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CN1139599C - N-(1(s)-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-丙氨酰基-氨基酸药理上可接受的盐的制备方法 - Google Patents

N-(1(s)-乙氧羰基-3-苯丙基)-l-丙氨酰基-氨基酸药理上可接受的盐的制备方法 Download PDF

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CN1139599C CNB988010232A CN98801023A CN1139599C CN 1139599 C CN1139599 C CN 1139599C CN B988010232 A CNB988010232 A CN B988010232A CN 98801023 A CN98801023 A CN 98801023A CN 1139599 C CN1139599 C CN 1139599C
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Abstract

提供了一种N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸药理上可接受的盐的制备方法，其特征是，在碱性条件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐缩合后，在中性至酸性条件下脱羧，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸，然后制得其药理上可接受的盐，在该方法中，由于直到生成药理上可接受的盐或取出药理上可接受的盐的一系列操作都是在水性溶液中进行的，从而抑制了副产物(3)的产生。按照该制备方法，可以高质量、高收率且经济的商业规模制备N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸药理上可接受的盐。

Description

N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸 药理上可接受的盐的制备方法
本发明涉及通式(2)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸或其药理上可接受的盐的高质量、高收率并且经济、有利于商业规模的制备方法：
Figure C9880102300181
(式中的基团
Figure C9880102300182
代表式：
Figure C9880102300183
Figure C9880102300184
或
Figure C9880102300185
所表示的基团)。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及其药理上可接受的盐是指N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)和其马来酸盐(马来酸依那普利)等多种作为降压剂非常有用的化合物。
作为N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)或其有利上可接受的盐的制备方法，已知的有通过通式(1)：(式中基团 所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)，并由此形成药理上可接受的盐，例如特开昭62-48696号公报所记载的制造N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸或其马来酸盐的方法。
上述特开昭62-48696号公报中记载了以下的方法。
1.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和其1～1.5摩尔当量L-脯氨酸在水相溶性高或低的有机溶剂与水的混合体系中在碱性条件下(优选pH9～10)缩合后，脱羧制得含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的反应混合物。此外，该公开特许公报中还记载在丙酮等水相溶性高的有机溶剂与水的混合系中可以得到高的反应收率。
2.从上述反应混合物中蒸去丙酮等水溶性高的有机溶剂，用水溶性低的有机溶剂乙酸乙酯交换，萃取出N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。另外，这时用氯化钠使水层饱和，可以提高水溶性高的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的萃取效率。
3.将萃取液用无水硫酸钠脱水后，浓缩除去溶剂，制得N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
4.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸和乙腈混合，在70℃加热条件下加入马来酸，慢慢冷却，制得N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐。
5.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐在乙腈中重结晶精制。
但是，以上述公报记载的方法为代表，由氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)进而制备药理上可接受的盐的方法存在导致收率和质量较差，产生通式(3)所表示的二氧代哌嗪衍生物：
Figure C9880102300201
(式中基团 如前所述)、通式(4)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(以下也称为羧酸衍生物(4))：
Figure C9880102300211
(式中基团
Figure C9880102300212
如前所述)及式(5)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸：等副产物的问题。特别是在需要操作时间的商业规模制造上，副产物二氧代哌嗪衍生物(3)更加显著，成为造成所需化合物的收率出乎意料低下的主要原因。另外，副产生副产物羧酸衍生物(4)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的场合，将其除去非常困难，从而导致精制时的负担。
同时，特开昭62-48696号公报记载的方法中存在大量萃取溶剂的使用、多种溶剂的使用、反应溶剂和萃取溶剂的交换、用无机盐使水层饱和等步骤很繁杂以及随之产生的时间的消耗、设备的大型化、成本增加等问题。
因此开发一种在商业规模上高质量、高收率并且经济的制造N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)或其药理上可接受的盐的简便方法是非常重要的。
本发明的目的在于提供一种能上述抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的产生，在商业规模上高质量、高收率并且经济的非常简便的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的制备方法。
本发明的目的特别在于提供一种能克服上述问题，商业规模上高质量、高收率并且经济的非常简便的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及其马来酸盐的制备方法。
首先，发现通过在有水存在的条件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐反应生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及其药理上可接受的盐的一系列操作不仅有水本来具有的脱水抑制效果，而且通过选择作为质子性溶剂的溶剂合的环化反应产生的保护效果可以在反应体系中维持生成的N-氨基甲酸碱性盐的条件可以抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的产生。
其次，发现通过在有水条件下、特定的反应条件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐反应生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)，可以得到不仅二氧代哌嗪(3)而且羧酸衍生物(4)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量都少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸。
再次，发现通过上述两个方法的组合，可以用非常简便的方法制造高质量的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸并有较高的收率。
另外，特别是涉及水溶性高、萃取分离操作繁杂的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸时，发现通过在特定温度条件下进行萃取分离，可以不用无机盐饱和水相并且不需使用大量的萃取溶剂，非常简便并且有效的分离N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-脯氨酸。
本发明涉及：
(1)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸在药理上可接受的盐的制备方法，其特征是，在通式(1)：(式中基团
Figure C9880102300231
和
Figure C9880102300233
)所表示的氨基酸和式(8)：所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐在碱性条件下缩合后，在中性至酸性条件下使生成的氨基甲酸衍生物脱羧形成通式(2)：(式中基团
Figure C9880102300236
如前所述)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸，进而生成其药理上可接受的盐的方法中，通过在水性溶液中进行上述反应以及到生成药理上可接受的盐的一系列操作或上述反应以及到取出药理上可接受的盐的一系列操作，从而抑制副产物通式(3)：
Figure C9880102300241
(式中基团
Figure C9880102300242
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的产生；
(2)如上述(1)项记载的制备方法，其特征是，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的生成反应中，在含有氨基酸(1)及必要时含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐渐加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂，使该水性溶液的pH维持在9-12范围内进行缩合后，通过脱羧得到通式(3)：(式中基团 如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物、通式(4)：(式中基团
Figure C9880102300252
如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸及式(5)：
Figure C9880102300253
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含有量较少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)；
(3)如上述(2)项记载的制备方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂用1/4小时以上逐渐加入；
(4)如上述(1)、(2)或(3)记载的制备方法，相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐，氨基酸(1)的用量为2摩尔当量以上；
(5)如上述(1)项记载的制备方法，其特征是，在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的生成反应中，在含有相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩尔当量以上形成碱性盐的氨基酸(1)的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐开始反应，当水性溶液的pH达到9～12的范围时逐渐加入碱性pH调节剂，始终维持pH在9～12范围内进行缩合后，通过脱羧得到通式(3)：(式中基团
Figure C9880102300261
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物、通式(4)：
Figure C9880102300262
(式中基团
Figure C9880102300263
如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸及式(5)：
Figure C9880102300264
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含有量较少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)；
(6)如上述(2)或(5)记载的制备方法，pH9～12的水性溶液的pH维持在pH10.5±1.0的范围内；
(7)如上述(1)、(2)、(3)、(4)、(5)或(6)项记载的制备方法，水性溶液中有机溶剂与水的重量比为96∶4～0∶100；
(8)如上述(7)项记载的制备方法，有机溶剂是水溶性低的有机溶剂；
(9)如上述(7)或(8)记载的制备方法，有机溶剂选自卤代烃类、脂肪酸酯类、酮类基醚类中的至少一种；
(10)如上述(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)或(9)项记载的制备方法，氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的缩合反应是在搅拌强度0.1kW/m3以上通过搅拌、混合进行的；
(11)如上述(1)～(10)项中任意一项记载的制备方法，将存在于反应后的反应混合物中的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)置于由水溶性低的有机溶剂和水组成的二相体系中，使之向任意一方转移，分离得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)，在含有该N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸的介质中形成其药理上可接受的盐，该介质由有机溶剂和水组成，其重量比为96∶4～0∶100；
(12)如上述(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)记载的制备方法，在生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及形成其药理上可接受的盐的操作中，从反应以及到形成药理上可接受的盐的一系列操作或反应以及到取出药理上可接受的盐的一系列操作实质上都是在水中进行的。
(13)如上述(1)～(12)项中任意一项记载的制备方法，氨基酸(1)是L-脯氨酸，得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸；
(14)如上述(13)项记载的制备方法，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向水溶性低的有机溶剂和水组成的二相体系的液体在20℃以上的温度下分液形成的该有机溶剂相中或在比20℃低的温度下分液形成的该水相中转移，在该有机溶剂相或该水相中形成其药理上可接受的盐，必要时取出；
(15)如上述(13)或(14)项记载的制备方法，药理上可接受的盐是马来酸盐；
(16)如上述(15)项记载的制备方法，形成盐、析出晶体的过程实质上是在有无机盐共存的水系中进行的；
(17)如上述(13)、(14)、(15)或(16)项记载的制备方法，通过在含有马来酸的水性溶液中逐渐加入含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的水性溶液，形成该马来酸盐；
(18)如上述(15)、(16)或(17)项记载的制备方法，形成盐、析出晶体的过程在40～70℃条件下进行；
(19)如(1)～(18)项中任意一项记载的制备方法，从生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应到形成其药理上可接受的盐的一系列操作或从反应到取出其药理上可接受的盐的一系列操作中，存在相对于生成的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)等摩尔当量以上的水；
(20)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐的制备方法，在无机盐共存和/或40～70℃条件下实施下述方法，即在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及马来酸的水性溶液中形成盐、析出晶体的过程实质上是在水系中进行的方法；
(21)如上述(20)项记载的制备方法，使用生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸后的反应混合物；
(22)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐的制备方法，其特征是，由通式(2)：
Figure C9880102300281
(式中基团
Figure C9880102300282
选自
Figure C9880102300283
Figure C9880102300291
Figure C9880102300292
和 )所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸生成后反应混合物中的该N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)形成其药理上可接受的盐以及必要时取出药理上可接受的盐的方法中，通过在由有机溶剂和水组成且水的含量多于其重量比96∶4的介质中操作，可以抑制副产物通式(3)：(式中基团
Figure C9880102300295
如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的产生；
(23)如上述(22)项记载的制备方法，在将含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应混合物萃取或洗净所得的有水共存的有机溶剂相中形成其药理上可接受的盐，必要时取出药理上可接受的盐；
(24)如上述(22)或(23)记载的制备方法，形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐以及必要时取出的操作中，存在相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的等摩尔量以上的水；
(25)如上述(22)、(23)或(24)项记载的制备方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸；
(26)如上述(22)、(23)、(24)或(25)项记载的制备方法，药理上可接受的盐是马来酸盐；
(27)如上述(22)、(23)、(24)、(25)或(26)项记载的制备方法，形成盐、析出晶体的过程是在40～70℃条件下进行的；
(28)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的分离方法，其特征是，含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的水溶性低的有机溶剂和水的二相体系在20℃以上的温度下分液，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向该有机溶剂相转移，或者在比20℃低的温度下分液使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向该水相转移；
(29)如上述(28)项记载的分离方法，有机溶剂是乙酸乙酯；
(30)如(28)或(29)项记载的分离方法，在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向该有机溶剂相转移的方法中，水相不用无机盐饱和，使之转移；
(31)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的制备方法，其特征是，在由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的方法中，在含有L-脯氨酸以及必要时含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐渐加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂，始终维持该水性溶液的pH在9～12范围内缩合后，通过在中性至酸性条件下脱羧，得到其中式(6)：
Figure C9880102300311
(带有*的手性碳全部是S构型)所表示的二氧代哌嗪衍生物、式(7)：
Figure C9880102300312
(带有*的手性碳全部是S构型)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及式(5)：
Figure C9880102300313
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸；
(32)如上述(31)项记载的制备方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂用1/4小时以上时间加入；
(33)如上述(31)或(32)项记载的制备方法，使用相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩尔当量以上的L-脯氨酸；
(34)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的制备方法，其特征是，在由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的反应中，在含有相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩尔当量以上形成碱性盐的L-脯氨酸的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐开始反应，当该水性溶液的pH达到9～12范围内逐渐加入碱性pH调节剂，始终维持pH在9～12范围缩合后，通过在中性至酸性条件下脱羧得到式(6)：
Figure C9880102300321
(带有*的手性碳全部是S构型)所表示的二氧代哌嗪衍生物、式(7)：
(带有*的手性碳全部是S构型)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及式(5)：
Figure C9880102300323
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸；
(35)如上述(31)、(32)、(33)或(34)项记载的制备方法，水性溶液由重量比为96∶4～0∶100的有机溶剂和水组成；
(36)如上述(31)、(32)、(33)、(34)或(35)项记载的制备方法，在L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的反应中，是在搅拌强度0.1kW/m3以上条件下搅拌、混合的；
(37)如上述(35)或(36)项记载的制备方法，有机溶剂选自卤代烃类、脂肪酸酯类、酮类及醚类至少一种；
(38)如上述(31)、(32)、(33)、(34)、(35)或(36)项记载的制备方法，上述N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的生成反应实质上是在水中进行的；
(39)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐的精制方法，其特征是，在通式(2)：(式中基团
Figure C9880102300332
选自 和
Figure C9880102300342
)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸药理上可接受的盐的精制方法中，通过在水性溶液中精制，在抑制副产物通式(3)：
Figure C9880102300343
(式中基团 如前所述)所表示的二氧代哌嗪衍生物的产生同时，得到通式(4)：(式中基团 如前所述)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸及式(5)：
Figure C9880102300347
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及其药理上可接受的盐。
(40)如上述(39)项记载的精制方法，水性溶液由与有机溶剂和水的重量比为96∶4的介质相比含水多的介质组成。
(41)如上述(39)或(40)项记载的精制方法，药理上可接受的盐的精制是在40～70℃条件下进行的。
(42)N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐的精制方法，其特征是，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐的精制实质上是在水中进行的，通过在无机盐共存和/或40～70℃条件下精制该马来酸盐，在抑制副产物式(6)：
(带有*的手性碳全部是S构型)所表示的二氧代哌嗪衍生物产生的同时，得到式(7)：
Figure C9880102300352
(带有*的手性碳全部是S构型)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及式(5)：
Figure C9880102300353
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐。以及
(43)如上述(39)、(40)、(41)或(42)项记载的精制方法，精制方法是重结晶或再分散-洗净。本发明中通式(1)：
Figure C9880102300361
所表示的氨基酸其式中基团 选自亚氨基酸残基，优选环状亚氨基酸残基。亚氨基酸残基的情况，R1是具有5～10个环原子的脂环式单环或二环系列，R2是氢原子。上述亚氨基酸残基的代表例，如式：所表示的基团等。
环状亚氨基酸残基的情况，R1和R2连在一起，形成加上R1和R2结合的氮原子及碳原子共有5～10个环原子的杂环的单环或二环系列。该环状亚氨基酸残基，例如脯氨酸或脯氨酸类似物的残基、或由其衍生出的基团；上述基团中的吡咯烷环可以置换为例如哌啶环、喹宁环、异二氢吲哚环、N-烷基咪唑烷环、八氢吲哚环、八氢异吲哚环、十氢喹啉环、十氢异喹啉环、1，2，3，4-四氢异喹啉环或其类似的环，这些环也可以由氧代、羟基、巯基、烷基巯基、烷氧基、烷基等取代或交联。上述环状亚氨基酸残基的代表例，如式：
Figure C9880102300364
Figure C9880102300371
Figure C9880102300372
和
Figure C9880102300373
所代表的基团。
这些氨基酸可以使用市售的L-脯氨酸及1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸。1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-3-异喹啉羧酸可以使用按例如美国专利4912221号说明书记载的方法制得，1，4-二硫杂-7-氮杂螺〔4，4〕壬烷-8-羧酸可以使用按例如美国专利4468396号说明书记载的方法制得。另外，1-甲基-2-氧代-4-咪唑烷羧酸可以使用按《国际肽和蛋白质研究杂志》(Int.J.Pept.Protein Res.)33(6)，403-11(1989)记载的方法制得，八氢环戊〔b〕吡咯-2-羧酸可以使用《四面体快报》(Tetrahedron Lett.，33(48)，7369-72(1992))记载的方法制得，2-氮杂二环〔2，2，2〕辛烷-3-羧酸可以使用《四面体快报》，33(48)，7369-72(1992)记载的方法制得。
本发明使用的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐可以按照特开昭62-48696号公报或者美国专利4686295号说明书或5359086说明书记载的方法制备。例如，于有机溶剂中，加热条件下，向N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)或其盐酸盐等无机酸盐中加入光气溶液或导入光气，使之反应，可以容易的几乎定量制备。反应生成的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐一般可以直接使用除去残留的光气、氯化氢后未经特别精制的反应溶液，也可以使用结晶后的产物。使用反应溶液的场合，为了使本发明可以很好的直接使用，反应溶剂使用水溶性低的有机溶剂是有利的。结晶后使用的场合，在其后的本发明的实施中可完全不使用有机溶剂。在本发明的通式(2)：所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸中，基团 如前所述。上述亚氨基酸残基或环状亚氨基酸残基可望发现具有良好的降压作用。通式(2)中，与羧基结合的碳原子是不对称碳原子的情况下，该碳原子为S构型的化合物一般作为降压剂是有用的。另外，具有其它手性碳时，可以使用其手性碳为所需的立体构型的物质。上述基团：为式：
Figure C9880102300384
所表示的基团是，特别优选的立体构型如：
上述环状亚氨基酸残基为脯氨酸残基，特别是L型(即S构型)的脯氨酸残基时，产物(2)是依那普利，是非常有用的降压剂。
本发明涉及的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐可以举出的例子有：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐等有机酸盐，甘氨酸、苯丙氨酸等氨基酸加成物。
水性溶液是有水共存的溶液，水性溶液例如有机溶剂和水的混合物或水。上述有机溶剂可以是水溶性高的有机溶剂，也可以是水溶性低的有机溶剂。
水溶性高的有机溶剂例如丙酮、乙腈、四氢呋喃(THF)、二氧六环及其混合物等。从容易处理、溶剂的安全性等考虑，优选丙酮和四氢呋喃。上述水溶性高的有机溶剂一般是在1大气压温度20℃条件下与同体积的纯水缓慢的混合时停止流动后该混合物具有均一外观的溶剂。
另外水溶性低的有机溶剂例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤代烃，醋酸甲酯、乙酸乙酯、醋酸正丙酯、醋酸异丙酯、醋酸正丁酯、醋酸异丁酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯等脂肪酸酯，甲基乙基酮、甲基正丙基酮、二乙酮、甲基异丁基酮等酮类，甲苯、正己烷等烃类，二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基-叔丁基醚等醚类及其混合物。从N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的溶解性考虑优选卤代烃、脂肪酸酯、酮类、醚类，从处理的简便、溶剂的安全性、溶剂的价格、萃取或成盐时作为溶剂使用的有利性、N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的高稳定性效果(抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的副产生的效果)等方面考虑优选脂肪酸酯，更优选醋酸酯，最优选乙酸乙酯。上述水溶性低的有机溶剂是上述水溶性高的有机溶剂以外的有机溶剂。
另外上述有机溶剂可以并用。例如水溶性高的有机溶剂和水溶性低的有机溶剂可以并用。
上述水性溶液中有机溶剂和水的量的比根据反应物(1)或产物(2)等的溶解性而有所不同。重量比为96∶4～0∶100，一般为20∶1～0∶100，从生产性等方面考虑一般选择10∶1～0∶100。氨基酸(1)是L-脯氨酸产物(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)时，有机溶剂和水的重量比为96∶4～0∶100，从生产性考虑优选20∶1～0∶100，特别优选10∶1～0∶100。另外，上述水性溶液实质上也可以是水。
本发明所谓的“实质上是水”意味着在反应或成盐时可以得到的效果与只在水中实施的情况几乎没有差别的范围内也可以含有有机溶剂的水系。所含水的比例根据有机溶剂的种类或工序而有所不同。水的量一般是相对于产物(2)有等摩尔以上的水共存，优选2倍摩尔以上，更优选3倍摩尔以上，最优选4倍摩尔以上，但能抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)产生的较好。例如，如下述实施例8、10，副产物(3)的生成可以抑制到1/2～1/3以下，优选抑制到几乎可以忽视的水平。
本发明的方法首先使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和氨基酸(1)在碱性条件下在水系溶液中缩合，得到氨基甲酸衍生物。
为了使反应在碱性条件下进行，本发明使用的碱性pH调节剂例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐及碳酸氢盐等无机碱，和仲胺、叔胺及季铵氢氧化物等有机碱。具体例子有氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐，氢氧化镁、氢氧化钙等碱土金属氢氧化物，二甲胺、二乙胺、二异丙胺、二环己胺等仲胺，三乙胺、三丙胺、三丁胺、三戊胺、吡啶、N-甲基吗啉等叔胺，氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化四戊铵、氢氧化四己铵、氢氧化苯甲基三甲基铵等氢氧化季铵，但并不限于此。
上述碱性pH调节剂从便宜、容易处理、容易进行废水处理的方面考虑，优选无机碱，特别是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等碱金属氢氧化物，特别优选氢氧化钠、氢氧化钾。上述无机碱从操作性等方面考虑优选使用水溶液，一般使用2～20N优选5～20N的碱金属氢氧化物水溶液是有利的。另外，上述碱性pH调节剂可以单独使用，也可以2种以上并用。
上述碱性pH调节剂的使用量是维持水性溶液规定的碱性所必须的量。
水性溶液通过上述碱性pH调节剂调节成碱性，没有必要为了使上述水性溶液成为碱性而特地加入碱。但是，加入磷酸氢二钠、盐酸、硼酸等形成具有pH缓冲性的水性溶液也可以作为水性溶液使用，也可以相应于需要加入表面活性剂或相转移催化剂。
在本反应中为了确保稳定的高收率、高质量，抑制反应时通过水解产生副产物羧酸衍生物(4)或N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的副反应，使主反应顺利进行是很重要的。为此，在含有氨基酸(1)及必要时含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐渐加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂，在pH9～12条件下进行缩合较好。由此，如下述实施例7，可以将全部副产物的产生抑制到1/2~1/3以下，产物(2)的副产物(3)～(5)含量少，具体的说是小于5重量％，优选小于2重量％。因此，目的产物(2)的收率可以达到95％以上。
这时，增加使用的氨基酸(1)的量也可以收到抑制水解副反应使主反应顺利进行的效果，具体的说，从效果更大的方面考虑，优选使用相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩尔当量以上的氨基酸(1)。
N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂的添加时间，全部都加入的时间一般是1/4小时以上，普通1/3小时以上，优选1/2小时以上，没有上限的限制，但从生产性的方面考虑一般是20小时以下，普通15小时以下，优选10小时以下。逐渐加入的方法可以采用以一定的速度加入的方法、分次加入方法等，特别是从提高收率质量、操作生等方面考虑优选采用以一定速度加入的方法。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐可以与上述反应使用的溶剂混合或溶解于其中后加入，也可以直接加入粉末。
由此，一般的，不仅水溶性高的有机溶剂和水的混合系中而且水溶性低的有机溶剂和水的混合系中都可以很好地进行反应，但从提高水性溶液中水的比率、使抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)产生的效果达到最大、实质上在水中的反应由于主反应速度降低反应时间延长副反应的影响有变大的倾向考虑，提高形成所使用的氨基酸(1)的活性物碱性盐的比率可以很好的解决这些问题，具体的说是在具有相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩尔当量以上该活性物的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐反应。这时，也存在反应开始时水性溶液的pH超过12的场合，随着主反应的顺利进行pH迅速下降，如果达到pH9～12范围后在反应液中逐渐加入碱性pH调节剂维持pH在9～12范围内进行缩合，则可以保持N-氨基甲酸基为碱性盐，同时可以维持该氨基酸(1)活性物通常的最大量、缩短反应时间，使由于水解产生副产物羧酸衍生物(4)或N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的副反应达到最小。因此，反应介质实质上是水的场合也可以很好的进行反应。
上述所维持pH9～12的范围，优选pH10.5±1.0范围，更优选pH10.5±0.5范围。
反应的pH在上述范围以外时，有副产物总量增加的趋势。pH越低主反应越难进行，容易因羧酸酐部分的水解产生副产物N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)。另外，pH越高越容易因乙氧羰基部分的水解产生副产物羧酸衍生物。
反应时特别是在水溶性低的有机溶剂与水的混合系中或实质上是水的介质中，反应系具有成为液-液或固-液非均相的趋势，因此为了使之充分的分散，优选在反应时适当的搅拌、混合。这时，一般搅拌强度为0.1kW/m3以上，从提高质量、收率的方面考虑优选0.2kW/m3以上，更优选0.5kW/m3以上。没有特定上限，但从搅拌机的实用性考虑为5kW/m3以下。因此一般选择0.1~5kW/m3，优选0.5~3kW/m3范围内。
在本发明中，氨基酸(1)相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的摩尔比一般是0.5～5，从得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的质量、生产性方面考虑一般是0.7以上，普通是1以上，如上所述为了使本发明的效果发挥到最大限度，2以上是比较合适的。上限没有特别的限制，从废水处理方面的负担等角度考虑，一般是5以下，普通是4以下，特别是3以下比较有利。
氨基酸(1)在最初全量加入，从确保高收率、使操作简便的方面考虑是优选的。
氨基酸(1)的浓度，即相对于水性溶液的氨基酸(1)的总量，随氨基酸(1)的种类而不同，一般是5～200％(w/v)。从收率、质量、反应速度或生产性的角度考虑高浓度是有利的，与水溶性高的有机溶剂与水的混合系相比，在水溶性低的有机溶剂与水的混合系或实质上是水的介质中水溶性物质的溶解度高，因此使用水溶性低的有机溶剂和水的混合系或实质上是水的介质作为水性溶液时10％(w/v)以上的高浓度是有利于实施的，优选20％(w/v)以上，更优选30％(w/v)以上。例如，制造N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)时，L-脯氨酸的总量相对于水性溶液为100％(w/v)以上的高浓度，反应也是可以的。
反应温度普通为60℃以下反应液不结冰的温度，优选50℃以下，更优选40℃以下。反应温度过高，副反应就会增加，收率、质量容易降低。例如，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的制造，一般在25±15℃的温度范围内可以较好的实施。
其次，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和氨基酸(1)缩合反应后，使生成的氨基甲酸衍生物在中性至酸性条件下分解(脱羧)生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)。
脱羧在水性溶液中进行，通过反应混合物中混入酸可以容易地进行。脱羧一般在60℃以下反应液不结冰的温度下进行，优选50℃以下，更优选40℃以下。脱羧温度过高，副反应会增加，收率、质量容易降低，因此为了减少副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的产生在20℃以下，优选10℃以下的低温度带实施一般是有利的。
虽然与反应浓度有关，但最好始终注意发热、发泡，使之在中性至酸性条件下脱羧。从脱羧速度的角度考虑，反应液的pH一般在pH8以下是有利的，优选pH7。没有必要调成强酸性，一般在pH1～6范围内自由选择。最终调整到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的等电点附近pH4～5，形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)。
脱羧反应中使用的酸没有特别的限制，从实用性的角度考虑优选强酸。一般，优选盐酸或硫酸等无机酸。特别优选盐酸，最优选浓盐酸。这些酸可以单独使用，也可以2种以上并用。使用的酸的量是中和碱性成分调整到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的等电点所必须的量。可以一面注意发热、发泡，一面将酸加入到含有反应混合物的水性溶液中，也可以将含有反应混合物的水性溶液加入到酸中。
上述从缩合反应到脱羧反应优选的碱性成分和酸性成分的使用有助于提高易于废弃的无机盐的生成，生成的无机盐的盐析效果也可提高N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的萃取效率。氯化钠、氯化钾等无机盐产生的盐析效果比较优良。
虽然得到的反应混合物由于水的存在可以抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的产生，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)稳定化，但仍优选尽快的用到下一个步骤中去。
按照本发明的方法，不仅在以前作为非常合适的溶剂体系的水溶性高的有机溶剂和水的混合系中，而且在水溶性低的有机溶剂和水的混合系中或实质上是水的介质中进行反应都可以抑制副产物的生成，因此有望大大的提高产物(2)的收率，例如在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的制造中，在上述任意一种溶剂体系中都有望得到95摩尔％以上的反应收率。达到这样的高收率(杂质减少)有助于大大提高N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)或其药理上可接受的盐的质量。另外，如下所述，通过很好的使用该水溶性低的有机溶剂和水的混合系或实质上是水的介质，可使其后的萃取操作中不需要交换溶剂从而简化萃取操作或省略萃取操作成为可能。
下面针对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的制备进行说明。
由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)时，在含有L-脯氨酸或必要时含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐渐加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂，始终保持该水溶液的pH在9～12范围内进行缩合之后，在中性至酸性条件下脱羧，可以得到式(6)所表示的二氧代哌嗪衍生物：
(带有*的手性碳全部是S构型)式(7)所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸：(带有*的手性碳全部是S构型)及式(5)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸：
Figure C9880102300453
含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂用1/4小时以上加入较好。没有特别的上限，但从生产性的角度考虑在20小时以下。
另外，特别是为了使抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)产生的效果达到最大，在实质上是水的反应中，在含有相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩尔当量以上形成碱性盐的L-脯氨酸的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐开始反应，当该水性溶液的pH达到9～12范围内时分次加入碱性pH调节剂，始终维持pH在9～12范围内进行缩合后，通过脱羧可以更好的得到二氧代哌嗪衍生物(6)、N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(7)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
上述水性溶液是有机溶剂和水组成的介质，其重量比为96∶4～0∶100，优选20∶1～0∶100，更优选10∶1～0∶100。上述有机溶剂可以从水溶性高的有机溶剂或水溶性低的有机溶剂中适当选择，特别优选的是卤代烃、脂肪酸酯、酮类、醚类。上述水性溶液也可以是实质上是水。
缩合反应中水性溶液的pH维持在9～12范围内，优选10.5±1.0范围，更优选10.5±0.5范围。通过将pH范围调整到上述范围可以使得到的依那普利中的副产物(5)～(7)含量减少，具体的说可以达到不满5重量％，优选达到不满2重量％。
在缩合反应中，优选在搅拌强度0.1kW/m3以上进行搅拌、混合。没有上限，从搅拌机的实用性考虑为5kW/m3。
此外，水相对于依那普利的量、L-脯氨酸相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的量、L-脯氨酸的浓度、碱性pH调节剂的种类和量以及脱羧反应中使用的酸、反应条件和反应方法等都与生成上述产物(2)的反应相同。
这样得到的含有上述脱羧反应后的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应混合物可以直接用于制备其药理上可接受的盐，考虑到除去水溶性杂质，将N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)分离后也可以使之生成药理上可接受的盐。
下面对从上述脱羧反应后的反应混合物中分离N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的步骤进行说明。
脱羧后的反应混合物中存在的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的分离，是在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的等电点pH附近用有机溶剂和水的二相体系将N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)萃取到有机溶剂中去。各种N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的等电点多少有些不同，一般在pH4～5附近，在等电点的pH时N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的在水溶液中的溶解度最小。为了提高萃取效率，在等电点±2范围的pH条件下萃取较好，优选等电点±1的范围，更优选等电点±0.5的范围。萃取是在水相和有机相的二相体系中进行，使残留的氨基酸(1)或生成的无机盐等水溶性杂质转移到水相中从而除去，另一方面，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)转移到有机溶剂相中去。
萃取使用的有机溶剂是上述与水相形成2相的有机溶剂，一般，优选使用上述化合物(2)的合成反应中可以使用的水溶性低的有机溶剂。水溶性低的有机溶剂如前所述优选卤代烃、脂肪酸酯、酮类、醚类，从处理的容易与否、溶剂的安全性、溶剂的价格、作为溶剂对形成药理上可接受的盐是否有利、N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)较高的稳定化效果(抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)生成的效果)等角度考虑，其中优选脂肪酸酯，特别是醋酸酯，特别优选乙酸乙酯。
因此，本发明的化合物(2)的合成反应如果在水溶性低的有机溶剂和水的二相体系中进行，在脱羧的同时或在脱羧后与水相分离，可以得到由N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的合成反应中使用的该有机溶剂组成的溶剂。如果需要，可以用上述有机溶剂萃取回收残留在水相的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)。另外，如果需要可以用水洗涤得到的有机溶剂相。
通过该萃取、分离的操作，含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的水性溶液中水的含量如果调整为有机溶剂∶水的重量比是96∶4或水的比例更多，就可以抑制二氧代哌嗪衍生物(3)等副产物的产生。因此，副产物的产生如下述实施例8、10，至少可以抑制到1/2~1/3以下。不用说水的含量高的，与有机溶剂和水的重量比为96∶4时水所占的比例相比水所占的比例越高，其抑制效果越好。
上述萃取操作或洗涤操作虽然依赖于溶剂的种类或操作时间，但还要在溶剂的沸点以下且溶剂不结冰的温度范围内进行。特别的高温是不必要的，为了实用，一般在60℃以下溶剂不结冰的温度下进行，普通在50℃以下，优选40℃以下。为了使副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的生成最小化，上述操作在20℃以下优选10℃以下的低温度带进行一般是有利的。
但是，当N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)是水溶性很高的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)时，上述操作在高温度带进行，向有机溶剂相转移的效率非常高。例如，在水相和有机溶剂相的二相体系中N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的分配率有很大的温度依赖性，在20℃以上的温度区域有较高的有机溶剂相分配率，优选25℃以上，更优选30℃以上。这种在高温度带对有机溶剂相分配率的改善，对于特别是有机溶剂量少的场合或使用对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的萃取效率不一定好的有机溶剂(例如乙酸乙酯等醋酸酯类)的场合可以发挥较大的效果。
上述操作温度的上限由于依赖于连续萃取或分次萃取等操作方法，并没有特别的限定，没有必要使用特别的高温，从实用性考虑，一般在60℃以下，普通在50℃以下，优选40℃以下。
以前在萃取N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)时，由于其较高的水溶性，盐析效果的利用或大量萃取溶剂的使用等都是很费工夫的，但按照本发明不需要用大量盐饱和水相，也不需要用大量溶剂多次萃取，通过在上述温度条件下操作就可以简便而且有效的得到收率高、质量好的含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的有机溶剂溶液。
使用水溶性高的有机溶剂反应的场合，有机溶剂除去后替换成水溶性低的有机溶剂、用水洗净等同样的操作在同样的条件下进行。
另外，利用上述分配行为，通过在水溶性低的有机溶剂和水的二相体系中在低温条件下(一般低于20℃，优选低于10℃)操作，相反N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)可以有效的向水相转移，用有机溶剂将水相洗净，可以有效的从有机相中萃取出二氧代哌嗪衍生物(3)等水溶性低的杂质。这种场合下，优选使用从含有上述除去了水溶性杂质的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的有机溶剂溶液中将N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)萃取到水中的方法。
重要的是，如果含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的水溶性低的有机溶剂和水的二相体系在20℃以上的条件下进行分液，可以使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向该有机溶剂相转移；或者，如果在低于20℃的温度条件下分液，可以使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向该水相转移，因此可以分离N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。特别是上述有机溶剂是醋酸酯时，在处理容易与否、溶剂的安全性、N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的较高的稳定化效果方面较好。而且上述二相体系在20℃以上的温度下分液时，不必使用无机盐饱和水相就可以使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向有机溶剂相转移。
下面对在有水共存的条件下进行从含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应混合物、萃取液或洗涤液等中的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)制备其药理上可接受的盐的操作作出说明。
水的存在不仅有助于抑制由N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)生成二氧代哌嗪衍生物(3)的副反应的发生，而且有助于抑制由其药理上可接受的盐生成二氧代哌嗪衍生物(3)的副反应的发生。
也可以使用由其它方法制得的含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应混合物、萃取液或洗涤液制备其药理上可接受的盐。
该盐的形成和分离操作中，有机溶剂和水的重量比与上述反应、分离操作相同在96∶4～0∶100的范围内进行。因此，通过添加干燥剂或浓缩操作使含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的溶液脱水会导致副产物二氧代哌嗪衍生物(3)产生。
本发明中，通过从含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应后的反应混合物中用水溶性低的有机溶剂和水组成的二相体系如上所述将产物(2)萃取出来，可以在含有使之向任意一相转移并分离得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的介质中(该介质由重量比为96∶4～0∶100的有机溶剂和水组成)制备其药理上可接受的盐；也可以在用有机溶剂和水组成(有机溶剂∶水的重量比为96∶4～0∶100)的介质萃取或洗净含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应混合物后所得到的有水共存的有机溶剂相中，或者在用上述介质萃取或洗净含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应混合物后所得到的水相中，形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐；还可以使用由水溶性低的有机溶剂和水组成的二相体系的液体，在20℃以上的温度下分液使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向有机溶剂相中转移，或者在低于20℃的温度下分液使之向水相转移，在上述有机溶剂相中或水相中形成其药理上可接受的盐并加以分离。
在形成上述药理上可接受的盐时使用的溶剂原则上与化合物(2)的合成反应时是相同的。优选的溶剂种类或有机溶剂与水的量的比随使用的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的溶解性而有所不同。但大致来说，如果是反应说明中所述的溶剂就可以使用。另外，有机溶剂∶水的比例或产物(2)和水的摩尔比也与产物(2)的合成反应中相同。
上述药理上可接受的盐可以通过在水性溶液中将N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)和盐酸、硫酸或磷酸等无机酸，醋酸、马来酸、富马酸、酒石酸或枸橼酸等有机酸或者甘氨酸、苯丙氨酸等氨基酸混合而很容易的形成。其混合法没有特别的限制，例如在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的水性溶液中加入上述无机酸、有机酸或氨基酸的方法，在上述无机酸、有机酸或氨基酸的水性溶液中加入含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的水性溶液的方法等。
上述无机酸、有机酸、氨基酸的用量没有特别的限制，一般在没有能带来很坏影响的物质存在时，是相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)所必需的理论量左右即可，在对于N-(1(S)-乙氧羰基-3～苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)溶解度较高的溶剂中使用过剩量，会偏离形成盐的平衡，可以提高析出率。例如从经济性等方面考虑，使用理论量的0.9～2.5倍量是有利的，优选0.95～2.0倍量，更优选0.95～1.2倍量。
N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)含有异构体时，例如通式(2)中与乙氧羰基结合的碳原子是手性碳时，上述无机酸、有机酸或氨基酸可以使用大致相当于其碳原子为S构型具有较好的降压作用的异构体所必需的理论量，例如0.9～1.2倍量，优选0.95～1.1倍量。
上述药理上可接受的盐的制备如果是在实质上是水的介质中进行，由于抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)产生的效果非常高而且可以解决将对人体不好的有机溶剂带入到最终产品中的问题，故是优选的。但是，特别是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)为N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)～L-丙氨酰基-L-脯氨酸，其药理上可接受的盐为马来酸盐时，存在由于该马来酸盐在水中的溶解度在低温下大体上较高很难得到高收率，以及得到的结晶性状差，给过滤性、干燥性带来较坏的影响等工业规模生产上的问题。而且一直还没有满意的解决方法。
但是，通过添加盐析效果高的无机盐(特别是氯化钠、氯化钾等)和/或与之共存，或者成盐、析出晶体的过程在40～70℃的范围内进行，或者单独使用上述方法或组合使用上述方法，可以使这些问题较好的解决。
特别是，在实质上是水的介质中，从氨基酸(1)和N-(1(S)～乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐缩合得到的反应液制备药理上可接受的盐时，不需要重新添加无机盐，通过pH调节剂引起的无机盐的盐析效果可以提高药理上可接受的盐的产量。特别是使用反应浓度在10％(w/v)以上(优选20％(w/v)以上，更优选30％(w/v)以上)的高浓度条件下缩合后得到的反应液时，pH调节剂必然引起无机盐的浓度的增高，有望得到更高的盐析效果。
在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐(马来酸依那普利)的制备中，在大量溶解了由化合物(2)的合成反应产生的水溶性无机盐等的水性溶液中成盐时，对于该水性溶液N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸或马来酸的溶解度降低，马来酸盐的生成不完全导致收率降低，或者存在残留、混入不溶的那一部分马来酸的可能。另外，得到的结晶性状大体上都不好，对过滤性、干燥性也有不好的影响。因此，在马来酸盐生成、晶体析出的过程中无机盐的浓度不是过高这一点是很重要的。另外，由于成盐、析出晶体时无机盐浓度的上限值依赖于操作浓度、温度、方法及无机盐的种类等，不能统一规定，一般在15重量％以下实施较好，优选10重量％以下。
从上述的观点来看，为了更好的解决这些问题，可以采用在含有马来酸的水性溶液中逐次加入有无机盐共存的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的水性溶液的方法。按照该方法，出乎意料的可以不使用大量马来酸，且可以制得收率和质量都好的盐。按照该方法，由于成盐初期无机盐的浓度较低，而最终无机盐的浓度较高，使盐析效果增大，从而可以更好的提高晶体析出量。另外，虽然通常按照该方法可以使晶体充分析出，但在必要时重新添加无机盐可以进一步提高晶体析出量。此外，至于杂质的去除，N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(7)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)可以较好的除去，得到这些杂质含量较少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
对有无机盐共存的依那普利的水性溶液的添加时间没有特别的限制，一般全部加入的时间为1/4小时以上，一般1/3小时以上，优选1/2小时以上。使用的马来酸的量，为相对于依那普利0.9～3.0摩尔当量，优选0.95～2.0摩尔当量，更优选0.95～1.2摩尔当量。
在本发明中，由于制备上述药理上可接受的盐的操作温度与溶剂的种类、形成的盐的种类、操作方法有关，没有特别的限制，优选在40～70℃条件下实施，更优选在50～70℃特别是60℃左右实施。另外，在没有水共存的体系中加热会导致副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的产生，因此水的共存是非常重要的。在低温下成盐时，形成细微的晶体，成为泡状的浆液，流动性和过滤性较差，得到的晶体中含有的溶剂量较高很难干燥，故不是优选的。但是，如前所述，如果提高成盐温度这些问题可以很好的改善，同时也较易除去杂质，故是优选的。有利的提高成盐温度的方法，从可以减少成盐前依那普利的受热过程的角度考虑，优选在马来酸的水性溶液中逐次添加N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)的方法。另外，增加所使用的水性溶液中水的比例可以更好的抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的产生，因此是优选的。最后，在20℃以下，优选10℃以下冷却，可以增加晶体析出量。
特别是，在由N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸(依那普利)制备其马来酸盐的方法中，通过在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸和马来酸的水性溶液中添加氯化钠或氯化钾等无机盐和/或使之共存，可以提高N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐的晶体析出量。上述水性溶液优选由重量比为96∶4～0∶100的有机溶剂和水组成的介质，上述有机溶剂可以使用上述化合物(2)的合成反应中所使用的溶剂。水相对于依那普利的量与化合物(2)的场合相同即可。马来酸的量为相对于依那普利0.9～3.0摩尔当量，优选0.95～2.0摩尔当量，更优选0.95～1.2摩尔当量。
这样，得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐可以在需要时通过重结晶或再分散-洗净等方法进行精制。所谓再分散-洗净是指将晶体加入到介质中去在浆状条件下搅拌，通过过滤进行精制的方法。稳定化的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)盐可以产生一些副产物二氧代哌嗪衍生物(3)，可以通过在水中进行精制抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的产生。即，其精制操作时，水的存在可以抑制副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的产生。
另外，如上所述，在提高收率方面可以适当的添加无机盐，而且为了使浆液或结晶具有良好的性状可以提高重结晶或再分散-洗净的温度，如上所述，优选在40～70℃范围内实施，特别是在60℃左右实施。
按照这样操作，可以很好的减少N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)，得到这些杂质含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)。除去这些杂质的效果随精制方法或溶剂种类而有所不同，不能一概而论，如下实施例9所述杂质的量可以降低到1/10以下，优选降低到在所得到的盐中其含量可以忽视的水平。上述水性溶液优选由重量比为96∶4～0∶100的有机溶剂和水组成的介质。上述有机溶剂如上所述可以使用化合物(2)的合成反应中所使用的溶剂。
另外，在脱水后的溶液中操作一旦产生二氧代哌嗪衍生物(3)，即使在这之后使之与水共存也很难再生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及其药理上可接受的盐。
本发明最优选的实施方式之一是，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐的制备方法：在实质上是水的介质中在上述反应条件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐进行反应，不必从得到的含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应混合物萃取出产物(2)继续制备其药理上可接受的盐。
另一个是一种N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐的制备方法：在水溶性低的有机溶剂和水的混合系中或在实质上是水的介质中在上述特定反应条件下使氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·羧酸酐进行反应，通过从得到的反应混合物中将N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基氨基酸(2)萃取、分离出来，得到含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的水饱和有机溶剂相，之后制成其药理上可接受的盐。
这样得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的药理上可接受的盐可以使用离心分离、加压或减压过滤等方法将结晶分离、洗净，并在常压或减压条件下干燥。
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不仅限于这些实施例。
另外，HPLC分析在下述条件下进行。
柱      ：FINEPAK SIL C18-5(商品名，4.6mm×25cm，日本
          分光(株)制)
溶    剂：0.1M KH2PO4(pH2.8)/CH3CN(70∶30(体积比))
流    速：1.0ml/分
温    度：45℃
检测条件：UV210nm
实施例1
在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入乙酸乙酯20ml和水22ml，用30重量％的NaOH水溶液将pH值调整为10.5。内部温度控制在19-20℃，在搅拌条件下，用4小时缓慢滴加在乙酸乙酯156ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。滴加的过程中，加入30重量％的NaOH水溶液，始终保持混合物的pH值在10.5±0.5的范围内，同时保持内部温度为19-20℃，搅拌强度为1kW/m3。滴加结束后，在相同条件下，继续搅拌1小时。加热到内部温度为30℃，用35重量％的HCl将pH调整为4.5±0.2。在相同条件下，继续搅拌10分钟，完成脱羧。在30℃条件下分液得到有机相后，用20ml乙酸乙酯在30℃条件下萃取一次水相，混合所得到的有机相，用HPLC分析水饱和的有机相，结果得到含有14重量％的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的溶液。反应率是97％，萃取回收率是96％(均可用HPLC绝对标准曲线法算出。以下相同。)各副产物的产量分别为二氧代哌嗪衍生物(3)0.5重量％，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.5重量％。
再在内部温度为30℃的下搅拌，向该溶液中加入马来酸10.49g(90mmol)。在相同条件下，继续搅拌1小时后，经3小时将内部温度冷却到5℃，再继续搅拌2小时。用减压过滤的方法得到析出的晶体，用冷却到5℃的乙酸乙酯80ml洗涤晶体2次，将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐42.54g(86mmol)，其纯度为99％以上，二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐计算得到的收率是90％。
实施例2
在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入水40ml，用30重量％的NaOH水溶液将pH调整为10.5。调节内部温度为19-20℃，在搅拌的条件下，用6小时缓慢加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐晶体29.20g(96mmol)。添加过程中，滴加30重量％NaOH水溶液，始终维持反应混合物的pH为10.5±0.5，同时维持内部温度为19-20℃，搅拌强度为1.2kW/m3。添加结束后，相同条件下继续搅拌1小时。加热到内部温度为30℃，用35重量％的HCl将pH调整为4.2±0.2，然后，相同条件下，继续搅拌10分钟，完成脱羧。用HPLC分析反应混合物，结果得到含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸21重量％的溶液。反应率是97％，各种副产物的产量分别为：二氧代哌嗪衍生物(3)0.05重量％以下，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
在60℃条件下，用1小时向马来酸10.66g(92mmol)溶于水20ml中得到的溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的溶液。在相同条件下，继续搅拌1小时后，经3小时将内部温度冷却到5℃。再继续搅拌2小时，用减压过滤的方法得到析出的晶体，用冷却到0-3℃的水80ml迅速洗涤晶体3次。得到的晶体过滤性好、具有光泽、性状良好(在内部温度是30℃的条件下成盐时，形成泡状浆液，过滤性差，同时结晶性状微细)。将湿晶体真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐42.05g(85mmol)。纯度为99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下，按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐计算得到的收率是89％。
实施例3
在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入水22ml，再向此溶液中加入在乙酸乙酯176ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。调节内部温度为19-20℃，在搅拌条件下，用5小时加入30重量％的NaOH水溶液，始终维持反应混合物的pH在10.5±1.0的范围内，同时控制搅拌强度为1kW/m3。加热到内部温度为30℃，用35重量％的HCl将pH调整为4.5±0.2，然后在相同条件下，继续搅拌10分钟，完成脱羧。在30℃条件下分液得到有机相，再在30℃下用乙酸乙酯20ml萃取水相1次。混合有机相，在30℃条件下用体积为有机相体积5％的水洗涤1次。用HPLC分析水饱和的有机相，结果得到含N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸14重量％的溶液。反应率是96％，萃取率96％，各种副产物的产量分别为二氧代哌嗪衍生物(3)0.4重量％，羧酸衍生物(4)0.5重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
再在内部温度为30℃的条件下搅拌，在该溶液中加入马来酸10.25g(88mmol)溶解于水20ml中制成的溶液。在相同条件下，继续搅拌1小时后，经3小时将内部温度冷却到5℃，再继续搅拌2小时。用减压过滤法得到析出的晶体，然后用冷却到5℃的乙酸乙酯80ml洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐41.67g(85mmol)。纯度为99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05以下，按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐计算得到的收率是88％。
实施例4
向L-脯氨酸22.02g(191mmol)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)中加入水60ml。调节内部温度为19-20℃，在搅拌的条件下，用6小时加入30重量％的NaOH水溶液，始终维持反应混合物的pH为10.5±1.0，同时维持搅拌强度为0.9kW/m3。加热到内部温度为30℃，用35重量％的HCl调整pH在4.5±0.2之间。调整pH后，在相同条件下，继续搅拌10分钟，完成脱羧。用HPLC分析反应混合物，结果得到含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸18重量％的溶液。反应率是96％、各种副产物的产量分别为二氧代哌嗪衍生物(3)0.05重量％以下，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.7重量％。
在内部温度为30℃搅拌的条件下，向该溶液中加入马来酸21.09g(182mmol)溶解于水40ml中配制的溶液。在相同条件下，继续搅拌1小时后，经3小时将内部温度冷却到5℃，再继续搅拌2小时。过滤得到析出的晶体，并用冷却到0-3℃的水20ml迅速洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐41.29g(84mmol)。纯度为99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下，按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐计算得到的收率是87％。
实施例5
在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入水60ml，在搅拌条件下加入30重量％的NaOH水溶液25.47g(191mmol)。此时，溶液的pH值是12.9。调节内部温度为14-15℃，搅拌条件下，用30分钟加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)。添加结束后，30分钟内将反应液的pH调整为10附近，从此时开始计时用8小时，滴加30重量％的NaOH水溶液，始终维持反应混合物的pH在10.0±0.5的范围内，同时维持搅拌强度为0.9kW/m3完成反应。内部温度维持在15℃，用35重量％的HCl将pH调整为4.0±0.2。调整pH后，在相同条件下，继续搅拌10分钟，完成脱羧。用HPLC分析反应混合物，结果得到含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸18重量％的溶液。反应率是99％，各种副产物的产量分别为二氧代哌嗪衍生物(3)0.05重量％，羧酸衍生物(4)0.1重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
在内部温度为60℃搅拌条件下，用1小时向马来酸11.31g(97mmol)溶解于水20ml中配制的溶液中加入该含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的溶液。在相同条件下，继续搅拌1小时后，经3小时将内部温度冷却到5℃，再继续搅拌1小时。用过滤的方法得到析出的晶体，用冷却到0-3℃的水80ml迅速洗涤2次。得到的晶体滤过性好、具有光泽、性状良好(在内部温度为30℃的条件下成盐时，形成泡状浆液，滤过性差、呈细小的结晶状)。将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃，30→1mmHg)，从而得到了N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐42.52g(86mmol)。其纯度为99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐计算得到的收率是90％。
实施例6
在实施例1的基础上，在表1所示的各种溶剂体系中合成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸，考察各种溶剂的适用性。在各种溶剂体系中的反应率如表1所示。
表1
有机溶剂和水的相溶性     溶剂体系  反应率(％)
低  乙酸乙酯/水二氯甲烷/水甲基异丁基酮/水甲基异丙基酮/水      98969595
高  CH3CN/水THF/水      9596
-  水      97
实施例7
在实施例1的基础上，将pH改变为表2所示的pH，合成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸，考察pH的影响。各种pH的反应率及二氧代哌嗪衍生物(3)、N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸(羧酸衍生物(4))及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(ALE(5))的产量(重量％)如表2所示。另外，pH的调节是在±1.0的范围内进行的。
表2
   pH   反应率(％)  二氧代哌嗪衍生物(3)的产量(重量％)  羧酸衍生物(4)的产量(重量％)  ALE(5)的产量(重量％)
  8.0    84       0.3      0.0     9.5
  9.0    95       0.4      0.0     4.2
 10.5    98       0.5      0.4     0.6
 12.0    95       0.5      1.5     0.3
 13.0    90       0.4      5.5     0.2
实施例8
在实施例1的基础上，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的乙酸乙酯溶液。用饱和食盐水30ml洗涤该有机相129.40g2次，再用硫酸镁脱水。将溶剂浓缩后真空干燥，得到油状的反应产物。将其用含有表3所示水份量的乙酸乙酯或水溶解，使之成为浓度为约13重量％的溶液，加热至30℃，搅拌6小时。用HPLC分析二氧代哌嗪衍生物(3)的产量，考察水分量和二氧代哌嗪衍生物(3)对时间的平均增加量的关系。结果如表3所示。另外，表3中的摩尔比是指相对于1摩尔N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的水的摩尔数。
表3
  水分量(重量％)   摩尔比 相对于时间的平均增加量(重量％/时间)
    0.1      0.10.4      0.61.1      1.62.1      3.13.8      6.15.1      8.2100      160            2.852.061.320.990.480.390.02
实施例9
在实施例1的基础上，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐。在其中加入含有0.1％水的乙酸乙酯或水，使浓度变为16重量％，加热至60℃，搅拌6小时。用HPLC分析二氧代哌嗪衍生物(3)的产量，考察水分量和二氧代哌嗪衍生物(3)对时间的平均增加量的关系。结果如表4所示。
表4
          溶剂 相对于时间的平均增加量(重量％/时间)
 含有0.1％水的乙酸乙酯水           0.550.06
实施例10
在1，2，3，4-四氢异喹啉-3-羧酸5.00g(28.2mmol)中加入乙酸乙酯20ml和水10ml、用30重量％的NaOH水溶液将pH调整为10.5。调节内部温度为20℃，搅拌的条件下，用5小时缓慢加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐晶体4.31g(14.1mmol)。添加过程中，滴加30重量％NaOH水溶液，始终维持反应混合物的pH在10.5±1.0之间，同时控制内部温度为20℃，搅拌强度为1.3kW/m3。添加结束后，在相同条件下，继续搅拌2小时。冷却至5℃，用35重量％的HCl调节pH在4.5±0.2的范围内，然后在相同条件下，继续搅拌10分钟，从而完成脱羧。减压过滤法除去析出物，5℃下分液得到有机相，再在10℃条件下用乙酸乙酯20ml萃取水相1次。混合有机相，在5℃条件下用有机相5％体积的水洗涤3次。减压浓缩有机相，得到油状物6.43g。用含有表5所示水份量的乙酸乙酯溶解油状物，使之成为约12重量％的溶液，将得到的溶液在10℃条件下搅拌6小时。用HPLC分析二氧代哌嗪衍生物(3)的产量，考察水分量和二氧代哌嗪衍生物(3)相对于时间的的平均增加量的关系。结果如表5所示。
表5
  水份量(重量％)  相对于时间的平均增加量(重量％/时间)
    0.1          5.3
    1.0          2.2
    2.1          1.7
    3.8          1.3
实施例11
在实施例1的基础上，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的乙酸乙酯溶液。向此乙酸乙酯溶液50ml中加入10％体积(相对于乙酸乙酯)的水。在表6所示的温度下搅拌10分钟，静置10分钟后分液。用HPLC分析水饱和有机相中N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的量，考察温度和有机相中分配率的关系。结果如表6所示。
表6
 温度(℃) 有机相中的分配率(％)
     5         26
    10         35
    20         57
    25         72
    30         88
    40         94
实施例12
在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入乙酸乙酯20ml和水22ml，用30重量％的NaOH水溶液将pH调整为10.5。将内部温度调节为19-20℃，搅拌条件下，用4小时缓慢滴加在乙酸乙酯156ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。滴加过程中，加入30重量％的Na0H水溶液，始终保持反应混合物的pH在10.5±1.0的范围内，同时保持内部温度为19-20℃，搅拌强度为0.7kW/m3。滴加结束后，在相同条件下，继续搅拌1小时。加热到内部温度为30℃，用35重量％的HCl将pH调整为4.5±0.2。然后在相同条件下，继续搅拌10分钟，完成脱羧。30℃下分液得到有机相后，在30℃条件下用乙酸乙酯20ml萃取水相1次。混合有机相，冷却到0-3℃，用水250ml逆萃取。反应率是98％，萃取回收率是94％。各副产物的产量分别为二氧代哌嗪衍生物(3)0.3重量％，羧酸衍生物(4)0.6重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.4重量％。
加热得到的12重量％N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的水溶液使内部温度达到30℃，搅拌条件下，向该溶液中加入马来酸10.73g(93mmol)。在相同条件下，继续搅拌1小时后，经3小时将内部温度冷却为5℃，加入NaCl62.05g。再继续搅拌2小时，用减压过滤的方法得到析出的晶体，用冷却到0-3℃的水80ml迅速洗涤3次，将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐40.35g(82mmol)。纯度为99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐计算得到的收率是86％。
实施例13
在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入乙酸乙酯20ml和水22ml，用30重量％的NaOH水溶液将pH调整为10.5。调节内部温度为19-20℃，在搅拌的条件下，用4小时缓慢滴加在乙酸乙酯156ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。滴加过程中，加入30重量％的NaOH水溶液，始终保持反应混合物的pH在10.5±0.5的范围内，同时保持内部温度为19～20℃，搅拌强度为0.5kW/m3。滴加结束后，在相同条件下，继续搅拌1小时。加热到内部温度为30℃，用35重量％的HCl将pH调整为4.5±0.2。在相同条件下，继续搅拌10分钟，完成脱羧。反应率是98％，各副产物的产量为二氧代哌嗪衍生物(3)0.5重量％，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
在内部温度30℃条件下搅拌该两相溶液，加入马来酸10.88g(94mmol)。在相同条件下，继续搅拌1小时后，经3小时将内部温度冷却为5℃，再继续搅拌2小时。用减压过滤的方法得到析出的晶体，再用冷却到0-3℃的水80ml洗涤1次，冷却到5℃的乙酸乙酯80ml洗涤1次，将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐41.54g(84mmol)。纯度在99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐计算得到的收率是86％。
实施例14
在L-脯氨酸22.02g(191mmol)中加入二氯甲烷20ml和水22ml，用30重量％的NaOH水溶液将pH调整为10.5。调节内部温度为19-20℃，在搅拌的条件下，用4小时缓慢滴加在乙酸乙酯156ml中含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐29.20g(96mmol)的溶液。滴加的过程中，加入30重量％的NaOH水溶液，始终保持反应混合物的pH值在10.5±1.0范围内，同时保持内部温度为19～20℃，搅拌强度为1kW/m3。滴加结束后，在相同条件下，继续搅拌1小时。加热到内部温度为30℃，用35重量％的HCl将pH调整为4.5±0.2。在相同条件下，继续搅拌10分钟，完成脱羧。在25℃条件下分液得到有机相后，在25℃条件下用二氯甲烷20ml萃取水相1次。混合得到的有机相，在25℃条件下用有机相体积5％的水洗涤1次。用HPLC分析水饱和有机相，结果得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸10重量％的溶液。反应率是97％，萃取率是99％，各副产物的产量为二氧代哌嗪衍生物(3)0.6重量％，羧酸衍生物(4)0.5重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.5重量％。
在内部温度30℃条件下搅拌，并向该溶液中加入马来酸10.87g(94mmol)。在相同条件下，继续搅拌1小时后，经3小时将内部温度冷却为5℃，再继续搅拌2小时。减压过滤得到析出的晶体，再用冷却到5℃的二氯甲烷80ml洗涤1次，将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐43.41g(88mmol)。纯度在99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐计算得到的收率是92％。
实施例15
在实施例2的基础上，用30％的KOH水溶液替代30％的NaOH水溶液，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸。反应率是96％，各副产物的产量为二氧代哌嗪衍生物(3)0.05重量％以下，羧酸衍生物(4)0.4重量％，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)0.6重量％。
再在实施例2的基础上，将马来酸的用量从10.66g(92mmol)增加到13.85(119mmol)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐。纯度在99％以上。二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量均在0.05重量％以下。按N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐计算得到的收率是90％。
实施例16
除了省略NaCl的加入以外，按照实施例12得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐。与实施例12比较，考察NaCl的盐析效果。结果如表7所示。表7中的晶体收率是析出的马来酸盐对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的比例(用摩尔换算)。
表7
        溶剂  晶体收率(％)
水溶液水溶液+NaCl(实施例12)       8393
实施例17
在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)3.0重量％的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐20.0g(40.6mmol)中加入300ml水，将此混合物加热到60℃，使之溶解。搅拌的条件下，经4小时冷却到5℃，加入NaCl38g，再继续搅拌1小时，过滤得到析出物。用冷却到0-3℃的水100ml洗涤2次。得到的晶体过滤性好、具有光泽、性状良好。将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐17.2g(34.9mmol)。纯度在99％以上。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量在0.05重量％以下。操作过程中没有发现副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的生成。
实施例18
在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)3.0重量％的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐20.0g(40.6mmol)中加入300ml水，将此混合物加热到30℃。搅拌的条件下，经4小时冷却到5℃，加入NaCl38g，再继续搅拌1小时，过滤得到析出物。用冷却到0-3℃的水100ml洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐17.2g(34.9mmol)。纯度在99％以上。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量在0.05重量％以下，操作过程中确认没有副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的生成。
实施例19
在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)3.0重量％的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐20.0g(40.6mmol)中加入300ml水，搅拌此混合物，5℃下保存4小时，加入NaCl38g，再继续搅拌1小时，过滤得到析出物。用冷却到0-3℃的水100ml洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20-50℃、30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的马来酸盐17.2g(34.9mmol)。纯度在99％以上。N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)的含量在0.05重量％以下，操作过程中确认没有副产物二氧代哌嗪衍生物(3)的生成。
比较例1
在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的二氧代哌嗪衍生物(6)10.0g(27.9mmol)中加入乙酸乙酯50ml和水50ml，60℃下搅拌8小时后，未发现生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸。
按照本发明，可以高质量、高收率而且经济地、简便有利地制造出N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-氨基酸及其药理上可接受的盐。
具体来说，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-氨基酸(2)合成反应以及到其药理上可接受的盐的形成反应，必要时取出盐的一系列操作都是在水性溶液中进行的，由于抑制了副反应生成二氧代哌嗪衍生物(3)，因而可以提高化合物(2)的收率。另外，由于在本发明中上述一系列操作是在同一溶剂中进行的，不需要进行溶剂交换，从而使操作可以更简便地进行。
另外，由于化合物(2)的生成反应是在特定条件下进行的，可以得到二氧代哌嗪衍生物(3)、羧酸衍生物(4)及N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸(5)含量少的化合物(2)。
另外，由于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸-L-脯氨酸的萃取、分离的操作是在特定温度条件下进行的，可以有效地进行分离。

Claims (48)

1.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸在药理上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在通式(1)：式中基团
Figure C9880102300022
选自
Figure C9880102300024
和 所表示的氨基酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐在碱性条件下缩合后，在中性至酸性条件下使生成的氨基甲酸衍生物脱羧形成通式(2)：式中基团
Figure C9880102300032
如前所述所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸，进而生成其药理上可接受的盐的方法中，通过在水性溶液中进行上述反应以及到生成药理上可接受的盐的一系列操作或上述反应以及到取出药理上可接受的盐的一系列操作，从而抑制副产物通式(3)：
Figure C9880102300033
式中基团
Figure C9880102300034
如前所述所表示的二氧代哌嗪衍生物的产生。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的生成反应中，在含有氨基酸(1)及必要时含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐渐加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂，使该水性溶液的pH维持在9～12范围内进行缩合后，通过脱羧得到通式(3)：
Figure C9880102300041
式中基团 如前所述所表示的二氧代哌嗪衍生物、通式(4)：式中基团
Figure C9880102300044
如前所述所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸及式(5)：
Figure C9880102300045
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含有量较少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)。
3.根据权利要求2所述的制备方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂用1/4小时以上逐渐加入。
4.根据权利要求1、2或3所述的制备方法，相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐，氨基酸(1)的用量为2摩尔当量以上。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的生成反应中，在含有相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩尔当量以上形成碱性盐的氨基酸(1)的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐开始反应，当水性溶液的pH达到9～12的范围时逐渐加入碱性pH调节剂，始终维持pH在9～12范围内进行缩合后，通过脱羧得到通式(3)：
Figure C9880102300051
式中基团
Figure C9880102300052
如前所述所表示的二氧代哌嗪衍生物、通式(4)：式中基团 如前所述所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸及式(5)：
Figure C9880102300055
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含有量较少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)。
6.根据权利要求2或5所述的制备方法，pH9～12的水性溶液的pH维持在pH10.5±1.0的范围内。
7.根据权利要求1、2、3或5或5所述的制备方法，水性溶液中有机溶剂与水的重量比为96∶4～0∶100。
8.根据权利要求7所述的制备方法，有机溶剂是水溶性低的有机溶剂。
9.根据权利要求7所述的制备方法，有机溶剂选自卤代烃类、脂肪酸酯类、酮类基醚类中的至少一种。
10.根据权利要求2、3或5所述的制备方法，氨基酸(1)和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的缩合反应是在搅拌强度0.1kW/m3以上通过搅拌、混合进行的。
11.根据权利要求1、2、3或5中任意一项所述的制备方法，将存在于反应后的反应混合物中的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)置于由水溶性低的有机溶剂和水组成的二相体系中，使之向任意一方转移，分离得到N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)，在含有该N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸的介质中形成其药理上可接受的盐，该介质由有机溶剂和水组成，其重量比为96∶4～0∶100。
12.根据权利要求1、2、3或5所述的制备方法，在生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及形成其药理上可接受的盐的操作中，从反应以及到形成药理上可接受的盐的一系列操作或反应以及到取出药理上可接受的盐的一系列操作实质上都是在水中进行的。
13.根据权利要求1、2、3或5中任意一项所述的制备方法，氨基酸(1)是L-脯氨酸，得到的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
14.根据权利要求13所述的制备方法，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向水溶性低的有机溶剂和水组成的二相体系的液体在20℃以上的温度下分液形成的该有机溶剂相中或在比20℃低的温度下分液形成的该水相中转移，在该有机溶剂相或该水相中形成其药理上可接受的盐，必要时取出。
15.根据权利要求13所述的制备方法，药理上可接受的盐是马来酸盐。
16.根据权利要求15所述的制备方法，形成盐、析出晶体的过程实质上是在有无机盐共存的水系中进行的。
17.根据权利要求15所述的制备方法，通过在含有马来酸的水性溶液中逐渐加入含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的水性溶液，形成该马来酸盐。
18.根据权利要求15所述的制备方法，形成盐、析出晶体的过程在40～70℃条件下进行。
19.根据权利要求1、2、3或5中任意一项所述的制备方法，从生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应到形成其药理上可接受的盐的一系列操作或从反应到取出其药理上可接受的盐的一系列操作中，存在相对于生成的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)等摩尔当量以上的水。
20.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐的制备方法，是在含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及马来酸的水性溶液中形成盐、析出晶体的过程实质上是在水系中进行的，在无机盐共存和/或40～70℃条件下实施。
21.根据权利要求20所述的制备方法，使用生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸后的反应混合物。
22.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐的制备方法，其特征在于，由通式(2)：式中基团
Figure C9880102300082
选自
Figure C9880102300091
和 所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸生成后反应混合物中的该N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)形成其药理上可接受的盐以及必要时取出药理上可接受的盐的方法中，通过在由有机溶剂和水组成且水的含量多于其重量比96∶4的介质中操作，可以抑制副产物通式(3)：
Figure C9880102300094
式中基团 如前所述所表示的二氧代哌嗪衍生物的产生。
23.根据权利要求22所述的制备方法，将含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的反应混合物萃取或洗净所得的有水共存的有机溶剂相中形成其药理上可接受的盐，必要时取出药理上可接受的盐。
24.根据权利要求22或23所述的制备方法，形成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)药理上可接受的盐以及必要时取出的操作中，存在相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)的等摩尔量以上的水。
25.根据权利要求22或23所述的制备方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)是N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
26.根据权利要求22或23所述的制备方法，药理上可接受的盐是马来酸盐。
27.根据权利要求22或23所述的制备方法，形成盐、析出晶体的过程是在40～70℃条件下进行的。
28.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的分离方法，其特征在于，含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的水溶性低的有机溶剂和水的二相体系在20℃以上的温度下分液，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向该有机溶剂相转移，或者在比20℃低的温度下分液，使N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向该水相转移。
29.根据权利要求28所述的分离方法，有机溶剂是乙酸乙酯。
30.根据权利要求28或29所述的分离方法，在N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸向该有机溶剂相转移的方法中，水相不用无机盐饱和，使之转移。
31.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，在由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的方法中，在含有L-脯氨酸以及必要时含有N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的水性溶液中逐渐加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂，始终维持该水性溶液的pH在9～12范围内缩合后，通过在中性至酸性条件下脱羧，得到其中式(6)：
带有*的手性碳全部是S构型所表示的二氧代哌嗪衍生物、式(7)：
带有*的手性碳全部是S构型所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及式(5)：所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸的含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
32.根据权利要求31所述的制备方法，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐和/或碱性pH调节剂用1/4小时以上时间加入。
33.根据权利要求31或32所述的制备方法，使用相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩尔当量以上的L-脯氨酸。
34.根据权利要求31或32所述的制备方法，水性溶液由重量比为96∶4～0∶100的有机溶剂和水组成。
35.根据权利要求31或32所述的制备方法，在L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的反应中，是在搅拌强度0.1kW/m3以上条件下搅拌、混合的。
36.根据权利要求34所述的制备方法，有机溶剂选自卤代烃类、脂肪酸酯类、酮类及醚类至少一种。
37.根据权利要求31或32所述的制备方法，上述N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的生成反应实质上是在水中进行的。
38.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的制备方法，其特征在于，在由L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐生成N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的反应中，在含有相对于N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐2摩尔当量以上形成碱性盐的L-脯氨酸的水性溶液中加入N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐开始反应，当该水性溶液的pH达到9～12范围内逐渐加入碱性pH调节剂，始终维持pH在9～12范围缩合后，通过在中性至酸性条件下脱羧得到式(6)：
带有*的手性碳全部是S构型所表示的二氧代哌嗪衍生物、式(7)：
Figure C9880102300132
带有*的手性碳全部是S构型所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及式(5)：所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸。
39.根据权利要求38所述的制备方法，水性溶液由重量比为96∶4～0∶100的有机溶剂和水组成。
40.根据权利要求38或39所述的制备方法，在L-脯氨酸和N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸·N-羧酸酐的反应中，是在搅拌强度0.1kW/m3以上条件下搅拌、混合的。
41.根据权利要求39所述的制备方法，有机溶剂选自卤代烃类、脂肪酸酯类、酮类及醚类至少一种。
42.根据权利要求38或39所述的制备方法，上述N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的生成反应实质上是在水中进行的。
43.通式(2)所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸药理上可接受的盐的精制方法：
Figure C9880102300141
式中基团 选自
Figure C9880102300143
Figure C9880102300151
Figure C9880102300152
和
Figure C9880102300153
其特征在于，通过在水性溶液中精制，在抑制副产物通式(3)：
Figure C9880102300154
式中基团 如前所述所表示的二氧代哌嗪衍生物的产生同时，得到通式(4)：式中基团
Figure C9880102300157
如前所述所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸及式(5)：
Figure C9880102300158
所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-氨基酸(2)及其药理上可接受的盐。
44.根据权利要求43所述的精制方法，水性溶液由与有机溶剂和水的重量比为96∶4的介质相比含水多的介质组成。
45.根据权利要求43或44所述的精制方法，药理上可接受的盐的精制是在40～70℃条件下进行的。
46.根据权利要求43或44所述的精制方法，精制方法是重结晶或再分散-洗净。
47.N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐的精制方法，其特征在于，N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐的精制实质上是在水中进行的，通过在无机盐共存和/或40～70℃条件下精制该马来酸盐，在抑制副产物式(6)：
Figure C9880102300161
带有*的手性碳全部是S构型所表示的二氧代哌嗪衍生物产生的同时，得到式(7)：
带有*的手性碳全部是S构型所表示的N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸及式(5)：所表示的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰基-L-脯氨酸的马来酸盐。
48.根据权利要求47所述的精制方法，精制方法是重结晶或再分散-洗净。
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