[go: up one dir, main page]

CN1034366A - 非肽的血管紧张肽原酶抑制剂 - Google Patents

非肽的血管紧张肽原酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN1034366A
CN1034366A CN88108575A CN88108575A CN1034366A CN 1034366 A CN1034366 A CN 1034366A CN 88108575 A CN88108575 A CN 88108575A CN 88108575 A CN88108575 A CN 88108575A CN 1034366 A CN1034366 A CN 1034366A
Authority
CN
China
Prior art keywords
milligrams
alkyl
cyclohexyl
mmole
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN88108575A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1025676C (zh
Inventor
罗伯特·路易·罗萨蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1034366A publication Critical patent/CN1034366A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1025676C publication Critical patent/CN1025676C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

简单酰胺类及其衍生物，它们可用来抑制血管紧 张肽原酶对血管紧张肽原的裂解作用。

Description

本发明涉及用作抗高血压药的新的简单的酰胺类及其衍生物。
分子量约为40，000的蛋白水解酶血管紧张肽原酶是由肾脏产生并被分泌到血液中去的。已知它有在体内裂解天然存在的血浆糖蛋白血管紧张肽原的活性，对于人体的血管紧张肽原，裂解发生在血管紧张肽原N端的亮氨酸（第10）和缬氨酸（第11）氨基酸残基之间的键上：
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-
1    2    3    4    5    6    7    8    9    10    11
Ile-His-Ser-Glu-
12    13    14    15
由上述血管紧张肽原酶的裂解反应生成的循环的N端十肽（血管紧张肽Ⅰ），随后被身体破坏成为称作血管紧张肽Ⅱ的八肽，血管紧张肽Ⅱ已知是一种有效的升压物质，即，它能诱导血压显著增加，并据信因导致血管收缩并从肾上腺释放保钠的激素醛固酮而起作用。这样，血管紧张肽原酶-血管紧张肽原体系就意味着在某些形式的高血压和充血性心力衰竭中成为一个诱发的因素。
为减轻血管紧张肽原酶-血管紧张肽原体系作用的不利影响，一种方法是使用能抑制血管紧张肽原酶引起的血管紧张肽原裂解反应的物质。已知有很多这类物质，包括抗血管紧张肽原酶抗体，抑胃肽和天然存在的磷酯化合物，欧洲专利申请NO.45，665（1982年2月2日发表）公开了一系列抑制心管紧张肽原酶的多肽衍生物，其表达式为：
X-Y-Pro-Phe-His-A-B-Z-W
其中x可以是氢或-氨基保护基，y可以是不存在的，B是一亲酯的氨基酸残基，Z是一个芳香族氨基酸残基，W可为羟基，除别的以外，A可以是：
Figure 881085758_IMG5
并且R1和R2各自是一个亲酯的或芳香族的侧链，根据这个公开的专利申请提出的定义，不能认为A或Z中的任一个可以是Statine，或B可以是赖氨酸。
欧洲专利申请NO.77028A（1983年4月20日发表）公开了一系列抑制血管紧张肽原酶的、具有非末端的Statine或Stati-ne衍生物残基的多肽化合物，它们这一系列中包括有苯丙氨酸-组氨酸-Statine顺序的化合物。
欧洲专利申请132，304A也公开了作为可抑制血管紧张肽原酶的抗高血压药的含Statine多肽类的应用。欧洲专利申请114，993A公开了含有Cyclo    Statine的多肽，它作为可抑制血管紧张肽原酶的抗高血压药。
用作抗高血压药的简单酰胺血管紧张肽原酶抑制剂，具有如下的结构式：
Figure 881085758_IMG6
或其药理上可接受的盐，其中HET为：
Figure 881085758_IMG7
或者下式所示基团
Figure 881085758_IMG8
其中X是猓–1-C3）烷基，（C1-C3）烷氧基，氟，氯，溴，或氰基;Y是氢，（C1-C3）烷基，（C1-C3）烷氧基，氟或氯;R4是氢或（C1-C3）烷基，n是0到2的一个整数，R1是（C6-C8）环烷基，或异丙基;R2是（C3-C5）烷基，苯基，丙烯基，二甲基乙烯基，卤代乙烯基，羟基（C1-C3）烷基，或氨基（C1-C4）烷基，R3是（C1-C6）烷基或吗啉代乙基。
这组化合物中较好的是其中HET是：
Figure 881085758_IMG9
R1是环己基，R3是甲基。尤其好的是这些化合物：其中x是5-氯代基，Y是氢，R4是氢，n是0，R3是异丙基或是-C（Cl）＝CH2，且其中X和Y是氢，R4是甲基，n是0及R2是异丙基
第二组较好的化合物，其中HET是
R1是环己基，R3是甲基。特别好的化合物，其中X是5-氯代基，Y是氢，R4是氢，n是0及R2是-CH（OH）CH3
第三组较好的化合物的结构式如下：
其中R1是环己基，R2是甲基乙烯基，尤其好的化合物是其中X为5-氯代基，Y是氢，R4是氢，n是0，R2是-CH＝CHCH3及R3是吗啉代乙基。
本发明也包括治疗哺乳动物高血压的方法，此方法包括给所说的哺乳动物使用抗高血压有效量的本发明化合物，还包括含有本发明化合物及一种载体的药物组合物。
前已指出，本发明包括生物活性化合物的可药用的盐。这些盐在所用剂量时是非毒性的。因为本发明化合物可含有碱性基团，形成酸加成盐是可能的。可药用的酸加成盐包括如氢氯化物，氢溴化物，氢碘化物，硫酸盐，酸式硫酸盐，磷酸盐，酸式磷酸盐，乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲磺酸盐，富马酸盐，柠檬酸盐，酸式柠檬酸盐，酒石酸盐，酸式酒石酸盐，琥珀酸盐，葡糖酸盐，蔗糖盐等。
本发明化合物在哺乳动物体内，包括在人体内显示出抗高血压的活性。由于它们的抑制血管紧张肽原被血管紧张肽原酶裂解的能力，至少产生出这种活性的基本部分。虽然我们不想为下述的机制理论所限制，似乎本发明化合物抑制血管紧张肽原酶的活性的机制在于它们选择性地（与血管紧张肽原相比）与血管紧张肽原酶结合。本发明化合物显示出对血管紧张肽原酶有选择性的酶抑制活性。由于其分子量低，它们在水性介质中显示出有利的溶解特性及比较好的吸收性能，这就使得口服用药易实行，并可按照工业生产上可以实行的成本进行合成。本发明的化合物也可用于充血性心力衰竭。
本发明化合物可用本领域熟练人员已知的方法来制备。用在技术上周知的偶合方法使杂环酸与必要的氨基内酯偶合而得到酰胺。在这一具体的化合物系列中，用碳化二亚胺和N-羟基苯并三唑以生成杂环酸活泼酯是最可取的，当然，使用许多种用来制备活泼酯的化合物中的任一种都可以。使必要的酸与合适的氨基内酯偶合的第二个较好的方法是用氰基磷酸二乙基酯，这一试剂用在酰胺的合成中也是众所周知的。
随着适当的杂环酸与氨基内酯的偶合，内酯与胺反应，产生所希望的羟基-酰胺，该羟基-酰胺具有必要的和希望的立体化学结构，使得这些化合物具有抗高血压活性。
在此叙述了合成这些化合物用的起始试剂，它们也可按文献提供的方法制备。EPO申请86，305，995.2〔公告0212903（A2）〕叙述了用类似于在这里提到的氨基内酯制备多肽的方法。而且，有几种杂环酸在市场上是可以买到的。
这些化合物通过对血管紧张肽原酶的抑制作用而用作抗高血压药的性能可为下述的体外试验所表明：
在体外对血管紧张肽原酶裂解血管紧张肽原的活性的抑制作用
从实验室全体健康的人员获得血浆。集中并冷冻储藏直至须用时为止。使用前，将一定量的上述血浆解冻并离心，上清液与蛋白酶抑制剂相混合，并缓冲到pH7.4。将血管紧张肽原酶抑制剂按不同浓度加入到等分的各份血浆上清液中，产生的混合物（310微升）在37℃与无血管紧张肽原酶抑制剂的对照混合物培养3小时。培养以后，混合物在冰水中骤冷，并各自用血管紧张肽Ⅰ抗体对血管紧张肽Ⅰ作试验。将在血管紧张肽原酶抑制剂存在下产生的血管紧张肽Ⅰ与不存在上述抑制剂时产生的进行比较，并计算抑制作用百分率。从用几个不同浓度的抑制剂进行重复培养而得到的数据，计算出各种抑制剂为产生对血管紧张肽原酶裂解血管紧张肽的活性的50%抑制作用所需的抑制剂在培养混合物中的浓度（即抑制剂的IC50）。
在骤冷的培养混合物中的血管紧张肽Ⅰ用放射免疫测定法进行试验，使用了血管紧张肽原酶放射免疫测定药盒的组份，由BectonDickinson    and    Co.（Orangeburg，N.Y.）提供。此放射免疫测定法基于为Haber等人所发展的方法，J.Clin.Endocrinol.29    1349-1355页（1969）。
本发明的化合物可以作为抗高血压药用，或以口服或以肠胃道外路线给药。出于病人方便和舒适的原因，以口服给药较好。一般讲，这些抗高血压的化合物通常以口服给药，剂量范围从约0.1毫克到约20毫克/公斤体重·天，肠胃道外给药剂量从0.1毫克到约5毫克/公斤体重·天。根据所处理的对象的条件和使用的具体化合物，将必要地作一些改变。典型地，以低的日剂量着手用药，如果必要，仅仅由医生来增加它的用量。应注意，这些化合物可以和可药用的载体相结合的方式用前述的任何一种途径给药，并且可以单一的和多次的剂量给药。
本发明的新化合物可以很多种不同剂量形式口服，即，它们可与可药用的各种惰性载体一起加工成片剂，胶囊，菱形锭状，园形药锭，硬糖块，粉末，喷雾剂，水悬剂，酏剂，糖浆，以及类似物。这些载体包括固体稀释剂或填料，无菌水介质及各种非毒性有机溶剂，等等。而且，这种口服的药物制剂可以用为此目的通常使用的各种试剂适当地甜化和矫味。一般讲，存在于这样的口服剂量形式的本发明化合物的浓度约为总组份重量的0.5%到90%，从量上讲，足以提供所要求的单位剂量。
为了口服目的，药片含有各种赋形剂，如柠檬酸钠，碳酸钙和磷酸钙可与各种崩解剂如淀粉，最好是土豆或木薯淀粉，藻酸，某些复杂的硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明胶，阿拉伯树胶等一起使用。此外，为了压片，润滑剂如硬酯酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石粉常常是很有用的。相似类型的固体组份也可以在软的或硬填充的明胶胶囊里用作填充剂。在这里最好的物质也包括乳糖或奶糖及高分子量的聚乙二醇。若为了口服用的水悬液或酏剂，其中的基本活性成份可与各种甜味剂或矫味剂，颜料或染料相结合，如果需要，也可与乳化剂或悬浮剂以及稀释剂如水，乙醇，丙二醇，甘油及它们的各种类似结合物相结合。
本发明的化合物在高血压及充血性心力衰竭的诊断方面也是有用的。
下面的例子说明了本发明，但不限制本发明。
例1
2R，4S，5S-6-环己基-5-（5′-氯吲哚-2′-基-羰基氨基）-4-羟基-2-（2′-氯-2′-丙烯基）-N-甲基己酰胺（HET＝5-氯吲哚-2-基;R1＝环己基，R2＝-C（Cl）＝CH2，和R3＝CH3
1A.2R，4S，5S-6环己基-5-（5′-氯吲哚-2′-基-羰基氨基）-2-（2′-氯-2′-丙烯基）-γ-己内酯。
在0℃的25毫升二氯甲烷中加入165.5毫克（0.5毫摩尔）2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-2-（2′-氯-2′-丙烯基）-γ-己内酯盐酸盐，50.6毫克（0.5毫摩尔N-甲基吗啉、97.8毫克（0.5毫摩尔）5-氯吲哚-2-羧酸，67.5毫克（0.5毫摩尔）-N-羟基苯并三唑及103毫克（0.5毫摩尔）二环己基碳化二亚胺，生成的反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，滤液浓缩至干，残渣在醋酸乙酯中重新溶解，用水、饱和碳酸氢钠溶液及盐水连续洗涤，并用硫酸镁干燥。除去溶剂，残渣280毫克，用硅胶作色层分离，用氯仿作洗脱剂，得226毫克所要产品。
1B.2R，4S，5S-6-环己基-5-（5′-氯吲哚-2′-基-羰基氨基）-4-羟基-2-（2′-氯-2′-丙烯基）-N-甲基己酰胺。
将例1A的226毫克产品在10毫升甲醇中的溶液用甲胺气体饱和，反应混合物在室温下放置1.5小时，反应物浓缩至干，残渣用乙醚研磨，得155毫克所要产品。
核磁共振（CD3OD）表明吸收在2.7（3H，s），5.15（2H，m）及7.0-8.0（4H，m）ppm。
例2
使用例1A-1B的流程，用适宜的起始试剂，制备了下述化合物：
Figure 881085758_IMG12
NMR（60MHz）
X Y R1R2R3delta（CD3OD）
5-Cl H C6H11i-C3H7CH30.95（9H，d，J＝5Hz），
2.7（3H，s），7.0-8.0
（4H，m）
5-Cl H C6H11
Figure 881085758_IMG13
CH31.65（3H，s），2.7
3H，s），4.65（2H，m），
7.0-8.0（4H，m）
NMR（60MHz）
X Y R1R2R3delta（CD3OD）
5-Cl H C6H11-CH＝CH2CH32.7（3H，s），4.95
（2H，m），7.0-8.0
（4H，m）
5-Cl H C6H11
Figure 881085758_IMG14
CH32.7（3H，s），5.15
（2H，m），7.0-8.0
（4H，m）
5-Cl H C6H11
Figure 881085758_IMG15
H 5.15（2H，m），7.0-
8.0（4H，m）
5-Cl H i-C3H7i-C3H7CH30.95（12H，m），2.7
（3H，s），7.0-8.0（4H，
m）
H H C6H11
Figure 881085758_IMG16
CH32.7（3H，s），5.5
（2H，m），7.0-8.0
（5H，m）
5-Cl H C6H11 CH32.7（3H，s），7.0-
8.0（4H，m?
5-Cl H C6H11
Figure 881085758_IMG18
CH31.1（3H，d，J＝5Hz），
2.7（3H，s），7.0-8.0
（4H，m）
5-Cl H C6H11
Figure 881085758_IMG19
CH32.7（2H，m），5.6-6.7
（2H，m），7.0-8.0（4H，
m）
5-Cl H C6H11CH＝C（CH3）2CH31.8（6H，br s），2.7
（3H，s），7.0-8.0（4H，
m）
NMR（60MHz）
X Y R1R2R3delta（CD3OD）
3-Cl H C6H11i-C3H7CH30.95（6H，d，J＝5Hz），
2.7（3H，s）
5-Cl H C6H11 CH32.7（3H，s），5.5（2H，
m），7.0-8.0（4H，m）
5-Cl H C6H11i-C3H7CH30.95（6H，d，J＝5Hz），
2.4（3H，s），2.7（3H，
s），7.0-8.0（4H，m）
5-Cl H C6H11
Figure 881085758_IMG21
CH30.95（12H，m），2.7
（3H，s），7.0-8.0（4H，
m）
5-Cl H C6H11-CH＝CH2H 2.7（3H，s），4.95
（2H，m），7.0-8.0
（4H，m）
5-Cl H C6H11-C6H5CH32.7（3H，s），7.0-
8.0（9H，m）
H H C6H11i-C3H7CH30.95（6H，d，J＝5
Hz），2.7（3H，s），
7.0-8.0（5H，m）
5-F H C6H11i-C3H7CH30.95（6H，d，J＝5
Hz），2.7（3H，s），
7.0-8.0（4H，m）
H H C6H11-CH＝CH2CH32.7（3H，s），4.95
（2H，m），7.0-8.0
（5H，m）
NMR（60MHz）
X Y R1R2R3delta（CD3OD）
5-Cl H C6H11-CH＝CHCl 2.6（6H，m），5.15
（2H，m），6.9-7.7
（4H，m）
5-Cl H C6H11-CH＝CHCH3CH31.6（3H，m），2.7
（3H，s），6.9-7.7
（4H，m）
5-Cl H C6H11-CH＝CHCH3
Figure 881085758_IMG23
1.6（3H，m），2.6
（6H，m），5.3-5.7
（2H，m）
5-Cl H C6H11i-C3H7
Figure 881085758_IMG24
0.95（6H，d，J＝5
Hz），2.7（3H，s），
6.9-7.7（4H，m）
5-Cl H C6H11-C（Cl）＝CH2
Figure 881085758_IMG25
2.6（6H，m），5.15
（2H，m），5.9-7.7
（4H，m）
例3
2R，4S，5S-6-环己基-5-（5′-氯吲哚-3′-基-羰基氨基）-4-羟基-2-（2′-甲基丙基）-N-甲基己酰胺（HET＝5-氯吲哚-3-基;R1＝环己基;R2＝异丙基;R3＝CH3）
3A.2R，4S，5S-6-环己基-5-（5′-氯吲哚-3′-基-羰基氨基）-2-（2′-甲基丙基）-γ-己内酯。
在0℃的10毫升二氯甲烷中加入20毫克（0.1毫摩尔）5-氯吲哚-3-羧酸，30毫克（0.1毫摩尔）2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-2-（2′-甲基丙基）-γ-己内酯盐酸盐，15微升（0.1毫摩尔）氰基磷酸二乙酯及42微升（0.3毫摩尔）三乙胺。加入二甲基甲酰胺（1毫升），反应混合物在室温下搅拌过夜、反应物浓缩至干，重新溶在乙酸乙酯中，依次用水（2×）、饱和碳酸氢钠溶液（2×）及盐水洗涤，溶液用硫酸钠干燥，并浓缩成油状物，51毫克。
3B.2R-4S-5S-6-环己基-5-（5′-氯吲哚-3′-基-羰基氨基）-4-羟基-2-（2′-甲基丙基）-N-甲基己酰胺。
将例3A产品于10毫升甲醇中的溶液在室温下用甲胺饱和，产生的反应混合物在室温下搅拌2小时，反应物蒸发到干，得到61毫克泡沫。在硅胶上进行色层分离，用甲醇-氯仿作洗脱剂，将含有产品的组份合并并浓缩，得14毫克所要的产品。
核磁共振（CD3OD）表明，吸收在0.95（6H，d，j＝5Hz），2.7（3H，s）及7.0-8.0（4H，m）ppm。
例4
用例3A-3B的流程，用所要求的起始试剂，制备了下述化合物：
Figure 881085758_IMG26
NMR（60MHz）
X Y R1R2R3R4delta（CD3OD）
H H C6H11i-C3H7CH3H 0.95（6H，d，J＝
5Hz），2.7（3H，s），
7.0-8.0（5H，m）
7-CH3H C6H11i-C3H7CH3H 0.95（6H，d，J＝
5Hz），2.7（3H，s），
2.4（3H，s），6.8-
8.0（4H，m）
5-Cl H C6H11i-C3H7CH3H 0.95（6H，d，J＝
5Hz），2.7（3H，s），
7.0-8.0（4H，m）
5-Cl H C6H11
Figure 881085758_IMG27
CH3H 2.7（3H，s）5.15
（2H，m），7.0-8.0
（4H，m）
H H C6H11i-C3H7CH3CH30.95（6H，d，J＝
5Hz），2.7（3H，s），
3.7（3H，s），7.0-
8.0（4H，m）
5-CN H C6H11i-C3H7CH3H 0.95（6H，d，J＝
5Hz），2.7（3H，s），
7.0-8.0（4H，m）
例5
2R，4S，5S-6-环己基-5-（5′-溴吲哚-3′-基-乙酰氨基）-4-羟基-2-（2′-甲基丙基）-N-甲基己酰胺（HET＝5-溴吲哚-3-基-甲基;R1＝环己基;R2＝异丙基;R3＝CH3）
5A.2R，4S，5S-6-环己基-5-（5′-溴吲哚-3′-基-乙酰氨基）-2-（2′-甲基丙基）-γ-己内酯。
于0℃的10毫升二氯甲烷中和0.3毫升二甲基甲酰胺中加入30毫克（0.1毫摩尔）2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-2-（2′-甲丙基）-γ-己内酯盐酸化物、25毫克（0.1毫摩尔）5-溴吲哚-3-乙酸、21毫克（0.1毫摩尔）二环己基碳化二亚胺、14毫克（0.1毫摩尔）N-羟基苯并三唑及11微升（0.1毫摩尔）N-甲基吗啉，反应混合物于室温下搅拌过夜。将反应物过滤，滤液蒸发至干。残渣重新溶于醋酸乙酯，顺次用水，饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残渣54毫克，在硅胶上作闪式色层分离，用3%丙酮作洗脱剂，得28毫克。
5B.2R，4S，5S-6-环己基-5-（5′-溴吲哚-3′-基-乙酰氨基）-4-羟基-2-（2′-甲基丙基）-N-甲基己酰胺。
将含有28毫克的例5A产品的10毫升甲醇溶液在室温下用甲胺饱和，并搅拌2小时。反应物蒸发到干，残渣用己烷研磨，得30毫克所要的产品。
核磁共振（CD3OD）表明，吸收在0.95（6H，d，J＝5Hz），2.7（3H，s）及7.0-8.0（4H，m）ppm
例6
使用例5A-5B的流程，及适当的原料，制备了下述化合物：
Figure 881085758_IMG28
NMR（60MHz）
X Y n R1R2R3delta（CD3OD）
5-CH3H 1 C6H11i-C3H7CH30.95（6H，d，J＝5Hz），
2.7（3H，s），2.4（3H，
s），7.0-8.0（4H，m）
5-Br H 1 C6H11i-C3H7CH30.95（6H，d，J＝5Hz），
2.7（3H，s），7.0-8.0
（4H，s）
H H 2 C6H11i-C3H7CH30.95（6H，d，J＝5Hz），
2.7（3H，s）
H H 1 C6H11i-C3H7CH30.95（6H，d，J＝5Hz），
2.7（3H，s）
例7
2R，4S，5S-6-环己基-5-（6′-氮杂吲哚-2′-基-羰基氨基）-4-羟基-2-（2′-甲基丙基）-N-甲基己酰胺（HET＝6-氮杂吲哚-2-基;R1＝环己基;R2＝异丙基;R3＝CH3）
7A.2R，4S，5S-6-环己基-5-（6′-氮杂吲哚-2′-基-羰基氨基）-2-（2′-甲基丙基）-γ-己内酯
在0℃的10毫升二氯甲烷和0.5毫升二甲基甲酰胺中加入37毫克（0.1毫摩尔）2R，4S，5S-6-环己基-5-氨基-2-（2′-甲基丙基）-γ-己内酯盐酸盐、33毫克（0.2毫摩尔）6-氮杂吲哚-2-羧酸、25毫克（0.1毫摩尔）二环己基碳化二亚胺，17毫克（0.1毫摩尔）N-羟基苯并三唑及20微升（0.1毫摩尔）N-甲基吗啉，反应物在室温下搅拌48小时，过滤反应物，用水及饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥。蒸去溶剂得55毫克所要的产品。
7B.2R，4S，5S，6-环己基-5-（6′-氮杂吲哚-2′-基-羰基氨基）-4-羟基-2-（2′-甲基丙基）-N-甲基己酰胺。
在10毫升甲醇中的55毫克例7A产品的溶液在室温下用甲基胺饱和，反应物放置2小时，减压除去溶剂，残渣在硅胶上进行色层分离，用甲醇-氯仿作洗脱剂，得9.7毫克产品。
核磁共振谱（CD3OD）表明，吸收在0.95（6H，d，J＝5Hz）及2.7（3H，s）ppm。
例8
使用例7A-7B的流程，用适当的原料，制备了下述化合物：
NMR（60MHz）
HET delta（CD3OD）
0.95（6H，d，J＝5Hz），2.7
（3H，s），7.0-8.0（4H，m）
Figure 881085758_IMG31
NMR（60MHz）
HET delta（CD3OD）
    0.95（6H，d，J＝5Hz），2.7
                  （3H，s）
    0.95（6H，d，J＝5Hz），2.7
                    （3H，s）
    0.95（6H，d，J＝5Hz），2.7
                （3H，s）
    0.95（6H，d，J＝5Hz），2.7
                （3H，s）
例9
2R，4S，5S-6-环己基-5-（吲哚-2′-基-羰基氨基）-4-羟基-2-（4′-氨基丁基）-N-甲基己酰胺（HET＝吲哚-2-基;R1＝环己基，R2＝（CH2）4NH2，R3＝CH3）
将75毫克2R，4S，5S-6-环己基-5-（5′-氯吲哚-2′-基-羰基氨基）-4-羟基-2-（4′-叠氮基-2′-丁烯基）-N-甲基己酰胺、35毫克钯/碳和5毫升乙酸在5毫升甲醇中的混合物在50磅/平方英寸的氢气中振荡6小时。加入另外的35毫克催化剂，还原反应继续进行过夜。过滤掉催化剂，减压浓缩滤液，得66毫克产品。残渣用乙醚研制并过滤，得50毫克。
核磁共振（CD3OD）谱表明，吸收在2.7（3H，s）和7.0-8.0（5H，m）ppm。
制备A
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2′-氯-2′-丙烯基）-γ-己内酯
在-70℃的含有37.5毫摩尔二乙基氨基锂的四氢呋喃的溶液中（由23.4毫升1.6M丁基锂己烷溶液和4.26克二乙基胺在50毫升干燥四氢呋喃中的溶液制得）逐滴加入4.67克（15毫摩尔）4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧羰基氨基）-γ-己内酯在25毫升四氢呋喃中的溶液。在-78℃，30分钟以后，于-70℃逐滴加入3.64克（16毫摩尔）2-氯-3-碘丙烯在25毫升四氢呋喃中的溶液。2小时以后，在-78℃逐滴加入10毫升饱和氯化铵溶液使反应混合物停止反应，使产生的混合物温热至室温。减压除去溶剂，残渣用乙醚萃取，乙醚溶液用10%的柠檬酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤。然后用硫酸镁干燥乙醚溶液，并浓缩，得6.83克油状物，在硅胶上进行色层分离，用醋酸乙酯-己烷作洗脱剂。将含有产品的组份合并并浓缩，得2.38克所要的产品。
核磁共振谱（CDCl3）表明，吸收在1.4（9H，s）ppm。
制备B
使用制备A的流程，用适当的起始试剂合成了下列中间体：
R2
-CH＝CH-CH2Br
Figure 881085758_IMG33
-CH＝CHCl
-CH＝C（CH3）2
-CH＝CH2
-CH＝CHCH3
制备C
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧羰基氨基）-2-（4-叠氮基-2-丁烯基）-γ-己内酯
将710毫克（1.6毫摩尔）2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧羰基氨基）-2-（4′-溴-2′-丁烯基）-γ-己内酯和986毫克（15.2毫摩尔）叠氮化钠在75毫升二甲基亚砜-水（2∶1;体积∶体积）中的溶液在室温下搅拌过夜，将反应物倾入500毫升水中，产品用乙酸乙酯萃取。合并萃取物，依次用水及盐水洗涤，并用硫酸镁干燥。真空下除去溶剂，得73毫克所要的产品。
制备D
2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2′-羟基丙基）-γ-己酸内酯
将100毫克（0.27毫摩尔）2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2′-甲基-2′-丙烯基）-γ-己酸内酯在15毫升二氯甲烷中的溶液在-78℃用臭氧饱和，直到出现持久的蓝色，反应混合物于-78℃放置30分钟，然后在-78℃用一快速氮气流吹除过量的臭氧。于-78℃加入四丁基铵硼氢化物（140毫克，0.54毫摩尔），反应混合物在0℃放置2天，再加入另外的140毫克硼氢化物，反应混合物于室温下放置过夜。此溶液用水及盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得250毫克粗产品。使用氯仿-甲醇（99∶1;体积∶体积）作闪式色层分离，得45毫克所要的中间体。核磁共振（CDCl3）谱表明，吸收在1.4（9H，s）ppm。
制备E
2R，4S，5S-6-环己基-5氨基-2-（2′-氯-2′-丙烯基）-γ-己酸内酯氢氯化物
将385毫克（1毫摩尔）2R，4S，5S-6-环己基-5-（叔丁氧羰基氨基）-2-（2′-氯-2′-丙烯基-γ-己酸内酯在10毫升4.7N的氯化氢在二氧六环中的溶液在室温下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂，得所要的331毫克胺的氢氯化物。
制备F
用制备E的流程，使用制备A、B和D的中间体，制成了下述的中间体：
Figure 881085758_IMG35
-CH＝CHCl
-CH＝C（CH3）2
-CH＝CH2
-CH＝CHCH3

Claims (1)

1、制备下式所示的化合物或其可药用盐的方法：
其中HET是
或下式所示的基团：
Figure 881085758_IMG3
其中X是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，氟，氯，溴或氰基；Y是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基，氟或氯；R4是氢，或(C1-C3)烷基；n是0到2的一个整数；R1是(C6-C8)环烷基或异丙基；R2是(C3-C5)烷基，苯基，甲基乙烯基，二甲基乙烯基，卤代乙烯基，羟基(C1-C3)烷基或氨基(C1-C4)烷基；R3是(C1-C6)烷基或吗啉代乙基，该方法特征在于使结构式为
的化合物与结构式为R3NH2的胺在低链烷醇中于室温下反应至基本完全，并且随意地用氢和钯/碳还原其中R2是W-N3(C2-C4)亚烷基或N3CH2-的上式化合物，得到R2是氨基(C1-C4)烷基的化合物。
CN88108575A 1987-12-15 1988-12-14 非肽的血管紧张肽原酶抑制剂的制备 Expired - Fee Related CN1025676C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13237387A 1987-12-15 1987-12-15
US132,373 1987-12-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1034366A true CN1034366A (zh) 1989-08-02
CN1025676C CN1025676C (zh) 1994-08-17

Family

ID=22453720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN88108575A Expired - Fee Related CN1025676C (zh) 1987-12-15 1988-12-14 非肽的血管紧张肽原酶抑制剂的制备

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0321192B1 (zh)
JP (1) JPH0692366B2 (zh)
KR (1) KR900009022B1 (zh)
CN (1) CN1025676C (zh)
AT (1) ATE96433T1 (zh)
AU (1) AU593181B2 (zh)
CA (1) CA1314545C (zh)
CS (1) CS274671B2 (zh)
DD (1) DD283381A5 (zh)
DE (1) DE3885252T2 (zh)
DK (1) DK694888A (zh)
EG (1) EG18927A (zh)
ES (1) ES2059540T3 (zh)
FI (1) FI88295C (zh)
HU (1) HU201564B (zh)
IE (1) IE61548B1 (zh)
IL (1) IL88619A0 (zh)
MX (1) MX14210A (zh)
MY (1) MY104354A (zh)
NO (1) NO172935C (zh)
NZ (1) NZ227322A (zh)
PH (1) PH26974A (zh)
PL (1) PL152507B1 (zh)
PT (1) PT89210B (zh)
SU (1) SU1651786A3 (zh)
YU (1) YU46686B (zh)
ZA (1) ZA889307B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108164528A (zh) * 2018-03-31 2018-06-15 桑琦 一种酰胺类衍生物及其在高血压、高血脂和动脉粥样硬化中的应用
CN108218865A (zh) * 2018-03-31 2018-06-29 桑琦 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108456207A (zh) * 2018-03-31 2018-08-28 桑琦 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2638747B1 (fr) * 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
AU622330B2 (en) * 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
DE4035846A1 (de) * 1990-11-10 1991-06-06 Kuntze Angelgeraete Dam Angelrolle mit spule zur aufnahme der angelschnur
JP3771591B2 (ja) 1997-02-26 2006-04-26 ファイザー・インク ヘテロアリールヘキサン酸アミド誘導体、それらの製造法およびそのＣＣＲ１レセプターと結合するＭＩＰ−１αの選択的な阻害剤としてのそれらの使用
EP1498417A1 (en) * 2000-02-04 2005-01-19 Pfizer Products Inc. Heterocyclic amide derivatives
EA200401099A1 (ru) * 2000-02-04 2005-02-24 Пфайзер Продактс Инк. Производные гетероциклического амида
US20040097554A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-20 Pfizer Inc Heteroaryl-hexanoic acid amide derivatives as immonomodulatory agents
US7405210B2 (en) 2003-05-21 2008-07-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridine-2-carboxylic acid amide inhibitors of glycogen phosphorylase
UA84146C2 (ru) * 2003-05-21 2008-09-25 Прозидион Лимитед Амиды пирролопиридин-2-карбоновой кислоты как ингибиторы гликогенфосфорилазы, способ их получения, фармацевтическая композиция и их применение как терапевтических агентов для лечения заболеваний

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0181110A3 (en) * 1984-10-22 1988-05-11 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Histidine derivatives as renin inhibitors
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108164528A (zh) * 2018-03-31 2018-06-15 桑琦 一种酰胺类衍生物及其在高血压、高血脂和动脉粥样硬化中的应用
CN108218865A (zh) * 2018-03-31 2018-06-29 桑琦 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108456207A (zh) * 2018-03-31 2018-08-28 桑琦 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108218865B (zh) * 2018-03-31 2020-06-26 济南市儿童医院 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用
CN108456207B (zh) * 2018-03-31 2020-11-20 浙江药苑生物科技有限公司 一种酰胺类衍生物及其在心脑血管方面的应用

Also Published As

Publication number Publication date
EP0321192A2 (en) 1989-06-21
YU225788A (en) 1990-04-30
YU46686B (sh) 1994-04-05
CS274671B2 (en) 1991-09-15
HU201564B (en) 1990-11-28
ZA889307B (en) 1990-08-29
NO885549L (no) 1989-06-16
NO172935C (no) 1993-09-29
KR900009022B1 (ko) 1990-12-17
DK694888A (da) 1989-08-11
CS820388A2 (en) 1990-10-12
NZ227322A (en) 1990-06-26
MX14210A (es) 1993-05-01
EG18927A (en) 1996-03-31
ES2059540T3 (es) 1994-11-16
PL276363A1 (en) 1989-08-07
DK694888D0 (da) 1988-12-14
FI885783A0 (fi) 1988-12-14
EP0321192B1 (en) 1993-10-27
IE883731L (en) 1989-06-15
IE61548B1 (en) 1994-11-16
DD283381A5 (de) 1990-10-10
PT89210B (pt) 1993-09-30
FI885783A (fi) 1989-06-16
AU593181B2 (en) 1990-02-01
NO885549D0 (no) 1988-12-14
PT89210A (pt) 1989-12-29
PH26974A (en) 1992-12-28
FI88295B (fi) 1993-01-15
AU2688188A (en) 1989-06-15
NO172935B (no) 1993-06-21
HUT48277A (en) 1989-05-29
ATE96433T1 (de) 1993-11-15
SU1651786A3 (ru) 1991-05-23
CN1025676C (zh) 1994-08-17
FI88295C (fi) 1993-04-26
DE3885252T2 (de) 1994-02-17
JPH0692366B2 (ja) 1994-11-16
CA1314545C (en) 1993-03-16
IL88619A0 (en) 1989-07-31
DE3885252D1 (de) 1993-12-02
EP0321192A3 (en) 1991-01-30
PL152507B1 (en) 1991-01-31
KR890009867A (ko) 1989-08-04
MY104354A (en) 1994-03-31
JPH01250345A (ja) 1989-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1088456C (zh) 取代的噁唑烷需钙蛋白酶和/或组织蛋白酶b抑制剂
CN1164573C (zh) 新的α-氨基酸化合物、其制备方法和包含它们的药物组合物
CN1104634A (zh) 具有氨磺酰基和脒基的化合物，其制备方法以及含有这些化合物的药物组合物
CN1832742A (zh) 用于治疗心血管疾病的血管紧张素ii受体阻断剂氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦和奥美沙坦的硝基氧基衍生物
CN86105870A (zh) 带5-氨基-2，5-二取代-4-羟基戊酸基的血管紧张肽原酶抑制剂
CN1845921A (zh) 金刚烷和氮杂双环－辛烷及壬烷衍生物、其制备方法及其作为dpp－iv抑制剂的用途
CN1131144A (zh) 甘氨酰胺衍生物及其制法和含有它们的药物
CN1034366A (zh) 非肽的血管紧张肽原酶抑制剂
CN1062729A (zh) 可用作血管紧张肽转化酶抑制剂的含氨基和硝基的三环新化合物
CN1214017C (zh) 四唑衍生物
CN1204889C (zh) 粘附受体拮抗剂
CN1043042C (zh) 7－[2－(2－氨基噻唑－4－基)－2－(Z)－羟亚胺基－乙酰胺基]－3－(甲氧甲基)－3－头孢烯－4－羧酸－α－(2,2－二甲基丙酰氧)乙酯拆分的方法
CN1031619C (zh) 噁唑烷酮衍生物用于制备药物
CN1093357A (zh) 新颖的选择性芳香酶抑制化合物
CN1074904A (zh) 苯并呋喃基-和噻吩基甲硫基-链烷羧酸衍生物
CN1033800A (zh) 茚满衍生物和其制备方法
CN1051354A (zh) 取代环烷并[b]二氢吲哚-和-吲哚磺酰胺
CN1054071A (zh) 口服的活性肾素抑制剂
CN1031880C (zh) 肽酶底物的新型类似物的制备方法
CN1144788C (zh) 双环血管加压素激动剂
CN1086809A (zh) 5-氧代-二苯并[a，d]环庚-1，4-二烯
CN1245169A (zh) 新的硝酮化合物,其制备方法以及含有它们的药物组合物
CN1705648A (zh) 具有ACAT抑制活性的а－苯基N－乙酰苯胺衍生物及其治疗应用
CN1025334C (zh) 新的谷氨酸衍生物的制备方法
CN1057297C (zh) 喹啉酮衍生物的无水物结晶和其3/2水合物的结晶方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee