CN1093357A

CN1093357A - 新颖的选择性芳香酶抑制化合物

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Publication number: CN1093357A
Application number: CN93120844A
Authority: CN
Inventors: A·J·卡加雷南; M·L·索德沃; A·M·卡拉普德斯; R·O·佩尔科南; A·M·莱恩; R·A·S·拉明托斯塔; J·S·索洛南
Original assignee: Orion Yhtyma Oy
Current assignee: RAESTOLAEMINTSTA
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1993-12-15
Publication date: 1994-10-12
Anticipated expiration: 2013-12-15
Also published as: GB9226209D0; RU95114360A; DE69329072D1; HRP931494A2; EP0674626B1; US5703109A; CA2150904A1; KR950704263A; SI9300663A; US5962495A; CZ153295A3; PL309350A1; BG62930B1; ATE194833T1; NZ258588A; CN1056835C; SK281667B6; ZA938717B; NO952365L; IL107714A0

Abstract

新颖的式(I)化合物，及其立体异构体以及非毒性的药学上可耐受的酸加成盐，式中各基团定义详见说明书。与其碳链酶抑制性质相比，显示出选择性的芳香酶抑制性质。本发明在治疗雌激素依赖性疾病，例如乳腺癌或良性前列腺增生(BPH)方面是有价值的。

Description

本发明涉及新颖的杂环二芳基烷基化合物，它们的立体异构体，以及它们非毒性的，药学上可耐受的酸加成盐，它们的制备方法及含有这些化合物的药物组合物及其应用。

本发明的化合物（包括它们的立体异构体以及它们非毒性的、药学上可耐受的酸加成盐）具有如下通式（Ⅰ）

其中，R₁是H，CH₃，OCH₃，NO₂，NH₂，CN，CF₃，CHF₂，CH₂F或卤素，R₂是选自下列基团的杂环基：1-咪唑基，三唑基，特别是1-1，2，4-三唑基，四唑基，吡唑基，嘧啶基，恶唑基，噻唑基，异恶唑基及异噻唑基，R₃是H或OH，R₄是H，R₅是H或OH;或者R₄是H，且R₃和R₅一起构成一个键;或者R₃是H，且R₄和R₅一起构成为＝O;R₆为亚甲基，亚乙基，-CHOH-，-CH₂-CHOH-，-CHOH-CH₂-CH＝CH-或-C（＝O）-;或R₄为H，且R₅和R₆一起构成＝CH-或＝CH-CH₂-;

式（Ⅰ）化合物及它们的立体异构体可与有机酸或无机酸构成酸加成盐，所以它们可以构成许多药学上可应用的酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐，磺酸盐，甲酸盐，洒石酸盐，马来酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐，抗坏血酸盐等等。

由至少一种式（Ⅰ）化合物，它们的立体异构体，或它们的非毒性的，药学上可耐受的盐与药学上可兼容的载体所组成的药物组合物是包括在本发明范围内的。

EP-A-0390558中描述了被透露的芳香酶抑制剂是二苯基取代的4（5）-咪唑基衍生物。US4978672中描述了二苯基取代的1-1，2，4-和1-1，3，4-三唑衍生物，其中苯基之间的碳链较可取的是甲基，例如2-〔α-（4-氯苯基）-1-（1，2，4-三唑基）甲基〕苯基氰。US4937250中描述了二苯基取代的1-咪唑基衍生物，US5071861描述了二苯基取代的3-吡啶基衍生物，且US5073574中描述了二苯基取代的1-和2-四唑基衍生物。上述美国专利中所述的衍生物也被描述为芳香酶的抑制剂。

与其碳链酶抑制活性相比，本发明化合物具有选择性的芳香酶抑制活性，因此它们可以用于雌激素依赖性疾病的治疗，例如乳腺癌或良性前列腺增生（BPH），式（Ⅰ）化合物的选择性是遵循立体化学中异构现象规律的。

式（Ⅰ）化合物的立体化学的绝对构型没有通过实验测定，可按常规将立体异构体标示为“a”，“b”等等，而不进一步注明其立体化学的绝对构型。式（Ⅰ）化合物的立体异体自然地包括在本发明的范围中。

可按下列步骤制备式（Ⅰ）化合物：使具式（Ⅱ）的卤化物

（其中，Hal为卤素，较可取的是溴或氯，n是1或2，R₁同上述定义，且R₇是CN或其它用常规的有机化学制备方法可转化为氰基的基团）与杂环化合物R₂′H（其中，R₂′为1-咪唑基，1-1，2，4-，4-1，2，4-，1-1，2，3-或2-1，2，3-三唑基或1-或2-四唑基）在适当的溶剂中进行反应，以得到式（Ⅲ）化合物。

该杂环化合物最好呈盐的形式，较可取的是钠盐。可用常规的方法从任意取代的苯甲醛与适当的苯衍生物来制备式（Ⅱ）起始化合物。

当杂环起始物是用适当的保护基进行N-保护时，可用上述方法，在强碱，例如烷基锂的存在下，制备相应的式（Ⅲ）化合物，其中R₂′是4-1，2，3-，3-，1，2，4-三唑基或5-四唑基。

也可按下列步骤制备式（Ⅰ）化合物：使具式（Ⅳ）的衍生物

（其中，R₂和R₇同上述定义，且R₂可用常规的方法任意加以保护）与适当的具式（Ⅴ）的卤化物

（其中Hal是卤素，较可取的是溴或氯，n是1或2，且R₁同上述定义）在强碱，例如烷基锂，较可取的是正丁基锂的存在下进行反应，给出式（Ⅲ）化合物（其中R₂′为其中R₂）。

另一种方法是使式（Ⅳ）化合物与合适的式（Ⅵ）醛化合物

（其中n和R₁同上述定义）在强碱，例如烷基锂，较可取的是正丁基锂的存在下进行反应，给出式（Ⅶ）化合物，

（Ⅶ）

再用常规的方法将式（Ⅶ）化合物脱水，例如与SOCl₂，POCl₃或PCl₅一起在适当的溶剂，如乙腈中回流，给出式（Ⅷ）化合物。

（Ⅷ）

如果需要的话，可用催化氢化方法将式（Ⅷ）化合物转化为相应的饱和化合物。

另外一种制备式（Ⅰ）化合物的方法是使式（Ⅳ）化合物（其中R₂和R₇同上述定义）与适当的式（Ⅸ）酯化合物

（其中，R¹是低级烷基，较可取的是甲基或乙基）在强碱，例如烷基锂，较可取的是在正丁基锂的存在下进行反应，给出式（Ⅹ）化合物。

再可用常规的方法，例如用NaBH₄，将式（Ⅹ）化合物进一步还原，给出相应的式（Ⅶ）醇化合物。

还可用下列步骤来制备式（Ⅰ）化合物：使杂环化合物R₂′H（其中R₂′同上述定义）与式（Ⅺ）酮

在氯化亚砜的存在下进行反应，给出不饱和式（Ⅷ）化合物（其中R₂为R₂′）。式（Ⅺ）起始化合物可用常规的方法，从任意取代的苯甲醛和合适的苯衍生物来制备。

还可用下列步骤来制备式（Ⅰ）化合物：用J.Am.Chem.Soc.Vol77（1955）P.2572和Vol76（1954）P.4933中所述方法使式（Ⅻ）酮化合物

（其中R₁和R₇同上述定义，且n′为0或1）与杂环化合物R₂′H（其中R₂′同上述定义）进行反应，给出式（ⅩⅢ）酮化合物

（其中R₂′同上述定义），后者经进一步还原，给出式（ⅩⅣ）化合物，

如果需要的话，可将式（ⅩⅣ）化合物脱水，给出不饱和的式（Ⅰ）化合物。

另一个制备式（Ⅰ）化合物的方法是使式（Ⅳ）化合物与甲酰胺在强碱如正丁基锂的存在下反应，给出式（ⅩⅤ）化合物，

将式（ⅩⅤ）化合物与合适的苯乙酮进行醛醇缩合反应给出不饱和酮，该酮可被进一步还原为式（Ⅰ）中所包括的醇。

也可用下列方法制备式（Ⅷ）化合物;根据WO92/10482中的方法，将式（ⅩⅥ）酮化合物

（其中R₂和R₇同上述定义且R₂可任意地被保护）与式（ⅩⅦ）或式（ⅩⅧ）

（其中R¹是低级烷基，n是1或2且R₁同上述定义）在惰性溶剂如四氢呋喃中进行反应即可制得式（Ⅷ）化合物。

也可按下列步骤制备式（Ⅰ）化合物（其中R₃为OH）：使式（ⅩⅨ）化合物

R₂′-Y（ⅩⅨ）

（其中，R₂′是4-1，2，3-或3-1，2，4-三唑基，5-四唑基，3-或4-吡唑基，2-，4-或5-嘧啶基，2-，4-或5-噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噁唑基或3-，4-或5-异噻唑基且Y是H或一个保护基）与式（Ⅺ）酮在强碱，例如烷基锂，如正丁基锂的存在下进行反应，给出式（ⅩⅩ）化合物，

如果需要的话，可进一步将式（ⅩⅩ）化合物脱水和氢化。

也可用式（ⅩⅥ）酮与式（Ⅴ）卤化物进行反应来制备式（ⅩⅩ）化合物，该反应在适当的溶剂，例如在四氢呋喃中，且存在有烷基锂，如正丁基锂或镁下进行。

在强碱的存在下，用式（ⅩⅪ）环氧衍生物与式（Ⅳ）化合物反应来制备式（ⅩⅣ）化合物

（其中R₁同上述定义，且n′为0或1）。

可被转化为氰基的R₇是硝基，氨基，卤素，较可取的是溴，甲酰基或羧酰胺。

可用氢化反应及进一步的氨基重氮化反应将R₇为硝基的式（Ⅲ），（Ⅶ），（Ⅷ），（Ⅹ），（ⅩⅢ），（ⅩⅣ），（ⅩⅤ）及（ⅩⅩ）化合物转化成式（Ⅰ）化合物。

可用氰化盐，特别是氰化钠或钾，将R₇为卤素的式（Ⅲ），（Ⅶ），（Ⅷ），（Ⅹ），（ⅩⅢ），（ⅩⅣ），（ⅩⅤ）及（）ⅩⅩ）化合物转化成式（Ⅰ）化合物。

可用文献所述方法，将R₇为甲酰基的式（Ⅲ），（Ⅶ），（Ⅷ），（Ⅹ），（ⅩⅢ），（ⅩⅣ），（ⅩⅤ）及（ⅩⅩ）化合物转化成式（Ⅰ）化合物。

可用与SOCl₂或PCl₅回流反应的方法，将R₇为羧酰胺的式（Ⅲ），（Ⅶ），（Ⅷ），（Ⅹ），（ⅩⅢ），（ⅩⅣ），（ⅩⅤ）及（）ⅩⅩ）化合物转化成式（Ⅰ）化合物。

可用常规方法任意地将起始化合物和中间体（其可用上述方法转化成本发明化合物）上存在的功能基，例如NH₂，CN和环状NH保护起来，这些方法是制备有机化学中保护功能基使之不参与不期望其发生的反应时常用的。

较可取的杂环上的硝基保护基是三-低级烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基。

可用已知的分离方法，例如选择性重结晶和层析技术，如柱层析和高效液相层析来获得式（Ⅰ）化合物的立体异构体。

式（Ⅰ）化合物，及其非毒性的，药学上可耐受的酸加成盐或其混合物可经胃肠道、静脉或口服等途径给药。典型地是将有效量的化合物与适当的药物载体混合，在本文中，术语“有效量”包含那些可产生所需活性而不导致不良副作用的量，在具体情况下的精确用量取决于多种因素，例如给药方法，哺乳动物的类型，给药时的条件等，当然，还有化合物的结构。

典型地，与本发明化合物一起采用的药物载体可以是固体的或是液体的，并且一般是按照计划采用的给药途径来选择的。例如固体载体包括：乳糖、蔗糖、明胶或琼脂，而液体载体包括：水，糖浆，花生油和橄榄油。化合物与载体的结合可归纳为几种可接受的方式，例如片剂，胶囊，栓剂，溶液，乳剂和粉剂。

作为芳香酶抑制剂，本发明化合物有其特别的价值，因此在治疗雌激素依赖型疾病，如，乳腺癌或良性前列腺增生（BPH）中是有用的。

雌激素是妇女体内正常发育的乳房和性器官生理和功能上的基本甾体物质。另一方面，已知雌激素可刺激雌激素依赖性癌症，特别是乳腺癌和子宫内膜癌的生长，而且，如长时间服用药理剂量的雌激素，会增强乳腺癌发展的危险性。过量的雌二醇的生成也会导致激素依赖性器官其它良性紊乱症。抗雌激素剂在雌激素受体丰富的乳腺癌的治疗中所处的中心地位这一事实，足以说明雌激素作为癌症生长刺激剂和/或调节剂的重要性。抗雌激素剂通过与雌激素受体结构起作用，从而抑制了雌激素的生物效应。通过使用非特异性甾体合成抑制剂-氨基苯乙哌啶酮，已取得了临床效果。可以通过抑制芳香酶选择性阻断雌激素的合成，芳香酶是雌激素生物合成途径中的关键酶。芳香酶抑制作用是十分重要的，因为几种乳腺肿瘤在肿瘤处合成雌二醇和雌酮，并显示其在刺激肿瘤的继续生长（Alan Lipfon等，Cancer59：770-782，1987）。

根据M.Pasanen的方法（Biological Research in Pregnancy Vol.6，No，2，1985，pp94-99）进行的体外试验方法，表明本发明化合物具有抑制芳香酶的能力。采用的是人体芳香酶。从富含芳香酶的人体胎盘中制取该酶，经离心方法制备微粒体部分（100000×g沉淀），上述酶制剂无需进一步纯化即可使用。将100000衰变/分（dpm）的1，2〔³H〕-雄烯-3，17-二酮和NADPH产生系统一起加入到表1所列的试验化合物中，后者的浓度为0.001;0.01;0.1和1.0mM，在37℃下培养40分钟，1，2〔³H〕-雄烯-3，17-二酮的芳香化导致了³H₂O的生成，用Sep-Pek

微型柱可以十分容易地将氘化水和氘化底物分离开，因为Sep-Pal

因微型柱能吸附甾体而允许游离的水流出。用液体闪烁计数器进行放射性计数，通过比较采用抑制剂处理过的样品和不含有抑制剂对照品两者间的H₂O放射性强度来评价芳香酶的抑制作用，计算出50%酶活性被抑制时所需要的浓度，即IC-50值，这些浓度值列出于表2。

根据Pasanen和Pelkonen（Steroids43：517-527，1984）的方法测定胆甾醇侧链断裂（SCC）活性（碳链酶），在1.5ml的Eppendorf塑料管中进行培养，并采用Eppendorf振荡器，离心机和培养器等仪器。在300μl的培养体积中，根据Hanukoglu和Jefcoate（J.Chromatogu.190：256-262，1980）的方法制备底物（5μm），并加入溶于0.5%吐温20中的每分钟衰变数为100000dpm的放射性³H-4-胆甾醇（用TLC检测该化合物的纯度），10mM MgCl₂，5μm氰酮和2mM还原型辅酶Ⅱ（NADPH）。对照组中含有上述所有物质，但在培养前加入900μl的甲醇，使酶制品失活。用取自人体胎盘或牛肾上腺的线粒体部份（1mg蛋白质）用作为酶源，在37℃下培养30分钟后，加入900μl的甲醇终止反应，向每个培养皿中加入1500dpm标记的¹⁴C-4-孕烯醇酮，剧烈振荡管子，待平衡化10分钟后，离心分离出甲醇所沉淀的蛋白质（8000×g，2分钟），并用1ml塑料注射器抽取上清液，将其装至预平衡化的（75%甲醇）微型柱上，依次用1ml75%的甲醇和3ml80%的甲醇洗脱柱子，将80%甲醇的洗脱液转移到计数瓶中，并加入10ml闪烁液体，采用双标记程序在液体闪烯计数器（LKB Pack Befa）上进行放射性计数，胎盘和牛肾腺酶制品代表性的活性分别为0.5-3和50-100pmol形成的孕烯醇酮/每ml蛋白质/每分钟。

在抑制实验中，一般是将约10-20μl该物质（终浓度范围为1-1000μM）的甲醇或乙醇溶液加到培养混合物中，并将同样体积的溶剂加到对照组的培养皿中。用图解法测定IC-50（产生50%抑制作用时的浓度），并列于表2中。

表1：被测试的化合物

序号名称

1.1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）丁基〕-1H-咪唑

2.1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-羟丁基〕-1H0咪唑，非对映体a+d

3.1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-1-丁烯基〕-1，2，4-三唑，异构体b

4.1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-羟丁基〕-1，2，4-三唑，非对映体a+d

5.1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-羟丁基〕-1，2，4-三唑，非对映体a+b

6.1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-3-羟丙基〕-1，2，4-三唑，

7.1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-氧代丁基〕-1，2，4-三唑，

8.1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-丙烯基〕-1，2，4-三唑，异构体b

9.5-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕噻唑

表2：试验化合物对人类芳香酶及碳链酶的抑制作用，IC-50代表抑制50%酶时的浓度

芳香酶碳链酶

化合物 IC-50 IC-50

No μmol/l μmol/l

1. 0.042 17.0

2. 0.180 49.0

3. 0.140 300

4. 0.260 >1000

5. 0.950 >1000

6. 0.300 380

7. 0.900 172

8. 0.052 165

9. 0.280 300

通常，病人口服给药的每日剂量为约10到大约200mg。

用年轻的成年NMRI-族雌性小鼠对1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕-1，2，4-三唑化合物的非对映体a+d的急性毒性的LD₅₀进行了测试。试验化合物经口服给药，最高的试验剂量为400mg/kg，并能很好地耐受，且没有观察到不良反应。

下列实例将说明本发明。

¹HNMR光谱是用Bruker AC-300p仪器测定的，参比物为四甲基硅烷。

实例1

1-〔1-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）丁基〕-1H-咪唑

将1-（4-氰苄基）-咪唑（1g，0.0054mol）溶于干燥的四氢呋喃（30ml）中，然后冷却至-70℃。将溶于己烷中的正丁基锂（0.0054mol）滴加到反应混合物中。于-70℃下再继续搅拌30分钟，向其中滴加3-（4-氟苯基）丙基溴化物（1.5g，0.0069mol）的THF（10ml）溶液，然后再将其搅拌2小时。温热混合物至室温后，向其中加入饱和NH₄Cl水溶液，振荡，分层，将THF层干燥并蒸发至干。残渣用异丙醇重结晶，其为盐酸盐，滤液经闪柱层析纯化。

¹HNMR（HCl盐，MeOH-d₄）：

1.5-1.63（quintet，2H），2.3-2.5（m，2H），2.7（t，2H），5.75（t，1H），6.94-7.00（m，2H），7.14-7.19（m，2H），7.62（d，2H），7.63（s，1H），7.78（s，1H），7.8（d，2H），9.6（s，1H）

实施例2

1-〔1-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）丁基〕-1，2，4-三唑

用1（4-氰苄基）-1，2，4-三唑（6.0g，0.0272mol），正丁基锂（0.0272mol）及3-（4-氟苯基）丙基溴化物（7.6g，0.035mol）作起始原料，按照实例1中所描述的方法可以制备上述化合物。首先使用2M的盐酸溶液及石油醚使产品悬浮，然后分出石油醚层，水层及分出的油层用乙醚提取，蒸降乙醚，残渣经闪柱层析纯化。¹HNMR（HCl盐，MeOH-d₄）：

1.4-1.65（m，2H），2.2-2.4（m，1H），2.45-2.6（m，1H），2.67（t，2H），6.12（t，1H），6.94（t，2H），7.06-7.10（m，2H），7.67（d，2H），7.73（d，2H），8.43（s，1H），11.31（s，1H）

实施例3

1-〔1-（4-氰苯基）-4-苯基-1-丁烯〕-1，2，4-三唑

a）1-〔1-（4-氰苯基）-2-羟基-4-苯丁基〕-1，2，4-三唑

用1-（4-氰苄基）-1，2，4-三唑（2.0g，0.0108mol），正丁基锂（0.0108mol）及3-苯基丙醛（1.74g，0.013mol）作起始原料，按照实例1所述方法，可以制备1-〔1-（4-氰苯基）-2-羟基-4-苯丁基〕-1，2，4-三唑，该产品经闪柱层析纯化。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

1.5-1.75（m，2H），2.6-2.75（m，1H），2.8-2.95（m，1H），4.3-4.5（m，1H），5.25-5.27（m，1H），7.0-7.35（m，5H），7.39 and 7.51（d，2H），7.60（d，2H），7.89 and 7.91（s，1H），8.08 and 8.13（s，1H）

下列本发明中所包含的化合物可以用相同的方法来制备：

1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-羟丁基〕-1，2，4-三唑，非对映体a+d和b+c

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

非对映体a+d：

1.5-1.7（m，2H），2.6-2.73（m，1H），2.8-2.9（m，1H），4.4-4.5（m，1H），5.23（d，1H），6.96（t，2H），7.11（dd，2H），7.48（d，2H），7.66（d，2H），8.05（s，1H），8.08（s，1H）

非对映体b+c：

1.5-1.7（m，2H），2.63-2.73（m，1H），2.8-2.9（m，1H），4.3-4.4（m，1H），5.26（d，1H），6.95（t，2H），7.05（dd，2H），7.38（d，2H），7.65（d，2H），8.07（s，1H），8.12（s，1H）

1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-羟丁基〕-1H-咪唑，非对映体a+d和b+c

非对映体a+d：

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

1.6-1.8（m，2H），2.6-2.75（m，1H），2.81-2.9（m，1H），4.24-4.3（m，1H），5.04（d，1H），6.9-7.0（m，4H），7.08-7.12（m，2H），7.49（d，2H），7.57（s，1H），7.67（d，2H）

非对映体b+c：

¹H NMR（碱，CDCl₃+MeOH-d₄）：

1.6-1.8（m，2H），2.6-2.73（m，1H），2.8-2.89（m，1H），4.21-4.27（m，1H），5.09（d，1H），6.93-7.11（m，6H），7.3（d，2H），7.64（d，2H），7.69（s，1H）

b）1-〔1-（4-氰苯基）-4-苯基-1-丁烯基〕-1，2，4-三唑

将1-〔1-（4-氰苯基）-2-羟基-4-苯丁基〕-1，2，4-三唑（0.42g，0.00132mol）溶于乙腈中。将五氯化磷（0.27g，0.0013mol）加入上述溶液中，混合物回流2小时，蒸除乙腈，将残渣溶于2M NaOH水溶液中，并用CH₂Cl₂提取，将CH₂Cl₂层蒸发至干，产品经乙酸乙酯重结晶，得其盐酸盐（异构体a）。

¹HNMR（HCl盐，MeOH-d₄）

2.40（q，2H），2.85（t，2H），6.82（t，1H），6.84-7.28（m，5H），7.32（d，2H），7.72（d，2H），8.58（s，1H），8.65（s，1H）

本发明所包含的下列产品可用相同方法制备：

1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-1-丁烯基〕-1，2，4-三唑，异构体a和b

¹HNMR（HCl盐，MeOH-d₄）：

异构体a：

2.42（q，2H），2.85（t，2H），6.85（t，1H），7.0（t，2H），7.16-7.21（m，2H），7.37（d，2H），7.74（d，2H），8.82（s，1H），9.38（s，1H）

异构体b：

2.53（q，2H），2.83（t，2H），6.63（t，1H），6.98（t，2H），7.12-7.17（m，2H），7.33（d，2H），7.80（d，2H），8.62（s，1H），9.33（s，1H）

异构体a：

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

2.4（q，2H），2.77（t，2H），6.33（t，1H），6.69（s，1H），7.0（t，2H），7.05-7.1（m，2H），7.15（d，2H），7.19（s，1H），7.3（s，1H），7.6（d，2H）

异构体b：

¹HNMR（盐酸盐，CDCl₃）：

2.56（q，2H），2.87（t，2H），6.55（t，1H），6.89（s，1H），7.0（t，2H），7.11（dd，2H），7.19（d，2H），7.44（s，1H），7.72（d，2H），9.64（s，1H）

实例4

1-〔1-（4-氰基苯基）-4-（4-氟苯基）丙基〕-1，2，4-三唑

a）1-〔1-（4-氰基苯基）-3-（4-氟苯基）丙-2-烯-1-酮

将4-乙酰基苯基氰（14.5g，0.1mol）及4-氟苯甲醛（12.1g，0.1mol）溶于甲醇（150ml）中，向其中加入固体NaOH使之呈碱性。混合物于室温下搅拌6小时，滤出产品用甲醇洗涤。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

7.14（t，2H），7.40（d，1H），7.66（dd，2H），7.81（d，1H），7.82（d，2H），8.09（d，2H）

b）1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙酮

使用5%Pd-C作催化剂，使1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙-2-烯-1-酮在乙醇中进行氢化。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

3.05（t，2H），3.29（t，2H），6.98（t，2H），7.20（dd，2H），7.76（d，2H），8.02（d，2H）

c）1-4-氰苯基-3-（4-氟苯基）-1-丙醇

将1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙酮（6.35g，25m-mol）溶于甲醇（50ml）中，加入硼氢化钠（0.48g，12.6mmol），混合物于30℃下搅拌1小时，用2M盐酸调节至酸性，蒸除溶剂。将残渣溶于乙酸乙酯中，用稀NaOH溶液和水洗涤，干燥，蒸除溶剂。此产品无需纯化可直接用于下一步反应。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

1.94-2.10（m，2H），2.66-2.74（m，2H），4.74（dd，1H），6.97（t，2H），7.13（dd，2H），7.45（d，2H），7.64（d，2H）

d）1-氯-1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙烷

将1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙醇（3.43g，13m-mol）溶于CH₂Cl₂（20ml）中，然后向冷却的溶液中滴加氯化亚砜（1.2ml，16mmol），混合物于室温下搅拌2小时，用水洗涤该混合物，干燥，蒸除溶剂，残渣无需纯化可直接用于下一步反应。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

2.20-2.44（m，2H），2.66-2.83（m，2H），4.77（dd，1H），6.99（t，2H），7.13（dd，2H），7.46（d，2H），7.65（d，2H）

e）1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕-1，2，4-三唑

将溶于DMF（30ml）的1-氯-1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙烷（4.18g，15mmol）及1，2，4-三唑钠衍生物（1.37g，15mmol）一起温和加热4小时。蒸除DMF，将残渣溶于乙酸乙酯中，并用水洗涤。有机层干燥后蒸除溶剂，产品经闪柱层析纯化（硅胶60、230-400目，洗脱液：CH₂Cl₂∶甲醇＝99∶1）

¹HNMR（盐酸盐，MeOH-d₄）：

2.55-2.65（m，3H），2.78-2.84（m，1H），5.83（dd，1H），7.00（t，2H），1.17（dd，2H），7.68（d，2H），6.78（d，2H），8.75（s，1H），9.69（s，1H）

用1-氯-1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙烷及1H-咪唑钠衍生物作起始原料，按照相同的方法，可以制备1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕-1H-咪唑。

HNMR（盐酸盐，MeOH-d₄）：

2.59-2.80（m，4H），5.72（m，1H），7.00（t，2H），7.19（dd，2H），7.63（d，2H），7.67（s，1H），7.81（d，2H），7.84（s，1H），9.23（s，1H）

实例5

1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕-1H-咪唑

用4-氟苯乙基溴化物作烷基化试剂，按照与实例1相同的方法，可以制备1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕-1H-咪唑，此产品经闪式柱层析纯化。

¹HNMR（盐酸盐，MeOH-d₄）：

用1-（4-氰苯基）-1，2，4-三唑及4-氟乙氧苯基溴化物作起始原料，按照相同的方法，可以制备1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕-1，2，4-三唑。此产品经闪柱层析纯化。

实例6

1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙烯基〕-1H-咪唑

a）1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕-1H-咪唑

用1-（4-氰苄基）-咪唑和4-氟苯基乙醛作起始原料，用与实例1相同的方法，可以制备1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕-1H-咪唑。此产品经闪柱层析纯化。

¹HNMR（盐酸盐，MeOH-d₄）：

2.57-2.70（m，1H），2.75-2.82（m，1H），4.62-4.68（m，1H），5.64-5.66（m，1H），6.97-7.05（m，2H），7.17-7.24（m，2H），7.54-7.85（m，6H），9.16 and 9.21（2s，together 1H）

b）1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙烯基〕-1H-咪唑

按照实例3b中所述的方法，使1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕-1H-咪唑脱水，此产品为E-和Z-（1∶1）的混合物，其经闪式柱层析纯化。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

3.42 and 3.52（2d，together 2H），6.16 and 6.50（2t，together 1H），6.91-7.12（m，6H），7.26 and 7.42（2d，together 2H），7.55 and 7.59（2s，together 1H），7.62 and 7.75（2d，together 2H）

实例7

1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙烯基〕-1H-咪唑

将咪唑（0.55g，8mmol）溶于干燥THF中，将溶液用冰浴冷却，然后向其中滴加SOCl₂（0.16ml，2mmol），混合物搅拌10分钟后，向其中加入1-〔4-（氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙酮（0.34g，1.3mmol），将混合物在室温下搅拌4天，加入二氯甲烷，混合物用水洗涤。有机层以干燥，蒸除溶剂，残渣含35%的产品（HNMR），其为9∶1的异构体混合物，产品经闪式柱层析纯化（洗脱液CH₂Cl₂-MeOH99∶1）。

异构体b：

¹HNMR（盐酸盐，MeOH-d₄）：

3.62（d，2H），6.65（t，1H），7.05（t，2H），7.26（dd，2H），7.63（d，2H），7.66（s，1H），7.69（s，1H），7.91（d，2H），9.16（s，1H）

实例8

1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-丙烯基〕-1，2，4-三唑

a）3-（4-氰苯基）-1-（4-氟苯基）丙-2-烯-1-酮

用4-氰苯甲醛及4-氟苯乙酮作起始原料，按照实例4a中所述的方法，可以制备3-（4-氰苯基）-1-（4-氟苯基）丙-2-烯-1-酮。

¹HNMR（CDCl₃）：

7.21（t，2H），7.59（d，1H），7.73（s，4H），7.79（d，1H），8.08（dd，2H）

b）3-（4-氰苯基）-1-（4-氟苯基）-3-（1-三唑基）丙酮

将3-（4-氰苯基）-1-（4-氟苯基）丙-2-烯-1-酮（2.5g，10mmol），1，2，4-三唑（0.7g，10mmol）及一滴三通B（TritonB）组成的溶液加热。冷却后用乙醚稀释，滤集产品，此产品无需纯化即可用于下一步反应。

¹HNMR（CDCl₃）：

3.61（dd，1H），4.37（dd，1H），6.25（dd，1H），7.15（t，2H），7.55（d，2H），7.68（d，2H），7.95（s，1H），7.99（m，2H），8.23（s，1H）

c）1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-丙烯基〕-1，2，4-三唑

按照与实例4C相同的方法，可从3-（4-氰苯基）-1-（4-氟苯基）-3-（1-三唑基）丙酮制备1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基〕-1，2，4-三唑。此产品经闪式柱层析纯化，其为非对映体混合物（a+d∶b+c，2∶1）。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

2.27-2.37 and 2.54-2.63（2m，together 1H），2.76-2.88（m，1H），4.26 and 4.41（2dd，together 1H），5.62 and 5.91（2dd，together 1H），7.03 and 7.04（2t，together2H），7.22-7.31（m，2H），7.50 and 7.55（2d，together 2H），7.65 and 7.69（2d，together 2H），7.94 and 8.04（2s，together 1H），8.05 and 8.22（2s，together 1H）

非对映体混合物用乙醚处理并过滤。非对映体a+d富集在不溶性物质中（＞90%），非对映体b+c富集在滤液中（＞80%）。两种非对映异构体可用甲苯重结晶。

¹HNMR（盐酸盐，MeOH-d₄）：

非对映体a+d：

2.67（ddd，1H），2.84（dd，1H），4.54（dd，1H），6.13（dd，1H），7.04（t，2H），7.33（dd，2H），7.77（d，2H），7.81（d，2H），8.79（s，1H），9.86（s，1H）

非对映体b+c

2.43（ddd，1H），2.94（ddd，1H），4.33（dd，1H），6.14（dd，1H），7.05（t，2H），7.34（dd，2H），7.66（d，2H），7.75（d，2H），8.69（s，1H），9.62（s，1H）

d）1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-丙烯基〕-1，2，4-三唑

将1-〔1-（4-氰基苯基）-3-（4-氟苯基）-3-羟丙基〕-1，2，4-三唑（100mg）与KHSO₄（400mg）一起在140°下的油浴上加热2小时。加入甲醇，滤除无机物。蒸除甲醇，得产品，其为顺式或反式异构体混合物。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

6.22（m，1H），6.56（m）乙烯基质子，顺式异构体，6.47（d）和6.81（dd）乙烯基质子，反式异构体，6.09和7.12（2t，2H重叠），7.29-7.34（m，2H），7.36和7.49（2d，2H重叠），7.69和8.02（2d，2H重叠），8.03和8.02（25H，1H重叠），8.26和8.12（2s，1H重叠）。

实例9

1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-丙烯基〕-1，2，4-三唑

a）3-（4-氰苯基）-1-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕-1，2，4-三唑

用1-（4-氰苯基）-1，2，4-三唑和4-氟苯基乙醛作起始原料，按照与实例2相同的方法，可以制备1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕-1，2，4-三唑。此产品的非对映异构体可通过闪式柱层析分离（洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇95∶5）。

¹HNMR（盐酸盐，MeOH-d₄）：

非对映体a+d：

2.62（dd，1H），2.72（dd，1H），4.73（ddd，1H），5.73（d，1H），7.00（t，2H），7.19（dd，2H），7.80（s，4H），8.75（s，1H），9.67（s，1H）

非对映体b+c

2.66-2.70（m，2H），4.67（dt，1H），5.70（d，1H），6.98（t，2H），7.15（dd，2H），7.80（m，4H），8.78（s，1H），9.78（s，1H）

b）1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙烯基〕-1，2，4-三唑

用1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕-1，2，4-三唑的非对映体b+c作起始原料，按照实例3b中的方法，可以制备1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙烯基〕-1，2，4-三唑。异构体主要由此方法制得，产品经闪式柱层析纯化。

¹HNMR（异构体a的盐酸盐，MeOH-d₄）：

3.47（d，2H），6.97（t，1H），7.04（t，2H），7.26（dd，2H），7.43（d，2H），7.75（d，2H），8.86（s，1H），9.71（s，1H）

¹HNMR（异构体b的盐酸盐，MeOH-d₄）：

3.58（d，2H），6.79（t，1H），7.04（t，2H），7.23（dd，2H），7.62（d，2H），7.90（d，2H），8.62（s，1H），9.39（s，1H）

实例10

1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-氧代丁基〕-1，2，4-三唑

用1-（4-氰苄基）-1，2，4-三唑（1.7g，0.0092mol），正丁基锂（0.0108mol）和3-（4-氟苯基）丙酸乙酯（2.3g，0.0117mol）（其由4-氟肉桂酸经酯化和氢化反应制得）作起始原料，按照实例1所述方法，可以制备1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-氧代丁基〕-1，2，4-三唑。此产品经闪柱层析纯化，以CH₂Cl₂-甲醇（95∶5）作洗脱液。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

2.65-2.95（m，4H），6.15（s，1H），6.93（t，2H），7.04（dd，2H），7.37（d，2H），7.67（d，2H），7.97（s，1H），8.18（s，1H）

实例11

2-〔1-4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕四唑和

1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕四唑

在氮气下将NaH（0.45g55%悬浮于矿物油中）加到无水DMF中，加入四唑（1.1g），混合物温和加热20分钟，冷却至室温后，加入1-氯-1-1-（4-氯苯基）-3-（4-氟苯基）丙烷（1.53g）。混合物加热6小时，加水用乙酸乙酯提取产品，干燥后蒸除溶剂，产品经闪柱层极纯化，先以纯CH₂Cl₂作洗脱液，逐渐增加甲醇的含量，首先给出2-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕四唑，其¹H-NMR光谱如下：

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

2.47-2.61（m，3H），2.88-3.01（m，1H），5.93（dd，1H），6.96-7.10（m，4H），7.51（d，2H），7.67（d，2H），8.57（s，1H）

进一步洗脱得1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕四唑，其¹HNMR光谱如下：

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

2.50-2.65（m，3H），2.86-2.93（m，1H），5.54（dd，1H），6.98-7.26（m，4H），7.44（d，2H），7.71（d，2H），8.54（s，1H）

实例12

5-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙烯基〕噻唑

a）5-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-羟丙基〕噻唑

将5-溴代噻唑（1.66g，10mmol）溶于乙醚中，在氮气下于-60℃很缓慢地向其中加入正丁基锂（4.85ml，2.5M），在-60℃下搅拌20分钟后，在相同温度下加入4-（氰基苯基）-2-（4-氟苯基）乙基酮（2.5g，10mmol）的乙醚溶液，继续搅拌2小时。待反应混合物冷却至室温后，用饱和NH₄Cl溶液分解。分出乙醚层，蒸除溶剂，加水，产品用乙酸乙酯提取。干燥后蒸除溶剂，残渣与乙醇混合，滤除黑色沉淀。蒸除乙醇，产品经闪式柱层析纯化（洗脱液∶CH₂Cl₂/甲醇46∶1）。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

2.33-2.40（m，1H），2.52-2.67（m，2H），2.68-2.83（m，1H），6.96（t，2H），7.061（dd，2H），7.65（AB quart，4H），7.73（s，1H），8.73（s，1H）

b）5-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙烯基〕噻唑

用5-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙烯基〕噻唑作起始物，按照实例3b所述方法，可以制备5-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-丙烯基〕噻唑。此产品主要含异构体a，异构体通过闪柱层析纯化（洗脱液∶乙酸乙酯/甲醇99∶1）。

¹HNMR（碱，CDCl₃）：

异构体a

3.35（d，2H），6.37（t，1H），6.70（t，2H），7.03（dd，2H），7.33（s，1H），7.43（d，2H），7.77（d，2H），8.67（s，1H）

异构体b：

3.60（d，2H），6.41（t，1H），7.01（t，2H），7.14（dd，2H），7.39（d，2H），7.60（d，2H），7.79（s，1H），8.92（s，1H）

Claims

1、式(Ⅰ)化合物或其立体异构体，或其非毒性的药学上可耐受的酸加成盐

其中R₁为H，CH₃，OCH₃，NO₂，NH₂，CN，CF₃，CHF₂，CH₂F或卤素，R₂为选自下列基团的杂环基：1-咪唑基，三唑基，四唑基，吡唑基，嘧啶基，噁唑基，噻唑基，异噁唑基及异噻唑基，R₃为H或OH，R₄为H，R₅为H或OH；或R₄为H，且R₃和R₅一起构成一个键；或者R₃为H，且R₄和R₅一起构成=O；R₆为亚甲基，亚乙基，-CHOH-，-CH₂-CHOH-，-CHOH-CH₂，-CH=CH-或-C(=O)；或R₄为H，且R₅和R₆一起构成=CH-或=CH-CH₂-。

2、按权利要求1中的化合物，其中R₃和R₄为H，且R₅为OH或R₃为OH，且R₄和R₅为H，并且R₆为亚甲基或亚乙基;或者R₃，R₄和R₅为H，且R₆为-CHOH-，-CH₂-CHOH-，或-CHOH-CH₂-;且R₁和R₂的定义同上述权利要求。

3、按权利要求2中的化合物，其中R₃和R₄为H，且R₅为OH或R₃为OH，并且R₆为亚甲基或亚乙基;或者R₃，R₄和R₅为H，且R₆为-CHOH-，-CH₂-CHOH-，或-CHOH-CH₂-;且R₁和R₂的定义同上述权利要求。

4、按权利要求1中的化合物，其中R₄为H，且R₃和R₅一起构成一个键或＝O，并且R₆为亚甲基或亚乙基;或者R₃和R₄为H，且R₅和R₆一起为＝CH-或＝CH-CH₂-，或者R₃，R₄和R₅为H，且R₆为-CH＝CH-或-C（＝O）-或R₃，R₄，R₅和R₆为H;并且R₁和R₂的含义同上述权利要求。

5、按权利要求1-4项任意一项中的化合物，其中R₂可选自1-咪唑基，三唑基，四唑基和噻唑。

6、按权利要求5中的化合物，其中R₂选自1-咪唑基，1-1，2，4-三唑基，1-或2-四唑基和5-噻唑基。

7、按权利要求1中的化合物，其为1-〔1-（4-氰苯基）-4-（氟苯基）丁基〕-1-基咪唑及其立体异构体或非毒性的药学上可耐受的酸加成盐。

8、按权利要求1中的化合物，其为1-〔1-（4-氰苯基）-4-（氟苯基）-2-羟丁基〕-1H-咪唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可耐受的酸加成盐。

9、按权利要求1的化合物，其为1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-丁烯基〕-1，2，4-三唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可接受的酸加成盐。

10、按权利要求1的化合物，其为1-〔1-（4-氰苯基）-3-4-（氟苯基）-2-羟丙基〕-1，2，4-三唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可接受的酸加成盐。

11、按权利要求1的化合物，其为1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕-1，2，4-三唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可接受的酸加成盐。

12、按权利要求1的化合物，其为1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-羟丙基〕-1，2，4-三唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可接受的酸加成盐。

13、按权利要求1的化合物，其为1-〔1-（4-氰苯基）-4-（4-氟苯基）-2-氧代丁基〕-1，2，4-三唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可接受的酸加成盐。

14、按权利要求1的化合物，其为1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-2-丙烯基〕-1，2，4-三唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可接受的酸加成盐。

15、按权利要求1的化合物，其为5-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）-1-羟丙基〕-1，2，4-三唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可接受的酸加成盐。

16、按权利要求1的化合物，其为1-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕-1，2，4-三唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可接受的酸加成盐。

17、按权利要求1的化合物，其为2-〔1-（4-氰苯基）-3-（4-氟苯基）丙基〕四唑，及其立体异构体或非毒性的药学上可接受的酸加成盐。

18、含有权利要求1-17任意一项中的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。

19、抑制芳香酶的方法，其包括给予对象（其需要这种抑制作用）一定剂量的权利要求1-17任意一项中提及的化合物以产生所需的抑制作用。

20、权利要求1-17任意一项中的化合物在医学治疗方法中的用途。

21、权利要求1-17任意一项中的化合物在制造用于抑制芳香酶药物方面的用途。