏡像異構物之混合物以及單一立體異構物。

依本文之申請專利範圍中所使用，片語「由……組成」不包括申請專利範圍中未指定之任何元素、步驟或成分。當用於本文之申請專利範圍中時，片語「基本上由……組成」將申請專利範圍之範疇限制於所指定之材料或步驟及實質上不影響所主張發明之基礎及新穎特徵的材料或步驟。

一般熟習此項技術者將容易理解及瞭解，視本文所揭示之化合物或組合物所處之環境而定，該化合物及組合物可具有某些呈質子化或去質子化狀態之原子(例如N、O或S原子)。因此，依本文所使用，本文所揭示之結構設想某些官能基，諸如OH、SH或NH可經質子化或去質子化。本文之揭示內容意欲涵蓋所揭示之化合物及組合物而與其基於環境(諸如pH)之質子化狀態無關，依一般熟習此項技術者將容易地理解。對應地，具有不穩定質子或鹼性原子的本文所描述之化合物亦應理解為表示對應化合物之鹽形式。本文所描述之化合物可呈游離酸、游離鹼或鹽形式。本文所描述之化合物的醫藥學上可接受之鹽應理解為在本發明之範疇內。

依本文所使用，當提及兩種化合物或分子之間的連接時，術語「連接」或「結合」意謂兩種化合物或分子藉由共價鍵接合。除非加以陳述，否則本文所使用之術語「連接」及「結合」可指第一化合物與第二化合物之間在存在或不存在任何插入原子或原子基團之情況下的連接。

依本文所使用，術語「包括」在本文中用於意謂片語「包括但不限於」且可與其互換使用。除非上下文另外明確指示，否則術語「或」在本文中用於意謂術語「及/或」且可與其互換使用。

除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與一般熟習此項技術者通常所理解相同的含義。儘管類似或等效於本文所描述之彼等方法及材料可用於實踐或測試本發明，但適合的方法及材料描述如下。所有公開案、專利申請案、專利及本文所提及之其他參考案均以全文引用的方式併入。在有衝突之情況下，將以本說明書(包括定義)為準。另外，材料、方法及實例僅為說明性的，且不意欲為限制性的。

在明確敍述值之情況下，應理解，與所敍述值大約相同數量或量之值亦在本發明之範疇內。在揭示組合之情況下，彼組合之元素的各子組合亦經具體地揭示且在本發明之範疇內。相反，在個別地揭示不同元素或元素之群的情況下，亦揭示其組合。在將本揭示之任何元素揭示為具有複數個替代物之情況下，亦特此揭示其中各替代物被單獨排除或與其他替代物以任何組合排除的本揭示之實例；本揭示之超過一個元素可具有此類排除，且特此揭示具有此類排除之元素的所有組合。

本發明之其他目標、特徵、態樣及優點將自以下實施方式、附圖及申請專利範圍而變得顯而易見。 詳細描述 RNAi 藥劑

本文描述用於抑制MARC1基因表現之RNAi藥劑。各MARC1 RNAi藥劑包含有義股及反義股。有義股之長度可為15至49個核苷酸。反義股之長度可為19至49個核苷酸。有義股及反義股可為相同長度或其可為不同長度。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自獨立地為19至27個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自均為21至26個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自為21至24個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為約19個核苷酸，而反義股之長度為約21個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為約21個核苷酸，而反義股之長度為約23個核苷酸。在一些實施例中，有義股之長度為23個核苷酸且反義股之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，有義股及反義股之長度各自均為21個核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑反義股之長度各自獨立地為21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑有義股之長度各自獨立地為15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或49個核苷酸。有義股及反義股黏接形成雙螺旋體，且在一些實施例中，雙股RNAi藥劑具有約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30個核苷酸之雙螺旋體長度。

表2、表3、表4及表5中提供用於形成MARC1 RNAi藥劑之核苷酸序列的實例。包括表2、表3、表4及表5中之有義股及反義股序列的RNAi藥劑雙螺旋體之實例顯示於表6A及表6B中。

在一些實施例中，有義股與反義股之間完美互補、實質上互補或部分互補的區域之長度為15至26 (例如15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或26)個核苷酸，且存在於反義股之5'端或其附近(例如此區域可與反義股之5'端間隔0、1、2、3或4個並非完美互補、實質上互補或部分互補的核苷酸)。

本文所描述之MARC1 RNAi藥劑的有義股包括至少15個連續核苷酸，其與MARC1 mRNA中相同數目個核苷酸之核心伸長序列(core stretch sequence) (在本文中亦稱為「核心伸長段」或「核心序列」)具有至少85%一致性。在一些實施例中，有義股核心伸長序列與反義股中之核心伸長序列100% (完美)互補或至少約85% (實質上)互補，且因此，有義股核心伸長序列通常與MARC1 mRNA目標中存在的具有相同長度之核苷酸序列(有時例如稱為目標序列)完美一致或至少約85%一致。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為17個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為19個核苷酸。在一些實施例中，此有義股核心伸長段之長度為21個核苷酸。

本文所描述之MARC1 RNAi藥劑之反義股包括與MARC1 mRNA中具有相同數目個核苷酸之核心伸長段及對應有義股中具有相同數目個核苷酸之核心伸長段具有至少85%互補性的至少15個連續核苷酸。在一些實施例中，反義股核心伸長段與MARC1 mRNA目標中存在的具有相同長度之核苷酸序列(例如目標序列) 100% (完美)互補或至少約85% (實質上)互補。在一些實施例中，此反義股核心伸長段之長度為15、16、17、18、19、20、21、22或23個核苷酸。在一些實施例中，此反義股核心伸長段之長度為21個核苷酸。在一些實施例中，此反義股核心伸長段之長度為19個核苷酸。有義股核心伸長序列可具有與相應反義核心序列相同的長度或其可具有不同長度。

MARC1 RNAi藥劑有義股及反義股黏接形成雙螺旋體。MARC1 RNAi藥劑之有義股及反義股可彼此部分、實質上或完全互補。在互補雙螺旋體區域內，有義股核心伸長序列與反義核心伸長序列至少85%互補或100%互補。在一些實施例中，有義股核心伸長序列含有至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24或至少25個核苷酸之序列，其與反義股核心伸長序列之對應15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25個核苷酸序列至少85%或100%互補(亦即MARC1 RNAi藥劑之有義及反義核心伸長序列具有至少85%鹼基配對或100%鹼基配對之至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24或至少25個核苷酸之區域)。

在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑之反義股與表2或表3中之反義股序列中的任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑之有義股與表2、表4或表5中之有義股序列中的任一者相差0、1、2或3個核苷酸。

在一些實施例中，有義股及/或反義股可視情況且獨立地在核心伸長序列之3'端、5'端或3'及5'端兩者處含有額外1、2、3、4、5或6個核苷酸(延伸部分(extension))。反義股額外核苷酸(若存在)可能或可能不與MARC1 mRNA中之對應序列互補。有義股額外核苷酸(若存在)可能或可能不與MARC1 mRNA中之對應序列一致。反義股額外核苷酸(若存在)可能或可能不與對應有義股之額外核苷酸(若存在)互補。

依本文所使用，延伸部分包含有義股核心伸長序列及/或反義股核心伸長序列之5'及/或3'端處的1、2、3、4、5或6個核苷酸。有義股上之延伸部分核苷酸可或可不與對應反義股中之核苷酸(核心伸長序列核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。相反，反義股上之延伸部分核苷酸可或可不與對應有義股中之核苷酸(核心伸長段核苷酸或延伸部分核苷酸)互補。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股及反義股均含有3'及5'延伸部分。在一些實施例中，一個股之一或多個3'延伸部分核苷酸與另一股之一或多個5'延伸部分核苷酸鹼基配對。在其他實施例中，一個股之一或多個3'延伸部分核苷酸不與另一股之一或多個5'延伸部分核苷酸鹼基配對。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑具有含有3'延伸部分之反義股及含有5'延伸部分之有義股。在一些實施例中，延伸部分核苷酸為未配對的且形成突出物(overhang)。依本文及此項技術中所使用，「突出物」係指位於有義股或反義股之末端處的一或多個未配對核苷酸之伸長段的延伸部分，其不形成本文所揭示之RNAi藥劑之雜交或雙螺旋部分的一部分。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含具有長度為1、2、3、4、5或6個核苷酸之3'延伸部分的反義股。在其他實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含具有長度為1、2或3個核苷酸之3'延伸部分的反義股。在一些實施例中，一或多個反義股延伸部分核苷酸包含與對應MARC1 mRNA序列互補之核苷酸。在一些實施例中，一或多個反義股延伸部分核苷酸包含與對應MARC1 mRNA序列不互補之核苷酸。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含具有長度為1、2、3、4或5個核苷酸之3'延伸部分的有義股。在一些實施例中，一或多個有義股延伸部分核苷酸包含腺苷、尿嘧啶或胸苷核苷酸、AT二核苷酸或與MARC1 mRNA序列中之核苷酸對應或一致的核苷酸。在一些實施例中，3'有義股延伸部分包括以下序列中之一者或由其組成(但不限於)：T、UT、TT、UU、UUT、TTT或TTTT (各自按5'至3'列出)。

有義股可具有3'延伸部分及/或5'延伸部分。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含具有長度為1、2、3、4、5或6個核苷酸之5'延伸部分的有義股。在一些實施例中，一或多個有義股延伸部分核苷酸包含與MARC1 mRNA序列中之核苷酸對應或一致的核苷酸。

表2、表3、表4、表5及表6D中提供用於形成MARC1 RNAi藥劑之序列的實例。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股包括表2、表3或表6D中之序列中之任一者的序列。在某些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股包含表3或表6D中之經修飾序列中的任一者或由其組成。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股包括表2、表3或表6D中之序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 1至17、2至15、2至17、1至18、2至18、1至19、2至19、1至20、2至20、1至21或2至21的序列。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑有義股包括表2、表4、表5或表6D中之序列中之任一者的序列。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑有義股包括表2、表4、表5或表6D中之序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 1至18、1至19、1至20、1至21、2至19、2至20、2至21、3至20、3至21或4至21的序列。在某些實施例中，MARC1 RNAi藥劑有義股包含表4、表5或表6D中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列或由其組成。

在一些實施例中，本文所描述之RNAi藥劑的有義股及反義股含有相同數目個核苷酸。在一些實施例中，本文所描述之RNAi藥劑的有義股及反義股含有不同數目個核苷酸。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股3'端及反義股5'端形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均形成鈍端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均非鈍端。依本文所使用，「鈍端」係指雙股RNAi藥劑中兩個黏接股之末端核苷酸互補(形成互補鹼基對)的一端。

在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股5'端及反義股3'端形成翻口端(frayed end)。在一些實施例中，RNAi藥劑之有義股3'端及反義股5'端形成翻口端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均形成翻口端。在一些實施例中，RNAi藥劑之兩端均非翻口端。依本文所使用，翻口端係指雙股RNAi藥劑中兩個黏接股之末端核苷酸形成一對(亦即不形成突出物)但不互補(亦即形成非互補對)的一端。在一些實施例中，雙股RNAi藥劑之一個股之端處的一或多個未配對核苷酸形成突出物。未配對核苷酸可在有義股或反義股上，產生3'或5'突出物。在一些實施例中，RNAi藥劑含有：鈍端及翻口端、鈍端及5'突出端、鈍端及3'突出端、翻口端及5'突出端、翻口端及3'突出端、兩個5'突出端、兩個3'突出端、5'突出端及3'突出端、兩個翻口端或兩個鈍端。通常，當存在突出物時，突出物位於有義股、反義股或有義股及反義股兩者之3'末端。

本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑亦可包含一或多個經修飾之核苷酸。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑之有義股之實質上所有核苷酸及反義股之實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑可進一步包含一或多個經修飾之核苷間鍵，例如一或多個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑含有一或多個經修飾之核苷酸及一或多個經修飾之核苷間鍵。在一些實施例中，2'-修飾之核苷酸與經修飾之核苷間鍵組合。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑以鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑以醫藥學上可接受之鹽形式製備。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑以醫藥學上可接受之鈉鹽形式製備。此項技術中眾所周知的此類形式在本文所揭示之發明之範疇內。 經修飾之核苷酸

當用於各種寡核苷酸構築體中時，經修飾之核苷酸可保存細胞中化合物之活性，同時增加此等化合物之血清穩定性，且亦可最小化在投與寡核苷酸構築體後活化人類干擾素活性之可能性。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑含有一或多個經修飾之核苷酸。依本文所使用，「經修飾之核苷酸」為除核糖核苷酸(2'-羥基核苷酸)以外的核苷酸。在一些實施例中，至少50% (例如至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少97%、至少98%、至少99%或100%)之核苷酸為經修飾之核苷酸。依本文所使用，經修飾之核苷酸可包括但不限於去氧核糖核苷酸、核苷酸模擬物、無鹼基核苷酸、2'-修飾之核苷酸、反向核苷酸、包含經修飾之核鹼基的核苷酸、橋聯核苷酸、肽核酸(PNA)、2',3'-開環核苷酸模擬物(解鎖核鹼基(unlocked nucleobase)類似物)、鎖定核苷酸(locked nucleotide)、3'-O-甲氧基(2'核苷間連接)核苷酸、2'-F-阿糖核苷酸、5'-Me、2'-氟核苷酸、N-𠰌啉基核苷酸、膦酸乙烯酯去氧核糖核苷酸、含膦酸乙烯酯之核苷酸及含膦酸環丙酯之核苷酸。2'-修飾之核苷酸(亦即在五員糖環之2'位置處具有除羥基以外之基團的核苷酸)包括但不限於2'-O-甲基核苷酸(在本文或此項技術中亦稱為2'-甲氧基核苷酸)、2'-氟核苷酸(在本文或此項技術中亦稱為2'-去氧-2'-氟核苷酸)、2'-去氧核苷酸、2'-甲氧基乙基(2'-O-2-甲氧基乙基)核苷酸(在本文或此項技術中亦稱為2'-MOE核苷酸)、2'-胺基核苷酸及2'-烷基核苷酸。給定化合物之所有位置無需經均一修飾。相反，可在單一MARC1 RNAi藥劑中或甚至在其單一核苷酸中併入超過一個修飾。MARC1 RNAi藥劑有義股及反義股可藉由此項技術中已知之方法合成及/或修飾。一個核苷酸處之修飾獨立於另一核苷酸處之修飾。

經修飾之核鹼基包括合成及天然核鹼基，諸如5-取代之嘧啶、6-氮雜嘧啶及N-2、N-6及O-6取代之嘌呤(例如2-胺基丙基腺嘌呤、5-丙炔基尿嘧啶或5-丙炔基胞嘧啶)、5-甲基胞嘧啶(5-me-C)、5-羥基甲基胞嘧啶、肌苷、黃嘌呤、次黃嘌呤、2-胺基腺嘌呤、腺嘌呤及鳥嘌呤之6-烷基(例如6-甲基、6-乙基、6-異丙基或6-正丁基)衍生物、腺嘌呤及鳥嘌呤之2-烷基(例如2-甲基、2-乙基、2-異丙基或2-正丁基)及其他烷基衍生物、2-硫代尿嘧啶、2-硫代胸腺嘧啶、2-硫代胞嘧啶、5-鹵基尿嘧啶、胞嘧啶、5-丙炔基尿嘧啶、5-丙炔基胞嘧啶、6-偶氮尿嘧啶、6-偶氮胞嘧啶、6-偶氮胸腺嘧啶、5-尿嘧啶(假尿嘧啶)、4-硫代尿嘧啶、8-鹵基、8-胺基、8-硫氫基、8-硫代烷基、8-羥基及其他8-取代之腺嘌呤及鳥嘌呤、5-鹵基(例如5-溴)、5-三氟甲基及其他5-取代之尿嘧啶及胞嘧啶、7-甲基鳥嘌呤及7-甲基腺嘌呤、8-氮雜鳥嘌呤及8-氮雜腺嘌呤、7-去氮鳥嘌呤、7-去氮腺嘌呤、3-去氮鳥嘌呤及3-去氮腺嘌呤。

在一些實施例中，反義股之5'及/或3'端可包括無鹼基殘基(Ab)，其亦可稱為「無鹼基位點」或「無鹼基核苷酸」。無鹼基殘基(Ab)為在糖部分之1'位置處不具有核鹼基之核苷酸或核苷。在一些實施例中，無鹼基殘基可置於核苷酸序列內部。在一些實施例中，Ab或AbAb可添加至反義股之3'端。在一些實施例中，有義股之5'端可包括一或多個額外無鹼基殘基(例如(Ab)或(AbAb))。在一些實施例中，將UUAb、UAb或Ab添加至有義股之3'端。在一些實施例中，可用核糖醇(無鹼基核糖)殘基替代無鹼基(去氧核糖)殘基。

在一些實施例中，RNAi藥劑之所有或實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸。依本文所使用，其中所存在的實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸的RNAi藥劑為有義股及反義股兩者中之四個或更少(亦即0、1、2、3或4個)核苷酸為核糖核苷酸(亦即未經修飾)的RNAi藥劑。依本文所使用，其中所存在的實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸的有義股為有義股中有兩個或更少(亦即0、1或2個)核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸的有義股。依本文所使用，其中所存在的實質上所有核苷酸為經修飾之核苷酸的反義股為反義股中有兩個或更少(亦即0、1或2個)核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸的反義股。在一些實施例中，RNAi藥劑之一或多個核苷酸為未經修飾之核糖核苷酸。某些經修飾之核苷酸的化學結構闡述於本文之表7中。 經修飾之核苷間鍵

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑之一或多個核苷酸藉由非標準鍵或主鏈(亦即經修飾之核苷間鍵或經修飾之主鏈)連接。經修飾之核苷間鍵或主鏈包括但不限於硫代磷酸酯基(在本文中表示為小寫字母「s」)、對掌性硫代磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、磷酸三酯、胺基烷基-磷酸三酯、膦酸烷酯(例如膦酸甲酯或3'-伸烷基膦酸酯)、對掌性膦酸酯、亞膦酸酯、胺基磷酸酯(例如3'-胺基胺基磷酸酯、胺基烷基胺基磷酸酯或硫羰基胺基磷酸酯)、硫羰基烷基-膦酸酯、硫羰基烷基磷酸三酯、N-𠰌啉基鍵、具有正常3'-5'鍵之硼烷磷酸酯、硼烷磷酸酯之2'-5'連接之類似物或具有反向極性之硼烷磷酸酯，其中相鄰核苷單元對使3'-5'連接至5'-3'或使2'-5'連接至5'-2'。在一些實施例中，經修飾之核苷間鍵或主鏈不具有磷原子。不具有磷原子之經修飾之核苷間鍵包括但不限於短鏈烷基或環烷基糖間鍵、混合雜原子及烷基或環烷基糖間鍵，或一或多個短鏈雜原子或雜環糖間鍵。在一些實施例中，經修飾之核苷間主鏈包括但不限於矽氧烷主鏈、硫醚主鏈、亞碸主鏈、碸主鏈、甲醯基及硫甲醯基主鏈、亞甲基甲醯基及硫甲醯基主鏈、含有烯烴之主鏈、胺基磺酸酯主鏈、亞甲基亞胺基及亞甲基肼基主鏈、磺酸酯及磺醯胺主鏈、醯胺主鏈及其他具有混合N、O、S及CH ₂組分之主鏈。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，MARC1 RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股均可獨立地含有1、2、3、4、5或6個硫代磷酸酯鍵。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑之有義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，MARC1 RNAi藥劑之反義股可含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵，或有義股及反義股均可獨立地含有1、2、3或4個硫代磷酸酯鍵。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑有義股含有至少兩個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，硫代磷酸酯核苷間鍵位於自有義股之3'端起之位置1至3處的核苷酸之間。在一些實施例中，一個硫代磷酸酯核苷間鍵位於有義股核苷酸序列之5'端處，且另一硫代磷酸酯鍵在有義股核苷酸序列之3'端處。在一些實施例中，兩個硫代磷酸酯核苷間鍵位於有義股之5'端處，且另一硫代磷酸酯鍵位於有義股之3'端處。在一些實施例中，有義股不包括核苷酸之間的任何硫代磷酸酯核苷間鍵，但含有5'及3'端兩者上之末端核苷酸之間的一個、兩個或三個硫代磷酸酯鍵及視情況存在之反向無鹼基殘基端帽。在一些實施例中，靶向配位體經由硫代磷酸酯鍵連接至有義股。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股含有四個硫代磷酸酯核苷間鍵。在一些實施例中，四個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自反義股之5'端起之位置1至3處的核苷酸之間及自5'端起之位置19至21、20至22、21至23、22至24、23至25或24至26處的核苷酸之間。在一些實施例中，三個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自反義股之5'端起之位置1至4之間，且第四個硫代磷酸酯核苷間鍵位於自反義股之5'端起之位置20至21之間。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑在反義股中含有至少三個或四個硫代磷酸酯核苷間鍵。 加帽殘基 (capping residue) 或部分

在一些實施例中，有義股可包括一或多個加帽殘基或部分，在此項技術中有時稱為「帽」、「端帽」或「加帽殘基」。依本文所使用，「加帽殘基」為非核苷酸化合物或可併入本文所揭示之RNAi藥劑之核苷酸序列的一或多個末端處之其他部分。在一些情況下，加帽殘基可為RNAi藥劑提供某些有益特性，諸如防止核酸外切酶降解。在一些實施例中，添加反向無鹼基殘基(invAb) (在此項技術中亦稱為「反向無鹼基位點」)作為加帽殘基。(參見例如F. Czauderna, Nucleic Acids Res., 2003, 31(11), 2705-16；美國專利第5,998,203號)。加帽殘基為此項技術中通常已知的，且包括例如反向無鹼基殘基以及碳鏈，諸如末端C ₃H ₇(丙基)、C ₆H ₁₃(己基)或C ₁₂H ₂₅(十二烷基)基團。在一些實施例中，在有義股之5'末端、3'末端或5'及3'末端兩者處存在加帽殘基。在一些實施例中，有義股之5'端及/或3'端可包括超過一個反向無鹼基去氧核糖部分作為加帽殘基。

在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之3'端。在一些實施例中，一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之5'端。在一些實施例中，將一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點插入靶向配位體與RNAi藥劑之有義股的核苷酸序列之間。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之一或多個末端或其附近包括一或多個反向無鹼基殘基或反向無鹼基位點允許增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。

在一些實施例中，一或多個反向無鹼基殘基(invAb)添加至有義股之5'端。在一些實施例中，可將一或多個反向無鹼基殘基插入於靶向配位體與RNAi藥劑之有義股的核苷酸序列之間。反向無鹼基殘基可經由磷酸酯鍵、硫代磷酸酯鍵(例如在本文中顯示為(invAb)s))或其他核苷間鍵連接。在一些實施例中，在RNAi藥劑之有義股之一或多個末端或其附近包括一或多個反向無鹼基殘基可允許增強RNAi藥劑之活性或其他所需特性。在一些實施例中，可用反向核糖醇(無鹼基核糖)殘基替代反向無鹼基(去氧核糖)殘基。在一些實施例中，反義股核心伸長序列之3'端或反義股序列之3'端可包括反向無鹼基殘基。反向無鹼基去氧核糖殘基之化學結構顯示於下表7中。 MARC1 RNAi 藥劑

本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑經設計以靶向MARC1基因上之特定位置(例如SEQ ID NO:1)。智人( homo sapiens)，粒線體醯胺肟還原組分1 (MARC1)，mRNA轉錄物(SEQ ID NO: 1) (7287個鹼基)，NCBI參考序列：NM_022746.4：

依本文所定義，反義股序列經設計以當與MARC1基因鹼基配對時，當反義股之5'末端核鹼基與該基因上在給定位置下游(朝向3'端) 21個核苷酸處的位置對準時，在該基因上之該給定位置靶向該基因。舉例而言，依本文中表1及表2中所說明，經設計以在位置1275處靶向MARC1基因之反義股序列需要在與該基因鹼基配對時，該反義股之5'末端核鹼基與MARC1基因之位置1295對準。

依本文所提供，MARC1 RNAi藥劑不需要反義股之位置1 (5' 3')處的核鹼基與該基因互補，其限制條件為該反義股與該基因在至少15個連續核苷酸之核心伸長序列內存在至少85%互補性(例如至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補性)。舉例而言，對於本文所揭示之經設計以靶向MARC1基因之位置1275的MARC1 RNAi藥劑，MARC1 RNAi藥劑之反義股之5'末端核鹼基必須與該基因之位置1295對準；然而，反義股之5'末端核鹼基可與MARC1基因之位置1295互補，但並非必須如此，其限制條件為該反義股與該基因在至少15個連續核苷酸之核心伸長序列內存在至少85%互補性(例如至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%互補性)。尤其依本文所揭示且此項技術中眾所周知的實例所顯示，MARC1 RNAi藥劑之反義股與該基因結合之特定位點(例如不管MARC1 RNAi藥劑係經設計以在位置1275處、在位置1190處抑或在某一其他位置處靶向MARC1基因)對於藉由MARC1 RNAi藥劑達成之抑制程度以及藉由分子達成之毒性概況很重要。(參見例如Kamola等人, The siRNA Non - seed Region and Its Target Sequences are Auxiliary Determinants of Off - Target Effects ,PLOS Computational Biology, 11(12), 圖1(2015))。

在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑靶向表1中所顯示之MARC1基因序列之位置處或其附近的MARC1基因。在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑的反義股包括與表1中所揭示之目標MARC1 19聚體(19-mer)序列完全、實質上或至少部分互補的核心伸長序列。表 1.MARC1 19聚體mRNA目標序列(取自智人MARC1，mRNA，GenBank NM_022746.4 (SEQ ID NO:1))

SEQ ID No.	MARC1 19 聚體目標序列 (5' →3 ')	序列在SEQ ID NO: 1 上之對應位置	靶向基因位置 ( 依本文所提及)
2	GGUUUUGGCUUGUGAUCAA	307-325	305
3	GUUUUGGCUUGUGAUCAAC	308-326	306
4	UUUUGGCUUGUGAUCAACC	309-327	307
5	CAGGAGGGAAACAUGGUUA	327-345	325
6	UCUCAGUGCAGCCUACACA	407-425	405
7	CUCAGUGCAGCCUACACAA	408-426	406
8	AGUGCAGCCUACACAAAGG	411-429	409
9	UGCAGCCUACACAAAGGAC	413-431	411
10	ACACAAAGGACCUACUACU	421-439	419
11	UAACCAGCUUCCUGAAGUC	538-556	536
12	CCGCCUGGUGCACUUCGAG	566-584	564
13	CGCCUGGUGCACUUCGAGC	567-585	565
14	GCCUGGUGCACUUCGAGCC	568-586	566
15	CCUGGUGCACUUCGAGCCU	569-587	567
16	CGUCCUCAUCAAAUAGCAG	603-621	601
17	UCAAAUAGCAGACUUGUUC	611-629	609
18	CAAAUAGCAGACUUGUUCC	612-630	610
19	AAAUAGCAGACUUGUUCCG	613-631	611
20	GGACCAGAUUGCUUACUCA	638-656	636
21	CAGAUUGCUUACUCAGACA	642-660	640
22	UUGCUUACUCAGACACCAG	646-664	644
23	GGCUAGAGAAGAAAGUUAA	712-730	710
24	AGAGAAGAAAGUUAAAGCA	716-734	714
25	AGAAGAAAGUUAAAGCAAC	718-736	716
26	GCCCAAUAUUGUAAUUUCA	746-764	744
27	CAGGAUGCGAUGUCUAUGC	763-781	761
28	UCCAGAUGCAUUUUAACCA	843-861	841
29	CUGGAAACACUGAAGAGUU	903-921	901
30	ACCCUUCAGAACGAAAGUU	934-952	932
31	CCCUUCAGAACGAAAGUUA	935-953	933
32	CAGAACGAAAGUUAUAUGG	940-958	938
33	GAACGAAAGUUAUAUGGAA	942-960	940
34	AAAGUUAUAUGGAAAAUCA	947-965	945
35	UGGAAAAUCACCACUCUUU	956-974	954
36	GAAAAUCACCACUCUUUGG	958-976	956
37	CAAAGUGGGAGACCCUGUG	1010-1028	1008
38	AAAGUGGGAGACCCUGUGU	1011-1029	1009
39	GUGGGAGACCCUGUGUACC	1014-1032	1012
40	UGGGAGACCCUGUGUACCU	1015-1033	1013
41	GGGAGACCCUGUGUACCUG	1016-1034	1014
42	GUCCUGGAAUAUUAGAUGC	1059-1077	1057
43	UCCUGGAAUAUUAGAUGCC	1060-1078	1058
44	CCUGGAAUAUUAGAUGCCU	1061-1079	1059
45	CUGGAAUAUUAGAUGCCUU	1062-1080	1060
46	UCUCAAAAAUGACAACACU	1091-1109	1089
47	UGACAACACUUGAAGCAUG	1100-1118	1098
48	AACACUUGAAGCAUGGUGU	1104-1122	1102
49	GAAGCAUGGUGUUUCAGAA	1111-1129	1109
50	AGCAUGGUGUUUCAGAACU	1113-1131	1111
51	AGAACUGAGACCUCUACAU	1126-1144	1124
52	AGACCUCUACAUUUUCUUU	1133-1151	1131
53	UGAUUUUCACAUUUUUCGU	1159-1177	1157
54	GUGUCUCAAUGCUUCAAUG	1192-1210	1190
55	UCUCAAUGCUUCAAUGUCC	1195-1213	1193
56	CUUAGUAGGACUUCAGUAA	1248-1266	1246
57	AUGACAAGACAGGAUUCUG	1276-1294	1274
58	UGACAAGACAGGAUUCUGA	1277-1295	1275
59	GACAAGACAGGAUUCUGAA	1278-1296	1276
60	ACAGGAUUCUGAAAACUCC	1284-1302	1282
61	CGUUUAACUGAUUAUGGAA	1304-1322	1302
62	UGAUUAUGGAAUAGUUCUU	1312-1330	1310
63	UUAUGGAAUAGUUCUUUCU	1315-1333	1313
64	UAUGGAAUAGUUCUUUCUC	1316-1334	1314
65	CCUGCUUCUCCGUUUAUCU	1334-1352	1332
66	GAAGAAUAUCCUAGAAUGU	1434-1452	1432
67	UUUCCAUAGAUCUGGAUCU	1607-1625	1605
68	GCUUCUCAGACAGCAUUGG	1635-1653	1633
69	UUCUCAGACAGCAUUGGAU	1637-1655	1635
70	ACAGCAUUGGAUUUCCUAA	1644-1662	1642
71	CAUUGGAUUUCCUAAAGGU	1648-1666	1646
72	UUGGAUUUCCUAAAGGUGC	1650-1668	1648
73	ACUGAAAACCUUUAAAGGG	1819-1837	1817
74	GGAAAGCAUAUGUCAGUUG	1844-1862	1842
75	UGUCAGUUGUUUAAAACCC	1854-1872	1852
76	AACUCUAAGAUCUGAUGAA	1899-1917	1897
77	ACUCUAAGAUCUGAUGAAG	1900-1918	1898
78	UCUAAGAUCUGAUGAAGUA	1902-1920	1900
79	AUUGCCAUUUUGUCCUUUG	1929-1947	1927
80	CCAUUUUGUCCUUUGAUUA	1933-1951	1931
81	GGGAAGUUGACUAAACUUG	1956-1974	1954
82	GGAAGUUGACUAAACUUGA	1957-1975	1955
83	UGUGAAUAAAUGGAAGCUA	1992-2010	1990
84	ACUAGUUUCAGAUCUUACU	2016-2034	2014
85	GUUUCAGAUCUUACUAACU	2020-2038	2018
86	UUCAGAUCUUACUAACUUC	2022-2040	2020
87	GCAUGUGCUUGUUUUAUGG	2632-2650	2630
88	GACAAAGCGAAGUGUUCAG	2781-2799	2779
89	CCAGUGACCUCUAGAAUCU	3192-3210	3190
90	GCAUUUGCACACUAUUCCA	3334-3352	3332
91	GACAGAUGUUUGAGAUCAG	3414-3432	3412
92	UGUGUGGCAACUUAUGCUG	3466-3484	3464
93	GACCAGACCUUGAUUGUGG	3993-4011	3991
94	GGAGAAGCACUCUCUUUCU	4502-4520	4500
95	AACCAAACUCUCUCUAACC	4584-4602	4582
96	CAAACUCUCUCUAACCUUG	4587-4605	4585
97	GAUGUAAGUUACAAAACCA	4625-4643	4623
98	CCACCUGUGAUGAAAGUGC	4641-4659	4639
99	ACUGGUGCAUUUAUAAUCC	5257-5275	5255
100	AGCUCUGACUAUAACUCUG	5851-5869	5849
101	CCUUUACAGAGCAUCCUAG	6145-6163	6143
102	AACUAAGUUAAGUCUAACU	6296-6314	6294
103	CAGAGAGAUUGAAUUUACU	6410-6428	6408
104	GCUCUGGUUAACAUCAACC	6539-6557	6537
105	UGACCUGACAUCAUAGUUU	6835-6853	6833
106	AUAAAAUGUAUUAAUGACA	6959-6977	6957
107	UCUUAAAGCUAUAUUCUGC	7210-7228	7208

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包括反義股，其中該反義股之位置19 (5' 3')能夠與表1中所揭示之19聚體目標序列之位置1形成鹼基對。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包括反義股，其中該反義股之位置1 (5' 3')能夠與表1中所揭示之19聚體目標序列之位置19形成鹼基對。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包括反義股，其中該反義股之位置2 (5' 3')能夠與表1中所揭示之19聚體目標序列之位置18形成鹼基對。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包括反義股，其中該反義股之位置2至18 (5' 3')能夠與位於表1中所揭示之19聚體目標序列之位置18至2處的各別互補鹼基中之各者形成鹼基對。

對於本文所揭示之RNAi藥劑，在反義股(自5'端 3'端)之位置1處之核苷酸可與MARC1基因完美互補，或可與MARC1基因為非互補的。在一些實施例中，在反義股(自5'端 3'端)之位置1處之核苷酸為U、A或dT。在一些實施例中，在反義股(自5'端 3'端)之位置1處之核苷酸與有義股形成A:U或U:A鹼基對。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股包含表2或表3中之反義股序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 2至18、2至19、2至20或2至21之序列。在一些實施例中，MARC1 RNAi有義股包含表2、表4、表5或表6D中之有義股序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 3至21、2至21、1至21、3至20、2至20、1至20、3至19、2至19、1至19、3至18、2至18或1至18之序列。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股包含表2或表3之反義股序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 2至18、2至19、2至20或2至21之序列。在一些實施例中，MARC1 RNAi有義股包含表2、表4、表5或表6D之有義股序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 3至21、2至21、1至21、3至20、2至20、1至20、3至19、2至19、1至19、3至18、2至18或1至18之序列。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含(i)包含表2、表3或表6D中之反義股序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 2至18或2至19之序列的反義股；及(ii)包含表2、表4、表5或表6D中之有義股序列中之任一者的核苷酸自(自5'端 3'端) 3至21、2至21、1至21、3至20、2至20、1至20、3至19、2至19、1至19、3至18、2至18或1至18之序列的有義股。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含(i)包含表2、表3或表6D之反義股序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 2至18或2至19之序列的反義股；及(ii)包含表2、表4、表5或表6D之有義股序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 3至21、2至21、1至21、3至20、2至20、1至20、3至19、2至19、1至19、3至18、2至18或1至18之序列的有義股。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包括下表2中所顯示之核心19聚體核苷酸序列。表 2.MARC1 RNAi藥劑反義股及有義股核心伸長鹼基序列(N=任何核鹼基)

SEQ ID NO:.	反義股鹼基序列 (5' →3' ) ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列)	SEQ ID NO:.	有義股鹼基序列 (5' →3' ) ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列)	SEQ ID NO: 1 上經鑑別序列之對應位置	所靶向基因體位置
108	UUGAUCACAAGCCAAAACC	582	GGUUUUGGCUUGUGAUCAA	307-325	305
109	AUGAUCACAAGCCAAAACC	583	GGUUUUGGCUUGUGAUCAU	307-325	305
110	NUGAUCACAAGCCAAAACC	584	GGUUUUGGCUUGUGAUCAN	307-325	305
111	NUGAUCACAAGCCAAAACN	585	NGUUUUGGCUUGUGAUCAN	307-325	305
112	GUUGAUCACAAGCCAAAAC	586	GUUUUGGCUUGUGAUCAAC	308-326	306
113	UUUGAUCACAAGCCAAAAC	587	GUUUUGGCUUGUGAUCAAA	308-326	306
114	AUUGAUCACAAGCCAAAAC	588	GUUUUGGCUUGUGAUCAAU	308-326	306
115	NUUGAUCACAAGCCAAAAC	589	GUUUUGGCUUGUGAUCAAN	308-326	306
116	NUUGAUCACAAGCCAAAAN	590	NUUUUGGCUUGUGAUCAAN	308-326	306
117	GGUUGAUCACAAGCCAAAA	591	UUUUGGCUUGUGAUCAACC	309-327	307
118	UGUUGAUCACAAGCCAAAA	592	UUUUGGCUUGUGAUCAACA	309-327	307
119	AGUUGAUCACAAGCCAAAA	593	UUUUGGCUUGUGAUCAACU	309-327	307
120	NGUUGAUCACAAGCCAAAA	594	UUUUGGCUUGUGAUCAACN	309-327	307
121	NGUUGAUCACAAGCCAAAN	595	NUUUGGCUUGUGAUCAACN	309-327	307
122	UAACCAUGUUUCCCUCCUG	596	CAGGAGGGAAACAUGGUUA	327-345	325
123	AAACCAUGUUUCCCUCCUG	597	CAGGAGGGAAACAUGGUUU	327-345	325
124	NAACCAUGUUUCCCUCCUG	598	CAGGAGGGAAACAUGGUUN	327-345	325
125	NAACCAUGUUUCCCUCCUN	599	NAGGAGGGAAACAUGGUUN	327-345	325
126	UGUGUAGGCUGCACUGAGA	600	UCUCAGUGCAGCCUACACA	407-425	405
127	AGUGUAGGCUGCACUGAGA	601	UCUCAGUGCAGCCUACACU	407-425	405
128	NGUGUAGGCUGCACUGAGA	602	UCUCAGUGCAGCCUACACN	407-425	405
129	NGUGUAGGCUGCACUGAGN	603	NCUCAGUGCAGCCUACACN	407-425	405
130	UUGUGUAGGCUGCACUGAG	604	CUCAGUGCAGCCUACACAA	408-426	406
131	AUGUGUAGGCUGCACUGAG	605	CUCAGUGCAGCCUACACAU	408-426	406
132	NUGUGUAGGCUGCACUGAG	606	CUCAGUGCAGCCUACACAN	408-426	406
133	NUGUGUAGGCUGCACUGAN	607	NUCAGUGCAGCCUACACAN	408-426	406
134	CCUUUGUGUAGGCUGCACU	608	AGUGCAGCCUACACAAAGG	411-429	409
135	UCUUUGUGUAGGCUGCACU	609	AGUGCAGCCUACACAAAGA	411-429	409
136	ACUUUGUGUAGGCUGCACU	610	AGUGCAGCCUACACAAAGU	411-429	409
137	NCUUUGUGUAGGCUGCACU	611	AGUGCAGCCUACACAAAGN	411-429	409
138	NCUUUGUGUAGGCUGCACN	612	NGUGCAGCCUACACAAAGN	411-429	409
139	GUCCUUUGUGUAGGCUGCA	613	UGCAGCCUACACAAAGGAC	413-431	411
140	UUCCUUUGUGUAGGCUGCA	614	UGCAGCCUACACAAAGGAA	413-431	411
141	AUCCUUUGUGUAGGCUGCA	615	UGCAGCCUACACAAAGGAU	413-431	411
142	NUCCUUUGUGUAGGCUGCA	616	UGCAGCCUACACAAAGGAN	413-431	411
143	NUCCUUUGUGUAGGCUGCN	617	NGCAGCCUACACAAAGGAN	413-431	411
144	AGUAGUAGGUCCUUUGUGU	618	ACACAAAGGACCUACUACU	421-439	419
145	UGUAGUAGGUCCUUUGUGU	619	ACACAAAGGACCUACUACA	421-439	419
146	NGUAGUAGGUCCUUUGUGU	620	ACACAAAGGACCUACUACN	421-439	419
147	NGUAGUAGGUCCUUUGUGN	621	NCACAAAGGACCUACUACN	421-439	419
148	GACUUCAGGAAGCUGGUUA	622	UAACCAGCUUCCUGAAGUC	538-556	536
149	UACUUCAGGAAGCUGGUUA	623	UAACCAGCUUCCUGAAGUA	538-556	536
150	AACUUCAGGAAGCUGGUUA	624	UAACCAGCUUCCUGAAGUU	538-556	536
151	NACUUCAGGAAGCUGGUUA	625	UAACCAGCUUCCUGAAGUN	538-556	536
152	NACUUCAGGAAGCUGGUUN	626	NAACCAGCUUCCUGAAGUN	538-556	536
153	CUCGAAGUGCACCAGGCGG	627	CCGCCUGGUGCACUUCGAG	566-584	564
154	UUCGAAGUGCACCAGGCGG	628	CCGCCUGGUGCACUUCGAA	566-584	564
155	AUCGAAGUGCACCAGGCGG	629	CCGCCUGGUGCACUUCGAU	566-584	564
156	NUCGAAGUGCACCAGGCGG	630	CCGCCUGGUGCACUUCGAN	566-584	564
157	NUCGAAGUGCACCAGGCGN	631	NCGCCUGGUGCACUUCGAN	566-584	564
158	GCUCGAAGUGCACCAGGCG	632	CGCCUGGUGCACUUCGAGC	567-585	565
159	UCUCGAAGUGCACCAGGCG	633	CGCCUGGUGCACUUCGAGA	567-585	565
160	ACUCGAAGUGCACCAGGCG	634	CGCCUGGUGCACUUCGAGU	567-585	565
161	NCUCGAAGUGCACCAGGCG	635	CGCCUGGUGCACUUCGAGN	567-585	565
162	NCUCGAAGUGCACCAGGCN	636	NGCCUGGUGCACUUCGAGN	567-585	565
163	GGCUCGAAGUGCACCAGGC	637	GCCUGGUGCACUUCGAGCC	568-586	566
164	UGCUCGAAGUGCACCAGGC	638	GCCUGGUGCACUUCGAGCA	568-586	566
165	AGCUCGAAGUGCACCAGGC	639	GCCUGGUGCACUUCGAGCU	568-586	566
166	NGCUCGAAGUGCACCAGGC	640	GCCUGGUGCACUUCGAGCN	568-586	566
167	NGCUCGAAGUGCACCAGGN	641	NCCUGGUGCACUUCGAGCN	568-586	566
168	AGGCUCGAAGUGCACCAGG	642	CCUGGUGCACUUCGAGCCU	569-587	567
169	UGGCUCGAAGUGCACCAGG	643	CCUGGUGCACUUCGAGCCA	569-587	567
170	NGGCUCGAAGUGCACCAGG	644	CCUGGUGCACUUCGAGCCN	569-587	567
171	NGGCUCGAAGUGCACCAGN	645	NCUGGUGCACUUCGAGCCN	569-587	567
172	CUGCUAUUUGAUGAGGACG	646	CGUCCUCAUCAAAUAGCAG	603-621	601
173	UUGCUAUUUGAUGAGGACG	647	CGUCCUCAUCAAAUAGCAA	603-621	601
174	AUGCUAUUUGAUGAGGACG	648	CGUCCUCAUCAAAUAGCAU	603-621	601
175	NUGCUAUUUGAUGAGGACG	649	CGUCCUCAUCAAAUAGCAN	603-621	601
176	NUGCUAUUUGAUGAGGACN	650	NGUCCUCAUCAAAUAGCAN	603-621	601
177	GAACAAGUCUGCUAUUUGA	651	UCAAAUAGCAGACUUGUUC	611-629	609
178	UAACAAGUCUGCUAUUUGA	652	UCAAAUAGCAGACUUGUUA	611-629	609
179	AAACAAGUCUGCUAUUUGA	653	UCAAAUAGCAGACUUGUUU	611-629	609
180	NAACAAGUCUGCUAUUUGA	654	UCAAAUAGCAGACUUGUUN	611-629	609
181	NAACAAGUCUGCUAUUUGN	655	NCAAAUAGCAGACUUGUUN	611-629	609
182	GGAACAAGUCUGCUAUUUG	656	CAAAUAGCAGACUUGUUCC	612-630	610
183	UGAACAAGUCUGCUAUUUG	657	CAAAUAGCAGACUUGUUCA	612-630	610
184	AGAACAAGUCUGCUAUUUG	658	CAAAUAGCAGACUUGUUCU	612-630	610
185	NGAACAAGUCUGCUAUUUG	659	CAAAUAGCAGACUUGUUCN	612-630	610
186	NGAACAAGUCUGCUAUUUN	660	NAAAUAGCAGACUUGUUCN	612-630	610
187	CGGAACAAGUCUGCUAUUU	661	AAAUAGCAGACUUGUUCCG	613-631	611
188	UGGAACAAGUCUGCUAUUU	662	AAAUAGCAGACUUGUUCCA	613-631	611
189	AGGAACAAGUCUGCUAUUU	663	AAAUAGCAGACUUGUUCCU	613-631	611
190	NGGAACAAGUCUGCUAUUU	664	AAAUAGCAGACUUGUUCCN	613-631	611
191	NGGAACAAGUCUGCUAUUN	665	NAAUAGCAGACUUGUUCCN	613-631	611
192	UGAGUAAGCAAUCUGGUCC	666	GGACCAGAUUGCUUACUCA	638-656	636
193	AGAGUAAGCAAUCUGGUCC	667	GGACCAGAUUGCUUACUCU	638-656	636
194	NGAGUAAGCAAUCUGGUCC	668	GGACCAGAUUGCUUACUCN	638-656	636
195	NGAGUAAGCAAUCUGGUCN	669	NGACCAGAUUGCUUACUCN	638-656	636
196	UGUCUGAGUAAGCAAUCUG	670	CAGAUUGCUUACUCAGACA	642-660	640
197	AGUCUGAGUAAGCAAUCUG	671	CAGAUUGCUUACUCAGACU	642-660	640
198	NGUCUGAGUAAGCAAUCUG	672	CAGAUUGCUUACUCAGACN	642-660	640
199	NGUCUGAGUAAGCAAUCUN	673	NAGAUUGCUUACUCAGACN	642-660	640
200	CUGGUGUCUGAGUAAGCAA	674	UUGCUUACUCAGACACCAG	646-664	644
201	UUGGUGUCUGAGUAAGCAA	675	UUGCUUACUCAGACACCAA	646-664	644
202	AUGGUGUCUGAGUAAGCAA	676	UUGCUUACUCAGACACCAU	646-664	644
203	NUGGUGUCUGAGUAAGCAA	677	UUGCUUACUCAGACACCAN	646-664	644
204	NUGGUGUCUGAGUAAGCAN	678	NUGCUUACUCAGACACCAN	646-664	644
205	UUAACUUUCUUCUCUAGCC	679	GGCUAGAGAAGAAAGUUAA	712-730	710
206	AUAACUUUCUUCUCUAGCC	680	GGCUAGAGAAGAAAGUUAU	712-730	710
207	NUAACUUUCUUCUCUAGCC	681	GGCUAGAGAAGAAAGUUAN	712-730	710
208	NUAACUUUCUUCUCUAGCN	682	NGCUAGAGAAGAAAGUUAN	712-730	710
209	UGCUUUAACUUUCUUCUCU	683	AGAGAAGAAAGUUAAAGCA	716-734	714
210	AGCUUUAACUUUCUUCUCU	684	AGAGAAGAAAGUUAAAGCU	716-734	714
211	NGCUUUAACUUUCUUCUCU	685	AGAGAAGAAAGUUAAAGCN	716-734	714
212	NGCUUUAACUUUCUUCUCN	686	NGAGAAGAAAGUUAAAGCN	716-734	714
213	GUUGCUUUAACUUUCUUCU	687	AGAAGAAAGUUAAAGCAAC	718-736	716
214	UUUGCUUUAACUUUCUUCU	688	AGAAGAAAGUUAAAGCAAA	718-736	716
215	AUUGCUUUAACUUUCUUCU	689	AGAAGAAAGUUAAAGCAAU	718-736	716
216	NUUGCUUUAACUUUCUUCU	690	AGAAGAAAGUUAAAGCAAN	718-736	716
217	NUUGCUUUAACUUUCUUCN	691	NGAAGAAAGUUAAAGCAAN	718-736	716
218	UGAAAUUACAAUAUUGGGC	692	GCCCAAUAUUGUAAUUUCA	746-764	744
219	AGAAAUUACAAUAUUGGGC	693	GCCCAAUAUUGUAAUUUCU	746-764	744
220	NGAAAUUACAAUAUUGGGC	694	GCCCAAUAUUGUAAUUUCN	746-764	744
221	NGAAAUUACAAUAUUGGGN	695	NCCCAAUAUUGUAAUUUCN	746-764	744
222	GCAUAGACAUCGCAUCCUG	696	CAGGAUGCGAUGUCUAUGC	763-781	761
223	UCAUAGACAUCGCAUCCUG	697	CAGGAUGCGAUGUCUAUGA	763-781	761
224	ACAUAGACAUCGCAUCCUG	698	CAGGAUGCGAUGUCUAUGU	763-781	761
225	NCAUAGACAUCGCAUCCUG	699	CAGGAUGCGAUGUCUAUGN	763-781	761
226	NCAUAGACAUCGCAUCCUN	700	NAGGAUGCGAUGUCUAUGN	763-781	761
227	UGGUUAAAAUGCAUCUGGA	701	UCCAGAUGCAUUUUAACCA	843-861	841
228	AGGUUAAAAUGCAUCUGGA	702	UCCAGAUGCAUUUUAACCU	843-861	841
229	NGGUUAAAAUGCAUCUGGA	703	UCCAGAUGCAUUUUAACCN	843-861	841
230	NGGUUAAAAUGCAUCUGGN	704	NCCAGAUGCAUUUUAACCN	843-861	841
231	AACUCUUCAGUGUUUCCAG	705	CUGGAAACACUGAAGAGUU	903-921	901
232	UACUCUUCAGUGUUUCCAG	706	CUGGAAACACUGAAGAGUA	903-921	901
233	NACUCUUCAGUGUUUCCAG	707	CUGGAAACACUGAAGAGUN	903-921	901
234	NACUCUUCAGUGUUUCCAN	708	NUGGAAACACUGAAGAGUN	903-921	901
235	AACUUUCGUUCUGAAGGGU	709	ACCCUUCAGAACGAAAGUU	934-952	932
236	UACUUUCGUUCUGAAGGGU	710	ACCCUUCAGAACGAAAGUA	934-952	932
237	NACUUUCGUUCUGAAGGGU	711	ACCCUUCAGAACGAAAGUN	934-952	932
238	NACUUUCGUUCUGAAGGGN	712	NCCCUUCAGAACGAAAGUN	934-952	932
239	UAACUUUCGUUCUGAAGGG	713	CCCUUCAGAACGAAAGUUA	935-953	933
240	AAACUUUCGUUCUGAAGGG	714	CCCUUCAGAACGAAAGUUU	935-953	933
241	NAACUUUCGUUCUGAAGGG	715	CCCUUCAGAACGAAAGUUN	935-953	933
242	NAACUUUCGUUCUGAAGGN	716	NCCUUCAGAACGAAAGUUN	935-953	933
243	CCAUAUAACUUUCGUUCUG	717	CAGAACGAAAGUUAUAUGG	940-958	938
244	UCAUAUAACUUUCGUUCUG	718	CAGAACGAAAGUUAUAUGA	940-958	938
245	ACAUAUAACUUUCGUUCUG	719	CAGAACGAAAGUUAUAUGU	940-958	938
246	NCAUAUAACUUUCGUUCUG	720	CAGAACGAAAGUUAUAUGN	940-958	938
247	NCAUAUAACUUUCGUUCUN	721	NAGAACGAAAGUUAUAUGN	940-958	938
248	UUCCAUAUAACUUUCGUUC	722	GAACGAAAGUUAUAUGGAA	942-960	940
249	AUCCAUAUAACUUUCGUUC	723	GAACGAAAGUUAUAUGGAU	942-960	940
250	NUCCAUAUAACUUUCGUUC	724	GAACGAAAGUUAUAUGGAN	942-960	940
251	NUCCAUAUAACUUUCGUUN	725	NAACGAAAGUUAUAUGGAN	942-960	940
252	UGAUUUUCCAUAUAACUUU	726	AAAGUUAUAUGGAAAAUCA	947-965	945
253	AGAUUUUCCAUAUAACUUU	727	AAAGUUAUAUGGAAAAUCU	947-965	945
254	NGAUUUUCCAUAUAACUUU	728	AAAGUUAUAUGGAAAAUCN	947-965	945
255	NGAUUUUCCAUAUAACUUN	729	NAAGUUAUAUGGAAAAUCN	947-965	945
256	AAAGAGUGGUGAUUUUCCA	730	UGGAAAAUCACCACUCUUU	956-974	954
257	UAAGAGUGGUGAUUUUCCA	731	UGGAAAAUCACCACUCUUA	956-974	954
258	NAAGAGUGGUGAUUUUCCA	732	UGGAAAAUCACCACUCUUN	956-974	954
259	NAAGAGUGGUGAUUUUCCN	733	NGGAAAAUCACCACUCUUN	956-974	954
260	CCAAAGAGUGGUGAUUUUC	734	GAAAAUCACCACUCUUUGG	958-976	956
261	UCAAAGAGUGGUGAUUUUC	735	GAAAAUCACCACUCUUUGA	958-976	956
262	ACAAAGAGUGGUGAUUUUC	736	GAAAAUCACCACUCUUUGU	958-976	956
263	NCAAAGAGUGGUGAUUUUC	737	GAAAAUCACCACUCUUUGN	958-976	956
264	NCAAAGAGUGGUGAUUUUN	738	NAAAAUCACCACUCUUUGN	958-976	956
265	CACAGGGUCUCCCACUUUG	739	CAAAGUGGGAGACCCUGUG	1010-1028	1008
266	UACAGGGUCUCCCACUUUG	740	CAAAGUGGGAGACCCUGUA	1010-1028	1008
267	AACAGGGUCUCCCACUUUG	741	CAAAGUGGGAGACCCUGUU	1010-1028	1008
268	NACAGGGUCUCCCACUUUG	742	CAAAGUGGGAGACCCUGUN	1010-1028	1008
269	NACAGGGUCUCCCACUUUN	743	NAAAGUGGGAGACCCUGUN	1010-1028	1008
270	ACACAGGGUCUCCCACUUU	744	AAAGUGGGAGACCCUGUGU	1011-1029	1009
271	UCACAGGGUCUCCCACUUU	745	AAAGUGGGAGACCCUGUGA	1011-1029	1009
272	NCACAGGGUCUCCCACUUU	746	AAAGUGGGAGACCCUGUGN	1011-1029	1009
273	NCACAGGGUCUCCCACUUN	747	NAAGUGGGAGACCCUGUGN	1011-1029	1009
274	GGUACACAGGGUCUCCCAC	748	GUGGGAGACCCUGUGUACC	1014-1032	1012
275	UGUACACAGGGUCUCCCAC	749	GUGGGAGACCCUGUGUACA	1014-1032	1012
276	AGUACACAGGGUCUCCCAC	750	GUGGGAGACCCUGUGUACU	1014-1032	1012
277	NGUACACAGGGUCUCCCAC	751	GUGGGAGACCCUGUGUACN	1014-1032	1012
278	NGUACACAGGGUCUCCCAN	752	NUGGGAGACCCUGUGUACN	1014-1032	1012
279	AGGUACACAGGGUCUCCCA	753	UGGGAGACCCUGUGUACCU	1015-1033	1013
280	UGGUACACAGGGUCUCCCA	754	UGGGAGACCCUGUGUACCA	1015-1033	1013
281	NGGUACACAGGGUCUCCCA	755	UGGGAGACCCUGUGUACCN	1015-1033	1013
282	NGGUACACAGGGUCUCCCN	756	NGGGAGACCCUGUGUACCN	1015-1033	1013
283	CAGGUACACAGGGUCUCCC	757	GGGAGACCCUGUGUACCUG	1016-1034	1014
284	UAGGUACACAGGGUCUCCC	758	GGGAGACCCUGUGUACCUA	1016-1034	1014
285	AAGGUACACAGGGUCUCCC	759	GGGAGACCCUGUGUACCUU	1016-1034	1014
286	NAGGUACACAGGGUCUCCC	760	GGGAGACCCUGUGUACCUN	1016-1034	1014
287	NAGGUACACAGGGUCUCCN	761	NGGAGACCCUGUGUACCUN	1016-1034	1014
288	GCAUCUAAUAUUCCAGGAC	762	GUCCUGGAAUAUUAGAUGC	1059-1077	1057
289	UCAUCUAAUAUUCCAGGAC	763	GUCCUGGAAUAUUAGAUGA	1059-1077	1057
290	ACAUCUAAUAUUCCAGGAC	764	GUCCUGGAAUAUUAGAUGU	1059-1077	1057
291	NCAUCUAAUAUUCCAGGAC	765	GUCCUGGAAUAUUAGAUGN	1059-1077	1057
292	NCAUCUAAUAUUCCAGGAN	766	NUCCUGGAAUAUUAGAUGN	1059-1077	1057
293	GGCAUCUAAUAUUCCAGGA	767	UCCUGGAAUAUUAGAUGCC	1060-1078	1058
294	AGCAUCUAAUAUUCCAGGA	768	UCCUGGAAUAUUAGAUGCU	1060-1078	1058
295	UGCAUCUAAUAUUCCAGGA	769	UCCUGGAAUAUUAGAUGCA	1060-1078	1058
296	NGCAUCUAAUAUUCCAGGA	770	UCCUGGAAUAUUAGAUGCN	1060-1078	1058
297	NGCAUCUAAUAUUCCAGGN	771	NCCUGGAAUAUUAGAUGCN	1060-1078	1058
298	AGGCAUCUAAUAUUCCAGG	772	CCUGGAAUAUUAGAUGCCU	1061-1079	1059
299	UGGCAUCUAAUAUUCCAGG	773	CCUGGAAUAUUAGAUGCCA	1061-1079	1059
300	NGGCAUCUAAUAUUCCAGG	774	CCUGGAAUAUUAGAUGCCN	1061-1079	1059
301	NGGCAUCUAAUAUUCCAGN	775	NCUGGAAUAUUAGAUGCCN	1061-1079	1059
302	AAGGCAUCUAAUAUUCCAG	776	CUGGAAUAUUAGAUGCCUU	1062-1080	1060
303	UAGGCAUCUAAUAUUCCAG	777	CUGGAAUAUUAGAUGCCUA	1062-1080	1060
304	NAGGCAUCUAAUAUUCCAG	778	CUGGAAUAUUAGAUGCCUN	1062-1080	1060
305	NAGGCAUCUAAUAUUCCAN	779	NUGGAAUAUUAGAUGCCUN	1062-1080	1060
306	AGUGUUGUCAUUUUUGAGA	780	UCUCAAAAAUGACAACACU	1091-1109	1089
307	UGUGUUGUCAUUUUUGAGA	781	UCUCAAAAAUGACAACACA	1091-1109	1089
308	NGUGUUGUCAUUUUUGAGA	782	UCUCAAAAAUGACAACACN	1091-1109	1089
309	NGUGUUGUCAUUUUUGAGN	783	NCUCAAAAAUGACAACACN	1091-1109	1089
310	CAUGCUUCAAGUGUUGUCA	784	UGACAACACUUGAAGCAUG	1100-1118	1098
311	UAUGCUUCAAGUGUUGUCA	785	UGACAACACUUGAAGCAUA	1100-1118	1098
312	AAUGCUUCAAGUGUUGUCA	786	UGACAACACUUGAAGCAUU	1100-1118	1098
313	NAUGCUUCAAGUGUUGUCA	787	UGACAACACUUGAAGCAUN	1100-1118	1098
314	NAUGCUUCAAGUGUUGUCN	788	NGACAACACUUGAAGCAUN	1100-1118	1098
315	ACACCAUGCUUCAAGUGUU	789	AACACUUGAAGCAUGGUGU	1104-1122	1102
316	UCACCAUGCUUCAAGUGUU	790	AACACUUGAAGCAUGGUGA	1104-1122	1102
317	NCACCAUGCUUCAAGUGUU	791	AACACUUGAAGCAUGGUGN	1104-1122	1102
318	NCACCAUGCUUCAAGUGUN	792	AACACUUGAAGCAUGGUGN	1104-1122	1102
319	UUCUGAAACACCAUGCUUC	793	GAAGCAUGGUGUUUCAGAA	1111-1129	1109
320	AUCUGAAACACCAUGCUUC	794	GAAGCAUGGUGUUUCAGAU	1111-1129	1109
321	NUCUGAAACACCAUGCUUC	795	GAAGCAUGGUGUUUCAGAN	1111-1129	1109
322	NUCUGAAACACCAUGCUUN	796	NAAGCAUGGUGUUUCAGAN	1111-1129	1109
323	AGUUCUGAAACACCAUGCU	797	AGCAUGGUGUUUCAGAACU	1113-1131	1111
324	UGUUCUGAAACACCAUGCU	798	AGCAUGGUGUUUCAGAACA	1113-1131	1111
325	NGUUCUGAAACACCAUGCU	799	AGCAUGGUGUUUCAGAACN	1113-1131	1111
326	NGUUCUGAAACACCAUGCN	800	NGCAUGGUGUUUCAGAACN	1113-1131	1111
327	AUGUAGAGGUCUCAGUUCU	801	AGAACUGAGACCUCUACAU	1126-1144	1124
328	UUGUAGAGGUCUCAGUUCU	802	AGAACUGAGACCUCUACAA	1126-1144	1124
329	NUGUAGAGGUCUCAGUUCU	803	AGAACUGAGACCUCUACAN	1126-1144	1124
330	NUGUAGAGGUCUCAGUUCN	804	NGAACUGAGACCUCUACAN	1126-1144	1124
331	AAAGAAAAUGUAGAGGUCU	805	AGACCUCUACAUUUUCUUU	1133-1151	1131
332	UAAGAAAAUGUAGAGGUCU	806	AGACCUCUACAUUUUCUUA	1133-1151	1131
333	NAAGAAAAUGUAGAGGUCU	807	AGACCUCUACAUUUUCUUN	1133-1151	1131
334	NAAGAAAAUGUAGAGGUCN	808	NGACCUCUACAUUUUCUUN	1133-1151	1131
335	ACGAAAAAUGUGAAAAUCA	809	UGAUUUUCACAUUUUUCGU	1159-1177	1157
336	UCGAAAAAUGUGAAAAUCA	810	UGAUUUUCACAUUUUUCGA	1159-1177	1157
337	NCGAAAAAUGUGAAAAUCA	811	UGAUUUUCACAUUUUUCGN	1159-1177	1157
338	NCGAAAAAUGUGAAAAUCN	812	NGAUUUUCACAUUUUUCGN	1159-1177	1157
339	CAUUGAAGCAUUGAGACAC	813	GUGUCUCAAUGCUUCAAUG	1192-1210	1190
340	UAUUGAAGCAUUGAGACAC	814	GUGUCUCAAUGCUUCAAUA	1192-1210	1190
341	AAUUGAAGCAUUGAGACAC	815	GUGUCUCAAUGCUUCAAUU	1192-1210	1190
342	NAUUGAAGCAUUGAGACAC	816	GUGUCUCAAUGCUUCAAUN	1192-1210	1190
343	NAUUGAAGCAUUGAGACAN	817	NUGUCUCAAUGCUUCAAUN	1192-1210	1190
344	GGACAUUGAAGCAUUGAGA	818	UCUCAAUGCUUCAAUGUCC	1195-1213	1193
345	UGACAUUGAAGCAUUGAGA	819	UCUCAAUGCUUCAAUGUCA	1195-1213	1193
346	AGACAUUGAAGCAUUGAGA	820	UCUCAAUGCUUCAAUGUCU	1195-1213	1193
347	NGACAUUGAAGCAUUGAGA	821	UCUCAAUGCUUCAAUGUCN	1195-1213	1193
348	NGACAUUGAAGCAUUGAGN	822	NCUCAAUGCUUCAAUGUCN	1195-1213	1193
349	UUACUGAAGUCCUACUAAG	823	CUUAGUAGGACUUCAGUAA	1248-1266	1246
350	AUACUGAAGUCCUACUAAG	824	CUUAGUAGGACUUCAGUAU	1248-1266	1246
351	NUACUGAAGUCCUACUAAG	825	CUUAGUAGGACUUCAGUAN	1248-1266	1246
352	NUACUGAAGUCCUACUAAN	826	NUUAGUAGGACUUCAGUAN	1248-1266	1246
353	CAGAAUCCUGUCUUGUCAU	827	AUGACAAGACAGGAUUCUG	1276-1294	1274
354	UAGAAUCCUGUCUUGUCAU	828	AUGACAAGACAGGAUUCUA	1276-1294	1274
355	AAGAAUCCUGUCUUGUCAU	829	AUGACAAGACAGGAUUCUU	1276-1294	1274
356	NAGAAUCCUGUCUUGUCAU	830	AUGACAAGACAGGAUUCUN	1276-1294	1274
357	NAGAAUCCUGUCUUGUCAN	831	NUGACAAGACAGGAUUCUN	1276-1294	1274
358	UCAGAAUCCUGUCUUGUCA	832	UGACAAGACAGGAUUCUGA	1277-1295	1275
359	ACAGAAUCCUGUCUUGUCA	833	UGACAAGACAGGAUUCUGU	1277-1295	1275
360	NCAGAAUCCUGUCUUGUCA	834	UGACAAGACAGGAUUCUGN	1277-1295	1275
361	NCAGAAUCCUGUCUUGUCN	835	NGACAAGACAGGAUUCUGN	1277-1295	1275
362	UUCAGAAUCCUGUCUUGUC	836	GACAAGACAGGAUUCUGAA	1278-1296	1276
363	AUCAGAAUCCUGUCUUGUC	837	GACAAGACAGGAUUCUGAU	1278-1296	1276
364	NUCAGAAUCCUGUCUUGUC	838	GACAAGACAGGAUUCUGAN	1278-1296	1276
365	NUCAGAAUCCUGUCUUGUN	839	NACAAGACAGGAUUCUGAN	1278-1296	1276
366	GGAGUUUUCAGAAUCCUGU	840	ACAGGAUUCUGAAAACUCC	1284-1302	1282
367	UGAGUUUUCAGAAUCCUGU	841	ACAGGAUUCUGAAAACUCA	1284-1302	1282
368	AGAGUUUUCAGAAUCCUGU	842	ACAGGAUUCUGAAAACUCU	1284-1302	1282
369	NGAGUUUUCAGAAUCCUGU	843	ACAGGAUUCUGAAAACUCN	1284-1302	1282
370	NGAGUUUUCAGAAUCCUGN	844	NCAGGAUUCUGAAAACUCN	1284-1302	1282
371	UUCCAUAAUCAGUUAAACG	845	CGUUUAACUGAUUAUGGAA	1304-1322	1302
372	AUCCAUAAUCAGUUAAACG	846	CGUUUAACUGAUUAUGGAU	1304-1322	1302
373	NUCCAUAAUCAGUUAAACG	847	CGUUUAACUGAUUAUGGAN	1304-1322	1302
374	NUCCAUAAUCAGUUAAACN	848	NGUUUAACUGAUUAUGGAN	1304-1322	1302
375	AAGAACUAUUCCAUAAUCA	849	UGAUUAUGGAAUAGUUCUU	1312-1330	1310
376	UAGAACUAUUCCAUAAUCA	850	UGAUUAUGGAAUAGUUCUA	1312-1330	1310
377	NAGAACUAUUCCAUAAUCA	851	UGAUUAUGGAAUAGUUCUN	1312-1330	1310
378	NAGAACUAUUCCAUAAUCN	852	NGAUUAUGGAAUAGUUCUN	1312-1330	1310
379	AGAAAGAACUAUUCCAUAA	853	UUAUGGAAUAGUUCUUUCU	1315-1333	1313
380	UGAAAGAACUAUUCCAUAA	854	UUAUGGAAUAGUUCUUUCA	1315-1333	1313
381	NGAAAGAACUAUUCCAUAA	855	UUAUGGAAUAGUUCUUUCN	1315-1333	1313
382	NGAAAGAACUAUUCCAUAN	856	NUAUGGAAUAGUUCUUUCN	1315-1333	1313
383	GAGAAAGAACUAUUCCAUA	857	UAUGGAAUAGUUCUUUCUC	1316-1334	1314
384	UAGAAAGAACUAUUCCAUA	858	UAUGGAAUAGUUCUUUCUA	1316-1334	1314
385	AAGAAAGAACUAUUCCAUA	859	UAUGGAAUAGUUCUUUCUU	1316-1334	1314
386	NAGAAAGAACUAUUCCAUA	860	UAUGGAAUAGUUCUUUCUN	1316-1334	1314
387	NAGAAAGAACUAUUCCAUN	861	NAUGGAAUAGUUCUUUCUN	1316-1334	1314
388	AGAUAAACGGAGAAGCAGG	862	CCUGCUUCUCCGUUUAUCU	1334-1352	1332
389	UGAUAAACGGAGAAGCAGG	863	CCUGCUUCUCCGUUUAUCA	1334-1352	1332
390	NGAUAAACGGAGAAGCAGG	864	CCUGCUUCUCCGUUUAUCN	1334-1352	1332
391	NGAUAAACGGAGAAGCAGN	865	NCUGCUUCUCCGUUUAUCN	1334-1352	1332
392	ACAUUCUAGGAUAUUCUUC	866	GAAGAAUAUCCUAGAAUGU	1434-1452	1432
393	UCAUUCUAGGAUAUUCUUC	867	GAAGAAUAUCCUAGAAUGA	1434-1452	1432
394	NCAUUCUAGGAUAUUCUUC	868	GAAGAAUAUCCUAGAAUGN	1434-1452	1432
395	NCAUUCUAGGAUAUUCUUN	869	NAAGAAUAUCCUAGAAUGN	1434-1452	1432
396	AGAUCCAGAUCUAUGGAAA	870	UUUCCAUAGAUCUGGAUCU	1607-1625	1605
397	UGAUCCAGAUCUAUGGAAA	871	UUUCCAUAGAUCUGGAUCA	1607-1625	1605
398	NGAUCCAGAUCUAUGGAAA	872	UUUCCAUAGAUCUGGAUCN	1607-1625	1605
399	NGAUCCAGAUCUAUGGAAN	873	NUUCCAUAGAUCUGGAUCN	1607-1625	1605
400	CCAAUGCUGUCUGAGAAGC	874	GCUUCUCAGACAGCAUUGG	1635-1653	1633
401	UCAAUGCUGUCUGAGAAGC	875	GCUUCUCAGACAGCAUUGA	1635-1653	1633
402	ACAAUGCUGUCUGAGAAGC	876	GCUUCUCAGACAGCAUUGU	1635-1653	1633
403	NCAAUGCUGUCUGAGAAGC	877	GCUUCUCAGACAGCAUUGN	1635-1653	1633
404	NCAAUGCUGUCUGAGAAGN	878	NCUUCUCAGACAGCAUUGN	1635-1653	1633
405	AUCCAAUGCUGUCUGAGAA	879	UUCUCAGACAGCAUUGGAU	1637-1655	1635
406	UUCCAAUGCUGUCUGAGAA	880	UUCUCAGACAGCAUUGGAA	1637-1655	1635
407	NUCCAAUGCUGUCUGAGAA	881	UUCUCAGACAGCAUUGGAN	1637-1655	1635
408	NUCCAAUGCUGUCUGAGAN	882	NUCUCAGACAGCAUUGGAN	1637-1655	1635
409	UUAGGAAAUCCAAUGCUGU	883	ACAGCAUUGGAUUUCCUAA	1644-1662	1642
410	AUAGGAAAUCCAAUGCUGU	884	ACAGCAUUGGAUUUCCUAU	1644-1662	1642
411	NUAGGAAAUCCAAUGCUGU	885	ACAGCAUUGGAUUUCCUAN	1644-1662	1642
412	NUAGGAAAUCCAAUGCUGN	886	NCAGCAUUGGAUUUCCUAN	1644-1662	1642
413	ACCUUUAGGAAAUCCAAUG	887	CAUUGGAUUUCCUAAAGGU	1648-1666	1646
414	UCCUUUAGGAAAUCCAAUG	888	CAUUGGAUUUCCUAAAGGA	1648-1666	1646
415	NCCUUUAGGAAAUCCAAUG	889	CAUUGGAUUUCCUAAAGGN	1648-1666	1646
416	NCCUUUAGGAAAUCCAAUN	890	NAUUGGAUUUCCUAAAGGN	1648-1666	1646
417	GCACCUUUAGGAAAUCCAA	891	UUGGAUUUCCUAAAGGUGC	1650-1668	1648
418	UCACCUUUAGGAAAUCCAA	892	UUGGAUUUCCUAAAGGUGA	1650-1668	1648
419	ACACCUUUAGGAAAUCCAA	893	UUGGAUUUCCUAAAGGUGU	1650-1668	1648
420	NCACCUUUAGGAAAUCCAA	894	UUGGAUUUCCUAAAGGUGN	1650-1668	1648
421	NCACCUUUAGGAAAUCCAN	895	NUGGAUUUCCUAAAGGUGN	1650-1668	1648
422	CCCUUUAAAGGUUUUCAGU	896	ACUGAAAACCUUUAAAGGG	1819-1837	1817
423	UCCUUUAAAGGUUUUCAGU	897	ACUGAAAACCUUUAAAGGA	1819-1837	1817
424	ACCUUUAAAGGUUUUCAGU	898	ACUGAAAACCUUUAAAGGU	1819-1837	1817
425	NCCUUUAAAGGUUUUCAGU	899	ACUGAAAACCUUUAAAGGN	1819-1837	1817
426	NCCUUUAAAGGUUUUCAGN	900	NCUGAAAACCUUUAAAGGN	1819-1837	1817
427	CAACUGACAUAUGCUUUCC	901	GGAAAGCAUAUGUCAGUUG	1844-1862	1842
428	UAACUGACAUAUGCUUUCC	902	GGAAAGCAUAUGUCAGUUA	1844-1862	1842
429	AAACUGACAUAUGCUUUCC	903	GGAAAGCAUAUGUCAGUUU	1844-1862	1842
430	NAACUGACAUAUGCUUUCC	904	GGAAAGCAUAUGUCAGUUN	1844-1862	1842
431	NAACUGACAUAUGCUUUCN	905	NGAAAGCAUAUGUCAGUUN	1844-1862	1842
432	GGGUUUUAAACAACUGACA	906	UGUCAGUUGUUUAAAACCC	1854-1872	1852
433	UGGUUUUAAACAACUGACA	907	UGUCAGUUGUUUAAAACCA	1854-1872	1852
434	AGGUUUUAAACAACUGACA	908	UGUCAGUUGUUUAAAACCU	1854-1872	1852
435	NGGUUUUAAACAACUGACA	909	UGUCAGUUGUUUAAAACCN	1854-1872	1852
436	NGGUUUUAAACAACUGACN	910	NGUCAGUUGUUUAAAACCN	1854-1872	1852
437	UUCAUCAGAUCUUAGAGUU	911	AACUCUAAGAUCUGAUGAA	1899-1917	1897
438	AUCAUCAGAUCUUAGAGUU	912	AACUCUAAGAUCUGAUGAU	1899-1917	1897
439	NUCAUCAGAUCUUAGAGUU	913	AACUCUAAGAUCUGAUGAN	1899-1917	1897
440	NUCAUCAGAUCUUAGAGUN	914	NACUCUAAGAUCUGAUGAN	1899-1917	1897
441	CUUCAUCAGAUCUUAGAGU	915	ACUCUAAGAUCUGAUGAAG	1900-1918	1898
442	UUUCAUCAGAUCUUAGAGU	916	ACUCUAAGAUCUGAUGAAA	1900-1918	1898
443	AUUCAUCAGAUCUUAGAGU	917	ACUCUAAGAUCUGAUGAAU	1900-1918	1898
444	NUUCAUCAGAUCUUAGAGU	918	ACUCUAAGAUCUGAUGAAN	1900-1918	1898
445	NUUCAUCAGAUCUUAGAGN	919	NCUCUAAGAUCUGAUGAAN	1900-1918	1898
446	UACUUCAUCAGAUCUUAGA	920	UCUAAGAUCUGAUGAAGUA	1902-1920	1900
447	AACUUCAUCAGAUCUUAGA	921	UCUAAGAUCUGAUGAAGUU	1902-1920	1900
448	NACUUCAUCAGAUCUUAGA	922	UCUAAGAUCUGAUGAAGUN	1902-1920	1900
449	NACUUCAUCAGAUCUUAGN	923	NCUAAGAUCUGAUGAAGUN	1902-1920	1900
450	CAAAGGACAAAAUGGCAAU	924	AUUGCCAUUUUGUCCUUUG	1929-1947	1927
451	UAAAGGACAAAAUGGCAAU	925	AUUGCCAUUUUGUCCUUUA	1929-1947	1927
452	AAAAGGACAAAAUGGCAAU	926	AUUGCCAUUUUGUCCUUUU	1929-1947	1927
453	NAAAGGACAAAAUGGCAAU	927	AUUGCCAUUUUGUCCUUUN	1929-1947	1927
454	NAAAGGACAAAAUGGCAAN	928	NUUGCCAUUUUGUCCUUUN	1929-1947	1927
455	UAAUCAAAGGACAAAAUGG	929	CCAUUUUGUCCUUUGAUUA	1933-1951	1931
456	AAAUCAAAGGACAAAAUGG	930	CCAUUUUGUCCUUUGAUUU	1933-1951	1931
457	NAAUCAAAGGACAAAAUGG	931	CCAUUUUGUCCUUUGAUUN	1933-1951	1931
458	NAAUCAAAGGACAAAAUGN	932	NCAUUUUGUCCUUUGAUUN	1933-1951	1931
459	CAAGUUUAGUCAACUUCCC	933	GGGAAGUUGACUAAACUUG	1956-1974	1954
460	UAAGUUUAGUCAACUUCCC	934	GGGAAGUUGACUAAACUUA	1956-1974	1954
461	AAAGUUUAGUCAACUUCCC	935	GGGAAGUUGACUAAACUUU	1956-1974	1954
462	NAAGUUUAGUCAACUUCCC	936	GGGAAGUUGACUAAACUUN	1956-1974	1954
463	NAAGUUUAGUCAACUUCCN	937	NGGAAGUUGACUAAACUUN	1956-1974	1954
464	UCAAGUUUAGUCAACUUCC	938	GGAAGUUGACUAAACUUGA	1957-1975	1955
465	ACAAGUUUAGUCAACUUCC	939	GGAAGUUGACUAAACUUGU	1957-1975	1955
466	NCAAGUUUAGUCAACUUCC	940	GGAAGUUGACUAAACUUGN	1957-1975	1955
467	NCAAGUUUAGUCAACUUCN	941	NGAAGUUGACUAAACUUGN	1957-1975	1955
468	UAGCUUCCAUUUAUUCACA	942	UGUGAAUAAAUGGAAGCUA	1992-2010	1990
469	AAGCUUCCAUUUAUUCACA	943	UGUGAAUAAAUGGAAGCUU	1992-2010	1990
470	NAGCUUCCAUUUAUUCACA	944	UGUGAAUAAAUGGAAGCUN	1992-2010	1990
471	NAGCUUCCAUUUAUUCACN	945	NGUGAAUAAAUGGAAGCUN	1992-2010	1990
472	AGUAAGAUCUGAAACUAGU	946	ACUAGUUUCAGAUCUUACU	2016-2034	2014
473	UGUAAGAUCUGAAACUAGU	947	ACUAGUUUCAGAUCUUACA	2016-2034	2014
474	NGUAAGAUCUGAAACUAGU	948	ACUAGUUUCAGAUCUUACN	2016-2034	2014
475	NGUAAGAUCUGAAACUAGN	949	NCUAGUUUCAGAUCUUACN	2016-2034	2014
476	AGUUAGUAAGAUCUGAAAC	950	GUUUCAGAUCUUACUAACU	2020-2038	2018
477	UGUUAGUAAGAUCUGAAAC	951	GUUUCAGAUCUUACUAACA	2020-2038	2018
478	NGUUAGUAAGAUCUGAAAC	952	GUUUCAGAUCUUACUAACN	2020-2038	2018
479	NGUUAGUAAGAUCUGAAAN	953	NUUUCAGAUCUUACUAACN	2020-2038	2018
480	GAAGUUAGUAAGAUCUGAA	954	UUCAGAUCUUACUAACUUC	2022-2040	2020
481	UAAGUUAGUAAGAUCUGAA	955	UUCAGAUCUUACUAACUUA	2022-2040	2020
482	AAAGUUAGUAAGAUCUGAA	956	UUCAGAUCUUACUAACUUU	2022-2040	2020
483	NAAGUUAGUAAGAUCUGAA	957	UUCAGAUCUUACUAACUUN	2022-2040	2020
484	NAAGUUAGUAAGAUCUGAN	958	NUCAGAUCUUACUAACUUN	2022-2040	2020
485	CCAUAAAACAAGCACAUGC	959	GCAUGUGCUUGUUUUAUGG	2632-2650	2630
486	UCAUAAAACAAGCACAUGC	960	GCAUGUGCUUGUUUUAUGA	2632-2650	2630
487	ACAUAAAACAAGCACAUGC	961	GCAUGUGCUUGUUUUAUGU	2632-2650	2630
488	NCAUAAAACAAGCACAUGC	962	GCAUGUGCUUGUUUUAUGN	2632-2650	2630
489	NCAUAAAACAAGCACAUGN	963	NCAUGUGCUUGUUUUAUGN	2632-2650	2630
490	CUGAACACUUCGCUUUGUC	964	GACAAAGCGAAGUGUUCAG	2781-2799	2779
491	UUGAACACUUCGCUUUGUC	965	GACAAAGCGAAGUGUUCAA	2781-2799	2779
492	AUGAACACUUCGCUUUGUC	966	GACAAAGCGAAGUGUUCAU	2781-2799	2779
493	NUGAACACUUCGCUUUGUC	967	GACAAAGCGAAGUGUUCAN	2781-2799	2779
494	NUGAACACUUCGCUUUGUN	968	NACAAAGCGAAGUGUUCAN	2781-2799	2779
495	AGAUUCUAGAGGUCACUGG	969	CCAGUGACCUCUAGAAUCU	3192-3210	3190
496	UGAUUCUAGAGGUCACUGG	970	CCAGUGACCUCUAGAAUCA	3192-3210	3190
497	NGAUUCUAGAGGUCACUGG	971	CCAGUGACCUCUAGAAUCN	3192-3210	3190
498	NGAUUCUAGAGGUCACUGN	972	NCAGUGACCUCUAGAAUCN	3192-3210	3190
499	UGGAAUAGUGUGCAAAUGC	973	GCAUUUGCACACUAUUCCA	3334-3352	3332
500	AGGAAUAGUGUGCAAAUGC	974	GCAUUUGCACACUAUUCCU	3334-3352	3332
501	NGGAAUAGUGUGCAAAUGC	975	GCAUUUGCACACUAUUCCN	3334-3352	3332
502	NGGAAUAGUGUGCAAAUGN	976	NCAUUUGCACACUAUUCCN	3334-3352	3332
503	CUGAUCUCAAACAUCUGUC	977	GACAGAUGUUUGAGAUCAG	3414-3432	3412
504	UUGAUCUCAAACAUCUGUC	978	GACAGAUGUUUGAGAUCAA	3414-3432	3412
505	AUGAUCUCAAACAUCUGUC	979	GACAGAUGUUUGAGAUCAU	3414-3432	3412
506	NUGAUCUCAAACAUCUGUC	980	GACAGAUGUUUGAGAUCAN	3414-3432	3412
507	NUGAUCUCAAACAUCUGUN	981	NACAGAUGUUUGAGAUCAN	3414-3432	3412
508	CAGCAUAAGUUGCCACACA	982	UGUGUGGCAACUUAUGCUG	3466-3484	3464
509	UAGCAUAAGUUGCCACACA	983	UGUGUGGCAACUUAUGCUA	3466-3484	3464
510	AAGCAUAAGUUGCCACACA	984	UGUGUGGCAACUUAUGCUU	3466-3484	3464
511	NAGCAUAAGUUGCCACACA	985	UGUGUGGCAACUUAUGCUN	3466-3484	3464
512	NAGCAUAAGUUGCCACACN	986	NGUGUGGCAACUUAUGCUN	3466-3484	3464
513	CCACAAUCAAGGUCUGGUC	987	GACCAGACCUUGAUUGUGG	3993-4011	3991
514	UCACAAUCAAGGUCUGGUC	988	GACCAGACCUUGAUUGUGA	3993-4011	3991
515	ACACAAUCAAGGUCUGGUC	989	GACCAGACCUUGAUUGUGU	3993-4011	3991
516	NCACAAUCAAGGUCUGGUC	990	GACCAGACCUUGAUUGUGN	3993-4011	3991
517	NCACAAUCAAGGUCUGGUN	991	NACCAGACCUUGAUUGUGN	3993-4011	3991
518	AGAAAGAGAGUGCUUCUCC	992	GGAGAAGCACUCUCUUUCU	4502-4520	4500
519	UGAAAGAGAGUGCUUCUCC	993	GGAGAAGCACUCUCUUUCA	4502-4520	4500
520	NGAAAGAGAGUGCUUCUCC	994	GGAGAAGCACUCUCUUUCN	4502-4520	4500
521	NGAAAGAGAGUGCUUCUCN	995	NGAGAAGCACUCUCUUUCN	4502-4520	4500
522	GGUUAGAGAGAGUUUGGUU	996	AACCAAACUCUCUCUAACC	4584-4602	4582
523	UGUUAGAGAGAGUUUGGUU	997	AACCAAACUCUCUCUAACA	4584-4602	4582
524	AGUUAGAGAGAGUUUGGUU	998	AACCAAACUCUCUCUAACU	4584-4602	4582
525	NGUUAGAGAGAGUUUGGUU	999	AACCAAACUCUCUCUAACN	4584-4602	4582
526	NGUUAGAGAGAGUUUGGUN	1000	NACCAAACUCUCUCUAACN	4584-4602	4582
527	CAAGGUUAGAGAGAGUUUG	1001	CAAACUCUCUCUAACCUUG	4587-4605	4585
528	UAAGGUUAGAGAGAGUUUG	1002	CAAACUCUCUCUAACCUUA	4587-4605	4585
529	AAAGGUUAGAGAGAGUUUG	1003	CAAACUCUCUCUAACCUUU	4587-4605	4585
530	NAAGGUUAGAGAGAGUUUG	1004	CAAACUCUCUCUAACCUUN	4587-4605	4585
531	NAAGGUUAGAGAGAGUUUN	1005	NAAACUCUCUCUAACCUUN	4587-4605	4585
532	UGGUUUUGUAACUUACAUC	1006	GAUGUAAGUUACAAAACCA	4625-4643	4623
533	AGGUUUUGUAACUUACAUC	1007	GAUGUAAGUUACAAAACCU	4625-4643	4623
534	NGGUUUUGUAACUUACAUC	1008	GAUGUAAGUUACAAAACCN	4625-4643	4623
535	NGGUUUUGUAACUUACAUN	1009	NAUGUAAGUUACAAAACCN	4625-4643	4623
536	GCACUUUCAUCACAGGUGG	1010	CCACCUGUGAUGAAAGUGC	4641-4659	4639
537	UCACUUUCAUCACAGGUGG	1011	CCACCUGUGAUGAAAGUGA	4641-4659	4639
538	ACACUUUCAUCACAGGUGG	1012	CCACCUGUGAUGAAAGUGU	4641-4659	4639
539	NCACUUUCAUCACAGGUGG	1013	CCACCUGUGAUGAAAGUGN	4641-4659	4639
540	NCACUUUCAUCACAGGUGN	1014	NCACCUGUGAUGAAAGUGN	4641-4659	4639
541	GGAUUAUAAAUGCACCAGU	1015	ACUGGUGCAUUUAUAAUCC	5257-5275	5255
542	UGAUUAUAAAUGCACCAGU	1016	ACUGGUGCAUUUAUAAUCA	5257-5275	5255
543	AGAUUAUAAAUGCACCAGU	1017	ACUGGUGCAUUUAUAAUCU	5257-5275	5255
544	NGAUUAUAAAUGCACCAGU	1018	ACUGGUGCAUUUAUAAUCN	5257-5275	5255
545	NGAUUAUAAAUGCACCAGN	1019	ACUGGUGCAUUUAUAAUCN	5257-5275	5255
546	CAGAGUUAUAGUCAGAGCU	1020	AGCUCUGACUAUAACUCUG	5851-5869	5849
547	UAGAGUUAUAGUCAGAGCU	1021	AGCUCUGACUAUAACUCUA	5851-5869	5849
548	AAGAGUUAUAGUCAGAGCU	1022	AGCUCUGACUAUAACUCUU	5851-5869	5849
549	NAGAGUUAUAGUCAGAGCU	1023	AGCUCUGACUAUAACUCUN	5851-5869	5849
550	NAGAGUUAUAGUCAGAGCN	1024	NGCUCUGACUAUAACUCUN	5851-5869	5849
551	CUAGGAUGCUCUGUAAAGG	1025	CCUUUACAGAGCAUCCUAG	6145-6163	6143
552	UUAGGAUGCUCUGUAAAGG	1026	CCUUUACAGAGCAUCCUAA	6145-6163	6143
553	AUAGGAUGCUCUGUAAAGG	1027	CCUUUACAGAGCAUCCUAU	6145-6163	6143
554	NUAGGAUGCUCUGUAAAGG	1028	CCUUUACAGAGCAUCCUAN	6145-6163	6143
555	NUAGGAUGCUCUGUAAAGN	1029	NCUUUACAGAGCAUCCUAN	6145-6163	6143
556	AGUUAGACUUAACUUAGUU	1030	AACUAAGUUAAGUCUAACU	6296-6314	6294
557	UGUUAGACUUAACUUAGUU	1031	AACUAAGUUAAGUCUAACA	6296-6314	6294
558	NGUUAGACUUAACUUAGUU	1032	AACUAAGUUAAGUCUAACN	6296-6314	6294
559	NGUUAGACUUAACUUAGUN	1033	NACUAAGUUAAGUCUAACN	6296-6314	6294
560	AGUAAAUUCAAUCUCUCUG	1034	CAGAGAGAUUGAAUUUACU	6410-6428	6408
561	UGUAAAUUCAAUCUCUCUG	1035	CAGAGAGAUUGAAUUUACA	6410-6428	6408
562	NGUAAAUUCAAUCUCUCUG	1036	CAGAGAGAUUGAAUUUACN	6410-6428	6408
563	NGUAAAUUCAAUCUCUCUN	1037	NAGAGAGAUUGAAUUUACN	6410-6428	6408
564	GGUUGAUGUUAACCAGAGC	1038	GCUCUGGUUAACAUCAACC	6539-6557	6537
565	UGUUGAUGUUAACCAGAGC	1039	GCUCUGGUUAACAUCAACA	6539-6557	6537
566	AGUUGAUGUUAACCAGAGC	1040	GCUCUGGUUAACAUCAACU	6539-6557	6537
567	NGUUGAUGUUAACCAGAGC	1041	GCUCUGGUUAACAUCAACN	6539-6557	6537
568	NGUUGAUGUUAACCAGAGN	1042	NCUCUGGUUAACAUCAACN	6539-6557	6537
569	AAACUAUGAUGUCAGGUCA	1043	UGACCUGACAUCAUAGUUU	6835-6853	6833
570	UAACUAUGAUGUCAGGUCA	1044	UGACCUGACAUCAUAGUUA	6835-6853	6833
571	NAACUAUGAUGUCAGGUCA	1045	UGACCUGACAUCAUAGUUN	6835-6853	6833
572	NAACUAUGAUGUCAGGUCN	1046	NGACCUGACAUCAUAGUUN	6835-6853	6833
573	ACAUUAACGAGAUCUGUUU	1047	AAACAGAUCUCGUUAAUGU	6959-6977	6957
574	UCAUUAACGAGAUCUGUUU	1048	AAACAGAUCUCGUUAAUGA	6959-6977	6957
575	NCAUUAACGAGAUCUGUUU	1049	AAACAGAUCUCGUUAAUGN	6959-6977	6957
576	NCAUUAACGAGAUCUGUUN	1050	NAACAGAUCUCGUUAAUGN	6959-6977	6957
577	GCAGAAUAUAGCUUUAAGA	1051	UCUUAAAGCUAUAUUCUGC	7210-7228	7208
578	UCAGAAUAUAGCUUUAAGA	1052	UCUUAAAGCUAUAUUCUGA	7210-7228	7208
579	ACAGAAUAUAGCUUUAAGA	1053	UCUUAAAGCUAUAUUCUGU	7210-7228	7208
580	NCAGAAUAUAGCUUUAAGA	1054	UCUUAAAGCUAUAUUCUGN	7210-7228	7208
581	NCAGAAUAUAGCUUUAAGN	1055	NCUUAAAGCUAUAUUCUGN	7210-7228	7208

包含表2中之序列或由其組成之MARC1 RNAi藥劑有義股及反義股可為經修飾之核苷酸或未經修飾之核苷酸。在一些實施例中，具有包含表2中之序列或由其組成之有義股及反義股序列的MARC1 RNAi藥劑全部或實質上全部為經修飾之核苷酸。

在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑之反義股與表2中之反義股序列中的任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑之有義股與表2中之有義股序列中的任一者相差0、1、2或3個核苷酸。

依本文所使用，表2中所揭示之序列中所列的各N可獨立地選自任何及所有核鹼基(包括經修飾之核苷酸及未經修飾之核苷酸兩者上存在的彼等核鹼基)。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸不互補的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸相同的核鹼基。在一些實施例中，表2中所揭示之序列中所列的N核苷酸具有與另一股上對應位置處之N核苷酸不同的核鹼基。

某些經修飾之MARC1 RNAi藥劑反義股以及其基礎未經修飾之核鹼基序列提供於表3中。某些經修飾之MARC1 RNAi藥劑有義股以及其基礎未經修飾之核鹼基序列提供於表4中。在形成MARC1 RNAi藥劑時，表3及表4以及上表2中所列的基礎鹼基序列中之每一者的核苷酸中之任一者可為經修飾之核苷酸。

本文所描述之MARC1 RNAi藥劑藉由反義股與有義股黏接而形成。含有表2、表4或表6D中所列序列之有義股可與含有表2或表3或表6D中所列序列之任何反義股雜交，其限制條件為兩個序列在連續15、16、17、18、19、20或21個核苷酸序列內具有至少85%互補性的區域。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股包含表2或表3或表6D中之序列中之任一者的核苷酸序列。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含以下或由以下組成：具有表2、表3、表4或表6D中之序列中之任一者的有義股及反義股之核鹼基序列的雙螺旋體。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含以下或由以下組成：以鈉鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供的雙螺旋體序列。

含有經修飾之核苷酸之反義股的實例提供於表3及表6D中。含有經修飾之核苷酸之有義股的實例提供於表4、表5及表6D中。

依表3、表4及表5中所使用，使用以下記號指示經修飾之核苷酸及連接基團： A = 腺苷-3'-磷酸酯； C = 胞苷-3'-磷酸酯； G = 鳥苷-3'-磷酸酯； U = 尿苷-3'-磷酸酯 I = 肌苷-3'-磷酸酯 a = 2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯 as = 2'-O-甲基腺苷-3'-硫代磷酸酯 c = 2'-O-甲基胞苷-3'-磷酸酯 cs = 2'-O-甲基胞苷-3'-硫代磷酸酯 g = 2'-O-甲基鳥苷-3'-磷酸酯 gs = 2'-O-甲基鳥苷-3'-硫代磷酸酯 t = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-磷酸酯 ts = 2'-O-甲基-5-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 u = 2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯 us = 2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 i = 2'-O-甲基肌苷-3'-磷酸酯 is = 2'-O-甲基肌苷-3'-硫代磷酸酯 Af = 2'-氟腺苷-3'-磷酸酯 Afs = 2'-氟腺苷-3'-硫代磷酸酯 Cf = 2'-氟胞苷-3'-磷酸酯 Cfs = 2'-氟胞苷-3'-硫代磷酸酯 Gf = 2'-氟鳥苷-3'-磷酸酯 Gfs = 2'-氟鳥苷-3'-硫代磷酸酯 Tf = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-磷酸酯 Tfs = 2'-氟-5'-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯 Uf = 2'-氟尿苷-3'-磷酸酯 Ufs = 2'-氟尿苷-3'-硫代磷酸酯 A _UNA= 2',3'-開環-腺苷-3'-磷酸酯，參見表7 A _UNAs = 2',3'-開環-腺苷-3'-硫代磷酸酯，參見表7 C _UNA= 2',3'-開環-胞苷-3'-磷酸酯，參見表7 C _UNAs = 2',3'-開環-胞苷-3'-硫代磷酸酯，參見表7 G _UNA= 2',3'-開環-鳥苷-3'-磷酸酯，參見表7 G _UNAs = 2',3'-開環-鳥苷-3'-硫代磷酸酯，參見表7 U _UNA= 2',3'-開環-尿苷-3'-磷酸酯，參見表7 U _UNAs = 2',3'-開環-尿苷-3'-硫代磷酸酯，參見表7 a_2N = 2'-O-甲基-2-胺基腺苷-3'-磷酸酯，參見表7 a_2Ns = 2'-O-甲基-2-胺基腺苷-3'-硫代磷酸酯，參見表7 (invAb) = 反向無鹼基去氧核糖核苷酸，參見表7 (invAb)s = 反向無鹼基去氧核糖核苷酸-5'-硫代磷酸酯，參見表7 cPrpa = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基腺苷-3'-磷酸酯(參見表7) cPrpas = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基腺苷-3'- 硫代磷酸酯(參見表7) cPrpu = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷-3'-磷酸酯(參見表7) cPrpus = 5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷-3'-硫代磷酸酯(參見表7)

一般熟習此項技術者將容易地理解，除非藉由序列(諸如藉由硫代磷酸酯鍵「s」)另外指示，否則當存在於寡核苷酸中時，核苷酸單體藉由5'-3'-磷酸二酯鍵相互連接。一般熟習此項技術者將清楚地理解，包括本文所揭示之經修飾之核苷酸序列中所顯示的硫代磷酸酯鍵替代寡核苷酸中通常存在之磷酸二酯鍵。此外，一般熟習此項技術者將容易地理解，給定寡核苷酸序列之3'端處的末端核苷酸通常將在給定單體之各別3'位置處具有羥基(-OH)而非離體磷酸酯部分。另外，對於本文所揭示之實施例，當檢視個別股5' 3'時，插入反相無鹼基殘基，使得去氧核糖之3'位置連接於各別股上之前一單體的3'端處(參見例如表7)。此外，一般技術者將容易地理解及瞭解，雖然本文所描繪之硫代磷酸酯化學結構通常顯示硫原子上之陰離子，但本文所揭示之發明涵蓋所有硫代磷酸酯互變異構物及共振結構(例如其中硫原子具有雙鍵且陰離子位於氧原子上)。本文中除非另外明確指示，否則在描述本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑及MARC1 RNAi藥劑之組合物時使用一般熟習此項技術者之此類理解。

與本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑一起使用的靶向配位體、靶向基團及連接基團之某些實例提供於下表7中。更具體言之，靶向基團及連接基團(其共同可形成靶向配位體)包括(NAG37)及(NAG37)s，其化學結構提供於下表7中。各有義股及/或反義股可具有本文所列之任何靶向配位體、靶向基團或連接基團，以及與序列之5'及/或3'端結合的其他基團。表 3.MARC1 RNAi藥劑反義股序列

AS 股ID	經修飾之反義股 (5' →3')	SEQ ID NO.	基礎鹼基序列(5' →3') ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列 )	SEQ ID NO.
AM16712-AS	usAfsasCfcAfuguuuCfcCfuCfcUfggsu	1056	UAACCAUGUUUCCCUCCUGGU	1542
AM16714-AS	usAfscsUfuCfaggaaGfcUfgGfuUfausc	1057	UACUUCAGGAAGCUGGUUAUC	1543
AM16716-AS	usAfsasCfaAfgucugCfuAfuUfuGfausg	1058	UAACAAGUCUGCUAUUUGAUG	1544
AM16718-AS	usGfsgsAfaCfaagucUfgCfuAfuUfugsg	1059	UGGAACAAGUCUGCUAUUUGG	1545
AM16720-AS	usGfsasGfuAfagcaaUfcUfgGfuCfcusc	1060	UGAGUAAGCAAUCUGGUCCUC	1546
AM16722-AS	usGfsusCfuGfaguaaGfcAfaUfcUfggsu	1061	UGUCUGAGUAAGCAAUCUGGU	1547
AM16724-AS	usUfsgsGfuGfU _UNAcugaGfuAfaGfcAfausc	1062	UUGGUGUCUGAGUAAGCAAUC	1548
AM16726-AS	usUfsasAfcUfuucuuCfuCfuAfgCfcusg	1063	UUAACUUUCUUCUCUAGCCUG	1549
AM16728-AS	usGfsgsUfuAfaaaugCfaUfcUfgGfaasc	1064	UGGUUAAAAUGCAUCUGGAAC	1550
AM16730-AS	asAfscsUfuUfcguucUfgAfaGfgGfucsa	1065	AACUUUCGUUCUGAAGGGUCA	1551
AM16732-AS	usUfscsCfaUfauaacUfuUfcGfuUfcusg	1066	UUCCAUAUAACUUUCGUUCUG	1552
AM16734-AS	usGfsasUfuUfuccauAfuAfaCfuUfucsg	1067	UGAUUUUCCAUAUAACUUUCG	1553
AM16736-AS	asAfsasGfaGfuggugAfuUfuUfcCfausg	1068	AAAGAGUGGUGAUUUUCCAUG	1554
AM16738-AS	usCfsasUfcUfaauauUfcCfaGfgAfcasc	1069	UCAUCUAAUAUUCCAGGACAC	1555
AM16740-AS	asGfsusGfuUfgucauUfuUfuGfaGfaasc	1070	AGUGUUGUCAUUUUUGAGAAC	1556
AM16742-AS	usAfsusGfcUfucaagUfgUfuGfuCfausc	1071	UAUGCUUCAAGUGUUGUCAUC	1557
AM16744-AS	asCfsasCfcAfU _UNAgcuuCfaAfgUfgUfugsc	1072	ACACCAUGCUUCAAGUGUUGC	1558
AM16746-AS	asGfsusUfcUfgaaacAfcCfaUfgCfuusc	1073	AGUUCUGAAACACCAUGCUUC	1559
AM16748-AS	usAfsusUfgAfagcauUfgAfgAfcAfccsa	1074	UAUUGAAGCAUUGAGACACCA	1560
AM16750-AS	usGfsasCfaUfugaagCfaUfuGfaGfacsg	1075	UGACAUUGAAGCAUUGAGACG	1561
AM16752-AS	usGfsasGfuUfuucagAfaUfcCfuGfucsc	1076	UGAGUUUUCAGAAUCCUGUCC	1562
AM16754-AS	asAfsgsAfaCfuauucCfaUfaAfuCfagsc	1077	AAGAACUAUUCCAUAAUCAGC	1563
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AM16758-AS	asGfsasUfcCfagaucUfaUfgGfaAfaasc	1079	AGAUCCAGAUCUAUGGAAAAC	1565
AM16760-AS	asUfscsCfaAfugcugUfcUfgAfgAfagsc	1080	AUCCAAUGCUGUCUGAGAAGC	1566
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AM18636-AS	usAfsgsaaAfgaacuAfuUfcCfauagsu	1165	UAGAAAGAACUAUUCCAUAGU	1613
AM18638-AS	usAfsgsaaAfgaacuAfuUfcCfauagsc	1166	UAGAAAGAACUAUUCCAUAGC	1614
AM18878-AS	asGfsusAfaGfaucugAfaAfcUfaGfucsa	1167	AGUAAGAUCUGAAACUAGUCA	1615
AM18880-AS	asGfsusUfaGfuaagaUfcUfgAfaAfcusa	1168	AGUUAGUAAGAUCUGAAACUA	1616
AM18882-AS	usAfsasGfuUfaguaaGfaUfcUfgAfaasc	1169	UAAGUUAGUAAGAUCUGAAAC	1617
AM18884-AS	usCfsasUfaAfaacaaGfcAfcAfuGfcasc	1170	UCAUAAAACAAGCACAUGCAC	1618
AM18886-AS	usUfsgsAfaCfacuucGfcUfuUfgUfcusc	1171	UUGAACACUUCGCUUUGUCUC	1619
AM18888-AS	asGfsasUfuCfuagagGfuCfaCfuGfgasa	1172	AGAUUCUAGAGGUCACUGGAA	1620
AM18890-AS	usGfsgsAfaUfaguguGfcAfaAfuGfcusc	1173	UGGAAUAGUGUGCAAAUGCUC	1621
AM18892-AS	usUfsgsAfuCfucaaaCfaUfcUfgUfcasu	1174	UUGAUCUCAAACAUCUGUCAU	1622
AM18894-AS	usAfsgsCfaUfaaguuGfcCfaCfaCfagsa	1175	UAGCAUAAGUUGCCACACAGA	1623
AM18896-AS	usCfsasCfaAfucaagGfuCfuGfgUfcusg	1176	UCACAAUCAAGGUCUGGUCUG	1624
AM18898-AS	asGfsasAfaGfagaguGfcUfuCfuCfccsu	1177	AGAAAGAGAGUGCUUCUCCCU	1625
AM18900-AS	usGfsusUfaGfagagaGfuUfuGfgUfuusc	1178	UGUUAGAGAGAGUUUGGUUUC	1626
AM18902-AS	usAfsasGfgUfuagagAfgAfgUfuUfggsu	1179	UAAGGUUAGAGAGAGUUUGGU	1627
AM18904-AS	usGfsgsUfuUfuguaaCfuUfaCfaUfcasc	1180	UGGUUUUGUAACUUACAUCAC	1628
AM18906-AS	usCfsasCfuUfucaucAfcAfgGfuGfgusu	1181	UCACUUUCAUCACAGGUGGUU	1629
AM18908-AS	usGfsasUfuAfuaaauGfcAfcCfaGfucsa	1182	UGAUUAUAAAUGCACCAGUCA	1630
AM18910-AS	usAfsgsAfgUfuauagUfcAfgAfgCfugsu	1183	UAGAGUUAUAGUCAGAGCUGU	1631
AM18912-AS	usUfsasGfgAfugcucUfgUfaAfaGfgusa	1184	UUAGGAUGCUCUGUAAAGGUA	1632
AM18914-AS	asGfsusUfaGfacuuaAfcUfuAfgUfucsc	1185	AGUUAGACUUAACUUAGUUCC	1633
AM18916-AS	asGfsusAfaAfuucaaUfcUfcUfcUfgasg	1186	AGUAAAUUCAAUCUCUCUGAG	1634
AM18918-AS	usGfsusUfgAfuguuaAfcCfaGfaGfcusg	1187	UGUUGAUGUUAACCAGAGCUG	1635
AM18920-AS	asAfsasCfuAfugaugUfcAfgGfuCfaasc	1188	AAACUAUGAUGUCAGGUCAAC	1636
AM18922-AS	asCfsasUfuAfacgagAfuCfuGfuUfugsa	1189	ACAUUAACGAGAUCUGUUUGA	1637
AM18924-AS	usCfsasGfaAfuauagCfuUfuAfaGfaasc	1190	UCAGAAUAUAGCUUUAAGAAC	1638
AM18944-AS	asGfsusAfgUfaggucCfuUfuGfuGfuasg	1191	AGUAGUAGGUCCUUUGUGUAG	1639
AM18946-AS	usUfsgsCfuAfuuugaUfgAfgGfaCfgusc	1192	UUGCUAUUUGAUGAGGACGUC	1640
AM18948-AS	asUfsgsUfaGfaggucUfcAfgUfuCfugsa	1193	AUGUAGAGGUCUCAGUUCUGA	1641
AM18950-AS	asAfsasGfaAfaauguAfgAfgGfuCfucsa	1194	AAAGAAAAUGUAGAGGUCUCA	1642
AM18952-AS	asCfsgsAfaAfaauguGfaAfaAfuCfacsa	1195	ACGAAAAAUGUGAAAAUCACA	1643
AM18954-AS	usUfsasCfuGfaagucCfuAfcUfaAfgusu	1196	UUACUGAAGUCCUACUAAGUU	1644
AM18956-AS	asGfsasUfaAfacggaGfaAfgCfaGfgasg	1197	AGAUAAACGGAGAAGCAGGAG	1645
AM18958-AS	asCfsasUfuCfuaggaUfaUfuCfuUfccsa	1198	ACAUUCUAGGAUAUUCUUCCA	1646
AM18960-AS	usAfsasCfuGfacauaUfgCfuUfuCfcusu	1199	UAACUGACAUAUGCUUUCCUU	1647
AM19120-AS	cPrpusCfscsUfuUfaaaggUfuUfuCfaGfuasg	1200	UCCUUUAAAGGUUUUCAGUAG	1580
AM19121-AS	usCfscsUfuuaaaggUfuUfuCfaguasg	1201	UCCUUUAAAGGUUUUCAGUAG	1580
AM19122-AS	cPrpusCfscsUfuuaaaggUfuUfuCfaguasg	1202	UCCUUUAAAGGUUUUCAGUAG	1580
AM19123-AS	usCfscsuuuAfaaggUfuUfuCfaguasg	1203	UCCUUUAAAGGUUUUCAGUAG	1580
AM19125-AS	usAfsgsGfuacacagGfgUfcUfcccasc	1204	UAGGUACACAGGGUCUCCCAC	1596
AM19126-AS	usAfsgsguAfcacagGfgUfcUfcccasc	1205	UAGGUACACAGGGUCUCCCAC	1596
AM19127-AS	usAfsgsguaCfacagGfgUfcUfcccasc	1206	UAGGUACACAGGGUCUCCCAC	1596
AM19128-AS	cPrpusAfsgsguaCfacagGfgUfcUfcccasc	1207	UAGGUACACAGGGUCUCCCAC	1596
AM19131-AS	usAfsgsguaCfacagGfgUfcUfcccasu	1208	UAGGUACACAGGGUCUCCCAU	1648
AM19132-AS	usAfsgsguaCfacagGfgUfcUfccuasc	1209	UAGGUACACAGGGUCUCCUAC	1649
AM19181-AS	cPrpusCfaGfaauccugUfcUfuGfucausu	1210	UCAGAAUCCUGUCUUGUCAUU	1578
AM19182-AS	cPrpusCfagAfauccugUfcUfuGfucausu	1211	UCAGAAUCCUGUCUUGUCAUU	1578
AM19183-AS	cPrpusCfagaaUfccugUfcUfuGfucausu	1212	UCAGAAUCCUGUCUUGUCAUU	1578
AM19185-AS	cPrpasCfagaauccugUfcUfuGfucausu	1213	ACAGAAUCCUGUCUUGUCAUU	1650
AM19186-AS	asCfagaauccugUfcUfuGfucausu	1214	ACAGAAUCCUGUCUUGUCAUU	1650
AM19189-AS	cPrpusCfagaauccugUfcUfuGfucgusu	1215	UCAGAAUCCUGUCUUGUCGUU	1651
AM19191-AS	cPrpusCfagaauccugUfcUfuGfucausc	1216	UCAGAAUCCUGUCUUGUCAUC	1652
AM19193-AS	cPrpasCfaGfaauccugUfcUfuGfucausc	1217	ACAGAAUCCUGUCUUGUCAUC	1653
AM19219-AS	asGfsgsCfaUfcuaauAfuUfcCfaGfgasc	1218	AGGCAUCUAAUAUUCCAGGAC	1654
AM19221-AS	asGfscsAfuCfuaauaUfuCfcAfgGfacsa	1219	AGCAUCUAAUAUUCCAGGACA	1655
AM19223-AS	asAfsgsGfcAfucuaaUfaUfuCfcAfggsa	1220	AAGGCAUCUAAUAUUCCAGGA	1656
AM19405-AS	cPrpusGfuguuGfucauUfuUfuGfagaasc	1221	UGUGUUGUCAUUUUUGAGAAC	1609
AM19406-AS	cPrpusGfuGfuugucauUfuUfuGfagaasc	1222	UGUGUUGUCAUUUUUGAGAAC	1609
AM19407-AS	usAfsasucaAfaggaCfaAfaAfuggcsa	1223	UAAUCAAAGGACAAAAUGGCA	1606
AM19408-AS	cPrpusAfaucaAfaggaCfaAfaAfuggcsa	1224	UAAUCAAAGGACAAAAUGGCA	1606
AM19410-AS	usAfsasUfcaaaggaCfaAfaAfuggcsa	1225	UAAUCAAAGGACAAAAUGGCA	1606
AM19411-AS	cPrpusAfaUfcaaaggaCfaAfaAfuggcsa	1226	UAAUCAAAGGACAAAAUGGCA	1606
AM19536-AS	asCfagAfauccugUfcUfuGfucausu	1227	ACAGAAUCCUGUCUUGUCAUU	1650
AM19538-AS	asCfagAfauccugUfcUfuGfucgusu	1228	ACAGAAUCCUGUCUUGUCGUU	1657
AM19538.1-AS	isCfagAfauccugUfcUfuGfucgusu	1229	ICAGAAUCCUGUCUUGUCGUU	1658
AM19539-AS	asCfagAfauccugUfcUfuGfucausc	1230	ACAGAAUCCUGUCUUGUCAUC	1653
AM19656-AS	usUfsasggaAfauccAfaUfgCfugucsu	1231	UUAGGAAAUCCAAUGCUGUCU	1604
AM19657-AS	cPrpusUfsasggaAfauccAfaUfgCfugucsu	1232	UUAGGAAAUCCAAUGCUGUCU	1604
AM19658-AS	usAfsusugaAfgcauUfgAfgAfcaccsa	1233	UAUUGAAGCAUUGAGACACCA	1560
AM19659-AS	cPrpusAfuugaAfgcauUfgAfgAfcaccsa	1234	UAUUGAAGCAUUGAGACACCA	1560
AM19661-AS	usAfsusugaAfgcauUfgAfgAfcaccsg	1235	UAUUGAAGCAUUGAGACACCG	1659
AM19663-AS	usAfsusugaAfgcauUfgAfgAfcaucsg	1236	UAUUGAAGCAUUGAGACAUCG	1660
CA004443	cPrpusCfagAfauccugUfcUfuGfucgusu	1237	UCAGAAUCCUGUCUUGUCGUU	1651
CA004444	cPrpusCfagAfauccugUfcUfuGfucausc	1238	UCAGAAUCCUGUCUUGUCAUC	1652
CA004446	cPrpusCfagAfauccugUfcUfuGfucgusc	1239	UCAGAAUCCUGUCUUGUCGUC	1661
CA004447	cPrpusCfagAfaU _UNAccugUfcUfuGfucgusu	1240	UCAGAAUCCUGUCUUGUCGUU	1651
CA004449	usUfuaAfcuuucuUfcUfcUfagccsu	1241	UUUAACUUUCUUCUCUAGCCU	1662
CA004481	usAfsgsaAfuccuguCfuUfgUfcauusc	1242	UAGAAUCCUGUCUUGUCAUUC	1663
CA004483	usUfscsaGfaauccuGfuCfuUfgucasc	1243	UUCAGAAUCCUGUCUUGUCAC	1664
CA004798	isCfagAfauccugUfcUfuGfucgusu	1244	ICAGAAUCCUGUCUUGUCGUU	1658
CA005198	asGfsgcauCfuaauauUfcCfaggsusu	1245	AGGCAUCUAAUAUUCCAGGUU	1665
CA008056	usCfuuUfguguagGfcUfgCfacugsa	1246	UCUUUGUGUAGGCUGCACUGA	1585
CA008057	asAfcuCfuucaguGfuUfuCfcagcsg	1247	AACUCUUCAGUGUUUCCAGCG	1591
CA008058	usAfggUfacacagGfgUfcUfcccasc	1248	UAGGUACACAGGGUCUCCCAC	1596
CA008429	cPrpusGfaaagaacuaguCfcauaausc	1249	UGAAAGAACUAGUCCAUAAUC	1666
CA008430	cPrpusGfaaaGfaacuaUfuCfcAfuaasusc	1250	UGAAAGAACUAUUCCAUAAUC	1608
CA915324	asCfagAfauccugUfcUfuGfucgusu	1251	ACAGAAUCCUGUCUUGUCGUU	1657

表 4.MARC1 RNAi藥劑有義股序列(顯示為不具有連接基團、結合物或加帽部分)。

股ID	經修飾之有義股(5' →3')	SEQ ID NO.	基礎鹼基序列(5' →3') ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列 )	SEQ ID NO.
AM16711-SS-NL	accaggagGfGfAfaacaugguua	1252	ACCAGGAGGGAAACAUGGUUA	1667
AM16713-SS-NL	gauaaccaGfCfUfuccugaagua	1253	GAUAACCAGCUUCCUGAAGUA	1668
AM16715-SS-NL	caucaaauAfGfCfagacuuguua	1254	CAUCAAAUAGCAGACUUGUUA	1669
AM16717-SS-NL	ccaaauagCfAfGfacuuiuucca	1255	CCAAAUAGCAGACUUIUUCCA	1670
AM16719-SS-NL	gaggaccaGfAfUfugcuuacuca	1256	GAGGACCAGAUUGCUUACUCA	1671
AM16721-SS-NL	accagauuGfCfUfuacucagaca	1257	ACCAGAUUGCUUACUCAGACA	1672
AM16723-SS-NL	gauugcuuAfCfUfcagacaccaa	1258	GAUUGCUUACUCAGACACCAA	1673
AM16725-SS-NL	caggcuagAfGfAfagaaaguuaa	1259	CAGGCUAGAGAAGAAAGUUAA	1674
AM16727-SS-NL	guuccagaUfGfCfauuuuaacca	1260	GUUCCAGAUGCAUUUUAACCA	1675
AM16729-SS-NL	ugacccuuCfAfGfaacgaaaguu	1261	UGACCCUUCAGAACGAAAGUU	1676
AM16731-SS-NL	cagaacgaAfAfGfuuauauggaa	1262	CAGAACGAAAGUUAUAUGGAA	1677
AM16733-SS-NL	cgaaaguuAfUfAfuggaaaauca	1263	CGAAAGUUAUAUGGAAAAUCA	1678
AM16735-SS-NL	cauggaaaAfUfCfaccacucuuu	1264	CAUGGAAAAUCACCACUCUUU	1679
AM16737-SS-NL	guguccugGfAfAfuauuagauga	1265	GUGUCCUGGAAUAUUAGAUGA	1680
AM16739-SS-NL	guucucaaAfAfAfugacaacacu	1266	GUUCUCAAAAAUGACAACACU	1681
AM16741-SS-NL	gaugacaaCfAfCfuugaagcaua	1267	GAUGACAACACUUGAAGCAUA	1682
AM16743-SS-NL	gcaacacuUfGfAfagcauggugu	1268	GCAACACUUGAAGCAUGGUGU	1683
AM16745-SS-NL	gaagcaugGfUfGfuuucagaacu	1269	GAAGCAUGGUGUUUCAGAACU	1684
AM16747-SS-NL	uggugucuCfAfAfugcuucaaua	1270	UGGUGUCUCAAUGCUUCAAUA	1685
AM16749-SS-NL	cgucucaaUfGfCfuucaauguca	1271	CGUCUCAAUGCUUCAAUGUCA	1686
AM16751-SS-NL	ggacaggaUfUfCfugaaaacuca	1272	GGACAGGAUUCUGAAAACUCA	1687
AM16753-SS-NL	gcugauuaUfGfGfaauaguucuu	1273	GCUGAUUAUGGAAUAGUUCUU	1688
AM16755-SS-NL	gauuauggAfAfUfaguucuuucu	1274	GAUUAUGGAAUAGUUCUUUCU	1689
AM16757-SS-NL	guuuuccaUfAfGfaucuigaucu	1275	GUUUUCCAUAGAUCUIGAUCU	1690
AM16759-SS-NL	gcuucucaGfAfCfagcauuggau	1276	GCUUCUCAGACAGCAUUGGAU	1691
AM16761-SS-NL	ggcauuggAfUfUfuccuaaaggu	1277	GGCAUUGGAUUUCCUAAAGGU	1692
AM16763-SS-NL	cauuggauUfUfCfcuaaagguia	1278	CAUUGGAUUUCCUAAAGGUIA	1693
AM16765-SS-NL	caugucagUfUfGfuuuaaaacca	1279	CAUGUCAGUUGUUUAAAACCA	1694
AM16767-SS-NL	guaacucuAfAfGfaucugaugaa	1280	GUAACUCUAAGAUCUGAUGAA	1695
AM16769-SS-NL	caacucuaAfGfAfucugaugaaa	1281	CAACUCUAAGAUCUGAUGAAA	1696
AM16771-SS-NL	ugggaaguUfGfAfcuaaacuuga	1282	UGGGAAGUUGACUAAACUUGA	1697
AM16773-SS-NL	gcugugaaUfAfAfauggaagcua	1283	GCUGUGAAUAAAUGGAAGCUA	1698
AM17487-SS-NL	cagguuuuGfGfCfuugugaucaa	1284	CAGGUUUUGGCUUGUGAUCAA	1699
AM17489-SS-NL	uucaggauGfCfGfaugucuauga	1285	UUCAGGAUGCGAUGUCUAUGA	1700
AM17491-SS-NL	uggaaaauCfAfCfcacucuuuga	1286	UGGAAAAUCACCACUCUUUGA	1701
AM17493-SS-NL	uugaagcaUfGfGfuguuucagaa	1287	UUGAAGCAUGGUGUUUCAGAA	1702
AM17495-SS-NL	aaugacaaGfAfCfaggauucuga	1288	AAUGACAAGACAGGAUUCUGA	1703
AM17497-SS-NL	cugcuucuCfAfGfacagcauuga	1289	CUGCUUCUCAGACAGCAUUGA	1704
AM17499-SS-NL	cuacugaaAfAfCfcuuuaaagga	1290	CUACUGAAAACCUUUAAAGGA	1705
AM17501-SS-NL	acucuaagAfUfCfugaugaagua	1291	ACUCUAAGAUCUGAUGAAGUA	1706
AM17503-SS-NL	uugggaagUfUfGfacuaaacuua	1292	UUGGGAAGUUGACUAAACUUA	1707
AM17505-SS-NL	cugcuucuCfAfGfacaguauuga	1293	CUGCUUCUCAGACAGUAUUGA	1708
AM17807-SS-NL	acucucagUfGfCfagccuacaca	1294	ACUCUCAGUGCAGCCUACACA	1709
AM17809-SS-NL	cucucaguGfCfAfgccuacacaa	1295	CUCUCAGUGCAGCCUACACAA	1710
AM17811-SS-NL	ucagugcaGfCfCfuacacaaaga	1296	UCAGUGCAGCCUACACAAAGA	1711
AM17813-SS-NL	agugcagcCfUfAfcacaaaggaa	1297	AGUGCAGCCUACACAAAGGAA	1712
AM17815-SS-NL	uaccgccuGfGfUfgcacuucgaa	1298	UACCGCCUGGUGCACUUCGAA	1713
AM17817-SS-NL	accgccugGfUfGfcacuucgaga	1299	ACCGCCUGGUGCACUUCGAGA	1714
AM17819-SS-NL	ccgccuggUfGfCfacuucgagca	1300	CCGCCUGGUGCACUUCGAGCA	1715
AM17821-SS-NL	cgccugguGfCfAfcuucgagccu	1301	CGCCUGGUGCACUUCGAGCCU	1716
AM17823-SS-NL	cgcuggaaAfCfAfcugaagaguu	1302	CGCUGGAAACACUGAAGAGUU	1717
AM17825-SS-NL	aucaaaguGfGfGfagacccugua	1303	AUCAAAGUGGGAGACCCUGUA	1718
AM17827-SS-NL	ucaaagugGfGfAfgacccugugu	1304	UCAAAGUGGGAGACCCUGUGU	1719
AM17829-SS-NL	aagugggaGfAfCfccuguguaca	1305	AAGUGGGAGACCCUGUGUACA	1720
AM17831-SS-NL	agugggagAfCfCfcuguguaccu	1306	AGUGGGAGACCCUGUGUACCU	1721
AM17833-SS-NL	gugggagaCfCfCfuguguaccua	1307	GUGGGAGACCCUGUGUACCUA	1722
AM17863-SS-NL	aucaaauaGfCfAfgacuuguuca	1308	AUCAAAUAGCAGACUUGUUCA	1723
AM17865-SS-NL	cuagagaaGfAfAfaguuaaagca	1309	CUAGAGAAGAAAGUUAAAGCA	1724
AM17867-SS-NL	agagaagaAfAfGfuuaaagcaaa	1310	AGAGAAGAAAGUUAAAGCAAA	1725
AM17869-SS-NL	aggcccaaUfAfUfuguaauuuca	1311	AGGCCCAAUAUUGUAAUUUCA	1726
AM17871-SS-NL	gacccuucAfGfAfacgaaaguua	1312	GACCCUUCAGAACGAAAGUUA	1727
AM17873-SS-NL	uucagaacGfAfAfaguuauauga	1313	UUCAGAACGAAAGUUAUAUGA	1728
AM17875-SS-NL	cccguuuaAfCfUfgauuauggaa	1314	CCCGUUUAACUGAUUAUGGAA	1729
AM17877-SS-NL	agacagcaUfUfGfgauuuccuaa	1315	AGACAGCAUUGGAUUUCCUAA	1730
AM17879-SS-NL	uuauugccAfUfUfuuguccuuua	1316	UUAUUGCCAUUUUGUCCUUUA	1731
AM17881-SS-NL	ugccauuuUfGfUfccuuugauua	1317	UGCCAUUUUGUCCUUUGAUUA	1732
AM18392-SS-NL	ccacugaaAfAfCfcuuuaaagga	1318	CCACUGAAAACCUUUAAAGGA	1733
AM18400-SS-NL	gauuauggAfAfUfaguucuuuca	1319	GAUUAUGGAAUAGUUCUUUCA	1734
AM18406-SS-NL	guucucaaAfAfAfugacaacaca	1320	GUUCUCAAAAAUGACAACACA	1735
AM18613-SS-NL	agguuuugGfCfUfugugaucaaa	1321	AGGUUUUGGCUUGUGAUCAAA	1736
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AM18630-SS-NL	gauuauggAfaUfaGfuucuuucu	1323	GAUUAUGGAAUAGUUCUUUCU	1689
AM18631-SS-NL	gauuauggAfaUfaguucuuucu	1324	GAUUAUGGAAUAGUUCUUUCU	1689
AM18633-SS-NL	auuauggaAfUfAfguucuuucua	1325	AUUAUGGAAUAGUUCUUUCUA	1738
AM18635-SS-NL	acuauggaAfUfAfguucuuucua	1326	ACUAUGGAAUAGUUCUUUCUA	1739
AM18637-SS-NL	gcuauggaAfUfAfguucuuucua	1327	GCUAUGGAAUAGUUCUUUCUA	1740
AM18877-SS-NL	ugacuaguUfUfCfagaucuuacu	1328	UGACUAGUUUCAGAUCUUACU	1741
AM18879-SS-NL	uaguuucaGfAfUfcuuacuaacu	1329	UAGUUUCAGAUCUUACUAACU	1742
AM18881-SS-NL	guuucagaUfCfUfuacuaacuua	1330	GUUUCAGAUCUUACUAACUUA	1743
AM18883-SS-NL	gugcauguGfCfUfuguuuuauga	1331	GUGCAUGUGCUUGUUUUAUGA	1744
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AM18887-SS-NL	uuccagugAfCfCfucuagaaucu	1333	UUCCAGUGACCUCUAGAAUCU	1746
AM18889-SS-NL	gagcauuuGfCfAfcacuauucca	1334	GAGCAUUUGCACACUAUUCCA	1747
AM18891-SS-NL	augacagaUfGfUfuugagaucaa	1335	AUGACAGAUGUUUGAGAUCAA	1748
AM18893-SS-NL	ucugugugGfCfAfacuuaugcua	1336	UCUGUGUGGCAACUUAUGCUA	1749
AM18895-SS-NL	cagaccagAfCfCfuugauuguga	1337	CAGACCAGACCUUGAUUGUGA	1750
AM18897-SS-NL	agggagaaGfCfAfcucucuuucu	1338	AGGGAGAAGCACUCUCUUUCU	1751
AM18899-SS-NL	gaaaccaaAfCfUfcucucuaaca	1339	GAAACCAAACUCUCUCUAACA	1752
AM18901-SS-NL	accaaacuCfUfCfucuaaccuua	1340	ACCAAACUCUCUCUAACCUUA	1753
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AM19124-SS-NL	cuacugaaAfaCfcUfuuaaagga	1362	CUACUGAAAACCUUUAAAGGA	1705
AM19129-SS-NL	gugggagaCfcCfuGfuguaccua	1363	GUGGGAGACCCUGUGUACCUA	1722
AM19130-SS-NL	gugggagaCfCfCfuguguaucua	1364	GUGGGAGACCCUGUGUAUCUA	1775
AM19184-SS-NL	aaugacaaGfAfCfaggauucugu	1365	AAUGACAAGACAGGAUUCUGU	1776
AM19187-SS-NL	aaugacaaGfaCfaGfgauucuga	1366	AAUGACAAGACAGGAUUCUGA	1703
AM19188-SS-NL	aacgacaaGfAfCfaggauucuga	1367	AACGACAAGACAGGAUUCUGA	1777
AM19190-SS-NL	gaugacaaGfAfCfaggauucuga	1368	GAUGACAAGACAGGAUUCUGA	1778
AM19192-SS-NL	gaugacaaGfaCfaGfgauucugu	1369	GAUGACAAGACAGGAUUCUGU	1779
AM19194-SS-NL	gaugacaaGfAfCfaggauucugu	1370	GAUGACAAGACAGGAUUCUGU	1779
AM19218-SS-NL	guccuggaAfUfAfuuagaugccu	1371	GUCCUGGAAUAUUAGAUGCCU	1780
AM19220-SS-NL	uguccuggAfAfUfauuagaugcu	1372	UGUCCUGGAAUAUUAGAUGCU	1781
AM19222-SS-NL	uccuggaaUfAfUfuagaugccuu	1373	UCCUGGAAUAUUAGAUGCCUU	1782
AM19404-SS-NL	guucucaaAfaAfuGfacaacaca	1374	GUUCUCAAAAAUGACAACACA	1735
AM19409-SS-NL	ugccauuuUfgUfcCfuuugauua	1375	UGCCAUUUUGUCCUUUGAUUA	1732
AM19537-SS-NL	aacgacaaGfAfCfaggauucugu	1376	AACGACAAGACAGGAUUCUGU	1783
AM19660-SS-NL	cggugucuCfAfAfugcuucaaua	1377	CGGUGUCUCAAUGCUUCAAUA	1784
AM19662-SS-NL	cgaugucuCfAfAfugcuucaaua	1378	CGAUGUCUCAAUGCUUCAAUA	1785
CS004445-NL	gacgacaaGfAfCfaggauucuga	1379	GACGACAAGACAGGAUUCUGA	1786
CS004448-NL	aggcuagaGfAfAfgaaaguuaaa	1380	AGGCUAGAGAAGAAAGUUAAA	1787
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CS004482-NL	gugacaagAfCfAfggauucugaa	1382	GUGACAAGACAGGAUUCUGAA	1789
CS005197-NL	ccuggaAfuAfUfUfAfgaugccuu	1383	CCUGGAAUAUUAGAUGCCUU	1790
CS008428-NL	gauuauggAfAfUfaggucuuuca	1389	GAUUAUGGAAUAGGUCUUUCA	1791
CS913717-NL	ucagugcaGfCfCfuacacaaaga	1390	UCAGUGCAGCCUACACAAAGA	1711
CS913729-NL	cgcuggaaAfCfAfcugaagaguu	1391	CGCUGGAAACACUGAAGAGUU	1717
CS913739-NL	gugggagaCfCfCfuguguaccua	1392	GUGGGAGACCCUGUGUACCUA	1722
CS914289-NL	gauuauggAfAfUfaguucuuuca	1393	GAUUAUGGAAUAGUUCUUUCA	1734
CS914989-NL	aacgacaaGfAfCfaggauucuga	1394	AACGACAAGACAGGAUUCUGA	1777
CS914991-NL	gaugacaaGfAfCfaggauucuga	1395	GAUGACAAGACAGGAUUCUGA	1778
CS915323-NL	aacgacaaGfAfCfaggauucugu	1396	AACGACAAGACAGGAUUCUGU	1783

(A ^2N)=2-胺基腺苷核苷酸；I=次黃嘌呤(肌苷)核苷酸表 5.MARC1 RNAi藥劑有義股序列(顯示為具有(NAG37)靶向配位體(結構資訊參見表7))。

股ID	經修飾之有義股(5' →3')	SEQ ID NO.	基礎鹼基序列(5' →3') ( 顯示為未經修飾之核苷酸序列 )	SEQ ID NO.
AM16711-SS	(NAG37)s(invAb)saccaggagGfGfAfaacaugguuas(invAb)	1397	ACCAGGAGGGAAACAUGGUUA	1667
AM16713-SS	(NAG37)s(invAb)sgauaaccaGfCfUfuccugaaguas(invAb)	1398	GAUAACCAGCUUCCUGAAGUA	1668
AM16715-SS	(NAG37)s(invAb)scaucaaauAfGfCfagacuuguuas(invAb)	1399	CAUCAAAUAGCAGACUUGUUA	1669
AM16717-SS	(NAG37)s(invAb)sccaaauagCfAfGfacuuiuuccas(invAb)	1400	CCAAAUAGCAGACUUIUUCCA	1670
AM16719-SS	(NAG37)s(invAb)sgaggaccaGfAfUfugcuuacucas(invAb)	1401	GAGGACCAGAUUGCUUACUCA	1671
AM16721-SS	(NAG37)s(invAb)saccagauuGfCfUfuacucagacas(invAb)	1402	ACCAGAUUGCUUACUCAGACA	1672
AM16723-SS	(NAG37)s(invAb)sgauugcuuAfCfUfcagacaccaas(invAb)	1403	GAUUGCUUACUCAGACACCAA	1673
AM16725-SS	(NAG37)s(invAb)scaggcuagAfGfAfagaaaguuaas(invAb)	1404	CAGGCUAGAGAAGAAAGUUAA	1674
AM16727-SS	(NAG37)s(invAb)sguuccagaUfGfCfauuuuaaccas(invAb)	1405	GUUCCAGAUGCAUUUUAACCA	1675
AM16729-SS	(NAG37)s(invAb)sugacccuuCfAfGfaacgaaaguus(invAb)	1406	UGACCCUUCAGAACGAAAGUU	1676
AM16731-SS	(NAG37)s(invAb)scagaacgaAfAfGfuuauauggaas(invAb)	1407	CAGAACGAAAGUUAUAUGGAA	1677
AM16733-SS	(NAG37)s(invAb)scgaaaguuAfUfAfuggaaaaucas(invAb)	1408	CGAAAGUUAUAUGGAAAAUCA	1678
AM16735-SS	(NAG37)s(invAb)scauggaaaAfUfCfaccacucuuus(invAb)	1409	CAUGGAAAAUCACCACUCUUU	1679
AM16737-SS	(NAG37)s(invAb)sguguccugGfAfAfuauuagaugas(invAb)	1410	GUGUCCUGGAAUAUUAGAUGA	1680
AM16739-SS	(NAG37)s(invAb)sguucucaaAfAfAfugacaacacus(invAb)	1411	GUUCUCAAAAAUGACAACACU	1681
AM16741-SS	(NAG37)s(invAb)sgaugacaaCfAfCfuugaagcauas(invAb)	1412	GAUGACAACACUUGAAGCAUA	1682
AM16743-SS	(NAG37)s(invAb)sgcaacacuUfGfAfagcauggugus(invAb)	1413	GCAACACUUGAAGCAUGGUGU	1683
AM16745-SS	(NAG37)s(invAb)sgaagcaugGfUfGfuuucagaacus(invAb)	1414	GAAGCAUGGUGUUUCAGAACU	1684
AM16747-SS	(NAG37)s(invAb)suggugucuCfAfAfugcuucaauas(invAb)	1415	UGGUGUCUCAAUGCUUCAAUA	1685
AM16749-SS	(NAG37)s(invAb)scgucucaaUfGfCfuucaaugucas(invAb)	1416	CGUCUCAAUGCUUCAAUGUCA	1686
AM16751-SS	(NAG37)s(invAb)sggacaggaUfUfCfugaaaacucas(invAb)	1417	GGACAGGAUUCUGAAAACUCA	1687
AM16753-SS	(NAG37)s(invAb)sgcugauuaUfGfGfaauaguucuus(invAb)	1418	GCUGAUUAUGGAAUAGUUCUU	1688
AM16755-SS	(NAG37)s(invAb)sgauuauggAfAfUfaguucuuucus(invAb)	1419	GAUUAUGGAAUAGUUCUUUCU	1689
AM16757-SS	(NAG37)s(invAb)sguuuuccaUfAfGfaucuigaucus(invAb)	1420	GUUUUCCAUAGAUCUIGAUCU	1690
AM16759-SS	(NAG37)s(invAb)sgcuucucaGfAfCfagcauuggaus(invAb)	1421	GCUUCUCAGACAGCAUUGGAU	1691
AM16761-SS	(NAG37)s(invAb)sggcauuggAfUfUfuccuaaaggus(invAb)	1422	GGCAUUGGAUUUCCUAAAGGU	1692
AM16763-SS	(NAG37)s(invAb)scauuggauUfUfCfcuaaagguias(invAb)	1423	CAUUGGAUUUCCUAAAGGUIA	1693
AM16765-SS	(NAG37)s(invAb)scaugucagUfUfGfuuuaaaaccas(invAb)	1424	CAUGUCAGUUGUUUAAAACCA	1694
AM16767-SS	(NAG37)s(invAb)sguaacucuAfAfGfaucugaugaas(invAb)	1425	GUAACUCUAAGAUCUGAUGAA	1695
AM16769-SS	(NAG37)s(invAb)scaacucuaAfGfAfucugaugaaas(invAb)	1426	CAACUCUAAGAUCUGAUGAAA	1696
AM16771-SS	(NAG37)s(invAb)sugggaaguUfGfAfcuaaacuugas(invAb)	1427	UGGGAAGUUGACUAAACUUGA	1697
AM16773-SS	(NAG37)s(invAb)sgcugugaaUfAfAfauggaagcuas(invAb)	1428	GCUGUGAAUAAAUGGAAGCUA	1698
AM17487-SS	(NAG37)s(invAb)scagguuuuGfGfCfuugugaucaas(invAb)	1429	CAGGUUUUGGCUUGUGAUCAA	1699
AM17489-SS	(NAG37)s(invAb)suucaggauGfCfGfaugucuaugas(invAb)	1430	UUCAGGAUGCGAUGUCUAUGA	1700
AM17491-SS	(NAG37)s(invAb)suggaaaauCfAfCfcacucuuugas(invAb)	1431	UGGAAAAUCACCACUCUUUGA	1701
AM17493-SS	(NAG37)s(invAb)suugaagcaUfGfGfuguuucagaas(invAb)	1432	UUGAAGCAUGGUGUUUCAGAA	1702
AM17495-SS	(NAG37)s(invAb)saaugacaaGfAfCfaggauucugas(invAb)	1433	AAUGACAAGACAGGAUUCUGA	1703
AM17497-SS	(NAG37)s(invAb)scugcuucuCfAfGfacagcauugas(invAb)	1434	CUGCUUCUCAGACAGCAUUGA	1704
AM17499-SS	(NAG37)s(invAb)scuacugaaAfAfCfcuuuaaaggas(invAb)	1435	CUACUGAAAACCUUUAAAGGA	1705
AM17501-SS	(NAG37)s(invAb)sacucuaagAfUfCfugaugaaguas(invAb)	1436	ACUCUAAGAUCUGAUGAAGUA	1706
AM17503-SS	(NAG37)s(invAb)suugggaagUfUfGfacuaaacuuas(invAb)	1437	UUGGGAAGUUGACUAAACUUA	1707
AM17505-SS	(NAG37)s(invAb)scugcuucuCfAfGfacaguauugas(invAb)	1438	CUGCUUCUCAGACAGUAUUGA	1708
AM17807-SS	(NAG37)s(invAb)sacucucagUfGfCfagccuacacas(invAb)	1439	ACUCUCAGUGCAGCCUACACA	1709
AM17809-SS	(NAG37)s(invAb)scucucaguGfCfAfgccuacacaas(invAb)	1440	CUCUCAGUGCAGCCUACACAA	1710
AM17811-SS	(NAG37)s(invAb)sucagugcaGfCfCfuacacaaagas(invAb)	1441	UCAGUGCAGCCUACACAAAGA	1711
AM17813-SS	(NAG37)s(invAb)sagugcagcCfUfAfcacaaaggaas(invAb)	1442	AGUGCAGCCUACACAAAGGAA	1712
AM17815-SS	(NAG37)s(invAb)suaccgccuGfGfUfgcacuucgaas(invAb)	1443	UACCGCCUGGUGCACUUCGAA	1713
AM17817-SS	(NAG37)s(invAb)saccgccugGfUfGfcacuucgagas(invAb)	1444	ACCGCCUGGUGCACUUCGAGA	1714
AM17819-SS	(NAG37)s(invAb)sccgccuggUfGfCfacuucgagcas(invAb)	1445	CCGCCUGGUGCACUUCGAGCA	1715
AM17821-SS	(NAG37)s(invAb)scgccugguGfCfAfcuucgagccus(invAb)	1446	CGCCUGGUGCACUUCGAGCCU	1716
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AM17825-SS	(NAG37)s(invAb)saucaaaguGfGfGfagacccuguas(invAb)	1448	AUCAAAGUGGGAGACCCUGUA	1718
AM17827-SS	(NAG37)s(invAb)sucaaagugGfGfAfgacccugugus(invAb)	1449	UCAAAGUGGGAGACCCUGUGU	1719
AM17829-SS	(NAG37)s(invAb)saagugggaGfAfCfccuguguacas(invAb)	1450	AAGUGGGAGACCCUGUGUACA	1720
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CS004445	(NAG37)s(invAb)sgacgacaaGfAfCfaggauucugas(invAb)	1524	GACGACAAGACAGGAUUCUGA	1786
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CS914991	(NAG37)s(invAb)sgaugacaaGfAfCfaggauucugas(invAb)	1540	GAUGACAAGACAGGAUUCUGA	1778
CS915323	(NAG37)s(invAb)saacgacaaGfAfCfaggauucugus(invAb)	1541	AACGACAAGACAGGAUUCUGU	1783

(A ^2N)=2-胺基腺苷核苷酸；I=次黃嘌呤(肌苷)核苷酸

本文所描述之MARC1 RNAi藥劑藉由反義股與有義股黏接而形成。含有表2、表4或表5中所列序列之有義股可與含有表2或表3中所列序列之任何反義股雜交，其限制條件為兩個序列在連續15、16、17、18、19、20或21個核苷酸序列內具有至少85%互補性的區域。

在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑之反義股與表3中之反義股序列中的任一者相差0、1、2或3個核苷酸。在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑之有義股與表4或表5中之有義股序列中的任一者相差0、1、2或3個核苷酸。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股包含表2或表3中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股包含表2或表3中序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 1至17、2至17、1至18、2至18、1至19、2至19、1至20、2至20、1至21或2至21之序列。在某些實施例中，MARC1 RNAi藥劑反義股包含表3中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列或由其組成。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑有義股包含表2、表4或表5中之序列中之任一者的核苷酸序列。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑有義股包含表2、表4或表5中之序列中之任一者的核苷酸(自5'端 3'端) 1至17、2至17、3至17、4至17、1至18、2至18、3至18、4至18、1至19、2至19、3至19、4至19、1至20、2至20、3至20、4至20、1至21、2至21、3至21或4至21之序列。在某些實施例中，MARC1 RNAi藥劑有義股包含表4或表5中之經修飾序列中之任一者的經修飾序列或由其組成。

對於本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑，在反義股(自5'端 3'端)之位置1處之核苷酸可與MARC1基因完美互補，或可與MARC1基因為非互補的。在一些實施例中，在反義股(自5'端 3'端)之位置1處之核苷酸為U、A或dT (或其經修飾之型式)。在一些實施例中，在反義股(自5'端 3'端)之位置1處之核苷酸與有義股形成A:U或U:A鹼基對。

含有表2、表4或表5中所列序列之有義股可與含有表2或表3中所列序列之任何反義股雜交，其限制條件為兩個序列在連續15、16、17、18、19、20或21個核苷酸序列內具有至少85%互補性的區域。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑具有由表4或表5中之經修飾序列中之任一者之經修飾序列組成的有義股，及由表3中之經修飾序列中之任一者之經修飾序列組成的反義股。某些代表性序列配對由表6A或表6B中所顯示之雙螺旋體ID編號舉例說明。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含由本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的雙螺旋體、由其組成或基本上由其組成。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含由本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的雙螺旋體中之任一者的有義股及反義股核苷酸序列。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含由本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者表示的雙螺旋體中之任一者的有義股及反義股核苷酸序列以及靶向基團及/或連接基團，其中該靶向基團及/或連接基團共價連接(亦即結合)至有義股或反義股。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包括本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股經修飾核苷酸序列。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含本文所呈現之雙螺旋體ID編號中之任一者的有義股及反義股經修飾核苷酸序列以及靶向基團及/或連接基團，其中該靶向基團及/或連接基團共價連接至有義股或反義股。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含具有表2或表6A及表6B之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且進一步包含靶向基團或靶向配位體。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含具有表2或表6A及表6B之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且進一步包含去唾液酸糖蛋白受體配位體靶向基團。

靶向基團在有或無連接子之情況下可連接至表2、表3、表4或表5中所揭示之有義股及/或反義股中之任一者的5'或3'端。連接子在有或無靶向基團之情況下可連接至表2、表3、表4及表5中所揭示之有義股及/或反義股中之任一者的5'或3'端。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含具有表2、表6A或表6B之反義股/有義股雙螺旋體中之任一者的核苷酸序列之反義股及有義股，且進一步包含選自由(NAG37)及(NAG37)s組成之群的靶向配位體，該(NAG37)及(NAG37)s各自依表7中所定義。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含具有表3或表4中之反義股及/或有義股核苷酸序列中之任一者之經修飾核苷酸序列的反義股及有義股。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含具有表6A及表6B之雙螺旋體中之任一者的反義股及/或有義股核苷酸序列中之任一者的經修飾核苷酸序列之反義股及有義股，且進一步包含去唾液酸糖蛋白受體配位體靶向基團。

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑包含表6A及表6B之雙螺旋體中之任一者、由其組成或基本上由其組成。表 6A.具有對應有義股及反義股ID編號以及經修飾及未經修飾之核苷酸序列之序列ID編號的MARC1 RNAi藥劑雙螺旋體。

AS ID	AS 經修飾之SEQ ID NO:	AS 未經修飾之SEQ ID NO:	SS ID	SS 經修飾之SEQ ID NO:	SS 未經修飾之SEQ ID NO:
AM16712-AS	1056	1542	AM16711-SS-NL	1252	1667
AM16714-AS	1057	1543	AM16713-SS-NL	1253	1668
AM16716-AS	1058	1544	AM16715-SS-NL	1254	1669
AM16718-AS	1059	1545	AM16717-SS-NL	1255	1670
AM16720-AS	1060	1546	AM16719-SS-NL	1256	1671
AM16722-AS	1061	1547	AM16721-SS-NL	1257	1672
AM16724-AS	1062	1548	AM16723-SS-NL	1258	1673
AM16726-AS	1063	1549	AM16725-SS-NL	1259	1674
AM16728-AS	1064	1550	AM16727-SS-NL	1260	1675
AM16730-AS	1065	1551	AM16729-SS-NL	1261	1676
AM16732-AS	1066	1552	AM16731-SS-NL	1262	1677
AM16734-AS	1067	1553	AM16733-SS-NL	1263	1678
AM16736-AS	1068	1554	AM16735-SS-NL	1264	1679
AM16738-AS	1069	1555	AM16737-SS-NL	1265	1680
AM16740-AS	1070	1556	AM16739-SS-NL	1266	1681
AM16742-AS	1071	1557	AM16741-SS-NL	1267	1682
AM16744-AS	1072	1558	AM16743-SS-NL	1268	1683
AM16746-AS	1073	1559	AM16745-SS-NL	1269	1684
AM16748-AS	1074	1560	AM16747-SS-NL	1270	1685
AM16750-AS	1075	1561	AM16749-SS-NL	1271	1686
AM16752-AS	1076	1562	AM16751-SS-NL	1272	1687
AM16754-AS	1077	1563	AM16753-SS-NL	1273	1688
AM16756-AS	1078	1564	AM16755-SS-NL	1274	1689
AM16758-AS	1079	1565	AM16757-SS-NL	1275	1690
AM16760-AS	1080	1566	AM16759-SS-NL	1276	1691
AM16762-AS	1081	1567	AM16761-SS-NL	1277	1692
AM16764-AS	1082	1568	AM16763-SS-NL	1278	1693
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AM16772-AS	1086	1572	AM16771-SS-NL	1282	1697
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AM17404-AS	1088	1556	AM16739-SS-NL	1266	1681
AM17405-AS	1089	1556	AM16739-SS-NL	1266	1681
AM17406-AS	1090	1560	AM16747-SS-NL	1270	1685
AM17407-AS	1091	1560	AM16747-SS-NL	1270	1685
AM17408-AS	1092	1563	AM16753-SS-NL	1273	1688
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AM17411-AS	1095	1564	AM16755-SS-NL	1274	1689
AM17488-AS	1096	1574	AM17487-SS-NL	1284	1699
AM17490-AS	1097	1575	AM17489-SS-NL	1285	1700
AM17492-AS	1098	1576	AM17491-SS-NL	1286	1701
AM17494-AS	1099	1577	AM17493-SS-NL	1287	1702
AM17496-AS	1100	1578	AM17495-SS-NL	1288	1703
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AM17500-AS	1102	1580	AM17499-SS-NL	1290	1705
AM17502-AS	1103	1581	AM17501-SS-NL	1291	1706
AM17504-AS	1104	1582	AM17503-SS-NL	1292	1707
AM17498-AS	1101	1579	AM17505-SS-NL	1293	1708
AM17808-AS	1105	1583	AM17807-SS-NL	1294	1709
AM17810-AS	1106	1584	AM17809-SS-NL	1295	1710
AM17812-AS	1107	1585	AM17811-SS-NL	1296	1711
AM17814-AS	1108	1586	AM17813-SS-NL	1297	1712
AM17816-AS	1109	1587	AM17815-SS-NL	1298	1713
AM17818-AS	1110	1588	AM17817-SS-NL	1299	1714
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AM17826-AS	1114	1592	AM17825-SS-NL	1303	1718
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AM18394-AS	1138	1607	AM18392-SS-NL	1318	1733
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AM19120-AS	1200	1580	AM19119-SS-NL	1361	1774
AM19121-AS	1201	1580	AM19119-SS-NL	1361	1774
AM19122-AS	1202	1580	AM19119-SS-NL	1361	1774
AM19123-AS	1203	1580	AM17499-SS-NL	1290	1705
AM19123-AS	1203	1580	AM19124-SS-NL	1362	1705
AM19121-AS	1201	1580	AM17499-SS-NL	1290	1705
AM19121-AS	1201	1580	AM19124-SS-NL	1362	1705
AM19125-AS	1204	1596	AM17833-SS-NL	1307	1722
AM19126-AS	1205	1596	AM17833-SS-NL	1307	1722
AM19127-AS	1206	1596	AM17833-SS-NL	1307	1722
AM19128-AS	1207	1596	AM17833-SS-NL	1307	1722
AM19127-AS	1206	1596	AM19129-SS-NL	1363	1722
AM19127-AS	1206	1596	AM19130-SS-NL	1364	1775
AM19131-AS	1208	1648	AM17833-SS-NL	1307	1722
AM19132-AS	1209	1649	AM17833-SS-NL	1307	1722
AM19181-AS	1210	1578	AM17495-SS-NL	1288	1703
AM19182-AS	1211	1578	AM17495-SS-NL	1288	1703
AM19183-AS	1212	1578	AM17495-SS-NL	1288	1703
AM19185-AS	1213	1650	AM19184-SS-NL	1365	1776
AM19186-AS	1214	1650	AM19184-SS-NL	1365	1776
AM18610-AS	1157	1578	AM19187-SS-NL	1366	1703
AM19189-AS	1215	1651	AM19188-SS-NL	1367	1777
AM19191-AS	1216	1652	AM19190-SS-NL	1368	1778
AM19193-AS	1217	1653	AM19192-SS-NL	1369	1779
AM19193-AS	1217	1653	AM19194-SS-NL	1370	1779
AM19219-AS	1218	1654	AM19218-SS-NL	1371	1780
AM19221-AS	1219	1655	AM19220-SS-NL	1372	1781
AM19223-AS	1220	1656	AM19222-SS-NL	1373	1782
AM18410-AS	1149	1609	AM19404-SS-NL	1374	1735
AM19405-AS	1221	1609	AM18406-SS-NL	1320	1735
AM19406-AS	1222	1609	AM18406-SS-NL	1320	1735
AM19407-AS	1223	1606	AM17881-SS-NL	1317	1732
AM19408-AS	1224	1606	AM17881-SS-NL	1317	1732
AM19408-AS	1224	1606	AM19409-SS-NL	1375	1732
AM19410-AS	1225	1606	AM17881-SS-NL	1317	1732
AM19411-AS	1226	1606	AM17881-SS-NL	1317	1732
AM19536-AS	1227	1650	AM19184-SS-NL	1365	1776
AM19538-AS	1228	1657	AM19537-SS-NL	1376	1783
AM19538.1-AS	1229	1658	AM19537-SS-NL	1376	1783
AM19539-AS	1230	1653	AM19194-SS-NL	1370	1779
AM19656-AS	1231	1604	AM17877-SS-NL	1315	1730
AM19657-AS	1232	1604	AM17877-SS-NL	1315	1730
AM19658-AS	1233	1560	AM16747-SS-NL	1270	1685
AM19659-AS	1234	1560	AM16747-SS-NL	1270	1685
AM19661-AS	1235	1659	AM19660-SS-NL	1377	1784
AM19663-AS	1236	1660	AM19662-SS-NL	1378	1785
CA004443	1237	1651	CS914989-NL	1394	1777
CA004444	1238	1652	CS914991-NL	1395	1778
CA004446	1239	1661	CS004445-NL	1379	1786
CA004447	1240	1651	CS914989-NL	1394	1777
CA004449	1241	1662	CS004448-NL	1380	1787
CA004481	1242	1663	CS004480-NL	1381	1788
CA004483	1243	1664	CS004482-NL	1382	1789
CA004798	1244	1658	CS915323-NL	1396	1783
CA005198	1245	1665	CS005197-NL	1383	1790
CA008056	1246	1585	CS913717-NL	1390	1711
CA008057	1247	1591	CS913729-NL	1391	1717
CA008058	1248	1596	CS913739-NL	1392	1722
CA008429	1249	1666	CS008428-NL	1389	1791
CA008430	1250	1608	CS914289-NL	1393	1734

表 6B.具有對應有義股及反義股ID編號以及經修飾及未經修飾之核苷酸序列之序列ID編號的MARC1 RNAi藥劑雙螺旋體。

雙螺旋體	AS ID	AS 經修飾之 SEQ ID NO:	AS 未經修飾之 SEQ ID NO:	SS ID	SS 經修飾之 SEQ ID NO:	SS 未經修飾之 SEQ ID NO:
AD11764	AM16712-AS	1056	1542	AM16711-SS	1397	1667
AD11765	AM16714-AS	1057	1543	AM16713-SS	1398	1668
AD11766	AM16716-AS	1058	1544	AM16715-SS	1399	1669
AD11767	AM16718-AS	1059	1545	AM16717-SS	1400	1670
AD11768	AM16720-AS	1060	1546	AM16719-SS	1401	1671
AD11769	AM16722-AS	1061	1547	AM16721-SS	1402	1672
AD11770	AM16724-AS	1062	1548	AM16723-SS	1403	1673
AD11771	AM16726-AS	1063	1549	AM16725-SS	1404	1674
AD11772	AM16728-AS	1064	1550	AM16727-SS	1405	1675
AD11773	AM16730-AS	1065	1551	AM16729-SS	1406	1676
AD11774	AM16732-AS	1066	1552	AM16731-SS	1407	1677
AD11775	AM16734-AS	1067	1553	AM16733-SS	1408	1678
AD11776	AM16736-AS	1068	1554	AM16735-SS	1409	1679
AD11777	AM16738-AS	1069	1555	AM16737-SS	1410	1680
AD11778	AM16740-AS	1070	1556	AM16739-SS	1411	1681
AD11779	AM16742-AS	1071	1557	AM16741-SS	1412	1682
AD11780	AM16744-AS	1072	1558	AM16743-SS	1413	1683
AD11781	AM16746-AS	1073	1559	AM16745-SS	1414	1684
AD11782	AM16748-AS	1074	1560	AM16747-SS	1415	1685
AD11783	AM16750-AS	1075	1561	AM16749-SS	1416	1686
AD11784	AM16752-AS	1076	1562	AM16751-SS	1417	1687
AD11785	AM16754-AS	1077	1563	AM16753-SS	1418	1688
AD11786	AM16756-AS	1078	1564	AM16755-SS	1419	1689
AD11787	AM16758-AS	1079	1565	AM16757-SS	1420	1690
AD11788	AM16760-AS	1080	1566	AM16759-SS	1421	1691
AD11789	AM16762-AS	1081	1567	AM16761-SS	1422	1692
AD11790	AM16764-AS	1082	1568	AM16763-SS	1423	1693
AD11791	AM16766-AS	1083	1569	AM16765-SS	1424	1694
AD11792	AM16768-AS	1084	1570	AM16767-SS	1425	1695
AD11793	AM16770-AS	1085	1571	AM16769-SS	1426	1696
AD11794	AM16772-AS	1086	1572	AM16771-SS	1427	1697
AD11795	AM16774-AS	1087	1573	AM16773-SS	1428	1698
AD12285	AM17404-AS	1088	1556	AM16739-SS	1411	1681
AD12286	AM17405-AS	1089	1556	AM16739-SS	1411	1681
AD12287	AM17406-AS	1090	1560	AM16747-SS	1415	1685
AD12288	AM17407-AS	1091	1560	AM16747-SS	1415	1685
AD12289	AM17408-AS	1092	1563	AM16753-SS	1418	1688
AD12290	AM17409-AS	1093	1563	AM16753-SS	1418	1688
AD12291	AM17410-AS	1094	1564	AM16755-SS	1419	1689
AD12292	AM17411-AS	1095	1564	AM16755-SS	1419	1689
AD12363	AM17488-AS	1096	1574	AM17487-SS	1429	1699
AD12364	AM17490-AS	1097	1575	AM17489-SS	1430	1700
AD12365	AM17492-AS	1098	1576	AM17491-SS	1431	1701
AD12366	AM17494-AS	1099	1577	AM17493-SS	1432	1702
AD12367	AM17496-AS	1100	1578	AM17495-SS	1433	1703
AD12368	AM17498-AS	1101	1579	AM17497-SS	1434	1704
AD12369	AM17500-AS	1102	1580	AM17499-SS	1435	1705
AD12370	AM17502-AS	1103	1581	AM17501-SS	1436	1706
AD12371	AM17504-AS	1104	1582	AM17503-SS	1437	1707
AD12372	AM17498-AS	1101	1579	AM17505-SS	1438	1708
AD12583	AM17808-AS	1105	1583	AM17807-SS	1439	1709
AD12584	AM17810-AS	1106	1584	AM17809-SS	1440	1710
AD12585	AM17812-AS	1107	1585	AM17811-SS	1441	1711
AD12586	AM17814-AS	1108	1586	AM17813-SS	1442	1712
AD12587	AM17816-AS	1109	1587	AM17815-SS	1443	1713
AD12588	AM17818-AS	1110	1588	AM17817-SS	1444	1714
AD12589	AM17820-AS	1111	1589	AM17819-SS	1445	1715
AD12590	AM17822-AS	1112	1590	AM17821-SS	1446	1716
AD12591	AM17824-AS	1113	1591	AM17823-SS	1447	1717
AD12592	AM17826-AS	1114	1592	AM17825-SS	1448	1718
AD12593	AM17828-AS	1115	1593	AM17827-SS	1449	1719
AD12594	AM17830-AS	1116	1594	AM17829-SS	1450	1720
AD12595	AM17832-AS	1117	1595	AM17831-SS	1451	1721
AD12596	AM17834-AS	1118	1596	AM17833-SS	1452	1722
AD12625	AM17864-AS	1119	1597	AM17863-SS	1453	1723
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AD12628	AM17870-AS	1122	1600	AM17869-SS	1456	1726
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AD12633	AM17880-AS	1127	1605	AM17879-SS	1461	1731
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AD12955	AM18386-AS	1131	1574	AM17487-SS	1429	1699
AD12956	AM18387-AS	1132	1574	AM17487-SS	1429	1699
AD12957	AM18388-AS	1133	1580	AM17499-SS	1435	1705
AD12958	AM18389-AS	1134	1580	AM17499-SS	1435	1705
AD12959	AM18390-AS	1135	1580	AM17499-SS	1435	1705
AD12960	AM18391-AS	1136	1580	AM17499-SS	1435	1705
AD12961	AM18393-AS	1137	1607	AM18392-SS	1463	1733
AD12962	AM18394-AS	1138	1607	AM18392-SS	1463	1733
AD12972	AM18398-AS	1139	1564	AM16755-SS	1419	1689
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AD12974	AM18401-AS	1141	1608	AM18400-SS	1464	1734
AD12975	AM18402-AS	1142	1608	AM18400-SS	1464	1734
AD12976	AM18403-AS	1143	1608	AM18400-SS	1464	1734
AD12977	AM18404-AS	1144	1556	AM16739-SS	1411	1681
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AD13113	AM18606-AS	1153	1578	AM17495-SS	1433	1703
AD13114	AM18607-AS	1154	1578	AM17495-SS	1433	1703
AD13115	AM18608-AS	1155	1578	AM17495-SS	1433	1703
AD13116	AM18609-AS	1156	1578	AM17495-SS	1433	1703
AD13117	AM18610-AS	1157	1578	AM17495-SS	1433	1703
AD13118	AM18611-AS	1158	1582	AM17503-SS	1437	1707
AD13119	AM18612-AS	1159	1582	AM17503-SS	1437	1707
AD13120	AM18614-AS	1160	1610	AM18613-SS	1466	1736
AD13121	AM18616-AS	1161	1611	AM18615-SS	1467	1737
AD13137	AM18629-AS	1162	1564	AM16755-SS	1419	1689
AD13138	AM18629-AS	1162	1564	AM18630-SS	1468	1689
AD13139	AM18629-AS	1162	1564	AM18631-SS	1469	1689
AD13140	AM18632-AS	1163	1564	AM16755-SS	1419	1689
AD13141	AM18632-AS	1163	1564	AM18630-SS	1468	1689
AD13142	AM18632-AS	1163	1564	AM18631-SS	1469	1689
AD13143	AM18634-AS	1164	1612	AM18633-SS	1470	1738
AD13144	AM18636-AS	1165	1613	AM18635-SS	1471	1739
AD13145	AM18638-AS	1166	1614	AM18637-SS	1472	1740
AD13278	AM18878-AS	1167	1615	AM18877-SS	1473	1741
AD13279	AM18880-AS	1168	1616	AM18879-SS	1474	1742
AD13280	AM18882-AS	1169	1617	AM18881-SS	1475	1743
AD13281	AM18884-AS	1170	1618	AM18883-SS	1476	1744
AD13282	AM18886-AS	1171	1619	AM18885-SS	1477	1745
AD13283	AM18888-AS	1172	1620	AM18887-SS	1478	1746
AD13284	AM18890-AS	1173	1621	AM18889-SS	1479	1747
AD13285	AM18892-AS	1174	1622	AM18891-SS	1480	1748
AD13286	AM18894-AS	1175	1623	AM18893-SS	1481	1749
AD13287	AM18896-AS	1176	1624	AM18895-SS	1482	1750
AD13288	AM18898-AS	1177	1625	AM18897-SS	1483	1751
AD13289	AM18900-AS	1178	1626	AM18899-SS	1484	1752
AD13290	AM18902-AS	1179	1627	AM18901-SS	1485	1753
AD13291	AM18904-AS	1180	1628	AM18903-SS	1486	1754
AD13292	AM18906-AS	1181	1629	AM18905-SS	1487	1755
AD13293	AM18908-AS	1182	1630	AM18907-SS	1488	1756
AD13294	AM18910-AS	1183	1631	AM18909-SS	1489	1757
AD13295	AM18912-AS	1184	1632	AM18911-SS	1490	1758
AD13296	AM18914-AS	1185	1633	AM18913-SS	1491	1759
AD13297	AM18916-AS	1186	1634	AM18915-SS	1492	1760
AD13298	AM18918-AS	1187	1635	AM18917-SS	1493	1761
AD13299	AM18920-AS	1188	1636	AM18919-SS	1494	1762
AD13300	AM18922-AS	1189	1637	AM18921-SS	1495	1763
AD13301	AM18924-AS	1190	1638	AM18923-SS	1496	1764
AD13322	AM18944-AS	1191	1639	AM18943-SS	1497	1765
AD13323	AM18946-AS	1192	1640	AM18945-SS	1498	1766
AD13324	AM18948-AS	1193	1641	AM18947-SS	1499	1767
AD13325	AM18950-AS	1194	1642	AM18949-SS	1500	1768
AD13326	AM18952-AS	1195	1643	AM18951-SS	1501	1769
AD13327	AM18954-AS	1196	1644	AM18953-SS	1502	1770
AD13328	AM18956-AS	1197	1645	AM18955-SS	1503	1771
AD13329	AM18958-AS	1198	1646	AM18957-SS	1504	1772
AD13330	AM18960-AS	1199	1647	AM18959-SS	1505	1773
AD13444	AM17500-AS	1102	1580	AM19119-SS	1506	1774
AD13445	AM19120-AS	1200	1580	AM19119-SS	1506	1774
AD13446	AM19121-AS	1201	1580	AM19119-SS	1506	1774
AD13447	AM19122-AS	1202	1580	AM19119-SS	1506	1774
AD13448	AM19123-AS	1203	1580	AM17499-SS	1435	1705
AD13449	AM19123-AS	1203	1580	AM19124-SS	1507	1705
AD13450	AM19121-AS	1201	1580	AM17499-SS	1435	1705
AD13451	AM19121-AS	1201	1580	AM19124-SS	1507	1705
AD13452	AM19125-AS	1204	1596	AM17833-SS	1452	1722
AD13453	AM19126-AS	1205	1596	AM17833-SS	1452	1722
AD13454	AM19127-AS	1206	1596	AM17833-SS	1452	1722
AD13455	AM19128-AS	1207	1596	AM17833-SS	1452	1722
AD13456	AM19127-AS	1206	1596	AM19129-SS	1508	1722
AD13457	AM19127-AS	1206	1596	AM19130-SS	1509	1775
AD13458	AM19131-AS	1208	1648	AM17833-SS	1452	1722
AD13459	AM19132-AS	1209	1649	AM17833-SS	1452	1722
AD13507	AM19181-AS	1210	1578	AM17495-SS	1433	1703
AD13508	AM19182-AS	1211	1578	AM17495-SS	1433	1703
AD13509	AM19183-AS	1212	1578	AM17495-SS	1433	1703
AD13510	AM19185-AS	1213	1650	AM19184-SS	1510	1776
AD13511	AM19186-AS	1214	1650	AM19184-SS	1510	1776
AD13512	AM18610-AS	1157	1578	AM19187-SS	1511	1703
AD13513	AM19189-AS	1215	1651	AM19188-SS	1512	1777
AD13514	AM19191-AS	1216	1652	AM19190-SS	1513	1778
AD13515	AM19193-AS	1217	1653	AM19192-SS	1514	1779
AD13516	AM19193-AS	1217	1653	AM19194-SS	1515	1779
AD13535	AM19219-AS	1218	1654	AM19218-SS	1516	1780
AD13536	AM19221-AS	1219	1655	AM19220-SS	1517	1781
AD13537	AM19223-AS	1220	1656	AM19222-SS	1518	1782
AD13705	AM18410-AS	1149	1609	AM19404-SS	1519	1735
AD13706	AM19405-AS	1221	1609	AM18406-SS	1465	1735
AD13707	AM19406-AS	1222	1609	AM18406-SS	1465	1735
AD13708	AM19407-AS	1223	1606	AM17881-SS	1462	1732
AD13709	AM19408-AS	1224	1606	AM17881-SS	1462	1732
AD13710	AM19408-AS	1224	1606	AM19409-SS	1520	1732
AD13711	AM19410-AS	1225	1606	AM17881-SS	1462	1732
AD13712	AM19411-AS	1226	1606	AM17881-SS	1462	1732
AD13804	AM19536-AS	1227	1650	AM19184-SS	1510	1776
AD13805	AM19538-AS	1228	1657	AM19537-SS	1521	1783
AD13805.1	AM19538.1-AS	1229	1658	AM19537-SS	1521	1783
AD13806	AM19539-AS	1230	1653	AM19194-SS	1515	1779
AD13921	AM19656-AS	1231	1604	AM17877-SS	1460	1730
AD13922	AM19657-AS	1232	1604	AM17877-SS	1460	1730
AD13923	AM19658-AS	1233	1560	AM16747-SS	1415	1685
AD13924	AM19659-AS	1234	1560	AM16747-SS	1415	1685
AD13925	AM19661-AS	1235	1659	AM19660-SS	1522	1784
AD13926	AM19663-AS	1236	1660	AM19662-SS	1523	1785
AC003589	CA004443	1237	1651	CS914989	1539	1777
AC003590	CA004444	1238	1652	CS914991	1540	1778
AC003591	CA004446	1239	1661	CS004445	1524	1786
AC003592	CA004447	1240	1651	CS914989	1539	1777
AC003593	CA004449	1241	1662	CS004448	1525	1787
AC003625	CA004481	1242	1663	CS004480	1526	1788
AC003626	CA004483	1243	1664	CS004482	1527	1789
AC003891	CA004798	1244	1658	CS915323	1541	1783
AC004186	CA005198	1245	1665	CS005197	1528	1790
AC006749	CA008056	1246	1585	CS913717	1535	1711
AC006750	CA008057	1247	1591	CS913729	1536	1717
AC006751	CA008058	1248	1596	CS913739	1537	1722
AC007084	CA008429	1249	1666	CS008428	1534	1791
AC007085	CA008430	1250	1608	CS914289	1538	1734

表 6C.具有靶向於MARC1基因上之對應有義股及反義股ID編號參考位置((SEQ ID NO:1)之MARC1 RNAi藥劑雙螺旋體

雙螺旋體ID	反義股ID	有義股ID	(SEQ ID NO:1 之 ) 靶向 MARC1 基因位置
AD11764	AM16712-AS	AM16711-SS	325
AD11765	AM16714-AS	AM16713-SS	536
AD11766	AM16716-AS	AM16715-SS	609
AD11767	AM16718-AS	AM16717-SS	611
AD11768	AM16720-AS	AM16719-SS	636
AD11769	AM16722-AS	AM16721-SS	640
AD11770	AM16724-AS	AM16723-SS	644
AD11771	AM16726-AS	AM16725-SS	710
AD11772	AM16728-AS	AM16727-SS	841
AD11773	AM16730-AS	AM16729-SS	932
AD11774	AM16732-AS	AM16731-SS	940
AD11775	AM16734-AS	AM16733-SS	945
AD11776	AM16736-AS	AM16735-SS	954
AD11777	AM16738-AS	AM16737-SS	1057
AD11778	AM16740-AS	AM16739-SS	1089
AD11779	AM16742-AS	AM16741-SS	1098
AD11780	AM16744-AS	AM16743-SS	1102
AD11781	AM16746-AS	AM16745-SS	1111
AD11782	AM16748-AS	AM16747-SS	1190
AD11783	AM16750-AS	AM16749-SS	1193
AD11784	AM16752-AS	AM16751-SS	1282
AD11785	AM16754-AS	AM16753-SS	1310
AD11786	AM16756-AS	AM16755-SS	1313
AD11787	AM16758-AS	AM16757-SS	1605
AD11788	AM16760-AS	AM16759-SS	1635
AD11789	AM16762-AS	AM16761-SS	1646
AD11790	AM16764-AS	AM16763-SS	1648
AD11791	AM16766-AS	AM16765-SS	1852
AD11792	AM16768-AS	AM16767-SS	1897
AD11793	AM16770-AS	AM16769-SS	1898
AD11794	AM16772-AS	AM16771-SS	1955
AD11795	AM16774-AS	AM16773-SS	1990
AD12285	AM17404-AS	AM16739-SS	1089
AD12286	AM17405-AS	AM16739-SS	1089
AD12287	AM17406-AS	AM16747-SS	1190
AD12288	AM17407-AS	AM16747-SS	1190
AD12289	AM17408-AS	AM16753-SS	1310
AD12290	AM17409-AS	AM16753-SS	1310
AD12291	AM17410-AS	AM16755-SS	1313
AD12292	AM17411-AS	AM16755-SS	1313
AD12363	AM17488-AS	AM17487-SS	305
AD12364	AM17490-AS	AM17489-SS	761
AD12365	AM17492-AS	AM17491-SS	956
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AD12367	AM17496-AS	AM17495-SS	1275
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AD12584	AM17810-AS	AM17809-SS	406
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AD12586	AM17814-AS	AM17813-SS	411
AD12587	AM17816-AS	AM17815-SS	564
AD12588	AM17818-AS	AM17817-SS	565
AD12589	AM17820-AS	AM17819-SS	566
AD12590	AM17822-AS	AM17821-SS	567
AD12591	AM17824-AS	AM17823-SS	901
AD12592	AM17826-AS	AM17825-SS	1008
AD12593	AM17828-AS	AM17827-SS	1009
AD12594	AM17830-AS	AM17829-SS	1012
AD12595	AM17832-AS	AM17831-SS	1013
AD12596	AM17834-AS	AM17833-SS	1014
AD12625	AM17864-AS	AM17863-SS	610
AD12626	AM17866-AS	AM17865-SS	714
AD12627	AM17868-AS	AM17867-SS	716
AD12628	AM17870-AS	AM17869-SS	744
AD12629	AM17872-AS	AM17871-SS	933
AD12630	AM17874-AS	AM17873-SS	938
AD12631	AM17876-AS	AM17875-SS	1302
AD12632	AM17878-AS	AM17877-SS	1642
AD12633	AM17880-AS	AM17879-SS	1927
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AD12953	AM18384-AS	AM17487-SS	305
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AD13119	AM18612-AS	AM17503-SS	1954
AD13120	AM18614-AS	AM18613-SS	306
AD13121	AM18616-AS	AM18615-SS	307
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AD13139	AM18629-AS	AM18631-SS	1313
AD13140	AM18632-AS	AM16755-SS	1313
AD13141	AM18632-AS	AM18630-SS	1313
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AD13143	AM18634-AS	AM18633-SS	1314
AD13144	AM18636-AS	AM18635-SS	1314
AD13145	AM18638-AS	AM18637-SS	1314
AD13278	AM18878-AS	AM18877-SS	2014
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AD13282	AM18886-AS	AM18885-SS	2779
AD13283	AM18888-AS	AM18887-SS	3190
AD13284	AM18890-AS	AM18889-SS	3332
AD13285	AM18892-AS	AM18891-SS	3412
AD13286	AM18894-AS	AM18893-SS	3464
AD13287	AM18896-AS	AM18895-SS	3991
AD13288	AM18898-AS	AM18897-SS	4500
AD13289	AM18900-AS	AM18899-SS	4582
AD13290	AM18902-AS	AM18901-SS	4585
AD13291	AM18904-AS	AM18903-SS	4623
AD13292	AM18906-AS	AM18905-SS	4639
AD13293	AM18908-AS	AM18907-SS	5255
AD13294	AM18910-AS	AM18909-SS	5849
AD13295	AM18912-AS	AM18911-SS	6143
AD13296	AM18914-AS	AM18913-SS	6294
AD13297	AM18916-AS	AM18915-SS	6408
AD13298	AM18918-AS	AM18917-SS	6537
AD13299	AM18920-AS	AM18919-SS	6833
AD13300	AM18922-AS	AM18921-SS	6957
AD13301	AM18924-AS	AM18923-SS	7208
AD13322	AM18944-AS	AM18943-SS	419
AD13323	AM18946-AS	AM18945-SS	601
AD13324	AM18948-AS	AM18947-SS	1124
AD13325	AM18950-AS	AM18949-SS	1131
AD13326	AM18952-AS	AM18951-SS	1157
AD13327	AM18954-AS	AM18953-SS	1246
AD13328	AM18956-AS	AM18955-SS	1332
AD13329	AM18958-AS	AM18957-SS	1432
AD13330	AM18960-AS	AM18959-SS	1842
AD13444	AM17500-AS	AM19119-SS	1817
AD13445	AM19120-AS	AM19119-SS	1817
AD13446	AM19121-AS	AM19119-SS	1817
AD13447	AM19122-AS	AM19119-SS	1817
AD13448	AM19123-AS	AM17499-SS	1817
AD13449	AM19123-AS	AM19124-SS	1817
AD13450	AM19121-AS	AM17499-SS	1817
AD13451	AM19121-AS	AM19124-SS	1817
AD13452	AM19125-AS	AM17833-SS	1014
AD13453	AM19126-AS	AM17833-SS	1014
AD13454	AM19127-AS	AM17833-SS	1014
AD13455	AM19128-AS	AM17833-SS	1014
AD13456	AM19127-AS	AM19129-SS	1014
AD13457	AM19127-AS	AM19130-SS	1014
AD13458	AM19131-AS	AM17833-SS	1014
AD13459	AM19132-AS	AM17833-SS	1014
AD13507	AM19181-AS	AM17495-SS	1275
AD13508	AM19182-AS	AM17495-SS	1275
AD13509	AM19183-AS	AM17495-SS	1275
AD13510	AM19185-AS	AM19184-SS	1275
AD13511	AM19186-AS	AM19184-SS	1275
AD13512	AM18610-AS	AM19187-SS	1275
AD13513	AM19189-AS	AM19188-SS	1275
AD13514	AM19191-AS	AM19190-SS	1275
AD13515	AM19193-AS	AM19192-SS	1275
AD13516	AM19193-AS	AM19194-SS	1275
AD13535	AM19219-AS	AM19218-SS	1059
AD13536	AM19221-AS	AM19220-SS	1058
AD13537	AM19223-AS	AM19222-SS	1060
AD13705	AM18410-AS	AM19404-SS	1089
AD13706	AM19405-AS	AM18406-SS	1089
AD13707	AM19406-AS	AM18406-SS	1089
AD13708	AM19407-AS	AM17881-SS	1931
AD13709	AM19408-AS	AM17881-SS	1931
AD13710	AM19408-AS	AM19409-SS	1931
AD13711	AM19410-AS	AM17881-SS	1931
AD13712	AM19411-AS	AM17881-SS	1931
AD13804	AM19536-AS	AM19184-SS	1275
AD13805	AM19538-AS	AM19537-SS	1275
AD13805.1	AM19538.1-AS	AM19537-SS	1275
AD13806	AM19539-AS	AM19194-SS	1275
AD13921	AM19656-AS	AM17877-SS	1642
AD13922	AM19657-AS	AM17877-SS	1642
AD13923	AM19658-AS	AM16747-SS	1190
AD13924	AM19659-AS	AM16747-SS	1190
AD13925	AM19661-AS	AM19660-SS	1190
AD13926	AM19663-AS	AM19662-SS	1190
AC003589	CA004443	CS914989	1275
AC003590	CA004444	CS914991	1275
AC003591	CA004446	CS004445	1275
AC003592	CA004447	CS914989	1275
AC003593	CA004449	CS004448	711
AC003625	CA004481	CS004480	1274
AC003626	CA004483	CS004482	1276
AC003891	CA004798	CS915323	1275
AC004186	CA005198	CS005197	1059
AC006749	CA008056	CS913717	409
AC006750	CA008057	CS913729	901
AC006751	CA008058	CS913739	1014
AC007084	CA008429	CS008428	1313
AC007085	CA008430	CS914289	1313

表 6D.顯示經化學修飾之反義股及有義股序列的MARC1 RNAi藥劑雙螺旋體

雙螺旋體 ID ：	經修飾之反義股 (5 ' → 3 ')	SEQ ID NO.	經修飾之有義股 (5 ' → 3 ')	SEQ ID NO.
AD11764	usAfsasCfcAfuguuuCfcCfuCfcUfggsu	1056	(NAG37)s(invAb)saccaggagGfGfAfaacaugguuas(invAb)	1397
AD11765	usAfscsUfuCfaggaaGfcUfgGfuUfausc	1057	(NAG37)s(invAb)sgauaaccaGfCfUfuccugaaguas(invAb)	1398
AD11766	usAfsasCfaAfgucugCfuAfuUfuGfausg	1058	(NAG37)s(invAb)scaucaaauAfGfCfagacuuguuas(invAb)	1399
AD11767	usGfsgsAfaCfaagucUfgCfuAfuUfugsg	1059	(NAG37)s(invAb)sccaaauagCfAfGfacuuiuuccas(invAb)	1400
AD11768	usGfsasGfuAfagcaaUfcUfgGfuCfcusc	1060	(NAG37)s(invAb)sgaggaccaGfAfUfugcuuacucas(invAb)	1401
AD11769	usGfsusCfuGfaguaaGfcAfaUfcUfggsu	1061	(NAG37)s(invAb)saccagauuGfCfUfuacucagacas(invAb)	1402
AD11770	usUfsgsGfuGfU _UNAcugaGfuAfaGfcAfausc	1062	(NAG37)s(invAb)sgauugcuuAfCfUfcagacaccaas(invAb)	1403
AD11771	usUfsasAfcUfuucuuCfuCfuAfgCfcusg	1063	(NAG37)s(invAb)scaggcuagAfGfAfagaaaguuaas(invAb)	1404
AD11772	usGfsgsUfuAfaaaugCfaUfcUfgGfaasc	1064	(NAG37)s(invAb)sguuccagaUfGfCfauuuuaaccas(invAb)	1405
AD11773	asAfscsUfuUfcguucUfgAfaGfgGfucsa	1065	(NAG37)s(invAb)sugacccuuCfAfGfaacgaaaguus(invAb)	1406
AD11774	usUfscsCfaUfauaacUfuUfcGfuUfcusg	1066	(NAG37)s(invAb)scagaacgaAfAfGfuuauauggaas(invAb)	1407
AD11775	usGfsasUfuUfuccauAfuAfaCfuUfucsg	1067	(NAG37)s(invAb)scgaaaguuAfUfAfuggaaaaucas(invAb)	1408
AD11776	asAfsasGfaGfuggugAfuUfuUfcCfausg	1068	(NAG37)s(invAb)scauggaaaAfUfCfaccacucuuus(invAb)	1409
AD11777	usCfsasUfcUfaauauUfcCfaGfgAfcasc	1069	(NAG37)s(invAb)sguguccugGfAfAfuauuagaugas(invAb)	1410
AD11778	asGfsusGfuUfgucauUfuUfuGfaGfaasc	1070	(NAG37)s(invAb)sguucucaaAfAfAfugacaacacus(invAb)	1411
AD11779	usAfsusGfcUfucaagUfgUfuGfuCfausc	1071	(NAG37)s(invAb)sgaugacaaCfAfCfuugaagcauas(invAb)	1412
AD11780	asCfsasCfcAfU _UNAgcuuCfaAfgUfgUfugsc	1072	(NAG37)s(invAb)sgcaacacuUfGfAfagcauggugus(invAb)	1413
AD11781	asGfsusUfcUfgaaacAfcCfaUfgCfuusc	1073	(NAG37)s(invAb)sgaagcaugGfUfGfuuucagaacus(invAb)	1414
AD11782	usAfsusUfgAfagcauUfgAfgAfcAfccsa	1074	(NAG37)s(invAb)suggugucuCfAfAfugcuucaauas(invAb)	1415
AD11783	usGfsasCfaUfugaagCfaUfuGfaGfacsg	1075	(NAG37)s(invAb)scgucucaaUfGfCfuucaaugucas(invAb)	1416
AD11784	usGfsasGfuUfuucagAfaUfcCfuGfucsc	1076	(NAG37)s(invAb)sggacaggaUfUfCfugaaaacucas(invAb)	1417
AD11785	asAfsgsAfaCfuauucCfaUfaAfuCfagsc	1077	(NAG37)s(invAb)sgcugauuaUfGfGfaauaguucuus(invAb)	1418
AD11786	asGfsasAfaGfaacuaUfuCfcAfuAfausc	1078	(NAG37)s(invAb)sgauuauggAfAfUfaguucuuucus(invAb)	1419
AD11787	asGfsasUfcCfagaucUfaUfgGfaAfaasc	1079	(NAG37)s(invAb)sguuuuccaUfAfGfaucuigaucus(invAb)	1420
AD11788	asUfscsCfaAfugcugUfcUfgAfgAfagsc	1080	(NAG37)s(invAb)sgcuucucaGfAfCfagcauuggaus(invAb)	1421
AD11789	asCfscsUfuUfaggaaAfuCfcAfaUfgcsc	1081	(NAG37)s(invAb)sggcauuggAfUfUfuccuaaaggus(invAb)	1422
AD11790	usCfsasCfcUfuuaggAfaAfuCfcAfausg	1082	(NAG37)s(invAb)scauuggauUfUfCfcuaaagguias(invAb)	1423
AD11791	usGfsgsUfuUfuaaacAfaCfuGfaCfausg	1083	(NAG37)s(invAb)scaugucagUfUfGfuuuaaaaccas(invAb)	1424
AD11792	usUfscsAfuCfagaucUfuAfgAfgUfuasc	1084	(NAG37)s(invAb)sguaacucuAfAfGfaucugaugaas(invAb)	1425
AD11793	usUfsusCfaUfcagauCfuUfaGfaGfuusg	1085	(NAG37)s(invAb)scaacucuaAfGfAfucugaugaaas(invAb)	1426
AD11794	usCfsasAfgUfuuaguCfaAfcUfuCfccsa	1086	(NAG37)s(invAb)sugggaaguUfGfAfcuaaacuugas(invAb)	1427
AD11795	usAfsgsCfuUfccauuUfaUfuCfaCfagsc	1087	(NAG37)s(invAb)sgcugugaaUfAfAfauggaagcuas(invAb)	1428
AD12285	asGfsusguugucauUfuUfuGfagaasc	1088	(NAG37)s(invAb)sguucucaaAfAfAfugacaacacus(invAb)	1411
AD12286	cPrpasGfsusguugucauUfuUfuGfagaasc	1089	(NAG37)s(invAb)sguucucaaAfAfAfugacaacacus(invAb)	1411
AD12287	usAfsusugaagcauUfgAfgAfcaccsa	1090	(NAG37)s(invAb)suggugucuCfAfAfugcuucaauas(invAb)	1415
AD12288	cPrpusAfsusugaagcauUfgAfgAfcaccsa	1091	(NAG37)s(invAb)suggugucuCfAfAfugcuucaauas(invAb)	1415
AD12289	asAfsgsaacuauucCfaUfaAfucagsc	1092	(NAG37)s(invAb)sgcugauuaUfGfGfaauaguucuus(invAb)	1418
AD12290	cPrpasAfsgsaacuauucCfaUfaAfucagsc	1093	(NAG37)s(invAb)sgcugauuaUfGfGfaauaguucuus(invAb)	1418
AD12291	asGfsasaagaacuaUfuCfcAfuaausc	1094	(NAG37)s(invAb)sgauuauggAfAfUfaguucuuucus(invAb)	1419
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(A ^2N)=含2-胺基腺嘌呤核苷酸；I=次黃嘌呤(肌苷)核苷酸

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑以鹽、混合鹽或游離酸形式製備或提供。本文所描述之RNAi藥劑在遞送至表現MARC1基因之細胞中之後活體內及/或活體外抑制或減弱一或多個MARC1基因之表現。 靶向配位體或基團、連接基團及遞送媒劑

在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑與一或多個非核苷酸基團結合，該一或多個非核苷酸基團包括但不限於靶向基團、連接基團、靶向配位體、遞送聚合物或遞送媒劑。非核苷酸基團可增強RNAi藥劑之靶向、遞送或連接。靶向基團及連接基團之實例提供於表7中。非核苷酸基團可共價連接至有義股及/或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑含有連接至有義股之3'及/或5'端之非核苷酸基團。在一些實施例中，非核苷酸基團連接至MARC1 RNAi藥劑有義股之5'端。非核苷酸基團可經由連接子/連接基團直接地或間接地連接至RNAi藥劑。在一些實施例中，非核苷酸基團經不穩定、可裂解或可逆鍵或連接子連接至RNAi藥劑。

在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑或與其連接之結合物之藥物動力學特性或生物分佈特性，以改善RNAi藥劑或結合物之細胞特異性或組織特異性分佈及細胞特異性吸收。在一些實施例中，非核苷酸基團增強RNAi藥劑之胞吞作用。

靶向基團或靶向部分增強結合物或與其連接之RNAi藥劑的藥物動力學或生物分佈特性，以改善結合物或RNAi藥劑之細胞特異性(在一些情況下包括器官特異性)分佈及細胞特異性(或器官特異性)吸收。靶向基團可為單價、二價、三價、四價或具有更高價數，以用於其所針對之目標。代表性靶向基團包括但不限於對細胞表面分子具有親和力之化合物、細胞受體配位體、半抗原、抗體、單株抗體、抗體片段及對細胞表面分子具有親和力之抗體模擬物。

在一些實施例中，靶向基團使用連接子連接至RNAi藥劑，該連接子諸如PEG連接子或一個、兩個或三個無鹼基及/或核糖醇(無鹼基核糖)殘基，該等殘基在一些情況下可充當連接子。在一些實施例中，靶向配位體包含半乳糖衍生物簇。

本文所描述之MARC1 RNAi藥劑可合成為在5'末端及/或3'末端處具有反應性基團，諸如胺基(在本文中亦稱為胺)。反應性基團隨後可用於使用此項技術中典型之方法連接靶向部分。

在一些實施例中，靶向基團包含去唾液酸糖蛋白受體配位體。依本文所使用，去唾液酸糖蛋白受體配位體為含有對去唾液酸糖蛋白受體具有親和力之部分的配位體。依本文所提及，去唾液酸糖蛋白受體在肝細胞上高度表現。在一些實施例中，去唾液酸糖蛋白受體配位體包括一或多種半乳糖衍生物或由其組成。依本文所使用，術語半乳糖衍生物包括半乳糖及對去唾液酸糖蛋白受體之親和力等於或大於半乳糖所具有之親和力的半乳糖衍生物。半乳糖衍生物包括但不限於：半乳糖、半乳胺糖、N-甲醯基半乳胺糖、N-乙醯基-半乳胺糖、N-丙醯基-半乳胺糖、N-正丁醯基-半乳胺糖及N-異丁醯基半乳胺糖(參見例如：S.T. Iobst及K. Drickamer, J.B.C., 1996, 271, 6686)。適用於將寡核苷酸及其他分子活體內靶向肝之半乳糖衍生物及半乳糖衍生物簇為此項技術中已知的(參見例如Baenziger及Fiete，1980，Cell, 22, 611-620；Connolly等人，1982, J. Biol. Chem., 257, 939-945)。

半乳糖衍生物已被用於透過其與肝細胞表面上所表現之去唾液酸糖蛋白受體結合而將分子活體內靶向肝細胞。去唾液酸糖蛋白受體配位體與去唾液酸糖蛋白受體之結合促進細胞特異性靶向肝細胞及分子至肝細胞中之胞吞作用。去唾液酸糖蛋白受體配位體可為單體(例如具有單一半乳糖衍生物，亦稱為單價或單齒)或多聚體(例如具有多種半乳糖衍生物)。半乳糖衍生物或半乳糖衍生物簇可使用此項技術中已知之方法連接至RNAi藥劑之有義股或反義股的3'或5'端。

諸如半乳糖衍生物簇之靶向配位體的製備描述於例如Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.之國際專利申請公開案第WO 2018/044350號及Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.之國際專利申請公開案第WO 2017/156012號中，該等國際專利申請公開案之內容以全文引用之方式併入本文中。

依本文所使用，半乳糖衍生物簇包含具有兩個至四個末端半乳糖衍生物之分子。末端半乳糖衍生物透過其C-1碳連接至分子。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇為半乳糖衍生物三聚體(亦稱為三觸角型半乳糖衍生物或三價半乳糖衍生物)。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含N-乙醯基-半乳胺糖部分。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含三個N-乙醯基-半乳胺糖部分。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇為半乳糖衍生物四聚體(亦稱為四觸角型半乳糖衍生物或四價半乳糖衍生物)。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含四個N-乙醯基-半乳胺糖部分。

依本文所使用，半乳糖衍生物三聚體含有三種半乳糖衍生物，其各自連接至中央分支點。依本文所使用，半乳糖衍生物四聚體含有四種半乳糖衍生物，其各自連接至中央分支點。半乳糖衍生物可透過醣之C-1碳連接至中央分支點。在一些實施例中，半乳糖衍生物經由連接子或間隔基連接至分支點。在一些實施例中，連接子或間隔基為可撓性親水性間隔基，諸如PEG基團(參見例如美國專利第5,885,968號；Biessen等人, J. Med. Chem. 1995, 第39卷, 第1538-1546頁)。在一些實施例中，PEG間隔基為PEG ₃間隔基。分支點可為允許三種半乳糖衍生物連接且進一步允許分支點連接至RNAi藥劑的任何小分子。分支點基團之實例為二離胺酸或二麩胺酸。分支點至RNAi藥劑之連接可透過連接子或間隔基發生。在一些實施例中，連接子或間隔基包含可撓性親水性間隔基，諸如但不限於PEG間隔基。在一些實施例中，連接子包含剛性連接子，諸如環狀基團。在一些實施例中，半乳糖衍生物包含N-乙醯基-半乳胺糖或由其組成。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物四聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳胺糖四聚體。

本揭示之實施例包括用於將MARC1 RNAi藥劑活體內遞送至肝臟細胞中之醫藥組合物。此類醫藥組合物可包括例如與半乳糖衍生物簇結合之MARC1 RNAi藥劑。在一些實施例中，半乳糖衍生物簇包含半乳糖衍生物三聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳胺糖三聚體，或包含半乳糖衍生物四聚體，其可為例如N-乙醯基-半乳胺糖四聚體。

靶向配位體或靶向基團可連接至本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑之有義股或反義股的3'或5'端。

靶向配位體包括但不限於表7中所定義之(NAG37)及(NAG37)s。其他靶向基團及靶向配位體(包括半乳糖簇靶向配位體)為此項技術中已知的。

在一些實施例中，連接基團與RNAi藥劑結合。連接基團有助於藥劑與靶向基團、遞送聚合物或遞送媒劑之共價鍵聯。連接基團可連接至RNAi藥劑有義股或反義股之3'及/或5'端。在一些實施例中，連接基團連接至RNAi藥劑有義股。在一些實施例中，連接基團與RNAi藥劑有義股之5'或3'端結合。在一些實施例中，連接基團與RNAi藥劑有義股之5'端結合。連接基團之實例包括但不限於：反應性基團，諸如一級胺及炔烴、烷基、無鹼基核苷酸、核糖醇(無鹼基核糖)，及/或PEG基團。

在一些實施例中，靶向基團內部連接至RNAi藥劑之有義股及/或反義股上之核苷酸。在一些實施例中，靶向基團經由連接子連接至RNAi藥劑。

連接子或連接基團為兩個原子之間的連接，其使所關注之一個化學基團(諸如RNAi藥劑)或區段經由一或多個共價鍵連接至所關注之另一化學基團(諸如靶向基團或遞送聚合物)或區段。不穩定鍵聯含有不穩定鍵。鍵聯可視情況包括使兩個接合之原子之間的距離增加的間隔基。間隔基可進一步增加鍵聯之可撓性及/或長度。間隔基包括但不限於烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基及芳炔基；其各自可含有一或多個雜原子、雜環、胺基酸、核苷酸及醣類。間隔子基團為此項技術中所熟知且前述清單並不意欲限制本說明書之範疇。

在一些實施例中，當在單一組合物中包括兩種或更多種RNAi藥劑時，該等RNAi藥劑中之各者可連接至同一靶向基團或兩個不同靶向基團(亦即具有不同化學結構之靶向基團)。在一些實施例中，在不使用額外連接子之情況下，將靶向基團連接至本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑。在一些實施例中，靶向基團本身經設計以具有連接子或其他位點以促進容易存在的結合。在一些實施例中，當在單一分子中包括兩種或更多種MARC1 RNAi藥劑時，該等RNAi藥劑中之各者可利用相同的連接子或不同的連接子(亦即具有不同化學結構之連接子)。

表2、表3、表4、表5或表6D中列出之MARC1 RNAi藥劑核苷酸序列中之任一者無論經修飾或未經修飾，均可含有3'及/或5'靶向基團或連接基團。表3、表4或表6D中所列或在本文其他地方所描述之含有3'或5'靶向基團或連接基團的MARC1 RNAi藥劑序列中之任一者或者可不含3'或5'靶向基團或連接基團，或可含有不同的3'或5'靶向基團或連接基團，包括但不限於表7中所描繪之靶向基團或連接基團。表6A、表6B、表6C或表6D中所列之MARC1 RNAi藥劑雙螺旋體中之任一者無論經修飾或未經修飾，均可進一步包含靶向基團或連接基團，包括但不限於表7中所描繪之靶向基團或連接基團，且靶向基團或連接基團可連接至MARC1 RNAi藥劑雙螺旋體之有義股或反義股之3'或5'末端。

靶向基團及連接基團(當該等靶向基團及連接基團組合時可形成靶向配位體)之實例提供於表7中。表5及表6D提供具有連接至5'或3'端之靶向基團或連接基團的MARC1 RNAi藥劑有義股之某些實施例。表 7.表示各種經修飾之核苷酸、靶向配位體或靶向基團、加帽殘基及連接基團之結構








當位於內部時：
當位於3'末端時：

在表7中之以上結構中之各者中，NAG包含N-乙醯基-半乳胺糖。在一些實施例中，上表7中所描繪之NAG可包含對肝細胞上存在之去唾液酸糖蛋白受體具有親和力的另一半乳糖衍生物，依一般熟習此項技術者將理解，鑒於以上結構及本文所提供之描述而連接。可使用此項技術中已知的其他連接基團。

在一些實施例中，可使用遞送媒劑將RNAi藥劑遞送至細胞或組織中。遞送媒劑為改善RNAi藥劑至細胞或組織之遞送的化合物。遞送媒劑可包括但不限於以下或由以下組成：聚合物，諸如兩性聚合物、膜活性聚合物、肽、蜂毒素肽、蜂毒素樣肽(MLP)、脂質、經可逆修飾之聚合物或肽，或經可逆修飾之膜活性多元胺。在一些實施例中，RNAi藥劑可與脂質、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC或此項技術中可用之其他遞送系統組合。RNAi藥劑亦可化學結合至靶向基團、脂質(包括但不限於膽固醇及膽固醇基衍生物)、奈米粒子、聚合物、脂質體、微胞、DPC (參見例如WO 2000/053722、WO 2008/0022309、WO 2011/104169及WO 2012/083185、WO 2013/032829、WO 2013/158141，其各自以引用之方式併入本文中)、水凝膠、環糊精、可生物降解奈米膠囊及生物黏附微球、蛋白質載體或此項技術中已知及可用的適用於核酸或寡核苷酸遞送的其他遞送系統。 醫藥組合物

本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑可以醫藥組合物或調配物(在本文中亦稱為「藥物(medicament)」)之形式製備。在一些實施例中，醫藥組合物包括至少一種MARC1 RNAi藥劑。此等醫藥組合物尤其適用於抑制目標細胞、細胞群、組織或生物體中之目標mRNA之表現。

該等醫藥組合物可用於治療患有疾病、病症或病狀之個體，該疾病、病症或病狀將受益於目標MARC1 mRNA之含量降低或目標基因表現之抑制。該等醫藥組合物可用於治療處於罹患疾病、病症、症狀或病狀之風險下的個體，該疾病、病症、症狀或病狀將受益於目標mRNA之含量降低或目標基因表現之抑制。在一個實施例中，該方法包括向待治療之個體投與連接至本文所描述之靶向配位體的MARC1 RNAi藥劑。在一些實施例中，向包括MARC1 RNAi藥劑之醫藥組合物中添加一或多種醫藥學上可接受之賦形劑(包括媒劑、載劑、稀釋劑及/或遞送聚合物)，藉此形成適用於向包括人類在內之個體活體內遞送的醫藥調配物或藥物。

本文所揭示之包括MARC1 RNAi藥劑之醫藥組合物及方法可降低細胞、細胞群、組織、器官或個體中目標mRNA之含量，包括藉由向個體投與治療有效量之本文所描述之MARC1 RNAi藥劑，藉此抑制個體體內MARC1 mRNA之表現或轉譯。在一些實施例中，個體先前已被鑑別為在肝細胞中具有目標基因之病原性上調。在一些實施例中，個體先前已被鑑別或診斷為患有非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。在一些實施例中，個體將受益於個體之肝臟中MARC1基因表現之降低。

在一些實施例中，所描述之包括MARC1 RNAi藥劑之醫藥組合物係用於治療或管理與以下相關之臨床表現：非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。在一些實施例中，向需要此類治療之個體投與治療(包括防治)有效量的醫藥組合物中之一或多者。在一些實施例中，投與所揭示之MARC1 RNAi藥劑中之任一者可用於降低個體之疾病症狀之數目、嚴重程度及/或頻率。

所描述之包括MARC1 RNAi藥劑之醫藥組合物可用於治療患有將受益於MARC1 mRNA表現之降低或抑制及/或MARC1蛋白含量之降低的疾病或病症之個體之至少一個症狀。量測MARC1含量可根據此項技術中已知之既定方法進行。

在一些實施例中，向個體投與治療有效量之一或多種包括MARC1 RNAi藥劑的醫藥組合物，藉此治療該症狀。在其他實施例中，向個體投與防治有效量之一或多種MARC1 RNAi藥劑，藉此預防或抑制至少一個症狀。

投與途徑為MARC1 RNAi藥劑藉以與身體接觸之路徑。一般而言，投與藥物及寡核苷酸及核酸以用於治療哺乳動物之方法為此項技術中所熟知的，且可應用該等方法來投與本文所描述之組合物。本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑可經由任何適合途徑以根據特定途徑適當調整的製劑形式投與。因此，本文所描述之醫藥組合物可藉由注射來投與，例如靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、關節內或腹膜內注射投與。在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物經由皮下注射投與。

本文中所描述之包括MARC1 RNAi藥劑的醫藥組合物可使用此項技術中已知的寡核苷酸遞送技術遞送至細胞、細胞群、組織或個體中。一般而言，此項技術中公認用於遞送核酸分子(活體外或活體內)之任何適合方法均適合與本文所描述之組合物一起使用。舉例而言，可藉由以下方式進行遞送：局部投與(例如直接注射、植入或表面投與)、全身性投與或皮下、靜脈內、腹膜內或非經腸途徑，包括顱內(例如腦室內、腦實質內及鞘內)、肌肉內、經皮、呼吸道(氣溶膠)、經鼻、經口、經直腸或表面(包括經頰及舌下)投與。在某些實施例中，組合物係藉由皮下或靜脈內輸注或注射投與。

在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。本文所描述之醫藥組合物經調配以用於向個體進行投與。

依本文所使用，醫藥組合物或藥物包括藥理學有效量之所描述治療性化合物中之至少一者及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑(賦形劑)為有意包括於藥物遞送系統中之除有效藥劑成分(API、治療產品，例如MARC1 RNAi藥劑)外之物質。賦形劑在預期劑量下不發揮或不意欲發揮治療作用。賦形劑可用於a)在製造期間輔助加工藥物遞送系統，b)保護、支持或增強API之穩定性、生物可用性或患者接受性，c)輔助產物鑑別，及/或d)在儲存或使用期間增強API遞送之總體安全性、有效性之任何其他屬性。醫藥學上可接受之賦形劑可為或可不為惰性物質。

賦形劑包括但不限於：吸收增強劑、抗黏劑、消泡劑、抗氧化劑、黏合劑、緩衝劑、載劑、塗佈劑、顏料、遞送增強劑、遞送聚合物、清潔劑、聚葡萄糖、右旋糖、稀釋劑、崩解劑、乳化劑、增量劑、填充劑、調味劑、滑動劑、保濕劑、潤滑劑、油狀物、聚合物、防腐劑、鹽水、鹽、溶劑、糖、界面活性劑、懸浮劑、持續釋放型基質、甜味劑、增稠劑、張力劑、媒劑、防水劑(water-repelling agent)及濕潤劑。

適用於可注射使用之醫藥組合物包括無菌水溶液(在可溶於水之情況下)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。對於靜脈內投與，適合載劑包括生理鹽水、抑菌水、Cremophor® ELTM (BASF, Parsippany, NJ)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。適合載劑應該在製造及儲存條件下穩定，且應該能被保存而不會受到諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液態聚乙二醇)及其適合混合物的溶劑或分散介質。適當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、藉由在分散液之情況下維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑，例如糖、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)及氯化鈉。可藉由在組合物中包括延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁及明膠來實現可注射組合物之延長吸收。

無菌可注射溶液可藉由以下方法來製備：將適當溶劑中之所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一種或組合合併，且視需要接著進行過濾滅菌。通常，分散液係藉由將活性化合物併入無菌媒劑中來製備，該無菌媒劑含有鹼性分散介質及來自上文所列舉之成分的其他所需成分。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法包括真空乾燥及冷凍乾燥，其產生活性成分加來自其先前無菌過濾溶液之任何額外所需成分的散劑。

在一些實施例中，包括本文所揭示之適用於皮下投與之MARC1 RNAi藥劑的醫藥調配物可在磷酸鈉水性緩衝液中製備(例如在水中以0.5 mM磷酸二氫鈉、0.5 mM磷酸氫二鈉調配之MARC1 RNAi藥劑)。在一些實施例中，包括本文所揭示之適用於皮下投與之MARC1 RNAi藥劑的醫藥調配物可在注射用水(無菌水)中製備。本文所揭示之適用於皮下投與之MARC1 RNAi藥劑可在等張鹽水(0.9%)中製備。

適用於關節內投與之調配物可呈藥物之無菌水性製劑形式，其可呈微晶形式，例如呈水性微晶懸浮液形式。脂質調配物或生物可降解聚合物系統亦可用於呈遞藥物以用於關節內及經眼投與。

亦可製備適用於經口投與本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑的調配物。在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑係經口投與。在一些實施例中，本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑經調配於膠囊中以供經口投與。

活性化合物可用將防止化合物自體內快速排除之載劑來製備，該等載劑諸如控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解的生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法將為熟習此項技術者顯而易見的。脂質體懸浮液亦可用作醫藥學上可接受之載劑。其可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如依美國專利第4,522,811號中所描述。

就投與之容易性及劑量之均勻性而言，MARC1 RNAi藥劑可在組合物中以單位劑型形式調配。單位劑型係指適合以單位劑量用於待治療之個體的物理離散單位；各單位含有預定量之活性化合物，其經計算以與所需醫藥載劑聯合產生所需治療效果。本揭示之單位劑型之規格由以下因素規定且直接視以下因素而定：活性化合物之獨特特徵及欲達成之治療效果，及用於治療個體之此活性化合物之混配技術中的固有限制。

醫藥組合物可含有常見於醫藥組合物中之其他額外組分。此類額外組分包括但不限於：止癢劑、收斂劑、局部麻醉劑、鎮痛劑、抗組織胺或抗炎劑(例如乙醯胺苯酚、NSAID、苯海拉明(diphenhydramine)等)。亦設想表現或包含本文所定義之RNAi藥劑的細胞、組織或經分離之器官可用作「醫藥組合物」。依本文所使用，「藥理學有效量」、「治療有效量」或簡稱「有效量」係指產生藥理學、治療性或預防性結果之RNAi藥劑的量。

在一些實施例中，本文所揭示之方法除了投與本文中所揭示之RNAi藥劑以外，進一步包含投與第二治療劑或第二治療之步驟。在一些實施例中，第二治療劑為另一MARC1 RNAi藥劑(例如靶向MARC1目標內之不同序列的MARC1 RNAi藥劑)。在其他實施例中，第二治療劑可為小分子藥物、抗體、抗體片段或適體。

在一些實施例中，所描述之MARC1 RNAi藥劑視情況與一或多種額外治療劑組合。MARC1 RNAi藥劑及額外治療劑可以單一組合物之形式投與或可分開投與。在一些實施例中，一或多種額外治療劑以各別劑型與RNAi藥劑分開投與(例如MARC1 RNAi藥劑係藉由皮下注射來投與，而治療給藥方案之方法中涉及的額外治療劑係經口投與)。在一些實施例中，所描述之MARC1 RNAi藥劑係經由皮下注射向有需要之個體投與，且一或多種視情況選用之額外治療劑係經口投與，其共同提供與以下相關之疾病及病狀的治療方案：非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。在一些實施例中，所描述之MARC1 RNAi藥劑係經由皮下注射向有需要之個體投與，且一或多種視情況選用之額外治療劑係經由單獨皮下注射投與。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑及一或多種額外治療劑組合成單一劑型(例如經調配成用於皮下注射之單一組合物的「雞尾酒(cocktail)」)。MARC1 RNAi藥劑在具有或不具有一或多種額外治療劑之情況下可與一或多種賦形劑組合以形成醫藥組合物。

一般而言，MARC1 RNAi藥劑之有效量將在約0.1 mg/kg體重/劑量至約100 mg/kg體重/劑量，例如約1.0 mg/kg體重/劑量至約50 mg/kg體重/劑量之範圍內。在一些實施例中，活性化合物之有效量將在每劑量約0.25 mg/kg體重至約5 mg/kg體重之範圍內。在一些實施例中，活性成分之有效量將在每劑量約0.5 mg/kg體重至約4 mg/kg體重之範圍內。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑之有效量可為固定劑量。在一些實施例中，固定劑量在約5 mg至約1,000 mg MARC1 RNAi藥劑之範圍內。在一些實施例中，固定劑量在10至400 mg MARC1 RNAi藥劑之範圍內。在一些實施例中，固定劑量在50至400 mg MARC1 RNAi藥劑之範圍內。視所投與之MARC1 RNAi藥劑之劑量、特定MARC1 RNAi藥劑之活性含量及特定個體之所需抑制程度而定，給藥可每週、每兩週、每月、每季或以任何其他時間間隔進行。本文中之實例顯示在某些動物物種中之適合的抑制程度。所投與之量將視諸如患者或個體之整體健康狀況、所遞送之化合物之相關生物學功效、藥物之調配物、調配物中賦形劑之存在及類型以及投與途徑的變數而定。此外，應理解，可將所投與之初始劑量增加至超出以上上限含量以快速達成所需血液含量或組織含量，或初始劑量可小於最佳值。

為了治療疾病或形成用於治療疾病之藥物或組合物，本文所描述之包括MARC1 RNAi藥劑的醫藥組合物可與賦形劑或第二治療劑或治療組合，該第二治療劑或治療包括但不限於：第二或其他RNAi藥劑、小分子藥物、抗體、抗體片段、肽及/或適體。

當添加至醫藥學上可接受之賦形劑或佐劑中時，所描述之MARC1 RNAi藥劑可封裝於套組、容器、封裝物或分配器中。本文所描述之醫藥組合物可封裝於預填注射筒、筆式注射器、自動注射器、輸注袋/裝置或小瓶中。 治療方法及表現抑制

本文所揭示之MARC1 RNAi藥劑可用於治療患有將受益於RNAi藥劑投與之疾病或病症的個體(例如人類或其他哺乳動物)。在一些實施例中，本文所揭示之RNAi藥劑可用於治療將受益於MARC1 mRNA表現及/或MARC1蛋白含量之降低及/或抑制的個體(例如人類)，例如已診斷患有或患有與以下相關之症狀的個體：非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。

在一些實施例中，向個體投與治療有效量之任何一或多種MARC1 RNAi藥劑。個體之治療可包括治療性及/或防治性治療。向個體投與治療有效量之本文所描述之任何一或多種MARC1 RNAi藥劑。個體可為成年人、青少年、兒童或嬰兒。本文所描述之醫藥組合物可向人類或動物投與。

本文所描述之MARC1 RNAi藥劑可用於治療患有MARC1相關疾病或病症或患有至少部分地由MARC1基因表現介導之疾病或病症的個體之至少一個症狀。在一些實施例中，MARC1 RNAi藥劑用於治療或管理患有將受益於MARC1 mRNA降低或MARC1蛋白含量之降低或者至少部分地由其介導之疾病或病症的個體之臨床表現。向個體投與治療有效量的本文所描述之MARC1 RNAi藥劑或含有MARC1 RNAi藥劑之組合物中之一或多者。在一些實施例中，本文所揭示之方法包含向待治療之個體投與包含本文所描述之MARC1 RNAi藥劑的組合物。在一些實施例中，向個體投與防治有效量之所描述MARC1 RNAi藥劑中之任何一或多者，藉此藉由預防或抑制至少一個症狀來治療個體。

在某些實施例中，本揭示提供用於治療有需要之患者之至少部分地由MARC1基因表現介導之疾病、病症、病狀或病理學病況的方法，其中該等方法包括向患者投與本文所描述之MARC1 RNAi藥劑中之任一者。

在一些實施例中，相對於被投與MARC1 RNAi藥劑之前的個體或未接受MARC1 RNAi藥劑之個體，被投與所描述MARC1 RNAi藥劑之個體之MARC1基因的基因表現量及/或mRNA含量降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。在個體之細胞、細胞組及/或組織中，個體之MARC1 mRNA含量可能降低。在一些實施例中，相對於被投與MARC1 RNAi藥劑之前的個體或未接受MARC1 RNAi藥劑之個體，肝細胞中MARC1基因表現被抑制至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%或大於65%。

在一些實施例中，相對於被投與MARC1 RNAi藥劑之前的個體或未接受MARC1 RNAi藥劑之個體，已投與所描述MARC1 RNAi藥劑之個體中MARC1蛋白含量降低至少約30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%或大於99%。在個體之細胞、細胞群、組織、血液及/或其他體液中，個體之蛋白含量可降低。

MARC1 mRNA含量及MARC1蛋白含量之降低可藉由此項技術中已知之任何方法來評定。依本文所使用，MARC1 mRNA含量及/或蛋白含量之降低或減少在本文中統稱為MARC1之降低或減少或MARC1之基因表現之抑制或降低。本文所闡述之實例說明用於評定MARC1基因表現之抑制的已知方法。一般熟習此項技術者將進一步知曉用於評定活體內及/或活體外MARC1基因表現之抑制的適合方法。

在一些實施例中，本文揭示治療(包括防治性或預防性治療)由非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病引起之疾病、病症或症狀的方法，其中該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之MARC1 RNAi藥劑，該MARC1 RNAi藥劑包括與MARC1 mRNA之具有表1中之序列的部分至少部分互補之反義股。在一些實施例中，本文揭示治療(包括防治性或預防性治療)由非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病引起之疾病或症狀的方法，其中該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之MARC1 RNAi藥劑，該MARC1 RNAi藥劑包括包含表2、表3或表6D中之序列中之任一者之序列的反義股及包含表2、表4、表5或表6D之序列中之任一者的與反義股至少部分互補之有義股。在一些實施例中，本文揭示治療(包括防治性或預防性治療)由非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病引起之疾病或症狀的方法，其中該等方法包括向有需要之個體投與治療有效量之MARC1 RNAi藥劑，該MARC1 RNAi藥劑包括包含表2、表4、表5或表6D之序列中之任一者的有義股及包含表2、表3或表6D中之序列中之任一者之序列的與有義股至少部分互補之反義股。

在一些實施例中，本文揭示用於抑制細胞中MARC1基因表現之方法，其中該等方法包括向細胞投與MARC1 RNAi藥劑，該MARC1 RNAi藥劑包括與MARC1 mRNA之具有表1中之序列的部分至少部分互補之反義股。在一些實施例中，本文揭示抑制細胞中MARC1基因表現之方法，其中該等方法包括向細胞投與MARC1 RNAi藥劑，該MARC1 RNAi藥劑包括包含表2、表3或表6D中之序列中之任一者之序列的反義股及包含表2、表4、表5或表6D之序列中之任一者的與反義股至少部分互補之有義股。在一些實施例中，本文揭示抑制細胞中MARC1基因表現之方法，其中該等方法包括投與MARC1 RNAi藥劑，該MARC1 RNAi藥劑包括包含表2、表4、表5或表6D之序列中之任一者的有義股及包括表2、表3或表6D中之序列中之任一者之序列的與有義股至少部分互補之反義股。

MARC1 RNAi藥劑之使用提供用於治療性(包括防治性)治療與以下相關之疾病/病症的方法：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。所描述之MARC1 RNAi藥劑介導RNA干擾以抑制產生MARC1蛋白所需的一或多種基因之表現。MARC1 RNAi藥劑亦可用於治療或預防各種疾病、病症或病狀，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。此外，描述用於活體內將MARC1 RNAi藥劑遞送至肝臟細胞，且尤其遞送至肝細胞的組合物。 細胞、組織、器官及非人類生物體

涵蓋包括本文所描述之MARC1 RNAi藥劑中之至少一者的細胞、組織、器官及非人類生物體。該細胞、組織、器官或非人類生物體係藉由將該RNAi藥劑遞送至該細胞、組織、器官或非人類生物體而製得。 額外說明性實施例

本文提供所揭示之發明之某些額外說明性實施例。此等實施例僅為說明性的且不限制本揭示或其所附申請專利範圍之範疇。實施例1. 一種用於抑制MARC1基因表現之RNAi藥劑，其包含：反義股，其包含與表2、表3或表6D之反義股序列中之任一者之15個連續核苷酸相差0或1個核苷酸的至少15個連續核苷酸之核苷酸序列；及有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。實施例2. 如實施例1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表2、表3或表6D中所提供之序列中之任一者的核苷酸2至18。實施例3. 如實施例1或實施例2之RNAi藥劑，其中該有義股包含與表2、表4、表5或表6D之有義股序列中之任一者之15個連續核苷酸相差0或1個核苷酸的至少15個連續核苷酸之核苷酸序列，且其中該有義股在至少15個連續核苷酸內具有與該反義股至少85%互補性的區域。實施例4. 如實施例1至3中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑之至少一個核苷酸包括經修飾之核苷間鍵。實施例5. 如實施例1至4中任一項之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。實施例6. 如實施例4至5中任一項之RNAi藥劑，其中該等經修飾之核苷酸獨立地選自由以下組成之群：2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸、2'-去氧核苷酸、2',3'-開環核苷酸模擬物、鎖定核苷酸、2'-F-阿糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2'-O-甲基核苷酸、反向2'-去氧核苷酸、2'-胺基修飾之核苷酸、2'-烷基修飾之核苷酸、N-𠰌啉基核苷酸、含膦酸乙烯酯之核苷酸、含膦酸環丙酯之核苷酸及3'-O-甲基核苷酸。實施例7. 如實施例5之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等經修飾之核苷酸為2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸或其組合。實施例8. 如實施例1至7中任一項之RNAi藥劑，其中該反義股由表3之經修飾之反義股序列中之任一者的核苷酸序列組成或基本上由該核苷酸序列組成。實施例9. 如實施例1至8中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股由表4、表5或表6D之經修飾之有義股序列中之任一者的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列。實施例10. 如實施例1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表3或表6D之經修飾之序列中之任一者的核苷酸序列，且該有義股包含表4、表5或表6D之經修飾之序列中之任一者的核苷酸序列。實施例11. 如實施例1至10中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股之長度為18至30個核苷酸，且該反義股之長度為18至30個核苷酸。實施例12. 如實施例11之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為18至27個核苷酸。實施例13. 如實施例12之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為18至24個核苷酸。實施例14. 如實施例13之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為21個核苷酸。實施例15. 如實施例14之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑具有兩個鈍端。實施例16. 如實施例1至15中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個端帽。實施例17. 如實施例1至16中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個反向無鹼基殘基。實施例18. 如實施例1之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑包含有義股及反義股，該有義股及該反義股形成具有表6A及表6B中之雙螺旋體中之任一者之結構的雙螺旋體。實施例19. 如實施例18之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。實施例20. 如實施例1之RNAi藥劑，其包含反義股，該反義股由與以下核苷酸序列(5' 3')中之一者相差0或1個核苷酸的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列： UGAAAGAACUAUUCCAUAAUC (SEQ ID NO: 1608)； ACAGAAUCCUGUCUUGUCGUU (SEQ ID NO: 1657)； UCCUUUAAAGGUUUUCAGUAG (SEQ ID NO: 1580)；或 UAUUGAAGCAUUGAGACACCG (SEQ ID NO: 1659)。實施例21. 如實施例1至20中任一項之RNAi藥劑，其中該反義股之位於自5'端起之位置2及位置14處的核苷酸為2'-氟修飾之核苷酸。實施例22. 如實施例21之RNAi藥劑，其中該反義股之在位置2處的核苷酸為2'-氟尿苷，且該反義股之在位置14處的核苷酸為2'-氟胞苷，且其中該反義股包含3或4個硫代磷酸酯核苷間鍵。實施例23. 如實施例1至22中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股由與以下核苷酸序列(5' 3')中之一者相差0或1個核苷酸的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列： GAUUAUGGAAUAGUUCUUUCA (SEQ ID NO: 1734)； AACGACAAGACAGGAUUCUGU (SEQ ID NO: 1783)； CUACUGAAAACCUUUAAAIGA (SEQ ID NO: 1774)；或 CGGUGUCUCAAUGCUUCAAUA (SEQ ID NO: 1784)。實施例24. 如實施例20至23中任一項之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。實施例25. 如實施例1之RNAi藥劑，其包含反義股，該反義股包含與以下核苷酸序列(5' 3')中之一者相差0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列、由該經修飾之核苷酸序列組成，或基本上由該經修飾之核苷酸序列組成： cPrpusGfaaaGfaacuaUfuCfcAfuaausc (SEQ ID NO: 1143)； asCfagAfauccugUfcUfuGfucgusu (SEQ ID NO: 1228)； isCfagAfauccugUfcUfuGfucgusu (SEQ ID NO: 1229)； cPrpusCfscsUfuUfaaaggUfuUfuCfaGfuasg (SEQ ID NO: 1200)；或 usAfsusugaAfgcauUfgAfgAfcaccsg (SEQ ID NO: 1235)，其中a表示2'-O-甲基腺苷，c表示2'-O-甲基胞苷，g表示2'-O-甲基鳥苷，i表示2'-O-甲基肌苷；且u表示2'-O-甲基尿苷；Af表示2'-氟腺苷，Cf表示2'-氟胞苷，Gf表示2'-氟鳥苷，且Uf表示2'-氟尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該有義股上之所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。實施例26. 如實施例1之RNAi藥劑，其中該有義股包含與以下核苷酸序列(5' 3')中之一者相差0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列、由該經修飾之核苷酸序列組成，或基本上由該經修飾之核苷酸序列組成： gauuauggAfAfUfaguucuuuca (SEQ ID NO: 1319)； aacgacaaGfAfCfaggauucugu (SEQ ID NO: 1376)； cuacugaaAfAfCfcuuuaaaiga (SEQ ID NO: 1361)；或 cggugucuCfAfAfugcuucaaua (SEQ ID NO: 1377)，其中a表示2'-O-甲基腺苷，c表示2'-O-甲基胞苷，g表示2'-O-甲基鳥苷，u表示2'-O-甲基尿苷，且i表示2'-O-甲基肌苷；Af表示2'-氟腺苷，Cf表示2'-氟胞苷，Gf表示2'-氟鳥苷，且Uf表示2'-氟尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該反義股上之所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。實施例27. 如實施例20至26中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股在該核苷酸序列之3'末端處、在該核苷酸序列之5'端處或此兩者處進一步包括反向無鹼基殘基。實施例28. 如實施例1至27中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑連接至靶向配位體。實施例29. 如實施例1至28中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體包含：。實施例30. 如實施例1至29中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體連接至該有義股。實施例31. 如實施例30之RNAi藥劑，其中該靶向配位體連接至該有義股之5'末端。實施例32. 一種組合物，其包含如實施例1至31中任一項之RNAi藥劑，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。實施例33. 如實施例32之組合物，其進一步包含能夠抑制MARC1基因表現之第二RNAi藥劑。實施例34. 如實施例32至33中任一項之組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑。實施例35. 如實施例32至34中任一項之組合物，其中該組合物經調配以用於投與。實施例36. 如實施例35之組合物，其中該組合物係藉由皮下注射來遞送。實施例37. 如實施例32至36中任一項之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為磷酸鈉緩衝液。實施例38. 如實施例32至36中任一項之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為等張鹽水或注射用水。實施例39. 一種用於抑制肝細胞中MARC1基因表現之方法，該方法包含向個體之細胞中引入有效量的如實施例1至31中任一項之RNAi藥劑或如實施例32至38中任一項之組合物。實施例40. 如實施例39之方法，其中該個體為人類個體。實施例41. 如實施例39至40中任一項之方法，其中該肝細胞或該個體中MARC1 mRNA含量降低至少約50%。實施例42. 如實施例39至41中任一項之方法，其中該肝細胞或該個體中MARC1蛋白含量降低至少約50%。實施例43. 一種治療MARC1相關疾病、病症或症狀之方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量的如實施例32至38中任一項之組合物。實施例44. 如實施例43之方法，其中該疾病為高三酸甘油酯血症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性及非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、脂肪肝病、肝硬化、血液膽固醇含量升高、肝病、自體免疫肝炎及/或其他MARC1相關疾病。實施例45. 如實施例39至44中任一項之方法，其中該個體中血清MARC1蛋白之含量降低。實施例46. 如實施例39至45中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以約0.05 mg/kg人類個體體重至約5.0 mg/kg人類個體體重之劑量向該人類個體投與。實施例47. 一種如實施例1至31中任一項之RNAi藥劑或如實施例32至38中任一項之組合物的用途，其係用於治療至少部分地由MARC1基因表現降低介導之疾病、病症或症狀。實施例48. 如實施例47之用途，其中該疾病為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。實施例49. 一種如實施例1至31中任一項之RNAi藥劑或如實施例32至38中任一項之組合物的用途，其係用於製備用以治療至少部分地由MARC1基因表現降低介導之疾病、病症或症狀的醫藥組合物。

上文所提供之實施例及各項現利用以下非限制性實例加以說明。實例實例 1 . MARC1 RNAi 藥劑 之合成。

根據以下通用程序合成上表6A及表6B中所顯示之MARC1 RNAi藥劑雙螺旋體： A. 合成。

根據寡核苷酸合成中使用之固相胺基亞磷酸酯技術合成RNAi藥劑之有義股及反義股。此類標準合成一般為此項技術中已知的。視規模而定，使用MerMade96E® (Bioautomation)、MerMade12® (Bioautomation)或OP Pilot 100 (GE Healthcare)。在由受控微孔玻璃(CPG，500 Å或600 Å，獲自Prime Synthesis, Aston, PA, USA)製成之固體支撐物上進行合成。將位於各別股之3'端處的單體連接至固體支撐物作為合成起點。所有RNA及2'-修飾之RNA胺基亞磷酸酯均購自Thermo Fisher Scientific (Milwaukee, WI, USA)或Hongene Biotech (Shanghai, PRC)。2'-O-甲基胺基亞磷酸酯包括以下：(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N ⁶-(苯甲醯基)-2'-O-甲基-腺苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基亞磷酸酯、5'-O-二甲氧基-三苯甲基-N ⁴-(乙醯基)-2'-O-甲基-胞苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基-胺基)胺基亞磷酸酯、(5'-O-二甲氧基三苯甲基-N ²-(異丁醯基)-2'-O-甲基-鳥苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基亞磷酸酯及5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基-尿苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基亞磷酸酯。2'-去氧-2'-氟-胺基亞磷酸酯帶有與2'-O-甲基胺基酸酯相同的保護基。5'-(4,4'-二甲氧基三苯甲基)-2',3'-開環-尿苷、2'-苯甲醯基-3'-[(2-氰基乙基)-(N,N-二異丙基)]-胺基亞磷酸酯亦購自Thermo Fisher Scientific或Hongene Biotech。5'-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基-肌苷-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙胺基)胺基亞磷酸酯購自Glen Research (Virginia)或Hongene Biotech。根據國際專利申請公開案第WO 2017/214112號合成膦酸環丙酯胺基亞磷酸酯(亦參見Altenhofer等人, Chem. Communications (Royal Soc. Chem.), 57(55):6808-6811 (2021年7月))。反向無鹼基(3'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-去氧核糖-5'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基亞磷酸酯購自ChemGenes (Wilmington, MA, USA)或SAFC (St Louis, MO, USA)。5'-O-二甲氧基三苯甲基-N ²,N ⁶-(苯氧基乙酸酯)-2'-O-甲基-二胺基嘌呤-3'-O-(2-氰基乙基-N,N-二異丙基胺基)胺基亞磷酸酯獲自ChemGenes或Hongene Biotech。

將含靶向配位體之胺基亞磷酸酯溶解於無水二氯甲烷或無水乙腈(50 mM)中，同時將所有其他胺基酸酯溶解於無水乙腈(50 mM)中，或添加無水二甲基甲醯胺及分子篩(3Å)。使用5-苯甲硫基-1H-四唑(BTT，250 mM於乙腈中)、5-乙硫基-1H-四唑(ETT，250 mM於乙腈中)或4,5-二氰基咪唑(DCI)作為活化劑溶液。偶合時間為12分鐘(RNA)、15分鐘(靶向配位體)、90秒(2'OMe)及60秒(2'F)。為了引入硫代磷酸酯鍵，使用100 mM 3-苯基1,2,4-二噻唑啉-5-酮(POS，獲自PolyOrg, Inc., Leominster, MA, USA)於無水乙腈中之溶液。以下實例中合成且測試之各MARC1 RNAi藥劑雙螺旋體利用N-乙醯基-半乳胺糖作為表7中所表示之靶向配位體化學結構中的「NAG」。可根據Arrowhead Pharmaceuticals, Inc.之國際專利申請公開案第WO 2018/044350號合成(NAG37)及(NAG37)s靶向配位體胺基亞磷酸酯化合物。 B. 支撐物結合之寡聚物的裂解及脫除保護基。

在完成固相合成之後，在30℃下用40重量%甲胺水溶液與28%氫氧化銨溶液(Aldrich)之1:1體積溶液處理經乾燥之固體支撐物1.5小時。將溶液蒸發且固體殘餘物於水中復原(參見下文)。 C. 純化。

使用TSKgel SuperQ-5PW 13µm管柱及Shimadzu LC-8系統，藉由陰離子交換HPLC純化粗寡聚物。緩衝液A為20 mM Tris、5 mM EDTA，pH 9.0且含有20%乙腈；且緩衝液B與緩衝液A相同，其中添加有1.5 M氯化鈉。記錄260 nm下之UV痕量。混合適當溶離份，接著用經過濾之DI水或100 mM碳酸氫銨，pH 6.7及20%乙腈之操作緩衝液，使用裝填有Sephadex G25細粒之GE Healthcare XK 26/40管柱藉由尺寸排阻HPLC來操作。 D. 黏接。

藉由將等莫耳RNA溶液(有義及反義)合併於1×磷酸鹽緩衝鹽水(Corning, Cellgro)中來使互補股混合以形成RNAi藥劑。將一些RNAi藥劑凍乾且儲存於-15℃至-25℃下。藉由在UV-Vis光譜儀上量測1×磷酸鹽緩衝鹽水中之溶液吸光度來測定雙螺旋體濃度。隨後將260 nm下之溶液吸光度乘以換算因數及稀釋因數以測定雙螺旋體濃度。所使用之換算因數為0.050 mg/(mL∙cm)或根據以實驗方式測定之消光係數計算。實例 2. hMARC1 SEAP 小鼠模型。

為了評估MARC1 RNAi藥劑，使用MARC1-SEAP小鼠模型。藉由流體動力尾部靜脈(HTV)注射，用質體對C57bl6/白化小鼠進行短暫活體內轉染。經由流體動力尾部靜脈(HTV)向小鼠注射質體pMIR1015，該質體含有插入至SEAP (分泌型人類胎盤鹼性磷酸酶)報導基因之3' UTR中的人類MARC1 cDNA序列(NCBI參考序列：NM_022746.4 (Seq ID No. 1))之33-2500區域。經由HTV，以10%動物體重之總體積注射50 µg含有hMARC1 cDNA之質體的林格氏溶液(Ringer's solution)，以建立MARC1-SEAP模型小鼠。在用MARC1-SEAP轉染後，隨後向小鼠投與MARC1 RNAi藥劑。MARC1 RNAi藥劑對MARC1表現之抑制同時引起對SEAP表現之抑制。藉由Phospha-Light™ SEAP報導基因分析系統(ThermoFisher目錄號T1016)量測SEAP表現量。在治療之前，量測血清中之SEAP表現量且根據平均SEAP含量將小鼠分組。分析：可在投與MARC1 RNAi藥劑之前及之後的不同時間量測SEAP含量。 i ) 血清收集：用2%至3%異氟醚麻醉小鼠且將血液樣品自頜下區域收集至血清分離管(Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Germany)中。使血液在環境溫度下凝固20分鐘。管在8,000×g下離心3分鐘以分離血清且儲存在4℃下。 ii ) 血清 SEAP 含量：收集血清且根據製造商說明書藉由Phospha-Light™ SEAP報導基因分析系統(ThermoFisher)來量測。將各動物之血清SEAP含量相對於被注射鹽水之小鼠對照組正規化，以考慮此模型中MARC1序列表現之非治療相關降低。首先，將各動物在一時間點之SEAP含量除以該動物之治療前表現量(「治療前」)，以測定「相對於治療前正規化」之表現比率。接著藉由將個別動物的「相對於治療前正規化」之比率除以正常鹽水對照組中所有小鼠的「相對於治療前正規化」之平均比率而使在一特定時間點之表現相對於對照組正規化。替代地，在本文所闡述之一些實例中，藉由僅相對於治療前含量正規化來評定各動物之血清SEAP含量。實例 3 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之MARC1 RNAi藥劑(以2 mg/kg)。給藥方案係根據下表8。

表8. 實例3之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD11764	325	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD11765	536	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD11766	609	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD11767	611	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD11768	636	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD11769	640	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD11770	644	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD11771	710	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD11772	841	第1天SQ注射
11	2 mg/kg AD11773	932	第1天SQ注射
12	2 mg/kg AD11774	940	第1天SQ注射
13	2 mg/kg AD11775	945	第1天SQ注射
14	2 mg/kg AD11776	954	第1天SQ注射
15	2 mg/kg AD11777	1057	第1天SQ注射
16	2 mg/kg AD11778	1089	第1天SQ注射
17	2 mg/kg AD11779	1098	第1天SQ注射
18	2 mg/kg AD11780	1102	第1天SQ注射
19	2 mg/kg AD11781	1111	第1天SQ注射
20	2 mg/kg AD11782	1190	第1天SQ注射
21	2 mg/kg AD11783	1193	第1天SQ注射
22	2 mg/kg AD11784	1282	第1天SQ注射
23	2 mg/kg AD11785	1310	第1天SQ注射
24	2 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
25	2 mg/kg AD11787	1605	第1天SQ注射
26	2 mg/kg AD11788	1635	第1天SQ注射
27	2 mg/kg AD11789	1646	第1天SQ注射
28	2 mg/kg AD11790	1648	第1天SQ注射
29	2 mg/kg AD11791	1852	第1天SQ注射
30	2 mg/kg AD11792	1897	第1天SQ注射
31	2 mg/kg AD11793	1898	第1天SQ注射
32	2 mg/kg AD11794	1955	第1天SQ注射
33	2 mg/kg AD11795	1990	第1天SQ注射

在第-3天、第1天、第8天、第15天、第22天及第29天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表9中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表9. 實例3之hMARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.228	1.000	0.221	1.000	0.227
2. 2 mg/kg AD11764	1.417	0.470	1.331	0.425	1.557	0.467
3. 2 mg/kg AD11765	1.606	0.124	1.540	0.135	1.729	0.384
4. 2 mg/kg AD11766	1.007	0.134	1.098	0.186	1.389	0.087
5. 2 mg/kg AD11767	0.975	0.103	0.926	0.324	0.949	0.264
6. 2 mg/kg AD11768	1.091	0.310	1.007	0.302	1.168	0.314
7. 2 mg/kg AD11769	0.923	0.254	0.814	0.461	0.829	0.433
8. 2 mg/kg AD11770	0.992	0.022	0.984	0.158	0.989	0.085
9. 2 mg/kg AD11771	1.122	0.190	1.083	0.168	1.216	0.209
10. 2 mg/kg AD11772	1.047	0.152	0.881	0.333	0.785	0.357
11. 2 mg/kg AD11773	1.152	0.097	0.985	0.130	1.115	0.375
12. 2 mg/kg AD11774	0.824	0.241	0.815	0.374	0.844	0.526
13. 2 mg/kg AD11775	0.655	0.167	0.660	0.416	0.522	0.216
14. 2 mg/kg AD11776	0.959	0.247	0.862	0.273	1.087	0.408
15. 2 mg/kg AD11777	0.811	0.256	0.774	0.442	0.936	0.479
16. 2 mg/kg AD11778	0.542	0.122	0.474	0.261	0.354	0.243
17. 2 mg/kg AD11779	1.083	0.559	0.810	0.536	0.755	0.578
18. 2 mg/kg AD11780	0.998	0.310	0.910	0.465	0.973	0.511
19. 2 mg/kg AD11781	2.102	1.415	0.855	0.649	1.049	0.767
20. 2 mg/kg AD11782	1.156	0.379	0.464	0.215	0.486	0.222
21. 2 mg/kg AD11783	1.126	0.166	0.838	0.111	0.789	0.217
22. 2 mg/kg AD11784	0.973	0.209	0.774	0.306	0.696	0.379
23. 2 mg/kg AD11785	0.543	0.439	0.464	0.437	0.492	0.507
24. 2 mg/kg AD11786	0.730	0.369	0.458	0.308	0.433	0.253
25. 2 mg/kg AD11787	0.937	0.151	0.822	0.106	0.957	0.129
26. 2 mg/kg AD11788	1.015	0.215	0.683	0.168	0.721	0.149
27. 2 mg/kg AD11789	1.311	0.196	0.910	0.135	1.059	0.211
28. 2 mg/kg AD11790	1.100	0.207	0.825	0.210	1.073	0.366
29. 2 mg/kg AD11791	1.115	0.438	0.890	0.560	1.273	0.857
30. 2 mg/kg AD11792	0.946	0.201	0.876	0.120	1.020	0.252
31. 2 mg/kg AD11793	0.853	0.207	0.668	0.287	0.852	0.441
32. 2 mg/kg AD11794	1.095	0.357	0.785	0.323	0.997	0.513
33. 2 mg/kg AD11795	1.117	0.084	0.973	0.199	1.154	0.174

第5組、第7組、第8組、第12組至第16組、第18組、第22組至第25組、第30組及第31組在第8天顯示SEAP降低。第5組、第7組、第8組及第10組至第33組在第15天顯示SEAP降低。第5組、第7組、第8組、第10組、第12組、第13組、第15組至第18組、第20組至第26組、第31組及第32組在第22天顯示SEAP降低。實例 4 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之MARC1 RNAi藥劑(以2 mg/kg、4 mg/kg或6 mg/kg)，注射體積為每20 g體重200 µL (10 mL/kg)。給藥方案係根據下表10。

表10. 實例4之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	6 mg/kg AD11778	1089	第1天SQ注射
3	4 mg/kg AD11778	1089	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD11778	1089	第1天SQ注射
5	6 mg/kg AD11785	1310	第1天SQ注射
6	4 mg/kg AD11785	1310	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD11785	1310	第1天SQ注射
8	6 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
9	4 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
11	4 mg/kg AD11782	1190	第1天SQ注射

在第-5天、第1天、第8天、第15天、第22天及第29天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表11中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表11. 實例4之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.212	1.000	0.335	1.000	0.182
2. 6 mg/kg AD11778	0.241	0.054	0.107	0.018	0.075	0.025
3. 4 mg/kg AD11778	0.409	0.074	0.209	0.083	0.234	0.122
4. 2 mg/kg AD11778	0.425	0.084	0.207	0.058	0.228	0.089
5. 6 mg/kg AD11785	0.252	0.135	0.140	0.103	0.162	0.127
6. 4 mg/kg AD11785	0.418	0.098	0.214	0.115	0.249	0.219
7. 2 mg/kg AD11785	0.597	0.107	0.383	0.093	0.441	0.138
8. 6 mg/kg AD11786	0.272	0.109	0.164	0.152	0.187	0.220
9. 4 mg/kg AD11786	0.286	0.025	0.200	0.045	0.194	0.063
10. 2 mg/kg AD11786	0.433	0.118	0.371	0.139	0.377	0.164
11. 4 mg/kg AD11782	0.614	0.089	0.318	0.075	0.313	0.180
	第29 天
組 ID	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.250
2. 6 mg/kg AD11778	0.134	0.078
3. 4 mg/kg AD11778	0.419	0.345
4. 2 mg/kg AD11778	0.238	0.099
5. 6 mg/kg AD11785	0.218	0.113
6. 4 mg/kg AD11785	0.342	0.322
7. 2 mg/kg AD11785	0.505	0.131
8. 6 mg/kg AD11786	0.247	0.271
9. 4 mg/kg AD11786	0.273	0.082
10. 2 mg/kg AD11786	0.485	0.231
11. 4 mg/kg AD11782	0.369	0.128

第2組至第11組在所有時間點均顯示SEAP降低。實例 5 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之MARC1 RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每20 g體重200 µl (10 mL/kg)。給藥方案係根據下表12。

表12. 實例5之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD12363	305	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD12364	761	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD12365	956	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD12366	1109	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD12367	1275	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD12368	1633	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD12369	1817	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD12370	1900	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD12371	1954	第1天SQ注射
11	2 mg/kg AD12372	1633	第1天SQ注射
12	2 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射

在第-9天、第1天、第8天、第15天及第22天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表13中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表13. 實例5之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.087	1.000	0.302	1.000	0.299
2. 2 mg/kg AD12363	0.778	0.196	0.551	0.180	0.703	0.219
3. 2 mg/kg AD12364	0.887	0.032	0.661	0.191	0.878	0.402
4. 2 mg/kg AD12365	0.918	0.246	0.723	0.224	0.801	0.231
5. 2 mg/kg AD12366	0.732	0.198	0.598	0.258	0.601	0.142
6. 2 mg/kg AD12367	0.622	0.133	0.374	0.074	0.517	0.182
7. 2 mg/kg AD12368	0.800	0.096	0.529	0.047	0.713	0.185
8. 2 mg/kg AD12369	0.970	0.262	0.835	0.111	0.887	0.171
9. 2 mg/kg AD12370	0.747	0.215	0.508	0.251	0.634	0.225
10. 2 mg/kg AD12371	0.639	0.150	0.355	0.193	0.704	0.161
11. 2 mg/kg AD12372	0.813	0.209	0.704	0.184	0.764	0.249
12. 2 mg/kg AD11786	0.393	0.051	0.582	0.114	0.327	0.099

第2組至第12組在所有時間點均顯示SEAP降低。實例 6 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之MARC1 RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每20 g體重200 µL (10 mL/kg)。給藥方案係根據下表14。

表14. 實例6之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD12291	1313	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD12292	1313	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD12972	1313	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD12973	1313	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD12974	1313	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD12975	1313	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD12976	1313	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD12591	901	第1天SQ注射

在第-14天、第-7天、第1天、第8天、第15天、第22天及第29天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表15中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表15. 實例6之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.152	1.000	0.188	1.000	0.334
2. 2 mg/kg AD11786	0.591	0.085	0.475	0.152	0.395	0.171
3. 2 mg/kg AD12291	0.625	0.041	0.392	0.094	0.387	0.231
4. 2 mg/kg AD12292	0.823	0.079	0.614	0.094	0.433	0.077
5. 2 mg/kg AD12972	0.703	0.140	0.584	0.220	0.548	0.229
6. 2 mg/kg AD12973	0.627	0.109	0.376	0.052	0.275	0.045
7. 2 mg/kg AD12974	0.633	0.037	0.493	0.145	0.446	0.152
8. 2 mg/kg AD12975	0.573	0.057	0.409	0.141	0.303	0.134
9. 2 mg/kg AD12976	0.493	0.095	0.341	0.100	0.283	0.121
10. 2 mg/kg AD12591	0.849	0.131	0.776	0.184	0.514	0.078
	第29 天
組 ID	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.214
2. 2 mg/kg AD11786	0.508	0.160
3. 2 mg/kg AD12291	0.444	0.333
4. 2 mg/kg AD12292	0.657	0.135
5. 2 mg/kg AD12972	0.567	0.258
6. 2 mg/kg AD12973	0.337	0.065
7. 2 mg/kg AD12974	0.525	0.185
8. 2 mg/kg AD12975	0.382	0.210
9. 2 mg/kg AD12976	0.351	0.152
10. 2 mg/kg AD12591	0.658	0.163

第2組至第10組在所有時間點均顯示SEAP降低。實例 7 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之MARC1 RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每20 g體重200 µL (10 mL/kg)。給藥方案係根據下表16。

表16. 實例7之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD12367	1275	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD13113	1275	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD13114	1275	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD13115	1275	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD13116	1275	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD13117	1275	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD12371	1954	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD13118	1954	第1天SQ注射
11	2 mg/kg AD13119	1954	第1天SQ注射
12	2 mg/kg AD12596	1014	第1天SQ注射

在第-14天、第-7天、第1天、第8天、第15天、第22天及第29天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表17中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表17. 實例7之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.182	1.000	0.322	1.000	0.373
2. 2 mg/kg AD11786	0.881	0.210	0.875	0.558	0.711	0.598
3. 2 mg/kg AD12367	1.103	0.095	1.260	0.308	1.241	0.481
4. 2 mg/kg AD13113	0.906	0.248	1.020	0.408	0.896	0.401
5. 2 mg/kg AD13114	0.936	0.138	0.947	0.447	0.714	0.307
6. 2 mg/kg AD13115	1.026	0.118	1.175	0.157	1.033	0.151
7. 2 mg/kg AD13116	0.890	0.032	0.886	0.214	0.767	0.170
8. 2 mg/kg AD13117	0.645	0.155	0.626	0.310	0.616	0.428
9. 2 mg/kg AD12371	1.381	0.131	1.744	0.574	1.492	0.524
10. 2 mg/kg AD13118	1.083	0.374	1.026	0.328	1.010	0.300
11. 2 mg/kg AD13119	1.311	0.128	1.592	0.111	1.469	0.141
12. 2 mg/kg AD12596	1.260	0.273	1.562	0.242	1.399	0.352

第2組、第4組、第5組、第7組及第8組在第8天顯示SEAP降低。第2組、第5組、第7組及第8組在第15天顯示SEAP降低。第2組、第4組、第5組、第7組及第8組在第22天顯示SEAP降低。實例 8 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之MARC1 RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每20 g體重200 µL (10 mL/kg)。給藥方案係根據下表18。

表18. 實例8之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD12976	1313	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD13322	419	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD13323	601	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD13324	1124	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD13325	1131	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD13326	1157	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD13327	1246	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD13328	1332	第1天SQ注射
11	2 mg/kg AD13329	1432	第1天SQ注射
12	2 mg/kg AD13330	1842	第1天SQ注射

在第-14天、第-7天、第1天、第8天、第15天、第22天及第29天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表19中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表19. 實例8之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.221	1.000	0.421	1.000	0.323
2. 2 mg/kg AD11786	0.529	0.035	0.451	0.111	0.429	0.144
3. 2 mg/kg AD12976	0.334	0.107	0.231	0.129	0.246	0.193
4. 2 mg/kg AD13322	0.568	0.158	0.824	0.913	0.625	0.293
5. 2 mg/kg AD13323	0.918	0.141	0.722	0.189	0.758	0.237
6. 2 mg/kg AD13324	0.599	0.123	0.506	0.079	0.566	0.149
7. 2 mg/kg AD13325	0.488	0.110	0.510	0.212	0.598	0.200
8. 2 mg/kg AD13326	0.660	0.171	0.796	0.196	0.624	0.071
9. 2 mg/kg AD13327	0.701	0.092	0.592	0.271	0.948	0.568
10. 2 mg/kg AD13328	0.785	0.155	0.612	0.128	0.548	0.224
11. 2 mg/kg AD13329	0.570	0.066	0.542	0.138	0.584	0.180
12. 2 mg/kg AD13330	0.552	0.117	0.588	0.089	0.520	0.092

第2組至第12組在所有時間點均顯示SEAP降低。實例 9 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之MARC1 RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每20 g體重200 µL (10 mL/kg)。給藥方案係根據下表20。

表20. 實例9之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD12976	1313	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD13535	1059	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD13536	1058	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD13537	1060	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD12982	1089	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD13117	1275	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD12960	1817	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD12287	1190	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD12289	1310	第1天SQ注射

在第-7天、第1天、第8天、第15天及第22天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表21中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表21. 實例9之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.134	1.000	0.296	1.000	0.476
2. 2 mg/kg AD12976	0.507	0.120	0.266	0.147	0.261	0.186
3. 2 mg/kg AD13535	0.976	0.234	0.790	0.311	0.797	0.396
4. 2 mg/kg AD13536	0.731	0.242	0.535	0.222	0.591	0.238
5. 2 mg/kg AD13537	0.372	0.104	0.229	0.092	0.208	0.062
6. 2 mg/kg AD12982	0.487	0.051	0.234	0.062	0.164	0.046
7. 2 mg/kg AD13117	0.482	0.198	0.290	0.178	0.349	0.290
8. 2 mg/kg AD12960	0.803	0.123	0.673	0.047	0.655	0.128
9. 2 mg/kg AD12287	0.535	0.096	0.307	0.095	0.256	0.108
10. 2 mg/kg AD12289	0.727	0.087	0.320	0.097	0.310	0.074

第2組至第10組在所有時間點均顯示SEAP降低。實例 10 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之MARC1 RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每20 g體重200 µL (10 mL/kg)。給藥方案係根據下表22。

表22. 實例10之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD11778	1089	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD12982	1089	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD13705	1089	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD13706	1089	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD13707	1089	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD12634	1931	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD13708	1931	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD13709	1931	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD13710	1931	第1天SQ注射
11	2 mg/kg AD13711	1931	第1天SQ注射
12	2 mg/kg AD13712	1931	第1天SQ注射

在第-7天、第1天、第8天、第15天及第22天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表23中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表23. 實例10之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.312	1.000	0.306	1.000	0.169
2. 2 mg/kg AD11778	0.510	0.109	0.348	0.057	0.619	0.266
3. 2 mg/kg AD12982	0.407	0.090	0.237	0.068	0.272	0.162
4. 2 mg/kg AD13705	0.485	0.027	0.260	0.057	0.316	0.104
5. 2 mg/kg AD13706	0.457	0.159	0.219	0.141	0.299	0.221
6. 2 mg/kg AD13707	0.597	0.038	0.368	0.094	0.452	0.186
7. 2 mg/kg AD12634	0.632	0.069	0.665	0.277	0.772	0.438
8. 2 mg/kg AD13708	0.566	0.094	0.461	0.089	0.614	0.155
9. 2 mg/kg AD13709	0.562	0.044	0.306	0.131	0.373	0.226
10. 2 mg/kg AD13710	0.415	0.131	0.259	0.194	0.323	0.184
11. 2 mg/kg AD13711	0.556	0.112	0.506	0.155	0.467	0.128
12. 2 mg/kg AD13712	0.391	0.108	0.325	0.154	0.262	0.065

第2組至第12組在所有時間點均顯示SEAP降低。實例 11 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每20 g體重200 µL (10 mL/kg)。給藥方案係根據下表24。

表24. 實例11之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD12976	1313	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD12367	1275	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD13117	1275	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD13508	1275	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD13511	1275	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD13510	1275	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD13514	1275	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD13804	1275	第1天SQ注射
11	2 mg/kg AD13805	1275	第1天SQ注射
12	2 mg/kg AD13806	1275	第1天SQ注射

在第-7天、第1天、第8天、第15天及第22天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表25中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表25. 實例11之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.316	1.000	0.380	1.000	0.370
2. 2 mg/kg AD11786	0.911	0.235	0.635	0.357	0.691	0.471
3. 2 mg/kg AD12976	0.638	0.207	0.426	0.168	0.481	0.267
4. 2 mg/kg AD12367	0.844	0.239	0.714	0.297	0.799	0.349
5. 2 mg/kg AD13117	0.801	0.325	0.662	0.439	0.651	0.417
6. 2 mg/kg AD13508	0.829	0.232	0.551	0.145	0.595	0.161
7. 2 mg/kg AD13511	0.736	0.197	0.607	0.232	0.672	0.404
8. 2 mg/kg AD13510	0.750	0.040	0.558	0.100	0.477	0.067
9. 2 mg/kg AD13514	0.486	0.124	0.354	0.203	0.358	0.236
10. 2 mg/kg AD13804	0.596	0.052	0.472	0.051	0.414	0.290
11. 2 mg/kg AD13805	0.496	0.120	0.339	0.116	0.355	0.125
12. 2 mg/kg AD13806	0.670	0.126	0.465	0.124	0.472	0.079

第2組至第12組在所有時間點均顯示SEAP降低。實例 12 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每20 g體重200 µL (10 mL/kg)。給藥方案係根據下表26。

表26. 實例12之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD12976	1313	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD12960	1817	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD13447	1817	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD13117	1275	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD12287	1190	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD13923	1190	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD13924	1190	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD13925	1190	第1天SQ注射
10	2 mg/kg AD13926	1190	第1天SQ注射

在第-7天、第1天、第8天、第15天及第22天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表27中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表27. 實例12之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.296	1.000	0.225	1.000	0.163
2. 2 mg/kg AD12976	0.514	0.058	0.577	0.079	0.247	0.108
3. 2 mg/kg AD12960	0.560	0.049	0.645	0.122	0.269	0.108
4. 2 mg/kg AD13447	0.495	0.098	0.582	0.175	0.287	0.054
5. 2 mg/kg AD13117	0.442	0.068	0.530	0.094	0.191	0.080
6. 2 mg/kg AD12287	0.703	0.062	0.817	0.081	0.268	0.056
7. 2 mg/kg AD13923	0.641	0.210	0.780	0.229	0.360	0.283
8. 2 mg/kg AD13924	0.628	0.092	0.739	0.106	0.418	0.068
9. 2 mg/kg AD13925	0.566	0.282	0.555	0.142	0.243	0.077
10. 2 mg/kg AD13926	0.513	0.061	0.664	0.078	0.341	0.086

第2組至第10組在所有時間點均顯示SEAP降低。實例 13 . MARC1 RNAi 藥劑在 hMARC1 - SEAP 小鼠中之活體內投與。

使用以上實例2中描述之hMARC1-SEAP模型。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雌性C57bl/6白化小鼠給與鹽水或以鹽水調配之RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每25 g體重250 µL。給藥方案係根據下表28。

表28. 實例13之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	等張鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	2 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
3	2 mg/kg AD12976	1313	第1天SQ注射
4	2 mg/kg AD12369	1817	第1天SQ注射
5	2 mg/kg AD13447	1817	第1天SQ注射
6	2 mg/kg AD12367	1275	第1天SQ注射
7	2 mg/kg AD13805	1275	第1天SQ注射
8	2 mg/kg AD11782	1190	第1天SQ注射
9	2 mg/kg AD13925	1190	第1天SQ注射

在第-7天、第1天、第8天、第15天及第22天收集血清。依照以上實例2中所闡述之程序測定SEAP表現量。來自實驗之資料顯示於下表29中，其中平均SEAP反映SEAP之正規化平均值。

表29. 實例13之MARC1-SEAP小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均SEAP。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差	平均 SEAP	標準差
1. 等張鹽水	1.000	0.673	1.000	0.779	1.000	0.998
2. 2 mg/kg AD11786	0.745	0.349	0.433	0.195	0.405	0.122
3. 2 mg/kg AD12976	0.499	0.057	0.391	0.083	0.323	0.138
4. 2 mg/kg AD12369	0.837	0.105	0.704	0.127	0.906	0.175
5. 2 mg/kg AD13447	0.887	0.070	0.983	0.144	1.081	0.187
6. 2 mg/kg AD12367	0.825	0.148	0.565	0.145	0.659	0.113
7. 2 mg/kg AD13805	0.474	0.085	0.237	0.048	0.317	0.091
8. 2 mg/kg AD11782	0.666	0.111	0.571	0.022	0.618	0.228
9. 2 mg/kg AD13925	0.518	0.113	0.430	0.166	0.564	0.169

第2組至第9組在第8天及第15天顯示SEAP降低。第2組至第4組及第6組至第9組在第22天顯示SEAP降低。實例 14 . MARC1 - GLuc AAV 小鼠模型。

為了評估某些MARC1 RNAi藥劑，使用MARC1-GLuc (高斯螢光素酶(Gaussia Luciferase)) AAV (腺相關病毒)小鼠模型。將六至八週齡的雄性C57BL/6小鼠用MARC1-GLuc AAV血清型8轉導，該血清型係在投與MARC1 RNAi藥劑或對照物之前至少14天投與。MARC1-GLuc AAV之基因體含有插入至GLuc報導基因序列之3'UTR中的人類MARC1 cDNA序列(GenBank NM_022746.4 (SEQ ID NO:1))之33-2500區域。經由尾部靜脈，以每25 g動物體重250 µL之總體積將含5E12至1E13 GC/kg各別病毒之PBS溶液注射至小鼠中，以建立MARC1-GLuc AAV模型小鼠。經量測，MARC1 RNAi藥劑對MARC1表現之抑制同時引起對GLuc表現之抑制。在投與治療之前(給藥前第-7天與第1天之間)，藉由Pierce™高斯螢光素酶輝光分析套組(Gaussia Luciferase Glow Assay Kit) (Thermo Fisher Scientific，目錄號16161)量測血清中之GLuc表現量，且根據平均GLuc含量對小鼠分組。

用2%至3%異氟醚麻醉小鼠且將血液樣品自頜下區域收集至血清分離管(Sarstedt AG & Co., Nümbrecht, Germany)中。使血液在環境溫度下凝固20分鐘。管在8,000×g下離心3分鐘以分離血清且儲存在4℃下。收集血清且藉由Pierce™高斯螢光素酶輝光分析套組根據製造商說明書來量測。可將各動物之血清GLuc含量相對於被注射媒劑對照物之小鼠正規化，以考慮此模型之MARC1表現的非治療相關轉變。為此，首先，將各動物在一時間點之GLuc含量除以該動物之治療前表現量(第1天)，以測定「相對於治療前正規化」之表現比率。接著藉由將個別動物的「相對於治療前正規化」之比率除以正常媒劑對照組中所有小鼠的「相對於治療前正規化」之平均比率而使在一特定時間點之表現相對於對照組正規化。替代地，僅藉由相對於治療前含量正規化來評估各動物之血清GLuc含量。實例 15 . MARC1 RNAi 藥劑在 MARC1 - GLuc AAV 小鼠中之活體內測試。

使用以上實例14中所描述之MARC1-GLUC AAV小鼠模型，其使用含有人類MARC1 cDNA序列之33-2500區域的MARC1-GLuc AAV。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雄性C57bl/6小鼠給與鹽水或以鹽水調配之RNAi藥劑(以2 mg/kg)，注射體積為每25 g體重250 µL。在皮膚與肌肉之間進行注射(亦即皮下注射)。給藥方案係根據下表30。

表30. 實例15之小鼠之給藥

組	劑量 (RNAi 藥劑 )	所靶向位置 (Seq ID No. 1)	給藥方案
1	鹽水	不適用	在第1天單次SQ注射
2	2 mg/kg AD12363	305	在第1天單次SQ注射
3	2 mg/kg AD12364	761	在第1天單次SQ注射
4	2 mg/kg AD12365	956	在第1天單次SQ注射
5	2 mg/kg AD12366	1109	在第1天單次SQ注射
6	2 mg/kg AD12367	1275	在第1天單次SQ注射
7	2 mg/kg AD12368	1633	在第1天單次SQ注射
8	2 mg/kg AD12369	1817	在第1天單次SQ注射
9	2 mg/kg AD12370	1900	在第1天單次SQ注射
10	2 mg/kg AD12371	1954	在第1天單次SQ注射
11	2 mg/kg AD11786	1313	在第1天單次SQ注射

MARC1 RNAi藥劑中之各者包括在有義股之5'末端處結合至包括三個N-乙醯基-半乳胺糖基之靶向配位體(三牙配位體)的經修飾核苷酸，該等經修飾核苷酸具有本文之雙螺旋體結構中所闡述之經修飾序列。(關於與MARC1 RNAi藥劑相關之特定修飾及結構資訊參見表3、表4、表5A、表5B、表5C及表6，包括(NAG37)s配位體)。MARC1 RNAi藥劑AD12363 (第2組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置305處表現的核苷酸序列；MARC1 RNAi藥劑AD12364 (第3組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置761處表現的核苷酸序列；MARC1 RNAi藥劑AD12365 (第4組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置956處表現的核苷酸序列；MARC1 RNAi藥劑AD12366 (第5組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置1109處表現的核苷酸序列；MARC1 RNAi藥劑AD12367 (第6組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置1275處表現的核苷酸序列；MARC1 RNAi藥劑AD12368 (第7組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置1633處表現的核苷酸序列；MARC1 RNAi藥劑AD12369 (第8組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置1817處表現的核苷酸序列；MARC1 RNAi藥劑AD12370 (第9組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置1900處表現的核苷酸序列；MARC1 RNAi藥劑AD12371 (第10組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置1954處表現的核苷酸序列；MARC1 RNAi藥劑AD11786 (第11組)包括經設計以抑制MARC1基因在該基因之位置1313處表現的核苷酸序列。(關於所提及之MARC1基因參見例如SEQ ID NO:1及表2)。

在第1天、第8天、第15天及第22天收集血清。依照以上實例14中所闡述之程序測定GLuc表現量。來自實驗之資料顯示於下表31中，其中平均GLuc反映GLuc之正規化平均值。

表31. 實例15之MARC1-GLuc-AAV小鼠中相對於治療前及鹽水對照正規化之平均GLuc。

	第 8 天	第 15 天	第 22 天
組 ID	平均 GLuc	標準差	平均 GLuc	標準差	平均 GLuc	標準差
1. 鹽水	1.000	0.576	1.000	0.170	1.000	0.273
2. 2 mg/kg AD12363	0.301	0.147	1.351	0.378	0.997	0.193
3. 2 mg/kg AD12364	0.348	0.065	1.297	0.100	1.395	0.191
4. 2 mg/kg AD12365	0.381	0.065	0.927	0.136	1.279	0.169
5. 2 mg/kg AD12366	0.425	0.112	1.066	0.240	1.205	0.173
6. 2 mg/kg AD12367	0.294	0.064	0.956	0.162	1.039	0.144
7. 2 mg/kg AD12368	0.483	0.231	1.355	0.334	1.405	0.663
8. 2 mg/kg AD12369	0.346	0.122	1.007	0.199	1.379	0.291
9. 2 mg/kg AD12370	0.344	0.056	0.938	0.126	1.190	0.190
10. 2 mg/kg AD12371	0.358	0.080	1.126	0.078	1.717	0.249
11. 2 mg/kg AD11786	0.300	0.031	0.930	0.260	1.023	0.194

第2組至第11組在第8天顯示GLuc降低。第4組、第6組、第9組及第11組在第15天顯示GLuc降低。第2組在第22天顯示GLuc降低。實例 16 . MARC1 RNAi 藥劑在 大鼠中之活體內投與。

在史泊格多利大白鼠(Sprague Dawley rat)中測試MARC1 RNAi藥劑對MARC1之抑制。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雄性史泊格多利大白鼠動物給與鹽水或以鹽水調配之RNAi藥劑(以3 mg/kg)，注射體積為每25 g體重1000 µL (4 mL/kg)。給藥方案係根據下表32。

表32. 實例16之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	3 mg/kg AD12583	405	第1天SQ注射
3	3 mg/kg AD12584	406	第1天SQ注射
4	3 mg/kg AD12585	409	第1天SQ注射
5	3 mg/kg AD12586	411	第1天SQ注射
6	3 mg/kg AD12587	564	第1天SQ注射
7	3 mg/kg AD12588	565	第1天SQ注射
8	3 mg/kg AD12589	566	第1天SQ注射
9	3 mg/kg AD12590	567	第1天SQ注射
10	3 mg/kg AD12591	901	第1天SQ注射
11	3 mg/kg AD12592	1008	第1天SQ注射
12	3 mg/kg AD12593	1009	第1天SQ注射
13	3 mg/kg AD12594	1012	第1天SQ注射
14	3 mg/kg AD12595	1013	第1天SQ注射
15	3 mg/kg AD12596	1014	第1天SQ注射

第2組至第15組的MARC1 RNAi藥劑之所靶向基因位置與人類MARC1具有交叉反應性。

在給藥後第8天，將動物處死且收集肝臟組織。以大鼠β-肌動蛋白為對照，使用qPCR測定大鼠MARC1之表現。將各動物之肝臟組織中之平均MARC1表現相對於給藥前及對照組1(鹽水)正規化。來自實驗之資料顯示於下表33中。

表33. 實例16之第8天大鼠肝臟中MARC1之平均相對表現。

	第 8 天
組 ID	rMARC1 相對表現	低	高
1. 鹽水	1.000	0.144	0.168
2. 3 mg/kg AD12583	1.031	0.278	0.380
3. 3 mg/kg AD12584	0.627	0.160	0.215
4. 3 mg/kg AD12585	0.436	0.071	0.084
5. 3 mg/kg AD12586	1.471	0.341	0.444
6. 3 mg/kg AD12587	1.158	0.297	0.400
7. 3 mg/kg AD12588	1.191	0.242	0.303
8. 3 mg/kg AD12589	0.874	0.152	0.184
9. 3 mg/kg AD12590	0.549	0.067	0.077
10. 3 mg/kg AD12591	0.369	0.104	0.144
11. 3 mg/kg AD12592	1.321	0.169	0.194
12. 3 mg/kg AD12593	1.051	0.162	0.191
13. 3 mg/kg AD12594	1.149	0.225	0.280
14. 3 mg/kg AD12595	0.561	0.145	0.195
15. 3 mg/kg AD12596	0.405	0.103	0.139

第3組、第4組、第8組至第10組、第14組及第15組在第8天顯示rMARC1降低。實例 17 . MARC1 RNAi 藥劑在 大鼠中之活體內投與。

在史泊格多利大白鼠中測試MARC1 RNAi藥劑對MARC1之抑制。在第1天，經由皮下(SQ)注射，向四隻(n=4)雄性史泊格多利大白鼠動物給與鹽水或以鹽水調配之RNAi藥劑(以3 mg/kg)，注射體積為每25 g體重1000 µL (4 mL/kg)。給藥方案係根據下表34。

表34. 實例17之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	鹽水	不適用	第1天SQ注射
2	3 mg/kg AD12596	1014	第1天SQ注射
3	3 mg/kg AD13452	1014	第1天SQ注射
4	3 mg/kg AD13453	1014	第1天SQ注射
5	3 mg/kg AD13454	1014	第1天SQ注射
6	3 mg/kg AD13455	1014	第1天SQ注射
7	3 mg/kg AD13456	1014	第1天SQ注射
8	3 mg/kg AD13457	1014	第1天SQ注射
9	3 mg/kg AD13458	1014	第1天SQ注射
10	3 mg/kg AD13459	1014	第1天SQ注射

第2組至第10組的MARC1 RNAi藥劑之所靶向基因位置與人類MARC1具有交叉反應性。

在給藥後第8天，將動物處死且收集肝臟組織。以大鼠β-肌動蛋白為對照，使用qPCR測定大鼠MARC1之表現。將各動物之肝臟組織中之平均MARC1表現相對於給藥前及對照組1(鹽水)正規化。來自實驗之資料顯示於下表35中。

表35. 實例17第8天大鼠肝臟中MARC1之平均相對表現。

	第 8 天
組 ID	rMARC1 相對表現	低	高
1. 鹽水	1.000	0.132	0.151
2. 3 mg/kg AD12596	0.559	0.246	0.439
3. 3 mg/kg AD13452	0.437	0.083	0.102
4. 3 mg/kg AD13453	0.469	0.113	0.149
5. 3 mg/kg AD13454	0.361	0.075	0.094
6. 3 mg/kg AD13455	0.486	0.138	0.192
7. 3 mg/kg AD13456	0.414	0.061	0.072
8. 3 mg/kg AD13457	0.394	0.136	0.208
9. 3 mg/kg AD13458	0.573	0.160	0.222
10. 3 mg/kg AD13459	0.368	0.056	0.066

第2組至第10組在第8天顯示rMARC1降低。實例 18 . MARC1 RNAi 藥劑在 食蟹獼猴中之活體內投與。

在食蟹獼猴中測試MARC1 RNAi藥劑對MARC1之抑制。在第-7天自所有動物收集肝臟活檢體，且用作正規化目的之內部參考樣品。在第1天，經由皮下(SQ)注射，在肩胛中部區域用注射器及針頭向四組雌性食蟹獼猴(非幼猴)動物給與以鹽水調配之RNAi藥劑(以3 mg/kg)，每組三隻(n=3)動物，注射體積為0.3 mL/kg體重。在第15天及第43天，收集額外肝臟活檢體。在鎮靜及收集肝臟活檢體之前，所有動物禁食至少12小時但不超過18小時。給藥方案係根據下表36。

表36. 實例18之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	MARC1 之所靶向位置(Seq ID No. 1)	給藥途經
1	3 mg/kg AD11786	1313	第1天SQ注射
2	3 mg/kg AD11778	1089	第1天SQ注射
3	3 mg/kg AD12363	305	第1天SQ注射
4	3 mg/kg AD12369	1817	第1天SQ注射

在各次SQ注射之前，首先給測試動物服鎮靜劑。鎮靜係使用鹽酸氯胺酮(10 mg/kg)來完成，以肌肉內(IM)注射之形式投與(未注射至四頭肌中)。基於在各給藥日所記錄之體重計算MARC1 RNAi藥劑之個別劑量。

對於各動物，收集肝臟活檢樣品(各自約200 mg (160至240 mg；±10%))以用於探索性基因減弱分析。

在第-7天、第1天、第15天、第29天及第43天，在適用時進行肝臟活檢樣品收集或劑量投與之前，自發現處於瀕死狀態或以非預定間隔處死之任何動物收集血清血液。

以食蟹獼猴ARL1為對照，使用qPCR測定食蟹獼猴MARC1之表現。將各動物之肝臟組織中之平均MARC1表現相對於各個別測試動物之第-7日樣品含量正規化。隨後根據個別正規化值計算各組之平均相對表現。來自實驗之資料顯示於下表37中。

表37. 實例18之相對於治療前食蟹獼猴正規化之平均MARC1。

	第 -7 天 ( 給藥前 )	第 15 天
組 ID	MARC1 相對表現	低	高	MARC1 相對表現	低	高
1. 3 mg/kg AD11786	1.000	0.446	0.805	0.446	0.137	0.199
2. 3 mg/kg AD11778	1.000	0.497	0.987	0.824	0.255	0.369
3. 3 mg/kg AD12363	1.000	0.601	1.504	0.836	0.515	1.339
4. 3 mg/kg AD12369	1.000	0.125	0.142	0.548	0.164	0.235
	第43 天
組 ID	MARC1 相對表現	低	高
1. 3 mg/kg AD11786	0.355	0.159	0.289
2. 3 mg/kg AD11778	0.715	0.309	.554
3. 3 mg/kg AD12363	0.926	0.510	1.133
4. 3 mg/kg AD12369	0.228	0.079	0.120

第1組至第4組在給藥後第15天及第43天顯示MARC1降低。

經由預定LCMS/MS分析對MARC1蛋白含量進行定量。為此，使用RIPA溶解及提取緩衝液(Thermo Scientific)對食蟹獼猴肝臟樣品進行均質化。使用磁珠方案提取蛋白質，且在內標存在下用胰蛋白酶消化20小時。進行基於LC-MS/MS之肽定量，且對兩種MARC1特異性肽(下文所列之序列)之回應曲線下面積、對應內標以及SLC25A3蛋白之特異性肽進行定量。SLC25A3為一種磷酸鹽載體蛋白，其因與粒線體膜中之MARC1蛋白並置而被選為正規化蛋白。食蟹獼猴測試動物之肝臟中經SLC25A3正規化之MARC1蛋白濃度顯示於下表38中。

表38. 實例18之食蟹獼猴肝臟中相對於給藥前及SLC25A3表現的MARC1蛋白含量。

		第 -7 天 ( 給藥前 )
組 ID	肽序列	相對 MARC1	低	高
1. 3 mg/kg AD11786	DLLLPIK	1.00	0.87	1.13
SPLFGQYFVLENPGTIK	1.00	0.81	1.19
2. 3 mg/kg AD11778	DLLLPIK	1.00	0.83	1.17
SPLFGQYFVLENPGTIK	1.00	0.66	1.34
3. 3 mg/kg AD12363	DLLLPIK	1.00	0.83	1.17
SPLFGQYFVLENPGTIK	1.00	0.54	1.46
4. 3 mg/kg AD12369	DLLLPIK	1.00	0.89	1.11
SPLFGQYFVLENPGTIK	1.00	0.79	1.21
		第15 天
組 ID	肽序列	相對MARC1	低	高
1. 3 mg/kg AD11786	DLLLPIK	0.63	0.49	0.90
SPLFGQYFVLENPGTIK	0.61	0.29	1.07
2. 3 mg/kg AD11778	DLLLPIK	0.89	0.77	1.00
SPLFGQYFVLENPGTIK	1.15	0.47	1.72
3. 3 mg/kg AD12363	DLLLPIK	0.97	0.70	1.17
SPLFGQYFVLENPGTIK	1.06	0.50	1.81
4. 3 mg/kg AD12369	DLLLPIK	0.64	0.57	0.71
SPLFGQYFVLENPGTIK	0.68	0.56	0.76
		第43 天
組 ID	肽序列	相對MARC1	低	高
1. 3 mg/kg AD11786	DLLLPIK	0.42	0.32	0.62
SPLFGQYFVLENPGTIK	0.68	0.47	1.03
2. 3 mg/kg AD11778	DLLLPIK	0.65	0.58	0.72
SPLFGQYFVLENPGTIK	1.17	0.67	1.63
3. 3 mg/kg AD12363	DLLLPIK	1.14	0.81	1.46
SPLFGQYFVLENPGTIK	2.12	0.86	2.87
4. 3 mg/kg AD12369	DLLLPIK	0.37	0.34	0.42
SPLFGQYFVLENPGTIK	0.42	0.27	0.66

第4組(3 mg/kg AD12369)顯示時間依賴性＞50%的MARC1蛋白減弱。實例 19 . MARC1 RNAi 藥劑在 食蟹獼猴中之活體內投與。

在食蟹獼猴中測試MARC1 RNAi藥劑對MARC1之抑制。在第1天及第29天，經由皮下(SQ)注射，向四組雄性食蟹獼猴(非幼猴)動物給與以鹽水調配之RNAi藥劑(以3 mg/kg)，每組三隻(n=3)動物，注射體積為0.3 mL/kg體重。給藥方案係根據下表39。

表39. 實例19之小鼠之給藥

組	劑量(RNAi 藥劑)	給藥途經	劑量體積	動物數目(n =)
1	3.0 mg/kg AD12976	第1天及第29天SQ注射	0.3 ml/kg	n = 3
2	3.0 mg/kg AD13805	第1天及第29天SQ注射	0.3 ml/kg	n = 3
3	3.0 mg/kg AD13445	第1天及第29天SQ注射	0.3 ml/kg	n = 3
4	3.0 mg/kg AD13925	第1天及第29天SQ注射	0.3 ml/kg	n = 3

在第1天及第29天，對測試動物進行稱重，且經由皮下(SQ)投與在肩胛中部區域用注射器及針頭給藥。

在第-7天(給藥前)、第15天、第29天及第43天收集肝臟活檢體。在進行鎮靜程序時，收集肝臟活檢體。在各次肝臟活檢體收集之前使動物禁食隔夜(至少12小時但少於18小時)。對於各動物，收集肝臟活檢樣品(各自約40 mg，30至60 mg，+/-10%)以用於基因減弱分析。僅對於第2組動物，在第15天，收集額外肝臟活檢體(各自約40 mg，30至60 mg；±10%)。在適用時，亦自發現處於瀕死狀態或以非預定間隔處死之任何動物收集肝臟活檢體。

在第-7天(給藥前)、第1天、第15天、第29天及第43天，在適用時進行肝臟活檢樣品收集或RNAi藥劑劑量投與之前收集血液。在適用時，亦自發現處於瀕死狀態或以非預定間隔處死之任何動物收集血液。對於預定收集，使動物禁食隔夜(至少12小時但少於24小時)。收集之間的空腹持續時間一致(+/-1小時)。對於非預定收集，動物不禁食。血液收集部位為股靜脈，隱靜脈為替代收集部位。

鎮靜係使用鹽酸氯胺酮(10 mg/kg)來完成，以肌肉內(IM)注射之形式投與(未注射至四頭肌中)。

以獼猴ARL1為內源性對照，使用qPCR測定cMARC1之表現。將各動物之肝臟組織中之平均MARC1表現相對於各個別測試動物之第-7日樣品含量正規化。隨後根據個別正規化值計算各組之平均相對表現。來自實驗之資料顯示於下表40中。

表40. 實例19之相對於治療前食蟹獼猴正規化之平均MARC1。

	第 -7 天 ( 給藥前 )	第 15 天
組 ID	MARC1 相對表現	低	高	MARC1 相對表現	低	高
1. 3.0 mg/kg AD12976	1.000	0.666	1.991	0.801	0.411	0.844
2. 3.0 mg/kg AD13805	1.000	0.600	1.499	0.712	0.352	0.696
3. 3.0 mg/kg AD13445	1.000	0.650	1.855	0.849	0.430	0.869
4. 3.0 mg/kg AD13925	1.000	0.644	1.805	0.553	0.378	1.188
	第 29 天	第 43 天
組 ID	MARC1 相對表現	低	高	MARC1 相對表現	低	高
1. 3.0 mg/kg AD12976	0.920	0.420	0.771	0.495	0.279	0.638
2. 3.0 mg/kg AD13805	0.388	0.208	0.447	0.250	0.142	0.327
3. 3.0 mg/kg AD13445	1.024	0.601	1.453	0.886	0.529	1.312
4. 3.0 mg/kg AD13925	0.302	0.190	0.510	0.235	0.143	0.368

第1組至第4組在給藥後第15天及第43天顯示MARC1降低。

經由預定LCMS/MS分析對MARC1蛋白含量進行定量。為此，使用RIPA溶解及提取緩衝液(Thermo Scientific)對食蟹獼猴肝臟樣品進行均質化。使用磁珠方案提取蛋白質，且在內標存在下用胰蛋白酶消化20小時。進行基於LC-MS/MS之肽定量，且對兩種MARC1特異性肽(下文所列之序列)之回應曲線下面積、對應內標以及SLC25A3蛋白之特異性肽進行定量。SLC25A3為一種磷酸鹽載體蛋白，其因與粒線體膜中之MARC1蛋白並置而被選為正規化蛋白。食蟹獼猴測試動物之肝臟中經SLC25A3正規化之MARC1蛋白濃度顯示於下表41及表42中。表41及表42顯示MARC1蛋白含量，其係根據LC-MS/MS分析藉由該等蛋白含量之各別肽序列而定量。

表41. 實例19之食蟹獼猴肝臟中相對於給藥前及SLC25A3表現的MARC1蛋白含量(使用肽序列：DLLLPIK來定量)。

	第 -7 天	第 15 天
組 ID	MARC1 相對表現	標準差	MARC1 相對表現	標準差
1. 3.0 mg/kg AD12976	1.000	0.000	0.787	0.119
2. 3.0 mg/kg AD13805	1.000	0.000	0.536	0.232
3. 3.0 mg/kg AD13445	1.000	0.000	1.048	0.271
4. 3.0 mg/kg AD13925	1.000	0.000	0.475	0.030
	第 29 天	第 43 天
組 ID	MARC1 相對表現	標準差	MARC1 相對表現	標準差
1. 3.0 mg/kg AD12976	0.744	0.123	0.642	0.153
2. 3.0 mg/kg AD13805	0.449	0.147	0.281	0.101
3. 3.0 mg/kg AD13445	0.874	0.188	0.943	0.057
4. 3.0 mg/kg AD13925	0.400	0.109	0.323	0.057

MARC1 RNAi藥劑在給藥後至少43天顯示出MARC1蛋白抑制。第1組、第2組及第4組在所有時間點均顯示MARC1降低，而第3組在所有時間點均顯示可忽略不計的降低。更具體言之，在2×3.0 mg/kg劑量之後，AD13805在第43天達成約71%之MARC1抑制(0.281)。

表42. 實例19之食蟹獼猴肝臟中相對於給藥前及SLC25A3表現的MARC1蛋白含量(使用肽序列：SPLFGQYFVLENPGTIK來定量)。

	第 -7 天	第 15 天
組 ID	MARC1 相對表現	標準差	MARC1 相對表現	標準差
1. 3.0 mg/kg AD12976	1.000	0.000	0.820	0.056
2. 3.0 mg/kg AD13805	1.000	0.000	0.481	0.135
3. 3.0 mg/kg AD13445	1.000	0.000	0.969	0.083
4. 3.0 mg/kg AD13925	1.000	0.000	0.544	0.047
	第 29 天	第 43 天
組 ID	MARC1 相對表現	標準差	MARC1 相對表現	標準差
1. 3.0 mg/kg AD12976	0.719	0.142	0.642	0.191
2. 3.0 mg/kg AD13805	0.383	0.069	0.245	0.065
3. 3.0 mg/kg AD13445	0.875	0.143	0.740	0.107
4. 3.0 mg/kg AD13925	0.363	0.059	0.286	0.019

MARC1 RNAi藥劑在給藥後至少43天顯示出MARC1蛋白抑制。第1組、第2組及第4組在所有時間點均顯示MARC1降低，而第3組在所有時間點均顯示不太顯著的降低(第15天之降低可忽略不計)。更具體言之，在2×3.0 mg/kg劑量之後，AD13805在第43天達成約75%之MARC1抑制(0.245)。 其他實施例

應理解，儘管本發明已結合其實施方式加以描述，但前述描述意欲說明且不限制由所附申請專利範圍之範疇限定的本發明之範疇。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。

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Claims

一種用於抑制MARC1基因表現之RNAi藥劑，其包含：反義股，其包含與表2、表3或表6D之反義股序列中之任一者之15個連續核苷酸相差0或1個核苷酸的至少15個連續核苷酸之核苷酸序列；及有義股，其包含與該反義股至少部分互補之核苷酸序列。
如請求項1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表2、表3或表6D中所提供之序列中之任一者的核苷酸2至18。
如請求項1或請求項2之RNAi藥劑，其中該有義股包含與表2、表4、表5或表6D之有義股序列中之任一者之15個連續核苷酸相差0或1個核苷酸的至少15個連續核苷酸之核苷酸序列，且其中該有義股在至少15個連續核苷酸內具有與該反義股至少85%互補性的區域。
如請求項1至3中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑之至少一個核苷酸包括經修飾之核苷間鍵。
如請求項1至4中任一項之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項4至5中任一項之RNAi藥劑，其中該等經修飾之核苷酸獨立地選自由以下組成之群：2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸、2'-去氧核苷酸、2',3'-開環核苷酸模擬物、鎖定核苷酸、2'-F-阿糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核苷酸、無鹼基核苷酸、核糖醇、反向核苷酸、反向2'-O-甲基核苷酸、反向2'-去氧核苷酸、2'-胺基修飾之核苷酸、2'-烷基修飾之核苷酸、N-𠰌啉基核苷酸、含膦酸乙烯酯之核苷酸、含膦酸環丙酯之核苷酸及3'-O-甲基核苷酸。
如請求項5之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等經修飾之核苷酸為2'-O-甲基核苷酸、2'-氟核苷酸或其組合。
如請求項1至7中任一項之RNAi藥劑，其中該反義股由表3或表6D之經修飾之反義股序列中之任一者的核苷酸序列組成或基本上由該核苷酸序列組成。
如請求項1至8中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股由表4、表5或表6D之經修飾之有義股序列中之任一者的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列。
如請求項1之RNAi藥劑，其中該反義股包含表3之經修飾之序列中之任一者的核苷酸序列，且該有義股包含表4、表5或表6D之經修飾之序列中之任一者的核苷酸序列。
如請求項1至10中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股之長度為18至30個核苷酸，且該反義股之長度為18至30個核苷酸。
如請求項11之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為18至27個核苷酸。
如請求項12之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為18至24個核苷酸。
如請求項13之RNAi藥劑，其中該有義股及該反義股之長度各自為21個核苷酸。
如請求項14之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑具有兩個鈍端。
如請求項1至15中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個端帽。
如請求項1至16中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含一或兩個反向無鹼基殘基。
如請求項1之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑包含有義股及反義股，該有義股及該反義股形成具有表6A及表6B中之雙螺旋體中之任一者之結構的雙螺旋體。
如請求項18之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之RNAi藥劑，其包含反義股，該反義股由與以下核苷酸序列(5' 3')中之一者相差0或1個核苷酸的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列： UGAAAGAACUAUUCCAUAAUC (SEQ ID NO: 1608)； ACAGAAUCCUGUCUUGUCGUU (SEQ ID NO: 1657)； UCCUUUAAAGGUUUUCAGUAG (SEQ ID NO: 1580)；或 UAUUGAAGCAUUGAGACACCG (SEQ ID NO: 1659)。
如請求項1至20中任一項之RNAi藥劑，其中該反義股之位於自5'端起之位置2及位置14處的核苷酸為2'-氟修飾之核苷酸。
如請求項21之RNAi藥劑，其中該反義股之在位置2處的核苷酸為2'-氟尿苷，且該反義股之在位置14處的核苷酸為2'-氟胞苷，且其中該反義股包含3或4個硫代磷酸酯核苷間鍵。
如請求項1至22中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股由與以下核苷酸序列(5' 3')中之一者相差0或1個核苷酸的核苷酸序列組成、基本上由該核苷酸序列組成或包含該核苷酸序列： GAUUAUGGAAUAGUUCUUUCA (SEQ ID NO: 1734)； AACGACAAGACAGGAUUCUGU (SEQ ID NO: 1783)； CUACUGAAAACCUUUAAAIGA (SEQ ID NO: 1774)；或 CGGUGUCUCAAUGCUUCAAUA (SEQ ID NO: 1784)。
如請求項20至23中任一項之RNAi藥劑，其中所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之RNAi藥劑，其包含反義股，該反義股包含與以下核苷酸序列(5' 3')中之一者相差0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列、由該經修飾之核苷酸序列組成，或基本上由該經修飾之核苷酸序列組成： cPrpusGfaaaGfaacuaUfuCfcAfuaausc (SEQ ID NO: 1143)； asCfagAfauccugUfcUfuGfucgusu (SEQ ID NO: 1228)； isCfagAfauccugUfcUfuGfucgusu (SEQ ID NO: 1229)； cPrpusCfscsUfuUfaaaggUfuUfuCfaGfuasg (SEQ ID NO: 1200)；或 usAfsusugaAfgcauUfgAfgAfcaccsg (SEQ ID NO: 1235)，其中a表示2'-O-甲基腺苷，c表示2'-O-甲基胞苷，g表示2'-O-甲基鳥苷，i表示2'-O-甲基肌苷；且u表示2'-O-甲基尿苷；Af表示2'-氟腺苷，Cf表示2'-氟胞苷，Gf表示2'-氟鳥苷，且Uf表示2'-氟尿苷；cPrpu表示5'-膦酸環丙酯-2'-O-甲基尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該有義股上之所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項1之RNAi藥劑，其中該有義股包含與以下核苷酸序列(5' 3')中之一者相差0或1個核苷酸的經修飾之核苷酸序列、由該經修飾之核苷酸序列組成，或基本上由該經修飾之核苷酸序列組成： gauuauggAfAfUfaguucuuuca (SEQ ID NO: 1319)； aacgacaaGfAfCfaggauucugu (SEQ ID NO: 1376)； cuacugaaAfAfCfcuuuaaaiga (SEQ ID NO: 1361)；或 cggugucuCfAfAfugcuucaaua (SEQ ID NO: 1377)，其中a表示2'-O-甲基腺苷，c表示2'-O-甲基胞苷，g表示2'-O-甲基鳥苷，u表示2'-O-甲基尿苷，且i表示2'-O-甲基肌苷；Af表示2'-氟腺苷，Cf表示2'-氟胞苷，Gf表示2'-氟鳥苷，且Uf表示2'-氟尿苷；s表示硫代磷酸酯鍵；且其中該反義股上之所有或實質上所有該等核苷酸為經修飾之核苷酸。
如請求項20至26中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股在該核苷酸序列之3'末端處、該核苷酸序列之5'端處或此兩者處進一步包括反向無鹼基殘基。
如請求項1至27中任一項之RNAi藥劑，其中該RNAi藥劑連接至靶向配位體。
如請求項1至28中任一項之RNAi藥劑，其中該有義股包含：。
如請求項1至29中任一項之RNAi藥劑，其中該靶向配位體連接至該有義股。
如請求項30之RNAi藥劑，其中該靶向配位體連接至該有義股之5'末端。
一種組合物，其包含如請求項1至31中任一項之RNAi藥劑，其中該組合物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
如請求項32之組合物，其進一步包含能夠抑制MARC1基因表現之第二RNAi藥劑。
如請求項32至33中任一項之組合物，其進一步包含一或多種額外治療劑。
如請求項32至34中任一項之組合物，其中該組合物經調配以用於投與。
如請求項35之組合物，其中該組合物係藉由皮下注射來遞送。
如請求項32至36中任一項之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為磷酸鈉緩衝液。
如請求項32至36中任一項之組合物，其中該醫藥學上可接受之賦形劑為等張鹽水或注射用水。
一種用於抑制肝細胞中MARC1基因表現之方法，該方法包含向個體之細胞中引入有效量的如請求項1至31中任一項之RNAi藥劑或如請求項32至38中任一項之組合物。
如請求項39之方法，其中該個體為人類個體。
如請求項39至40中任一項之方法，其中該肝細胞或該個體中MARC1 mRNA含量降低至少約50%。
如請求項39至41中任一項之方法，其中該肝細胞或該個體中MARC1蛋白含量降低至少約50%。
一種治療MARC1相關疾病、病症或症狀之方法，該方法包含向有需要之人類個體投與治療有效量的如請求項32至38中任一項之組合物。
如請求項43之方法，其中該疾病為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。
如請求項39至44中任一項之方法，其中該個體中血清MARC1蛋白之含量降低。
如請求項39至45中任一項之方法，其中該RNAi藥劑係以約0.05 mg/kg人類個體體重至約5.0 mg/kg人類個體體重之劑量向該人類個體投與。
一種如請求項1至31中任一項之RNAi藥劑或如請求項32至38中任一項之組合物的用途，其係用於治療至少部分地由MARC1基因表現降低介導之疾病、病症或症狀。
如請求項47之用途，其中該疾病為非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、自體免疫肝炎、肝纖維化、肝硬化、血液膽固醇含量升高、高三酸甘油酯血症、肝病及/或其他MARC1相關疾病。
一種如請求項1至31中任一項之RNAi藥劑或如請求項32至38中任一項之組合物的用途，其係用於製備用以治療至少部分地由MARC1基因表現降低介導之疾病、病症或症狀的醫藥組合物。
如請求項47至49中任一項之用途，其中該RNAi藥劑係以約0.05 mg/kg人類個體體重至約5.0 mg/kg人類個體體重之劑量向該人類個體投與。