PT674626E

PT674626E - Compostos de inibicao selectiva de aromatase.

Info

Publication number: PT674626E
Application number: PT94901975T
Authority: PT
Inventors: Arto Johannes Karjalainen; Arja Marketta Kalapudas; Marja-Liisa Sodervall; Risto Arvo Sakari Lammintausta; Reino Olavi Pelkonen; Aire Marja Laine; Jarmo Sakari Salonen
Original assignee: Risto Arvo Sakari Lammintausta
Priority date: 1992-12-16
Filing date: 1993-12-14
Publication date: 2000-11-30
Also published as: GB9226209D0; RU95114360A; DE69329072D1; HRP931494A2; EP0674626B1; US5703109A; CA2150904A1; KR950704263A; SI9300663A; US5962495A; CZ153295A3; PL309350A1; BG62930B1; ATE194833T1; NZ258588A; CN1056835C; SK281667B6; ZA938717B; NO952365L; IL107714A0

Description

G2X,

"COMPOSTOS DE INIBIÇÃO SELECTIVA DE AROMATASE" A presente invenção refere-se a novos compostos de triazolilo diarilalquilo, seus estereoisómeros e seus sais de adição ácida não tóxicos aceitáveis farmaceuticamente, e sua preparação, para formulações farmacêuticas que os contêm e sua utilização.

Os compostos de acordo com a presente invenção têm a fórmula geral (I):

CN

em que Ri é halogéneo, R2 é triazolilo, especialmente 1-1,2,4-triazolilo, R3 é H ou OH, R4 é H, R5 é H ou OH; ou R4 é H e R3 e R5 combinados formam uma ligação; ou R3 é H e R4 e R5 combinados formam =0; R6 é metileno, etileno, -CHOH-, -CH2-CH0H-, -CH0H-CH2-, -CH=CH-ou —C (=0) -; ou R4 é H e R5 e R6 combinados é =CH- ou =CH-CH2-; seus estereoisómeros e seus sais de adição ácida não tóxicos aceitáveis farmaceuticamente.

Os compostos de fórmula (I) e seus estereoisómeros formam sais de adição ácida com ácidos orgânicos e inorgânicos. Podem assim formar muitos sais de adição ácida utilizáveis farmaceuticamente, como por exemplo, cloretos, brometos, sulfatos, nitratos, fosfatos, sulfonatos, formatos, tartaratos, maleatos, citratos, benzoatos, salicilatos, ascorbatos. 1

A presente invenção inclui no âmbito das formulações farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto de fórmula (I), um estereoisõmero ou um seu sal não-tóxico aceitável farmaceuticamente, e um seu suporte compatível aceitável farmaceuticamente. A PE-A-0390558 descreve derivados do difenilo substituído 4(5)—imidazolilo que são descritos como sendo inibidores de aromatase. A EU 4978672 descreve derivados do difenilo substituído 1-1,2,4- e 1-1,3,4-triazolilo em que a cadeia carbonada entre os grupos fenilo é preferencialmente metilo, tal como 2-[alfa-(4-cloro-fenil)-1-(1,2,4-triazolil)metil]benzonitrilo. A EU 4937250 descreve derivados do difenilo substituído 1-imidazolilo, a EU 5071861 descreve derivados do difenilo substituído 3-piridilo e a EU 5073574 descreve derivados do difenilo substituído 1- e 2-tetrazolilo. Os derivados das patentes EU mencionadas acima são também referidos como sendo inibidores de aromatase.

Os compostos de acordo com a presente invenção têm propriedades selectivas inibidoras de aromatase, comparadas com as suas propriedades inibidoras de desmolase. São assim valiosos no tratamento de doenças dependentes do estrogénio, por exemplo, cancro da mama ou hiperplasia prostática benigna (HPB). A selectividade dos compostos de fórmula (I) é regulada pelo isomerismo estereoquímico. A configuração estereoquímica absoluta dos compostos de fórmula (I) não está determinada experimentalmente. Foi convencionalmente acordado designar os estereoisómeros como "a", "b" etc., sem mais referência à configuração estereoquímica absoluta.

Os estereoisómeros dos compostos de fórmula (I) fazem naturalmente parte do âmbito da presente invenção. 2 *

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de um halogenado de fórmula (II) * Hal

em que Hal é um halogéneo, preferencialmente bromo ou cloro, n é 1 ou 2, Ri é de acordo com o descrito anteriormente e R7 é CN ou outro grupo funcional que pode ser convertido em grupo ciano por métodos que são comuns em química orgânica preparativa com um composto heterocíclico R2'H em que R2' é 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3-, ou 2-1,2,3-triazolilo num solvente apropriado para dar origem a compostos de fórmula (III).

(III) O composto heterocíclico está preferencialmente na forma do seu sal, preferencialmente sal de sódio. Os compostos de partida (II) podem ser preparados por métodos convencionais a partir de benzaldeído opcionalmente substituído e um derivado do benzeno apropriado.

Os compostos correspondentes de fórmula (III) em que R2' é 4-1,2,3- ou 3-1,2,4-triazolilo podem ser preparados pelo método descrito acima em presença de uma base forte, tal como um alquil-lítio, quando o composto de partida heterocíclico está protegido em N por um grupo de protecção adequado.

Os compostos de fórmula (I) também podem ser preparados permitindo a reacção de um derivado de fórmula (IV), 3 s

R2-CH2 (IV) em que R2 e R7 estão de acordo com o descrito acima e R2 é protegido opcionalmente por métodos convencionais, com iam halogenado apropriado de fórmula (V)

(V) em que Hal é halogéneo, preferencialmente bromo ou cloro, n é 1 ou 2 e Ri é de acordo com o descrito acima, em presença de uma base forte, tal como um alquil-lítio, preferencialmente n-butil-lítio, para dar origem a compostos de fórmula (III) em que R2' é R2.

Outro método é permitir a reacção de um composto de fórmula (IV) com um aldeído apropriado de fórmula (VI) o

(VI) em que n e Rx estão de acordo com o descrito acima, em presença de uma base forte, tal como um alquil-lítio, preferencialmente n-butil-lítio, para dar origem a compostos de fórmula (VII)

(VII) os quais podem ainda ser desidratados por métodos convencionais tais como refluxo com S0C12, P0C13 ou PC15 opcionalmente num 4 Λ

solvente apropriado, tal como acetonitrilo, para dar origem a compostos de fórmula (VIII). F7 R2-C=CH-(CH2)n O Rl (VIII)

Os compostos de fórmula (VIII) podem ainda ser hidrogenados cataliticamente, se desejável, para dar origem aos correspondentes compostos saturados.

Outro método para obtenção de compostos de fórmula (I) é permitir a reacção de compostos de fórmula (IV) em que R2 e R7 estão de acordo com o definido anteriormente, com um éster apropriado de fórmula (IX) 0 R'OC-(CH2)n-^~~^-Ri (IX) em que R' é um alquilo de baixo peso molecular, preferencialmente metilo ou etilo, em presença de uma base forte, tal como um alquil-litio, preferencialmente n-butil-lítio, para dar origem a compostos de fórmula (X)

as quais são ainda reduzida por métodos comuns, por exemplo com NaBH4, para dar origem aos álcoois correspondentes de fórmula 5 (VII).

Os compostos de fórmula (I) podem também ser preparados por reacção de um composto heterocíclico R2'H em que R2' é de acordo com o definido anteriormente, com uma cetona de fórmula (XI) 0 r7-

Ri (XI) em presença de cloreto de tionilo para dar origem a compostos insaturados de fórmula (VIII) em que R2 é R2'. Os compostos de partida de fórmula (XI) podem ser preparados por métodos convencionais a partir de vim benzaldeído opcionalmente substituído e um derivado de benzeno apropriado.

Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por reacção de uma cetona de fórmula (XII) R7

(XII) em que Ri e R7 estão de acordo com o definido acima e n' é 0 ou 1, com um composto heterocíclico R2'H em que R2' é de acordo com o definido acima pelo método descrito no J. Am. Chem. Soc. Vol 77 (1955) p. 2572 e vol 76 (1954) p. 4933, para dar origem a cetonas de fórmula (XIII)

6 (XIII)

J

em que R2' é de acordo com o definido acima, as quais são ainda reduzidas para dar origem a compostos de fórmula (XIV)

os quais podem ser desidratados se desejável para dar compostos insaturados de fórmula (I).

Ainda outro método para a preparação de compostos de fórmula (I) compreende uma reacção de um composto de fórmula (IV) com uma formamida em presença de uma base forte, tal como n-butil-lítio, para dar origem a compostos de fórmula (XV). R7

A R2-CH-CH0 (XV)

Uma condensação aldol dos compostos de fórmula (XV) com uma acetofenona apropriada produz cetonas insaturadas as quais podem ser ainda reduzidas a álcoois incluidos na fórmula (I).

Os compostos de fórmula (VIII) podem também ser preparados por reacção de uma cetona de fórmula (XVI), R7 R2-C=0 (XVI) 7 em que R2 e R7 estão de acordo com o definido acima e R2 está opcionalmente protegido, com compostos das fórmulas (XVII) ou (XVIII)

Ph3—P=CH—(CH2) n—

Ri ( R' O) 2P0—CH2— (CH2)

(XVII) (XVIII) em que R' é alquilo de baixo peso molecular, n é 1 ou 2 e Rx é de acordo com o definido acima, num solvente inerte, por exemplo tetrahidrofurano, de acordo com a patente WO 92/10482.

Os compostos de fórmula (I) em que R3 é OH podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (XIX) R2 -Ϊ (XIX) em que R2' é 4-1,2,3- ou 3-1,2,4-triazolilo e Y é H ou um grupo protector, com uma cetona de fórmula (XI) em presença de uma base forte, tal como n-butil-litio, para dar origem a compostos de fórmula (XX)

Rz^C-CHz-ÍC^Jn

I

OH os quais podem ainda ser desidratados e hidrogenados se desejável.

Os compostos de fórmula (XX) podem também ser preparados permitindo a reacção de uma cetona de fórmula (XVI) com um halogenado de fórmula (V). A reacção é efectuada num solvente apropriado, tal como o tetrahidrofurano, em presença de um alquil-lítio, tal como n-butil-litio, ou magnésio. 8

Compostos de fórmula (XIV) em que R2' é R2 podem ser preparados por reacção de um derivado de epóxido de fórmula (XXI) /°\ CH2-CH2-(CH2)n. O Rl (XXI) em que Rx é de acordo com o definido acima e n' é 0 ou 1, com compostos de fórmula (IV) em presença de uma base forte. R7, que pode ser convertido a ciano, é por exemplo nitro, amino, halogéneo, preferencialmente bromo, formilo ou amida de ácido carboxílico.

Os compostos de fórmulas (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) e (XX) em que R7 é nitro podem ser convertidos a compostos de fórmula (I) por hidrogenação seguida de diazotização do grupo amino.

Os compostos de fórmulas (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) e (XX) em que R7 é halogéneo podem ser convertidos a compostos de fórmula (I) utilizando por exemplo um sal de cianeto especialmente cianeto de sódio ou de potássio.

Os compostos de fórmulas (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) e (XX) em que R7 é formilo podem ser convertidos a compostos de fórmula (I) por métodos descritos na literatura.

Os compostos de fórmulas (III), (VII), (VIII), (X), (XIII), (XIV), (XV) e (XX) em que R7 é uma amida de ácido carboxílico podem ser convertidos a compostos de fórmula (I) por reacções de refluxo por exemplo com S0C12 ou PC15.

Nos compostos de partida e intermediários que são convertidos nos compostos de acordo com a presente invenção pelas 9 reacções descritas acima, os grupos funcionais presentes, tal como NH2, CN e anel NH, são opcionalmente protegidos por métodos convencionais que são comuns em química orgânica preparativa para proteger os grupos funcionais de reacções indesejáveis.

Os grupos de protecção para o azoto nos radicais heterocíclilo são preferencialmente tri-alquilo de baixo peso molecular sililo, tal como trimetilsililo.

Os estereoisómeros dos compostos de fórmula (I) podem ser obtidos pela aplicação de métodos de separação conhecidos do estado da arte tais como cristalização selectiva e técnicas cromatográficas, tais como cromatografia em coluna e cromatografia líquida de alta eficácia.

Os compostos de fórmula (I), os seus sais não tóxicos de adição ácida aceitáveis farmaceuticamente ou suas misturas, podem ser administrados por via parenteral, intravenosa ou oral. Tipicamente, uma quantidade efectiva do composto é combinada com um suporte farmaceuticamente adequado. Segundo esta utilização, o termo "quantidade efectiva" refere-se àquelas quantidades que originam a actividade desejada sem causar efeitos secundários adversos. A quantidade exacta utilizada numa situação particular está dependente de numerosos factores tais como o método de administração, tipo de mamífero, condições para as quais o composto é administrado, etc., e obviamente da estrutura do composto.

Os suportes farmacêuticos que são tipicamente utilizados com os compostos de acordo com a presente invenção podem ser sólidos ou líquidos e são geralmente seleccionados tendo em atenção a forma planeada de administração. Assim, por exemplo, os suportes sólidos incluem lactose, sacarose, gelatina e agar, enquanto que os suportes líquidos incluem água, xarope, óleo de amendoim e azeite. Outra combinação do composto e do suporte pode ser elaborada em várias formas aceitáveis, tais como comprimidos, cápsulas, supositórios, soluções, emulsões e pós. 10

Os compostos de acordo com a presente invenção são especialmente valiosos como agentes inibidores de aromatase e são portanto úteis no tratamento de doenças dependentes de estrogénio, por exemplo cancro da mama ou hiperplasia prostática benigna (HPB).

Os estrogénios são esteróides essenciais na fisiologia e função do desenvolvimento normal da mama e orgãos sexuais das mulheres. Por outro lado, sabe-se gue os estrogénios estimulam o crescimento de cancros dependentes do estrogénio, especialmente cancros da mama e do endométrio, e podem aumentar o risco de desenvolvimento do cancro da mama se forem administrados em doses farmacológicas durante um elevado periodo de tempo. A produção excessiva de estradiol pode também causar outros distúrbios benignos nos orgãos dependentes de hormonas. A importância dos estrogénios como estimuladores e/ou reguladores do crescimento do cancro é claramente evidenciada pelo facto de os anti-estrogénios terem atingido uma posição fulcral no tratamento dos cancros da mama ricos em receptores de estrogénio. Os anti-estrogénio actuam por ligação aos receptores inibindo assim o efeito biológico dos estrogénios. Isto tem sido atingido clinicamente pelo inibidor não específico da síntese de esteróide aminoglutatiamida. A síntese de estrogénio pode ser bloqueada especificamente por inibição da enzima aromatase, que é a enzima chave na via bioquímica da síntese de estrogénio. A inibição de aromatase é importante porque vários tumores da mama sintetizam estradiol e estrona in situ e apresentam portanto estimulação contínua de crescimento (Alan Lipton et al., Câncer 59:770-782, 1987). A capacidade dos compostos de acordo com a presente invenção para inibir a enzima aromatase foi demonstrada pelo método de ensaio in vitro segundo M. Pasanen (Biological Research in Pregnancy, vol. 6, NS 2, 1985, pp94-99). Utilizou-se enzima aromatase humana. A enzima foi preparada a partir da placenta humana, que é rica nesta enzima. A fracção microssómica (precipitada a 100000 x g) foi preparada por centrifugação. A preparação da enzima foi utilizada sem mais purificação. Os 11 —7 compostos de ensaio listados no Quadro 1 foram adicionados juntamente com 100000 dpm de l,2[3H]-androsteno-3,17-diona e sistema de geração de NADPH. As concentrações dos compostos de teste foram 0,001; 0,01; 0,1 e 1,0 mM. A incubação foi efectuada a 37°C durante 40 min. A aromatização de 1,2[3H]-androsteno-3,17-diona dá origem à produção de 3H20. A água tritiada e o substrato tritiado são facilmente separados por uma mini-coluna Sep-Pak®, a qual absorve o esteróide mas permite a eluição da água livre. A radioactividade foi medida por um contador de cintilação líquida. A inibição de aromatase foi avaliada comparando a radioactividade-3H20 das amostras de inibidor tratadas com controlos isentos de inibidor. Valores de IC-50 foram calculados como concentrações que inibiram a actividade da enzima a 50%. Estas concentrações são apresentadas no Quadro 2. A actividade (desmolase) da clivagem da cadeia lateral do colesterol (CCL) foi medida de acordo com o método de Pasanen e Pelkonen (Steroids 43:517-527, 1984). As incubações foram efectuadas em tubos de plástico Eppendorf de 1,5 ml, e utilizou-se uma unidade de agitação, centrifugação e incubação Eppendorf. Num volume de incubação de 300 μΐ, o substrato (5 μΜ) foi preparado de acordo com Hanukoglu e Jefcoate (J. Chromatogr. 190:256-262, 1980), e adicionou-se 100000 dpm de 3H-4-colesterol radioactivo (a pureza do composto foi verificada por TLC) em 0,5% Tween 20, 10 mM MgCl2, 5 μΜ cianocetona e 2 mM de NADPH. Os controlos continham todas as substâncias referidas acima mas a preparação da enzima foi inactivada antes da incubação pela adição de 900 μΐ de metanol. A fracção mitocondrial da placenta humana (1 mg de proteína) ou adrenal bovina foi utilizada como fonte da enzima. Após 30 minutos de incubação a 37°C, a reacção foi terminada por adição de 900 μΐ de metanol; adicionou-se 1500 dpm do marcador 14C-4-pregnenolona a cada incubação e os tubos foram vigorosamente agitados. Após 10 minutos de equilíbrio, as proteínas precipitadas pelo metanol foram separadas por centrifugação (8000xg durante 2 minutos) e o sobrenadante foi retirado por sucção para uma seringa de plástico de 1 ml de injecção e injectado numa mini-coluna de pré-equilibrio 12

(75% de metanol). A coluna foi lavada com um ml de 75% metanol e em seguida com 3 ml de 80% metanol. O eluente 80% metanol foi corrido no frasco de contagem e adicionou-se 10 ml de líquido cintilante. A radioactividade foi contada utilizando um programa de duplo-marcador num contador de cintilação líquida (LKB RackBeta).

Nas experiências de inibição, a substância (gama de concentração final de 1 a 1000 μΜ) foi adicionada à mistura de incubação num volume de 10-20 μΐ, normalmente como solução de metanol ou etanol. O mesmo volume do soluto foi adicionado no frasco de incubação controlo. Os valores IC-50 (concentração que causa uma inibição de 50%) foram determinados graficamente e são •apresentados no Quadro 2.

Quadro 1:

Compostos de Ensaio Nõ

NOME 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil]- 1.2.4- triazolo, isómero b 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazolo, diastereoisómero a+d 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-hidroxibutil]-1,2,4-triazolo, diastereoisómero a+d 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1,2,4-triazolo 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-oxobutil]- 1.2.4- triazolo 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil]- 1,2,4-triazolo, isómero b 13

Quadro 2: Inibição de aromatase e desmolase humana por compostos de ensaio. IC-50 representa a concentração que inibe a enzima a 50%

Composto NQ AROMATASE IC-50 /jmol/1 DESMOLASE IC-50 μιηοΐ/ΐ 1 0,140 300 2 0,260 > 1000 3 0,950 > 1000 4 0,300 380 5 0,900 172 6 0,052 165

Em geral, a dose diária para um doente será desde cerca de 10 a cerca de 200 mg, administrada oralmente. A toxicidade aguda, LD50, de l-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazolo diastereoisómero a+d foi determinada utilizando ratas adultas jovens da estirpe NMRI. A administração do composto de ensaio foi oral. A dose mais elevada testada foi 400 mg/Kg e foi bem tolerada. Não se observaram efeitos secundários.

Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção.

Espectros 1H RMN foram obtidos com um equipamento Brucker AC-300P. A substância de referência foi o tetrametilsilano.

Processo a 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-lH-imidazolo

Dissolve-se l-(4-cianobenzil)-imidazolo (lg, 0,0054 mol) em tetrahidrofurano seco (30 ml) e arrefece-se a —70°C. Adiciona-se 14

gota-a-gota à mistura de reacção n-BuLi em hexano (0,0054 mol). Após agitação durante mais 30 minutos a —70°C, adiciona-se à mistura brometo de 3-(4-fluorofenil)propilo (1,5 g, 0,0069 mol) em THF (10 ml) e a agitação é continuada durante 2 horas. Em seguida a mistura é deixada atingir a temperatura ambiente. Adiciona-se à mistura uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, agita-se e em seguida as camadas são separadas. A fase de THF é seca e evaporada à secura. O resíduo é cristalizado a partir de isopropanol na forma de sal de ácido clorídrico. O filtrado é purificado por cromatografia "flash". 1H RMN (sal HC1, MeOH-d4): 1,5-1,63(quinteto, 2H), 2,3-2,5(m,2H),2,7(t,2H),5,75(t,lH),6,94- 7,00(m,2H),7,14-7,19(m,2H),7,62(d,2H),7,63(S,1H),7,78(S,1H),7,8 (d,2H),9,6(s,lH)

Exemplo 1 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)butil]-1,2,4-triazolo 0 composto é preparado pelo método descrito no Processo а, começando a partir de l-(4-cianobenzil)-1,2,4-triazolo (6,0g, 0,0272 mol), n-BuLi (0,0272 mol) e brometo de 3-(4-fluorofenil)propilo (7,6 g, 0,035 mol). O produto é purificado primeiro por suspensão do resíduo com solução aquosa de ácido clorídrico 2M e éter de petróleo. A fase de éter de petróleo é separada e a camada aquosa e o óleo separado são extraídos com éter dietílico. A fase de éter dietílico é evaporada e o resíduo é purificado por cromatografia "flash". XH RMN (sal HC1, CDC13) : 1,4—1,65(m,2H),2,2—2,4(m,lH),2,45—2,6(m,lH),2,67(t,2H), б, 12(t,lH),6,94(t,2H),7,06—7,10(m/2H),7,67(d,2H),7,73(d,2H),8/43 (S,1H),ll,31(s,1H) 15

Exemplo 2 1-[l-(4-cianofenil)-4-fenil-l-butil]-1,2,4-triazolo a) 1-[1-(4-cianofenil)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-1,2,4-triazolo 1—[l-(4-cianofenil)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-1,2,4-triazolo é preparado pelo método descrito no Processo a, começando a partir de l-(4-cianobenzil)-l,2,4-triazolo (2,Og, 0,0108 mol), n-BuLi (0,0108 mol) e 3-fenilpropionaldeído (1,74 g, 0,013 mol). O produto é purificado por cromatografia "flash". XH RMN (base, CDC13): 1,5—1,75(m,2H), 2,6-2,75(m,1H), 2,8-2,95(m,1H), 4,3-4,5(m,1H), 5,25-5,27(m, 1H), 7,0-7,35(m,5H),7,39 e 7,51 (d,2H), 7,60(d,2H), 7,89 e 7,91(s,1H), 8,08 e 8,13(s,lH)

Os compostos seguintes incluídos na presente invenção foram preparados pelo mesmo processo: 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-hidroxibutil]-1,2,4-triazolo, diastereoisómero a+d e b+c ΧΗ RMN (base, CDCI3): diastereoisómero a+d: 1,5—1,7(m,2H),2,6—2,73(m,1H),2,8—2,9(m,lH),4,4-4,5(m,lH),5,23 (d,lH),6,96(t,2H),7,ll(dd,2H),7,48(d,2H),7,66(d,2H),8,05(s,lH), 8,08 (s,1H) 16 diastereoisómero b+c: l,5-l,7(m,2H),2,63-2,73(m,lH),2,8-2,9(m,lH) ,4,3-4,4(m,lH) ,5,23 (d,lH),6,96(t,2H),7,11(dd,2H),7,48(d,2H),7,66(d,2H),8,05(S,1H), 8,08 (S,1H) b) 1-[1-(4-cianofenil)-4-fenil-l-butenil]-1,2,4-triazolo 1-[1-(4-cianofenil)-2-hidroxi-4-fenilbutil]-1,2,4-triazolo (0,42 g, 0,00132 mol) é dissolvido em acetonitrilo. Adiciona-se à solução pentacloreto de fósforo (0,27 g, 0,0013 mol) e a mistura é sujeita a refluxo durante 2 horas. O acetonitrilo é evaporado e o residuo é dissolvido com solução aquosa de hidróxido de sódio 2M e extraído com cloreto de metileno. O cloreto de metileno é seco e o produto é cristalizado a partir de acetato de etilo como sal de ácido clorídrico (isómero a). XH RMN (sal HC1, MeOH-d4): 2,40(q,2H),2,85(t,2H),6,82(m,5H),7,32(d,2H),7,72(d,2H),8,58(S,1H), 8,65(s,1H)

Os compostos seguintes incluidos na presente invenção foram preparados pelo mesmo processo: 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil]-1,2,4-triazolo, isómeros a e b ^ RMN (sal HC1, MeOH-d4): isómero a: 2,42(q,2H),2,85(t,2H),6,85(t,lH),7,0(t,2H),7,16-7,21(m,2H), 7,37(d,2H),7,74(d,2H),8,82(S,1H),9,38(S,1H) 17

isómero b: 2,42(q,2H),2,83(t,2H),6,63(t,lH),6,98(t,2H),7,12-7,17(m,2H), 7,33(d,2H), 7,80(d,2H),8,62(S,1H),9,33(S,1H)

Exemplo 3 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil]-1,2,4-triazolo a) 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-ona

Dissolve-se 4-acetilbenzonitrilo (14,5g, 0,1 mol) e 4-fluorobenzaldeído (12,1 g, 0,1 mol) em metanol (150 ml) e adiciona-se hidróxido de sódio sólido para tornar a solução alcalina. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O produto é retirado por filtração e lavado com metanol. XH RMN (CDC13): 7,14(t,2H),7,40(d,lH),7,66(dd,2H),7,81(d,lH),7,82(d,2H),8,09(d,2H) b) 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanona 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-ona é hidrogenada em etanol utilizando 5% Pd-C como catalisador. ΧΗ RMN (CDCI3): 3,05(t,2H),3,29(t,21H),6,98(t,2H),7,20(dd,2H),7,76(d,2H),8,02(d,2H) c) 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanol

Dissolve-se 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1- propanona (6,35g, 25 mmol) em metanol (50 ml). Adiciona-se

borohidreto de sódio (0,48 g, 12,6 mmol) e a mistura é agitada a 30°C durante 1 h. A mistura é tornada ácida com ácido clorídrico 2M 18 r· e o solvente é evaporado. 0 resíduo é dissolvido em acetato de etilo. A solução é lavada com hidróxido de sódio e água, seca e o solvente é evaporado. 0 produto é utilizado para o próximo passo sem mais purificação. lU RMN (CDC13): 1,94-2,10(m,2H),2,66-2,74(m,2H),4,74(dd,1H),6,97(t,2H),7,13(dd,2H), 7,45(d,2H),7,64(d,2H) d) 1-cloro-l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propano

Dissolve-se 1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propanol (3,43g, 13 mmol) em diclorometano (20 ml). Adiciona-se cloreto de tionilo (1,2 ml, 16 mmol) gota-a-gota à solução arrefecida e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é lavada com água, seca e o solvente é evaporado. O resíduo é utilizado para o passo seguinte sem mais purificação. *Η RMN (CDCI3): 2,20-2,44(m,2H),2,66-2,83(m,2H),4,77(dd,lH),6,99(t,2H),7,13(dd,2H), 7,46(d,2H),7,65(d,2H) e) 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenilJpropil]-1,2,4-triazolo A mistura de l-cloro-l-(4-cianofenil)-3-(4- fluorofenil)propano (4,18 g, 15 mmol) e derivado de sódio 1,2,4-triazolo (1,37 g, 15 mmol) em DMF (30 ml) é aquecida ligeiramente durante 4 h. A DMF é evaporada. O resíduo é dissolvido em acetato de etilo e lavado com água. A camada orgânica é seca e o solvente é evaporado. 0 produto é purificado por cromatografia "flash" (Silica gel 60 230-240 mesh, eluente:cloreto de metileno-metanol 99:1). 19

UCC *Η RMN (sal Hcl/ MeOH-d4): 2,55-2,65(m,3H),2,78-2,84(m,lH),5,83(dd,lH),7,00(t,2H),1,17(dd,2H), 7,68(d,2H),6,78(d,2H),8,75(S,1H),9,69(S,1H)

Exemplo 4 1-(1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)propil]-1,2,4-triazolo é preparado de acordo com o mesmo processo descrito no processo a, utilizando l-(4-cianofenil)-l,2,4-triazolo e brometo de 4-fluorofenilo como materiais de partida. 0 produto é purificado por cromatografia "flash".

Exemplo 5 1-(1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]-1,2,4-triazolo a) 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-ona

Prepara-se 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-ona de acordo com o processo descrito no Exemplo 3 utilizando 4-cianobenzaldeido e 4-fluoroacetofenona como materiais de partida. XH RMN (CDC13): 7,21(t,2H),7,59(d,lH),7,73(s,4H),7,79(d,lH),8,08(dd,2H) b) 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)-3-(l-triazolil)propanona

Aquece-se 3-(4-cianofenil)-1-(4-fluorofenil)prop-2-en-l-ona (2,5 g, 10 mmol), 1,2,4-triazolo (0,7 g,10 mmol) e uma gota de Triton B até dissolução. A mistura arrefecida é diluída com éter e o produto é retirado por filtração. O produto é utilizado para o passo seguinte sem mais purificação. 20 XH RMN (CDC13) : 3,61(dd,lH),4,37(dd,lH),6,25(dd,lH),7,15(t,2H),7,55(d,2H),7,68 (d,2H) ,7,95(s,lH) ,7,99(m,2H) ,8,23(s,lH) c) 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil)-1,2,4- triazolo

Prepara-se 1[1—(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3- hidroxipropil-l,2f4-triazolo a partir de 3-(4-cianofenil)-l-(4-fluorofenil)-3-(l-triazolil)propanona de acordo com o processo do Exemplo 4c. 0 produto é purificado por cromatografia "flash" como uma mistura de diastereoisómeros (a+d:b+c, 2:1). XH RMN (CDCI3): 2,27-2,37 e 2,54-2,63 (2m, juntos 1H), 2,76-2,88(m, 1H),4,26 e 4.41 (2dd, juntos 1H),5,62 e 5,91(2dd, juntos 1H),7,03 e 7,04(2t, juntos 2H), 7,22-7,31(m,2H), 7,50 e 7,55 (2d, juntos 2H), 7,65 e 7,69 (2d, juntos 2H), 7,94 e 8,04 (2s, juntos 1H), 8,05 e 8,22 (2s, juntos 1H) A mistura de diastereoisómeros é triturada com éter dietílico e filtrada. O diastereoisómero a+d é enriquecido no material insolúvel (> 80%). Ambos os diastereoisómeros são ainda purificados por recristalização com tolueno. XH RMN (sal HC1, MeOH-d4): diastereoisómero a+d: 2,67(ddd,1H),2,84(dd,1H),4,54(dd,1H),6,13(dd,1H),7,04(t,2H),7,33 (dd,2H),7,77(d,2H),7,81(d,2H),8,79(s,1H),9,86(s,1H) diastereoisómero b+c 21 2,43(ddd,lH),2,94(ddd,1H),4,33(dd,1H),6,14(dd,1H),7,05(t,2H),7,34 (dd,2H),7,66(d,2H),7,75(d,2H),8,69(s,lH),9,62(s,lH) d) 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenil]-1,2,4-triazolo

Aquece-se 1(1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3- hidroxipropil]-1,2,4-triazolo (100 mg) com hidrogenossulfato de potássio (400 mg) num banho de óleo a 140°C durante 2 horas. Adiciona-se metanol e retira-se o material inorgânico por filtração. O metanol é evaporado para dar origem ao produto na forma de mistura de isómeros cis e trans. 2H RMN (base, CDC13): 6,22(m,lH),6,56(m) protões vinilo do isómero cis, 6,47(d) e 6,81 (dd) protões vinilo do isómero trans, 6,09 e 7,12(2t, juntos 2H), 7,29-7,34(m,2H), 7,36 e 7,49(2d, juntos 2H), 7,69 e 8,02(2d, juntos 2H), 8,03 e 8,02(2s, juntos 1H), 8,26 e 8,12 (2s, juntos 1H)

Exemplo 6 1-(1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil]-1,2,4-triazolo a) 1-(1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4- triazolo

Prepara-se 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazolo de acordo com o processo do Exemplo 1 utilizando l-(4-cianofenil)-1,2,4-triazolo e 4-fluorofenilacetaldeído como materiais de partida. Os diastereoisómeros do produto são separados por cromatografia "flash" (eluente: acetato de etilo/metanol 95:5). XH RMN (sal HC1, MeOH-d4): 22

diastereoisómero a+d: 2,62(dd,1H),2,72(dd,1H),4,73(ddd,lH),5,73(d,lH),7,00(t,2H),7,19 (dd,2H),7,80(s,4H),8,75(s,lH),9,67(s,lH) diastereoisómero b+c 2,66-2,70(m,2H),4,67(dt,lH),5,70(d,1H),6,98(t,2H),7,15(dd,2H), 7,80(m,4H),8,78(s,lH),9,78(s,lH) b) l-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil]-1,2,4-triazolo

Prepara-se 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil) -1- propenil]-1,2,4-triazolo de acordo com o processo do Exemplo 3b a partir do diastereoisómero b+c do l-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazolo. Por este processo produz-se essencialmente o isómero a. O produto é purificado por cromatografia "flash". 1H RMN (sal HC1 do isómero a, MeOH-d4): 3,47(d,2H),6,97(t,lH),7,04(t,2H),7,26(dd,2H),7,43(d,2H),7,75 (d,2H),8,86(S,1H),9,71(S,1H) XH RMN (sal HC1 do isómero b, MeOH-d4): 3,58(d,2H),6,79(t,lH),7,04(t,2H),7,23(dd,2H),7,62(d,2H),7,90 (d,2H),8,62(s,lH),9,39(S,1H)

Exemplo 7 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-oxobutil]-1,2,4-triazolo 23

Prepara-se 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2- oxobutil]-l,2,4-triazolo de acordo com o método descrito no Processo a, começando a partir de 1-(4-cianofenil)-1,2,4-triazolo (l,7g, 0,0092 mol), n-BuLi (0,0108 mol) e 3-(4- fluorofenil)propionato de etilo (2,3 g, 0,0117 mol) preparado a partir do ácido 4-fluorocinâmico por esterificação e hidrogenação. O produto é purificado por cromatografia "flash" com eluente cloreto de metileno/metanol (95:5). XH RMN (base, CDC13): 2,65-2,95(m,4H),6,15(S,1H),6,93(t,2H),7,04(dd,2H),7,37(d,2H),7,67 (d,2H),7,97(S,1H),8,18(S,1H)

Lisboa, 11 de Agosto de 2000

65 AGKWTE OFICIAI- DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL 24

Claims

φ

REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é um derivado do difenil-triazolo de fórmula (I) CN

(I) em que Ri é halogéneo, R2 é triazolilo, R3 é H ou OH, R4 é H, R5 é H ou OH; ou R4 é H e R3 e R5 combinados formam uma ligação; ou R3 é H e R4 e R5 combinados formam =0; R6 é metileno, etileno, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CH0H-CH2-, -CH=CH- ou —C(=0)-; ou R4 é H e R5 e R6 combinados é =CH- ou =CH-CH2-; ou um seu estereoisómero, ou um seu sal de adição ácida não tóxico aceitável farmaceuticamente.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 e R4 são H e R5 é OH ou R3 é OH e R4 e R5 são H e R6 é metileno ou etileno; ou R3f R4 e R5 são H e R6 é -CHOH-, -CH2-CH0H-, ou -CH0H-CH2e Rx e R2 têm o significado dado na referida reivindicação.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que R3 e R4 são H e R5 é OH e R6 é metileno ou etileno; ou R3, R4 e R5 são H e R6 é -CHOH-, -CH2-CHOH-, ou -CH0H-CH2-; e Rx e R2 têm o significado dado na referida reivindicação.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R3 é H e R4 e R5 combinados formam uma ligação ou =0 e R6 é metileno ou etileno; ou R3 e R4 são H e R5 e R6 combinados é =CH- ou =CH-CH2-; ou R3, R4 e R5 são H e R6 é -CH=0H- ou -C(=0) ou R3 e R4, R5 e R6 são H; e Ri e R2 têm o significado dado na referida reivindicação. 1
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é l-[l-(4- cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil]-1,2,4-triazolo, um estereoisómero ou um seu sal de adição ácida não tóxico aceitável farmaceuticamente.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é l-[l-(4- cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2-hidroxipropil]-1,2,4-triazolo, um estereoisómero ou um seu sal de adição ácida não tóxico aceitável farmaceuticamente.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é l-[l-(4- cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-hidroxibutil]-1,2,4-triazolo, um estereoisómero ou um seu sal de adição ácida não tóxico aceitável farmaceuticamente.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é l-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1,2,4-triazolo, um seu estereoisómero ou um sal de adição ácida não tóxico aceitável farmaceuticamente.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é l-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2-oxobutil]-1,2,4-triazolo, um seu estereoisómero ou um sal de adição ácida não tóxico aceitável farmaceuticamente.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é l-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-l-propenil]-1,2,4-triazolo, um seu estereoisómero ou um sal de adição ácida não tóxico aceitável farmaceuticamente.
11. Formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10 e um suporte aceitável farmaceuticamente.
12. Composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10 para utilização num método de tratamento médico. 2
13. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 10, no fabrico de um medicamento para utilização na inibição da aromatase.
14. Processo paa a preparação de um composto de fórmula CN

(I) em que Ri é halogéneo, R2 é triazolilo, R3 é H ou OH, R4 é H, R5 é H ou OH; ou R4 é H e R3 e R5 combinados formam uma ligação; ou R3 é H e R4 e R5 combinados formam =0; R6 é metileno, etileno, -CHOH-, -CH2-CHOH-, -CHOH-CH2-, -CH=CH- ou —C(=0)-; ou R4 é H e R5 e R6 combinados é =CH- ou =CH-CH2-; ou um estereoisómero; ou um seu sal de adição ácida não tóxico aceitável farmaceuticamente, o qual compreende a) reacção de um halogeneto de fórmula Hal

em que Hal é um halogéneo, n é 1 ou 2, R3 é de acordo com o descrito anteriormente e R7 é CN ou um grupo funcional que pode ser convertido em CN, com um composto heterociclico R2'H em que R2' é 1-1,2,4-, 4-1,2,4-, 1-1,2,3-, ou 2-1,2,3-triazolilo para dar origem a um composto de fórmula 3

R2 ‘ —CH-CH2- (CH2 ) η·

em que R2' , R7, Rx e n estão de acordo com o definido acima, ou b) reacção de um halogeneto de acordo com o definido em a) com um composto heterocíclico R2'H protegido em N, em que R2' é 4-1,2,3- ou 3-1,2,4-triazolilo em presença de uma base forte, para dar um composto de fórmula

em que R2', R7, R7 e n estão de acordo com o definido acima, ou c) reacção de um composto de fórmula

em que R2 e R7 estão de acordo com o definido anteriormente e R2 é opcionalmente protegido em N, com um halogeneto de fórmula

4 \\ Γ\ em que Hal é halogéneo e n e RL estão de acordo com o definido acima, em presença de uma base forte, para dar origem a um composto de fórmula R7

R2-CH-CH2-(CH2) -o Ri em que R2, Rlf R7 e n estão de acordo com o definido acima, ou d) reacção de um composto de fórmula ?7

R2"CH2 em que R2 e R7 estão de acordo com o definido anteriormente, com um aldeído de fórmula O II HC-(CH2)

Ri em presença de uma base forte para dar origem a um composto de fórmula R? OH R2-CH-CH-(CH2)

Ri 5 em que Rlf R2, R7 e n estão de acordo com o definido anteriormente, ou e) desidratação de um composto de fórmula

em que Rlf R2f R7 e n estão de acordo com o definido anteriormente, para dar origem a um composto de fórmula

em que Rx, R2, R7 e n estão de acordo com o definido anteriormente, ou f) reacção de um composto de fórmula R7 Λ R2-CH2 em que R2 e R7 estão de acordo com o definido anteriormente, com um éster de fórmula O R ' OC- (CH2) n”\ VR1 em que R' é um alquilo de baixo peso molecular, em presença de uma base forte, para dar origem a um composto de fórmula

definido em que Rlf R2, R7 e n estão de acordo com o anteriormente, ou g) redução de um composto de fórmula f7 Λ R2-CH-C-(CH2) Ό- Ri para dar origem a um composto de fórmula R? OH I R2-CH-CH-(CH2) Ό- Ri em que Rx, R2, R7 e n estão de acordo com o anteriormente, ou definido h) reacção de um composto heterocíclico R2'H em que acordo com o definido na reacção a), com uma cetona de R2' é de fórmula 7 ο Rt

-C-CH2-(ch2)

Ri em presença de cloreto de tionilo para dar origem a um composto de fórmula

em que Rlf R2', R7 e n estão de acordo com o definido anteriormente, ou i) reacção de uma cetona de fórmula

em que Rx e R7 estão de acordo com o definido anteriormente e n' é 0 ou 1, com um composto heterociclico R2 Ή, onde R2' é de acordo com o definido na reacção a), para dar origem a um composto de fórmula

8 em que R7, R2', anteriormente, ou R7 e n' estão de acordo com o definido j) redução de um composto de fórmula

em que Rlf R2', R7 e n' estão de acordo com o definido na reacção i), para dar origem a um composto de fórmula

em que Rlf R2', R7 e n' estão de acordo com o definido anteriormente, ou k) reacção de um derivado epóxido de fórmula

Ri A CH2—CH2—(CH2)n' em que n' é 0 ou 1, com um composto de fórmula R? R2-CH2 9 em presença de uma base forte para dar origem a um composto de fórmula em que R1, R2, anteriormente, ou

com o definido 1) desidratação de um composto de fórmula

em que Rlf R2, R7 e n' estão de acordo com o definido na reacção k) ou R2 é R2' de acordo com o definido na reacção j), para dar origem a um composto de fórmula R7 A ou r2

R1 10 Γ\

F7 A r2-ch-ch2-ch=ch

Ri em que R17 R2 e R7 estão de acordo com o definido anteriormente, ou m) hidrogenação de um composto de fórmula R? r2-ch-ch=ch-

Ri R? A r2-ch-ch2-ch=ch

Ri em que Rlf R2 e R7 para dar origem a estão de acordo com o definido na reacção 1) um composto de fórmula f

em que Rlf R2, R7 e n estão de acordo com o definido anteriormente, ou 11 n) reacção de um composto de fórmula R7 R2-CH2 em que R2 e R7 estão de acordo com o definido anteriormente, com uma formamida em presença de uma base forte para dar origem a um composto de fórmula R? A R2-CH-CHO e ainda reacção com uma acetofenona apropriada e redução para dar origem a álcoois incluídos na fórmula (I), ou o) reacção de uma cetona de fórmula R7 r2-c=o em que R2 é opcionalmente protegido, com um composto de fórmula Ri Ph3-P=CH-(CH2) ou (R'0)2P0-CH2-(CH2)n / Vr,

1 ou 2, em que R’ é um alquilo de baixo peso molecular e n é para dar origem a um composto de fórmula R? A R2-C=CH-(CH2)

Ri em que Rlf R2, R7 e n estão de acordo com o definido anteriormente, com p) reacção de um composto de fórmula R2’-Y em que R2' é 4-1,2,3- ou 3-1,2,4-triazolilo, e Y é H ou um grupo protector, com uma cetona de fórmula 0 R7-Q-C-CH2- ( ch2 ) Ri em presença de uma base forte, para dar origem a um composto de fórmula

em que Rlf R2', R, e n estão de acordo com o definido anteriormente, ou 13 I q) reacção de uma cetona de fórmula R7 A R2-C=0 em que R2 e R7 estão de acordo com o definido acima, com um halogeneto de fórmula Hal-CH2-(CH2)

Ri em que R! e n estão de acordo com o definido aCima, em presença de um alquil-lítio ou magnésio, para dar origem a um composto de fórmula

em que Rlf R2, R7 e n estão de acordo com o definido acima, ou r) desidratação de um composto de fórmula

14 em que Rx, R2, r7 e n estão de acordo com o definido acima ou R2 é R2' de acordo com o definido na reacção p), para dar origem a um composto de fórmula R? R2-C=CH- (CH2)

Ri em que Rx, R2, R7 e n estão de acordo com o definido acima, ou s) hidrogenação de um composto de fórmula R7 A R2-C=CH-(CH2)

Ri em que R^ R2, R7 e n estão de acordo com o definido acima ou R2 é R2' de acordo com o definido na reacção a), b) ou r), para dar origem a um composto de fórmula Rv A Ό- R2-CH-CH2-(CH2) Ri em que Rlf R2, R7 e n estão de acordo com o definido acima, e conversão de R7 quando diferente de CN em CN, e desprotecção da protecção em N opcional do grupo heterocíclico, e se desejável separação e/ou isolamento os seus estereoisómeros e/ou conversão dos compostos de acordo com a presente invenção nos 15

seus sais de adição ácida não-tóxicos aceitáveis farmaceuticamente ou conversão dos sais de adição ácida em compostos livres.
15. Processo de acordo com a reivindicação 14, o qual compreende a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu estereoisómero ou sal de adição ácida não-tóxico aceitável farmaceuticamente, em que R3 e R4 são H e R5 é OH ou R3 é OH e R4 e R5 são H e R6 é metileno ou etileno; ou R3, R4 e R5 são H e R6 é -CHOH-, -CH2-CHOH- ou -CHOH-CH2-; e R3 e R2 têm o significado dado na referida reivindicação.
16. Processo de acordo com a reivindicação 14, o qual compreende a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu estereoisómero ou sal de adição ácida não-tóxico aceitável farmaceuticamente, em que R3 e R4 são H e R5 é OH e R6 é metileno ou etileno; ou R3, R4 e R5 são H e R6 é -CHOH-, -CH2-CHOH- ou -CHOH-CH2-? e R3 e R2 têm o significado dado na referida reivindicação.
17. Processo de acordo com a reivindicação 14, o qual compreende a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu estereoisómero ou sal de adição ácida não-tóxico aceitável farmaceuticamente, èm que R4 é H e R3 e R5 combinados formam uma ligação =0 e R6 é metileno ou etileno; ou R3 e R4 são H e R5 e R6 combinados são =CH- ou =CH-GH2-; ou R3, R4 e R5 são H e R6 é -CH=CH- ou -C(=0)- ou R3, R4, R5 e R6 são H; e R3 e R2 têm o significado dado na referida reivindicação.
18. Processo de acordo com a reivindicação 14, o qual compreende a preparação de l-[l-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-2- hidroxipropil]-l,2,4-triazolo, um seu estereoisómero ou sal de adição ácida não-tóxico aceitável farmaceuticamente.
19. Processo de acordo com a reivindicação 14, o qual compreende a preparação de l-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-2- 16

hidroxipropil]-l,2,4-triazolo, um seu estereoisómero ou sal de adição ácida não-tóxico aceitável farmaceuticamente.
20. Processo de acordo com a reivindicação 14, o qual compreende a preparação de 1-[1-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-butenil]-1,2,4-triazolo, 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-1,2,4-triazolo, l-[l-(4-cianofenil)-4-(4-fluorofenil)-1-oxobutil]-1,2,4-triazolo, 1-[1-(4-cianofenil)-3-(4-fluorofenil)-1-propenil]-1,2,4-triazolo, um seu estereoisómero ou sal de adição ácida não-tóxico aceitável farmaceuticamente. Lisboa, 11 de Agosto de 2000

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