HU227816B1 - Process for preparing pharmacologically acceptable salts of n-(1s)-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl)-l-alanyl amino acids - Google Patents

Description

(57) Kivonat

A találmány tárgya új eljárás a (2) általános képletű N-(1(S)etoxikarboni1-3-fenil-propil)-L-alanil-aminosav (2)

CE, í‘ V i I í <QX-CH, CH, yDWHCHCO—H—CH—CO—OH COOCH.CH, gyógyászatilag alkalmazható szerves savas sóinak előállítására, ahol a képletben szereplő (x) általános képletű csoport

R¹ R’

-N-CH-CQjelentése (x) (a)

ΐ />'^c o_s

GH,

(e)

(0 (d) tg) Φ) ti)

CH_S 0

GH, Q

CO

ti) képletű csoport.

Az eljárás során egy aminosavaí és N-(1(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanin N-karboxi-anhidridet kondenzálnak bázisos körülmények között, majd dekarboxilezést végeznek semleges és savas körülmények között, majd a kapott N-(1 (S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil-aminosavat sóvá alakítják és kívánt estben izolálják, a műveleti lépéseket egy vizet és egy szerves oldószert tartalmazó vizes folyadék közegben hajtva végre.

A találmány szerinti eljárásnál a melléktermékek képződésének visszaszorulása miatt a termék jó minőségben és kitermeléssel állítható elő.

-*·*··♦ »»« · ·♦

6/A52/SM

ΑΒΑ, & K.

Ne: A3ς >χ <><:;

ύ’&ΰ-η: {: :χ'Ν y-!U>E>2 Si«íipr;í:. A.-.,jr8.sy ά >'<'·: _{?Λ ?}.₅ <_{>So f<}. _? . ,..

fegadás alajpjáol ifefitö váltogat

L-3~f EN IL-PROPIL)-L-ALAN ÍL-AM I NO SAV GYÓGYÁSZATILAG ALKALMAZHATÓ SÓINAK ELŐÁLLÍTÁSÁRA

A találmány tárgya eljárás a (2) általános képletű N-( 1 ( S)-etoxl-karbonll-3femí-propiiO-L-aíanií-amínosav O-CBs co-cg-öií

COööb 'Nx

C O (a), ,/ γ* C 0 N--^J i

C II 55 (C)

C Fk ,!A / V^co

V~.s / VH_:,

CH

C O β ♦ ♦ X » ’ * * ,Ν' c ο ^{C Η} 3

X ^? xL. 3··:,

C Η 3 ο ·-'' ^χ-···· Ο s-Λ h>, (ί) vagy '\

Ο

X, ’Xs.

(j) képletű csoport rsewtó vaay eqy gyógyászatilag alkalmazható/sójának kereskedelmi méretben gazdasáI gos, jő termeléssel és nagy tisztaságban történő előállítására, A (2) általános képletö N-(1 (S)-etoxi-karbond-3-íeníl~prapil}-L-alaníí-aminosav és gyógyászatilag alkalmazhatóiSoi vérnyomáscsökkentő szerekként alkalmazhatóak, Ilyen az N-(1(S)-etoxikarbonll-S-fenil-píOpilj-L-aianikL-prclln (enalaprll) és maleát sója (enalapril-mateát).

Egy, a (2) általános képletű N~(1(S)-etoxí-karbonil-3-fenikpropíl}-L-alantlamlnosav vagy gyógyászatilag alkalmazható sójának előállítására vonatkozó ismert módszer szerint a (2) általános képletű N-(1(S)-etoxí-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanilamínosavaí valamilyen (1) általános képletű aminosav

Μ·~α·~ϋΟ··ΟΕ (1) ahol a képletben az alábbi általános képletű csoportot x jelzéssel jelöljük, r r -Mi'(x) melynek jelentése a fentiés a {8} képletű N“(1{S)-etöxi-karbonil-3-fenil-propll)-L-alanín> M~karbqxi~anhidnd

Φ φ X ,/

C η₃

C Η - C Ο

Η 7 c Η ,, C Η Ν ^XC ö - Ο C Ο Ο C Η 2 C Η 3 reagáltatásával állítják ele, majd gyógyászatílag alkalmazható sóvá alakítják. Például, az N-( 1 (S}-efoxPka?'bonil-3-fenil~prepli}~L~alanil-L-proiin vagy maleát sójának előállítását a 4S896/1987számú japán nyilvánosságrahozatall írat Ismerteti.

A fenti 48696/198? számú japán nyilvánosságrahozatall Irat szerinti eljárást az alábbiakban Ismertetjük.

1, N-(1(S}-etoxi~karfoonil-3-fenil-pröpil)-L-aianindM-karboxí-anhidndet és 1 - t<5 molnyi mennyiségű L-prolint kondenzáltéinak egy vízből és valamilyen vízzel jői, vagy rosszul elegyedő szerves oldószerből álló vegyes oldószerrendszerben, bázlsós körülmények között, célszerűen pH S - 10 érték között, majd a kondenzációs terméket Já dekarboxílezik, egy N-(1(S>etoxi-kart>onil-3-fenil-propil)-L-alaníl-Lproíint tartalmazó reakciőelegy keletkezése közben. A szabadalmi leírásban ismertetettek szerint jó termeléssel állítják elő a vegyüietet, ha a vegyes oldószerrendszerben víz mellett vízzel jól elegyedő szerves oldószer, igy aceton van.

2. A vízzel jól elegyedő szemes oldószert, igy az acetont ledesztiílálják a fenti oirtöszerelegybö! és etil-acetáttal helyettesítik, amely vízzel rosszul elegyedő szerves oldószer, és az Η“(Ί(δ)··ο1οχί·Α3Λοη!ΐ-34οηϋ-ρΓορϋ)~Ε-ηΙηη1Ι-ί-ρΓθ1Ιη1 ezzel kiextrahálják. Az eljárásban a vizes fázist nátríum-kloríddal telitik, a vízben jól oldódó N-(1 (S)-efoxi-karbönii-3-feell-propil)-L-alanll-L-prolln exirahálásí hatékonyságának növelése céljából,

3. Az exirakoiós oldatot vízmentes nátrium-szuhattal dehldraiálják, majd az oldószert koncentrálással eltávolitva megkapják az N-{1(S)-etoxl-karbor?il-3-feníl-propil}~ ♦ * ·♦

Uatenll-L-pröílnt,

4. A kapott N-( 1 (8)-οίοχί-ΚθΓΡοηϋ-3-ίβη1Ι-ρΓορΙΙ)-Ε-3ΐ3ηϋ-Ε-ρ^1ίηί acetonitriltel őszszekeverik és ehhez a keverékhez maleinsavat adnak 7Ö°C hőmérsékletre melegítve, majd az elegyet fokozatosan lehűtve N~( 1 <8>-βΙοχί^3Λ)οηίί-3~ίβηΗ~ρΓθρ8>-Εatenil-t~prolin~maleátot kapnak.

5. A kapott N-( 1 (Sj-etoxi-karbonil-Ű-fenii-propllj-t-aianil-L-proiin-maleátot acelonitrilhól való átkristályoslfással • í : & ' · /) A G _} <M4#octo<xx (tftöWu .!

Azt találtuk, hogy azok a módszerek, amelyekben! a (2j^N-(1(S)~etoxikarbonil-S-fenil-propiO-L-alanlí-aminosavat valamely (1) általános képletű aminosav és N-< 1 (S.)-etoxl-kadioml~3-fenlli5ropíl)-t-al:

teg alkalmazható sójává alakítják, állítják eső, majd a ide értve az előbb ismertetett publikáció szerinti módszed is, melléktermékek keletkezése miatt problémásak, mert a nöség romlását vonja maga után. Ezek a melléktermékek a következők; a (3) általános képletű diketo-piperazin-származékok.

keletkezése a^ermeíés és a miVÍÍJS ^X£Ö-CF^Z s-r (3) amely képletben az x általános képletű csoport •~KS~ (x) jelentése a fenti, a (4) általános képletű N-( 1 (S)-kaít>oxi~3-fen?f-propil)-L-ate.nil· anűnosav-származékok (a későbbiekben (4) általános képletű karboxi-származék” φΛ » X íí * amely képletben az χ általános képletü csoport ♦ X « ♦

9* φφφ

C000

jelentése a fenti, és az (5) képletü N-(1(Sj-efoxí-karbonii-3-fenil-propil)~L-alanin.

COHOCOCOO eooetuih

Különösen nagy problémát jelent a melléktermékek képződése a hosszabb műveleti időt Igénylő kereskedelmi mérető gyártásoknál, ahol a (3) általános képletü melléktermék diketo-piperazin-származék jelentős mennyiségben képződik, a kívánt j

célvegyület termelését jelentősen visszaszorítva. Emellett, amikor a (4) és (Sírnék-— léktermékek, a karboxi származék és az N-{ 1 (S)~etoxi~karbönil~3~fenil~propíl}~L~ alanin képződik, ezeknek a vegyületeknek az eltávolítása igen nehéz és tisztitási nehézségeket okoz.

A fentieken kívül a 48896/1987 számú japán nyllvánosságrahozatali iratban eljárások miatt is nehézkes. Ilyen nehézségek az ismertetett módszer a íextraköíos oldószer naoy mennyisége, a különböző fajtájú oldószerek alkalmazása, a k reakció oldószerének egy extrakdós oldószerrel való helyettesítése, a vizes fázis telítése egy szervetlen sóval, valamint problémát jelent a hosszabb reakcióidő, a berendezés méretnöveíése, a költségek megnövekedése, stb,, melyek mindegyike az Ilyen komplikált módszerek következménye.

Amint a fentiekben említettük, Igen nagy fontosságú egy egyszerű, gazdasá* φ ♦ X * ♦ * gos eljárás kidolgozása a (2) általános képietö H-( 1(S)-etoxi-kart>onjl-3-fenil-propO)~ L-alaníl-aminosav vagy győgyászatilag alkalmazható sójának előállítására, amely eljárással a célvegyületet kereskedelmi méretekben jő termeléssel és jő minőségben lehet előállítani.

A találmány tárgya különlegesen egyszerű eljárás a (2) általános képietö N' i Ol (1 (-8)-βΙοχΐ-Κ3φορΙ^3-Μπί1ρΓορΠ)-ί-8ΐ8ηΟ»8Γηΐηο83ν vagy győgyászatilag alkalmazható ^ójánakkereskedeíml méretekben jó termeléssel és jó minőségben történő előállítására, amely eljárással a melléktermékek, a (3) általános képletű díketopiperazln-származék, a (4) általános képietö karboxi-származék és az. (5) képletű IM-(1(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil}-L-alanin képződése visszaszorul

A találmány tárgya közelebbről különlegesen egyszerű eljárás N-(1(S)-etoxl· karbonil-3~fenil-propil)-L-alanli-L-prolin és maisát sójának kereskedelmi méretekben jó minőségben és jó termeléssel történő előállítására, megoldva a fentiekben részletezett problémákat.

Kísérleteink során azt találtuk, hogy a (3) általános képletű diketo-piperazín származék melléktermék képződése visszaszorítható olyan módon, hogy valamilyen (1} általános képletű aminosavből és IM-(1(S)-etoxi-karboníi-3-fenil-propÍI}-L-aianirx)

N-karboxí-anhidridből viz. jelenlétében egy (2) általános képletű N-(1(S)-efoxlkarbonil~3~fenli-propii}-L-alaníl-aminosavat állítunk elő, ebből egy győgyászatilag l-éről/y aíkaímazható{sót képzőnk, és hogy a dehídratáclön kívül, amelynek elnyomását a víz jelenléte biztosítja, a oikíizációs reakciót is elkerüljük, a kapott terméket egy protikus oldószerben szolvatáljük, és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a reakcióban keletkezett N-karfeamlnsav bázisos sóként maradjon meg,

	Azt taiáll	;uk továl	űbá, hogy a (2) általános	képletű N-(1 (S)-etoxi-karóonll~3-
pro	oíí)~L-aía	nií-amin	csávát az (1) általános	képietü aminosavből és N-(IíS)-

A ©ίοχί~Η'θΓ0οηΐΙ-3-ί©ηΗ--ρΓορ|ί}--1·-οΙοπί&;}Ν-ίθΓ0οχί-3ηΚΐόΓΜ601 úgy állíthatjuk, elő kis mennyiségű (3) általános képietö dlketo-piperazin-származék, (4) általános képletű karboxi-származék és (δ) képletű H-(1(S)-etoxi~karbönil-3~fenii'propil)~L”alanín melléktermék keletkezésével, hogy a reakciót víz jelenlétében, speciális reakciókörülmények között hajtjuk végre.

A fentieken kívül azt találtuk, hogy a (2) általános képletű N~(1 (S)-etexíkarbonil-3“fenil“propH}~L-alaníl-aminosavaf és gyógyászatllag alkalmazható sóját jó minőségben és jő termeléssel különlegesen egyszerű módon, a fenti két módszer kombinálásával állíthatjuk elő. Azt találtok továbbá, hogy az N-(1(S)~etoxí-karboníl-3fenli-propilj-L-alanil-L-prolínt igen egyszerűen és hatékonyan elkülöníthetjük a vizes fázisnak valamilyen szervetlen sóval történő telítése és nagy mennyiségű extrakclós oldószer alkalmazása nélkül olyan módon, hogy a jó vízoldhatósága miatt bonyolult extrakclós és elkülönítési műveleteket igénylő H~( 1 (S)-etoxi-karbonií-3-fenil-propil)-talaníl-L-proiín extrakclós és eiküiömtési műveleteit specifikus hőmérsékleti körülmények között hajtjuk végre.

A találmányt az alábbiakban ismertetjük részletesen.

A találmány tárgya

1) eljárás a (2) általános képletű N-(1(S)-etoxl-karbonil-3-fenii-propil)-L-alanll· aminosav -

ahol a képletben az χ általános képletű csoport.

(2)

« < «** *

V « * ««» »X«

jelentése >4 C 0 (a),

C H (b),

M C O (c)

C O

\)v.~S

C H 3---7/ / ' ^c H ₃

C H 7

K.

>4 C 0

-Lk y* c o

C H g O x^··

C H ₃ O

N u l Λ \x a

Ν’

I

S / ^s K/ (0 vagy fői y<

^X'X^/^/ C H 2 - C O (í) képleté csoport lehet,

- ^eSV gyógyászatilag alkaimazhatö(sójának előállítására, olyan módon, mely (1) általános képtető amlnosavat, (X( r r : *

H-i-CB-CC fi) ahol az x általános képletű csoport jelentése a renb, és a (8) kéoletü

-<z)

C Η , C Η

C η₃ 1 ,C Η ···· C Ο

C Η Ν ;

ι V

COOCH (8)

Μ~{ 1 (S)~etoxl~karfeonil-3-fení^^opil)-L~alanlg;-^l~ka-fboxf-anhídndet bázisos körülmények között kondenzáltatjuk_vákapott karbaminsav származékot semleges és savas közötti reakciókörülmények között dekarbcxüezzük a (2) általános képletü N-(1(8)/'z 1 j ketefkezése közben é^éíőálií^Hk egy gyógyászatílag alkaimazhatőeÖCáéyxn'/ ahol a (3) általános képletü melléktermék diketö-ptperazín-származék CB,

ahol az x általános képletü csoport:

F F

2) az 1) pont szerinti eljárás, ahol a (2) általános képletü H~(‘l(S)~etoxi-karbonil-3fenli-propll)-L-alanll-amlocsav előállítási reakciójában a kondenzációt ügy hajtjuk végre, bogy^z'C.I) általános képletü aminosavat és kívánt esetben N~(1{S)-etoxi4♦ «« «* * * karbonll-S-fenií-propiű-L-alanin^II-karboxi-anhídrídet tartalmazó vizes, foiyadékfseáf'^—-szakaszosan hozzáadjuk az N~( 1 (S)~etox^kaH3onii”3-fenil-propíl}~L-alániryr^-ka:rt>oxi~ \ / / ’ i > i f!) í Hf rPíP I anhidrid és valamilyen bázisos pH beállító szer közül legalább az egyiket, ndké^err a vizes folyadékfpH-jét a 9-12 pH tartományban tartjuk, majd ^égrehaj^jtra/ dekarboxilezéstía~(3) általános képletű díketo-piperazin származékot % ít|Hnk vértre. >; j ^ü JJJ 'Sx. 5 _ZCB”CO\

-vss '-«j CH~-Μ k—I^{5 x}C0-C8^z

-ahol az (x) általános képletű csoport rí*

jelentése a fenti, a (4) általános képletű N~( 1(Sj-karboxí3-fenil-propiÍ)-L-alanf amínosavat

I⁵ I*

U CMOCÖ· (4)

-ahol az (x) általános képletű csoport jelentése a fenti, és az (5) képletű ·*·

Λ * ♦ * *

CS_s

Ν-(1(δ)-οΙοχΙ-ΚηΓόοηϋ-3~ίόηΙΙ-ρΓορ1Ι)-ί~ηΐ8η1ηΙ kis mennyiségben tartalmazó (2) általános képletü H~( 1 {S}-etoxUkarfeon:il-3-fenil-propiö:-L-alaníl-aminosav keletkezése közben,

3) a 2) pont szerinti eljárás, ahol az Ν-(1(3)-β1οχΙ^3Γ0οηΙ1-34οηΙΙ-ρΓορΙΙ}~Ι~ο1οηΙη'Ρ'|Μkarboxl-anhldnd és a bázlsos pH beállító szer legalább egyikének szakaszos beadagolását legalább 1/4 óra alatt hajtjuk végre,

4) a fenti 1), 2} vagy 3) pontok szerinti eljárás, ahol legalább 2 molekvivalens (1) általános képletü aminosavat használunk az N-(1 (3)-etoxi-karboniÍ-3-fenil-propiÍ)-Lalanip'.14-karboxi-anhidridre számítva,

2) )

5) az IVpont szerinti eljárás, ahol a (2) általános képletü N-(1(S)-etoxi-karbonil~3femi-propilj-L-alanil-aminösav előállítása során a reakcióban először N-(1 (S)-etO£i~ , karfeonii~3-fenH-propil)4.^alaníb^^^⁰Xb^a^hidódet. adunk egy vizes folyadéktejbe k./ ' amely legalább 2 molekvivalens (1) általános képletű aminosavat tartalmaz, létrehozva az N~(1 (Sj-etoxi-karbonil-S-fenil-propilj-L-alanip-.'kl-karboxi-anhidrid bázlsos

Közügy sóját és miután a a vizes folyadék/'pH-ja eléri a 9 -12 közötti értéket egy bázlsos I kÓJZ'ö/vz J pH beállító szert adunk részletekben a vizes sa céljából, miközben a pH-t a 3-12 közötti pH tartományban tartjuk, majd dekarboxiiezést hajtunk végre a (2) általános képletü H-(1(S}-eíoxi-karboml-3-fénll~ propílj-L-alanil-amlnosav keletkezése közben, amely kis mennyiségben tartalmazza a (3) általános képletü dikeio-piperazlo származékot, αΠχ

rn-cn.

OhOU •AÍ Α\ (3) * * χ « > χ » # X

XXV χ Χχ νχ.χ

X » & ♦ ** 9* χ «« ahol az (χ) általános képletü csoport {

jelentése a fenik a (4) általános képtető N-(1(S)-karboxi-3-fenii-propil)-L-alaník aminosavat

(í sx

-C0Oh jelentése a fenti, és az (5) képlett

(5)

M~( 1 (S>etoxi-karbonH-3-fenihpropíl}-L-alaninf,

6) A fenti 2) vagy 5) pontok szerinti eljárás, ahol a 9-12 pH-jú vizes folyadék! pH-ját a pH- 10,5 ± 1-0 tartományban tartjuk,

7) a fenti 1), 2), 3), 4), 5) vagy 6} pontok szerinti eljárás, ahol a vizes folyadékokká Q-.1OÖ közötti tömeqarányban^zéíves oldószert és vizet tartalmaz., < Χ *ν« Φ V ** <♦·»* χ <· « „ * * *

«. χ *-··♦· ί ψ * * * ' ν’* > W *««

8} a 7) pont szerinti eljárás, ahol szerves oldószerként vízzel rosszul keveredő szerves oldószert alkalmazunk,

S) a 7) vagy 8) pont szerinti eljárás,ahol szerves oldószerként a következő oldószer csoport^. legalább egy tagját alkalmazzuk: ^halogénezett szénhidrogén^, zsírsavészter^, ketonöt vagy éterit,

10) a fenti 2), 3), 4), 5), 6), 7), 8) vagy 9) pontok szerinti eljárás, ahol az (1) általános képlett! aminosav és az N-Í1 (S)-etoxi-karbonii-3-fenii-propÍÍ)~t--alaniry r1)l-karboxi~ | aohidnd kondenzációs reakciójában a keverést és az összekeverést legalább (Μ I kWm' keverő erővel hajtjuk végre,

11) a fenti 1) -10) pontok bármelyike szerinti eljárás, ahol a (2) általános képletü N~ (1 (Sjjetoxi-karbonil-S-fenii-propiij-L-alanibamínosav gyógyászatilag alkalmazható I

TÍXV---'-' *^y! r ./ áó sóját(96:4 - 0:1 ÖÖ tömegarányban (szerves oldószert és vizet | /'

Togbml^iulrvégfer^meiv-ltőMgrtartalmaz^a· a (2) általános képletü NM1(S)-etoxi~

H eb kén k ó pCZZufr..

karbonil-S-feníi-proipiyiUalanll-amlnosavati amely J2) általános képletü N-{1 (S)t rr rvzrkosé k'rő4-ö2óripis”rt crfőm / — ----------<·> ! . , j etoxi-karboníi-3~fenii-propib-L-aíanÍÍ-aminosavaáegy reakcióközegböl nyertük ki V^! °TÍ a (2) általános képletü H~f 1{S)-efoxi~karbonil~3· .vív*···

proplí)-L·· szert tartalmazó aianil aminosavatíVizet és valamilyen vízzel rosszul keveredő szerves oldó_? > \ í € MkeI ö kotpa να! 7 ‘ Mi k UcvzJ77ba 07 ν Ι.oUfc taimaző-egy-vágyj kétfázisú ^akoióei«gyfee^shefyezve|-—--—^:—..............

12) a fenti 1), 2), 3), 4), 5), 8) vagy 7) pontok szerinti eljárás, ahol a (2) általános «íu' cyj t képletü N( 1 (3)-βίοχ1-ΚΡΓόοηίΙ-3-ΐ€ηΙΙ-ρΓορΙ^-1-οΐ3ηίΙ;-ρηΊ)ποδ04όδ győgyásza|iíag alJót ón 0: udóMUMM-eWéiíMáváéb/ c kkpoMz/ze .<

kalmazhatő sói$ ^óOtá^^^tón^^nüvérételt?és'á'gyögyászatilag alkalmazható α UM alb c I; rfskwrW o UUU iógrim§ Í7rWl7L..rn.fVs,kUUXb rMferhx ₅Μ^~««<3ίν_8η «« íMtan hajtjuk végre, _amely .ényegébíívfebői áll,

13) a fenti 1) -12) pontok szennti eljárás, ahol (1) általános képletü aminosavként Lprolint alkalmazunk és (2) általános képletü N-(1(S)~etoxí~karhonil-3-fenll~propll)~LV* ·*·· ,L aianii-aminosavként Ν-{ 1 (Sj-etoxi-karbonibS-fenil-proplli-L-alanii-t-profínt állítunk elő,

14) a 13). pont szerinti eljárás, ahol vizet és egy vízzel rosszul elegyedő szerves oldószert tartalmazó kétfázisú folyadékot alkalmazva, az M-(1(S)~etoxí-karbonik3-feníí propilj-t-alanil-t-proílnt a kétfázisú folyadék legalább 20°C hőmérsékleten történő elválasztásával átvisszük a szerves oldószer fázisba, vagy a kétf

2G^aC alatti hőmérsékleten történő elválasztásával átvisszük a vizes fázisba és/szer~ vés oldószeres fázisban vagy a vizes fázisban -kefetkezetf gyógyászatilag alkalmazható sóf(kívánt esetben izoláljuk,

15) a 13} vagy 14) pont szerinti eljárás, ahol gyógyászatilag alkalmazható sóként malein savas sót áll ltunk elő,

16) a 15) pont szerinti eljárás, ahol a ső előállításának és kristályos kásának reakoíóiépéseíf olyan, lényegében vízből álló vizes folyadék egy szervetlen ső is(yan, vegre, amei

Ke

7) a 13), 14), 15) vagy 16) pont szerinti eljárás, ahol a rnaleinsavas sót úgy

Λ·»,?»,, , juLeio, hogy H-(1 (S)-efoxi-karbonii-3-fenii-propíí)-L-aianii-L-prolÍnt tartalmazó vizes folyadél^t ad ónk részletekben egy malelnsavat tartalmazó vizes

18) a fenti 15), 18) vagy 17) pontok szerinti eljárás, ahol a ső etőáfBáeáeak és kristályosításának reakciölépéseit 40 és 70 ^eC közötti hőmérsékleten bájtjuk .végre,, . ,· \ ok CA f .-Ί 104 CA J v~xMpzvekhez

19) a fenti 1) -18} pontok bármelyike szerinti eljárás, aholS (2) általános képietű Nlag jen (1 (S}-etoxi-karbonií~3-fenil-propil)-|.-aiani1-amínosav előállításától alkalmazható sója előállitásálg,'

_w so izekkawí wgsensew rés (2) általános képietű N-(1 (S)-etöxkkarboníl-3-fenlkpropil)-L-alanll~aminosavra számítva,

2:0) eljárás N~{ 1 (S)~efoxi··Κ3ΓόοηίΙ···3-ί0ηϋ-ρίΰρίΙ)-1-8ίοηΙΙ··1-ρΓθΗη-Γη3ΐβήΙ előállítására, í Wi legalább ekvimoíáris mennyiségű víz van jelen a kapót ahol az N-(1(S}-etoxl-karbonlk3-fenll-propíl)-L-aianH4.-prolint ás a maielnsavat tarfolrnaző vizes folyadékban végrehajtott elóálUtás^éstkrlstálycsltási reakciólépéseket egy lényegében vízből átló vizes folyadékul hajdúk végre, valamilyen szervetlen sö jelenlétében és/vagy 4Ö-7CFC közötti hőmérsékleten,

21) a 20) pont szerinti epres, ahol az eljárást az N~(1(S)-etoxs-karboníl~3-fenil· propíO-L-alanil-L-prolín előállítása utáni reakcióelegy alkalmazásával hajtjuk végre,

22) eljárás a (2) általános képíetö N-(1(S)~etoxi-karbcnll-3-fenll-propli)-L-aíani aminosav (OHM,

X.—/

AT $ U

- ahol az <x) általános képletű csoport

A-co-co™ jelentése <

(d), (e)_; (0.

*. *-· £♦·>* ' t * * * ·**«· * *» ^Α .

Λ~. $ #*'* ''’t'' >Α /Ν' es ίοΤ

C Η .·.> 0 -^χ

..Κ,

Α.

C <ν ··· (g)

Ν' j *%. '*·$,·

X: ο (h).

<S ..V η;

χ^Λν ^-'Χ

ÍPX >ν;

ö) xtaye.wgV képletű csoport - egy .gyógyászatilag alkalmazható jójának előállítására, oly módon, $ hogy valamely (2) általános képletű N-CICSJ-etoxí-kafbonit-S-feníl-propilFL-alanil arninosavat tartalmazó reakoióelegyben a (2) általános képletű N-(1(S)~etoxíkarbonii-3-fenl!-propil)-L-alanll~aminosav előállítása otán a (2) általános képletű NiS)-etoxí-karbonii-3~tenii-propilj-L-alantl-aminosavból előállítjuk az N~(1 (S)-etoxiM^TMó r J ag alkalmazbatólsóiát, és kl~ karbonil-3-fenil-propil)-L-alanil-aminosav vánt esetben a gyógyászatilag alkalmazható sót izoláljuk, ahol a (3) általános képletű melléktermék diketo-píperazln-származék (Or Oh CM

Clh

- ahol az (x) általános képletű csoport

V F í í (X) ?- ·<;

jelentése a fenti - -keletkezését visszaszorítjuk, )a műveletelplyar^ szerves oldószert —pHux>- ⁵ és vizet tartalmazó közegben fcejW végre, ahol a víz egy 98/4 tömegarányé szerves oldószer/víz aránynál nagyobb arányban van jeten._:

23) a fenti 22) pont szerinti eljárás, ahol a gyógyászatiiag alkalmazható sót a szerves oldószeres fázisban állítjuk elő, amelyben viz is van jelen egyidejűleg _;és amelyet a (2) altalános képiető N-< 1 (3)~©1οχΙ^0ίόοηΙΙ~3-(βηίΙ~ρ?ΌρΙΙ)-13ΐ3ηίΙ-0ΐηΙηοοίίν3ΐ tartalmazó reakcíőelegy extrahálásával vagy mosásával nyerünk és kívánt esetben a gyógyászatiiag alkalmazható sót Izoláljuk,

24) a 22) vagy 23) pont szerinti eljárás, ahol a (2) általános képletű N-(1 (S)-etoxikarboniÍ-3-fenií-propil)-L~alanil-amlnosavra számítva legalább egy ekvimoláris menynyíségő víz van jelen a (2) v^yOíet és kívánt esetben a (2) általános képiető N-(i(S>etpxi-kart>onÍJ“3-fen|-propil)-L-'aianii~a-minosav gyögyászatikag alkalmazható fCmbu'vrfk szokva--»

25) a fenti 22), 23) vagy 24) pontok szerinti eljárás, ahol (2) általános képletű N-(1 (δ)-6ΐοχί-Ι<3ΓόοηΙ1-3-ίοηΙΙ-ρΓορΙ1)-£-οΙοηΙ1-οη0ηο&3νΙ<όηί N-(1(S)-etoxi-kai'boníl-3-feniipropíl)-L~alaníi~L~prolínt alkalmazunk,.

26) a fenti 22), 23), 24) vagy 25) pontok szerinti eljárás, ahol győgyászafilag alkalmazható sóként malelnsavas sót állítunk elő,

27) a fenti 22), 23), 24), 25) vagy 26) pontok szerinti eljárás, ahol a só előállításának és kristályosításának műveleteit 40-7G*€ közötti hőmérsékleten hajtjuk végre,

23) eljárás N-(1 (S)~etoxi~karbonil-3~fenil-propk)-L~alanÍí-L~prolin elkülönítésére, ahol egy vizet és vízzel rosszul elegyedő szerv0 oldószert tartalmazó kétfázisú közeget, amely közeg N-{1(S)~efoxi-karbonit~3-fep1í-píopil)-L-atanii-L”proilnf tartalmaz, legalább 29C hőmérsékleten elválasztunk', az N-(1(S)~etoxi-karbonil-3-fenil-propil)~Laíanií-L-proíínt átvísszük a szerves oj&őszeres fázisba, vagy, a kétfázisú közeget φ* φφ »**· X «» Φ* * *»

38.) a fenti 31).,. 32)., 33)., 34)., 35). vagy 38). pghtok szerinti eljárás, ahol az N-( 1(S)-e?oxl-karboniÍ-3-fenil--propih-L-alanil-L-pnriln előállítás; reakciót egy lényegében vízből álló vizes folyadékban hajtjuk végre

73. 32) eljárás a (2) általános képletű of N-CIjSl-etoxi-karbonil-S-fenil-propiij-L-alanlh aminosav

CB_$ Γ F

O-CH, CIN CnfflbC0-~H-C8-~CG-Of ι £ va s ahol az (x) általános képletű csoport

-CH -CG·· jelentése .NtA______/ „ ,z *'>C{)

O fe j

C Ko fe ícj y^N>·» c o \fe-S

C H₃~-X

Ach₃

C H, xfefe X fe (d).

(e),

V.

* X Φ *» * Φ * Φ « *

és { S..X {

-χ. Α \Ζ ν.

X.

f'A W' 1 \Α\.

fhk

χ.

0)

ft

ÍV

x.· χ/

CH képletü csop egy vizes fo

- oyooyászsfilag alkalmazható bójának tisztítására, ahol a tisztítást

^.L . .

hajtjuk végre, miáltal a (3) általános képletü melléktermék díketo-píperazín-származék - ahol az (x) általános képletü csoport n ss jelentése a fenti ~ keletkezését visszaszorítjuk és a (2) általános képletü N-(1 (S)- , „.? P & »_Λ

Λ <. «ΛIA\A mX M. w / etoxi-karboníl-3-fenil-propil)-L-alanil~amínösav és gyógyászatílag alkalmazható sóját * £ \ X kis mennyiségben tartalmaz (4) általános képletü N{1(S)-karboxi-3-fenil-propil)~LalanM-amlnosavatO-α, ca, CBSSÖ az (x) általános ietü csoport

1 (Xí s

jelentése a fenti- és (5) képletü N-(1(S)-etoxi-karbon.íi-3-fenil-propií)-L-alanínt,

X CMCSCC /3

0) a _y3§) pont szerinti eljárás, ahol a vizes folyadék^eives oldószert és vizet tartalmaz, amelyben a viz aránya egy 96/4 szerves oidőszer/viz tömegaránynál na„ z s id ) vagy 4j$ pont szerinti eljárás·, ahol a gyógyászatilag alkalmazható só tiss

3d ittasát 40-70-^ közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, <s 3Í) po ^ájjeíjárás N-(1 (S)-efoxl-kaft>onil-3-fen.il-pr<^>il>L~alanll-L-prolin maleát tisztítására, ’ oUján aW^azWn(S7őfoxi-karbonii~3-feníl~propli)-L-aianil-L-prohn maleát tisztítását egy lényegében vízből álló vizes folyadékban hajtjuk végre, amelyben a maleát tisztifását valamilyen szervetlen sőjfelenléíében és/vagy 40-7Ö°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, miáltal a (6) képletü melléktermék diketo-piperazin-származék $

ahol minden * - gal jelölt aszimmetriás szénatom (Sj-konfigurációjú - képződése visszaszorul és a kapott Ν-(1(δ)-οΙοχ1~Κ8ί0οη11-3-ίβη1Ι-ρΓορΙ1}-Ι~οΐΒηΙΙ-Ε-ρ^ϋη maleát kis mennyiségben tartalmaz (7) képletü H~{1(S7karboxl-3-fenll-proplÍ)-L-alanil-Lproiintκ φ «ΦΦ «·β Φ X <

ί « ♦ φ ♦ « * * * ** ** * φ*

CH, /r\ * I* / /' λ k <^νϊ> Γ ΓΪ Λΐ^Τϊ Λΐ' ΛΛ _ V <Α > /-'Ihí Uh uAHswr χ ν~7

·.__ζ

COOH ahol minden * - gai jelölt aszimmetriás szénatom (S)-konfigurációjá- és (5) képietö N-( 1 ;(S)-etoxi~kafboniU3-fenít-propil)-t~alamnt,..

z> £“ zö rs

CÖOCIUCH.

'-ΐ z>\ y· 'ύκΛΧ jP

3'7 o / r4

4$, 4/yvagy 42) pontok szehntí eljárás, ahol a tisztítást átkhstáíyositássaí vaov őiraís ^v Λ >

»’ $ r va Λ 0? λ ο λ t A rn e t4 $ *' *A ^? v-*A jz v &A 3 \Avi jk végre.

V

A találmány szehntí (1 ) általános képletű aminosav >3 Sí olyan aminosav, ahol a képletben az x jelű: általános képietö csoport

Γ r 1 I

-»-CB-C8-_(x) \ ^,:,ϊ egy íminosav maradék, célszerűen egy ciklikus íminosav maradék. /^Imíoosav maradék esetében R^ jelentése valamilyen 5-10 gyűrűtagú, aliciklusos monociklusos vagy bieiklusos csoport és R² jelentése hidrogénatom. Az íminosav maradék reprezentatív példája például a Ό) l j() ♦ * « « γ ♦ « *» »>Χ*

χ -χ.

,Ζ ο

\Γχ'

XV. χ-*\ X,··- \ > Ν.

·< ~. Γ' η / /' χ * 2 '^·.....,* k «? V '··· képleté csoport, és hasonló csoportok.

Egy ciklikus iminosav maradék esetében R‘ and R² összekapcsolódva,' a hozzátok k<

:n- és szé együtt 5-10 gyűrötagű. heterooiklusós monociklusos vagy bokíusos csoportot képezhet. Az előbb ismertetett (^képleté ciklikus iminosav maradék például a prolin vagy valamilyen prolin analóg maradéka, vagy egy azokból származó csoport, és ebben a csoportban a pirrolídín gyéré például piperidin gyűrűre, kinuklídin gyűrűre, izoindoiín gyűrűre, h-alkíl-ímldazolldin gyérére, oktahidro-indol gyűrűre, oktabidro-izoindol gyűrűre, dekahídro-kínolin gyűrűre. dekahidro-izokinölin gyérére, I, 2, 3, 4-tefrahídro-izckinoiin gyűrűre, stb. cserél hető. Ezek a gyérük egy oxo-, hidroxil-, nierkaptocsoporttal, egy alkilmerkaptoesoporttai, egy alkoxi-, vagy alkiicsoporttal, stb lehetnek szubsztituáiva. Ilyen ciklikus aminosavcsoportok például az alábbi képletű csoportok:

X ’i\\.

z y.4 c j

I

IVI I □Mrgs, ' v''v'

O * ' /

Α_ΛΧ A/' ‘•ÍV'· ,··\ ,_Λ .

í jA } és y*í c 0 •V·' \

\ (?) és hasonló csoportok.

Ezek közül az aminosavak közül például az -L-p-rolin és az 1,2, 3, 4tetrahidro-3~izokínolln-karbonsav kereskedelemben kapható. Azjj 2, 3. 4-tetrahidro8,7-dimefoxi-3-izokinolin-karbonsavat például a 4 912 221 számú USA-beíi szabadalmt leírásban Ismertetettek szerint, és a2(1}4-d!tla-7-a2aspiro(4,4)nonán->8karbonsavat például a 4 488 398 számú USA-beli szabadalmi leírásban Ismertetettek szerint, állíthatjuk elő. Az 1~metil-2~oxo-4lmidazol8dinkarbonsavaf, az oktahidrociclopenta(b]pirrol-2~karbonsavat és a 2-azabíoiklo[ 2, 2, 2joctán-3~karbonsavai például a következő irodalmakban ismertetettek szerint állíthatjuk elő: Int, d. Pept. Protein Rés., 33(6), 403-11 (1989), Tetrahedron Lett., 34 (41 ), 8803-8 (1993 ) és Tetrahedron Lett, 33(48), 7389-72 (1992), megfeielőieg.

A találmány szerinti megoldásban alkalmazott R-( 1 (S)-etoxl-karbonil-3-feniipropil)-L-aian?nzylM-karboxi-anhidridet például a 48898/1987 számú japán nyilvánosságrahozatall iratban, a 4 636 298 és az 5 359 086 számú USA-beli szabadalmi leírásokban Ismertetettek szerint állíthatjuk elő. Például, az N-karboxianhidridet közelítőleg kvantitatív termeléssel egyszerűen előállíthatjuk olyan módon, hogy egy foszgén oldatot adunk vagy foszgén gázt vezetünk be az (5) képletú N-( 1 (S)-efoxl-karbonil-34eníl~propll)-L.-alaninba vagy szervetlen sójába, így hidroklorld sójába, valamilyen szerves oldószerben, és melegítés közben hagyjuk végbemenni a *

··> A, reakciót. A reakcióban kapott N-{ 1 (8)··β.ίοχ!-Χ3ΦοηΙΙ^:-3-ίβη1Ι~ρίορΙί)··1-οΐ3ηί?ΐτ>.

CA karboxi-anhidridéi a kapott oldatban, további tisztítás nélkül használhatjuk fel a megmaradt foszgén és hidrogén-klorid eltávolítása után. vagy kívánt esetben kristályosítással kinyerhetjük a további felhasználás elölt. A kapott oldat felhasználása esetén a reakció oldószereként előnyös valamilyen vízzel rosszul elegyedő szerves oldószer alkalmazása, így a találmány szerinti eljárásban ezt a lehetőséget alkalmazzuk Abban az esetben, amikor a kapott vegyüíetet kristályosítással kinyerjük a további felhasználás előtt, a találmány szerinti eljárást szerves oldószer nélkül hajthatjuk végre.

A (2) általános képletü N-jlCSj-etoxi-karboníi-S-fenii-propilj-L-alanik amínosavban

CB, F I⁸

CHOCBCö-Í......CB- €0 OS

CÖÖCHsCB, az (x) jelű általános képletű csoport

F i

CO- €0- ,·.

jelentése a fentiekben megadott. Az előbbiekben említett iminosav maradék és ciklikus imlhosav maradék hozzájárul a kiváló magas vérnyomás elleni hatás létrejöttéhez. Amikor a (2) általános képletü vegyületben az a szénatom, amelyikhez egy karboxilösoport kapcsolódik, egy aszimmetriás szénatom, a (2) általános képletü vegyület, amelyikben ez a szénatom (Sj-konfiguráciőjú, általában magas vérnyomás elleni szerként használható. Ha másik aszimmetriás szénatom létezik, a kívánt konfigurációjú, megfelelő aszimmetriás szénatommal rendelkező vegyület alkalmazható. Abban az esetben, amikor az (x) általános képletü csoport:

'χ) χ\ Ν ί \ ta) vagy különösen kívánatos konfigurációk az alábbiak:

’) képletű csoport,

V-<^· >á c o ··· i }

AT • |\ ^Z>-4 C 0 Abban az esetben, amikor az előzőekben említett iminosav maradék prolin maradék, különösen ha L-formájú (azaz, (Sj-konfigurációjú) prolin maradék, a (2) képlető vegyület az enalapríl, amely különösen jó hatású magas vérnyomás elleni szer.

A (2) általános képlető IM-(1(S}-etöxi-karbonil-3-fenií~propil)~t-alaniiamínosavnak a találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászatílag alkalmazható sója valamiiys

szerves sav sója, így aoetát, maleái, fémárát, tartarát vagy cifrát, valamiéi egy aminosav add akt, í gy glicln vagy fenitaíanin lehet.

A vizes folyadék egy oldatot jelent, amelyikben víz is jelen vargáidéul ilyen vizes folyadék a vlz^vagy valamilyen szerves oldószer és víz keveréke. A szerves oldószer vízzel jói elegyedő vagy vízzel rosszul elegyedő szerves oldószer egyaránt lehet.

O^Z' ,éceton. acetonitríi.

ti yOizzel jól elegyedő szerves oldószer lehet _FCIUOUy tetrahídrofurán (THF), dioxán, valamint ezek keveréke, dó kezelhetősége és biztonságossága szempontjából előnyös az aceton és tetrahídrofurán alkalmazása. A viz2 ** * * * '« * ♦ ΧΦΦ » * * * φφ ΦΚ «.«« zel jói elegyedő szerves oldószer olyan oldószert jelent, amelyet ugyanennyi térfogatú tiszta vízzel enyhén összekeverve általában 2ö’C hőmérsékleten, 1 atmoszféra nyomásom az elegy egységes megjelenése az áramlás abbamaradása után is megmarad.

A vízzel rosszul elegyedd szerves oldószer például halogénezett szénhidrogén, igy melllén-klorid, kloroform vágyni) 2-diklór-efán; valamilyen zsírsav-észter, igy metil-acetát, etil-acetát, izopropil-acetát, n-butll-acetát, Ízobutíl-acetát, metilpropionát vagy etll-proplonát; keton, Igy mefil-etil-kefon, metil-n-propíi-keton, dietilketon vagy metil •izobutil-kefon; valamilyen szénhidrogén, így toluol vagy n-hexán; éter, igy dietil-éter, dípropil-éter, díizopropíi-éfer, dibutii-éter vagy metii-tere-butíl-éter vagy ezek keveréke lehet.

A fentiek közül a halogénezett szénhidrogének, zsírsav-észterek, ketonok és éterek alkalmazása előnyös az N-(1-(S)-etoxí-karbom!-3-feníl-propil)-L· alanin N· karbox'i-anhldrld oldékonysága szempontjából, a zsírsav-észterek, különősen az acetátok, igy az etil-acetát alkalmazása előnyös a könnyű kezelhetőség, az oldószer biztonságossága, ára, előnyös extrahálásl és sóképzési tulajdonságai és a (2) általános képletű N-(1-(S)-etöxi-karbonii-3-fenil-propil)-L-aianii-aminosav stabilitása. vagyis a (3) általános képíetö melléktermék díketo-píperazin-származék képzőλ I ., í‘ , „ . X mrt fU é désének visszaszorítása szempontjából, rt - üfeÍoM'*~ α vbief JpÍ tfeqtfcM

Az előzőekben ismertetett szerves oldószerek együtt is alkalmazhatók. Például, a vízzel jól elegyedő szerves oldószer és a vízzel rosszul elegyedő szerves oldószer együtt alkalmazható.

A fent említett vizes folyadékban a szerves oldószer/viz arány az (1) általános képletű kiindulási anyag és a (2) általános képletű célvegyüiet oldékonyságától λ » χ < ♦ χ X függ. Az előnyös tömegarány a kitermelés szempontjából 98:4-0:180, általában 20:10:100 és közelebbről 10:1-0:100 között van. Ha az (1) általános képletű aminosav Lproiln, és a (2) általános képletű termék N-{1-(S>-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-Lalanií-aminosav (enalaprtl), a szerves oldószer és víz tömegaránya 98:4-0:100. előnyösen 20:1-0:100, még előnyösebben 10:1-0:100 között lehet, a jó kitermelést figyelembe véve; A vizes folyadék egy, lényegében vízből álló vizes folyadék lehet.

A „lényegében vízből átlő” kifejezés olyan vizes rendszert jelent, amely olyan mennyiségben tartalmazhat valamilyen szerves oldószert, hogy a reakcióban és a sóképzésben a kapott eredmény csaknem azonos azzal, amikor a reakciót és a sóképzést vízben hajtjuk végre. A víz aránya a rendszerben az alkalmazott szerves oldószer fajtájától függ.

A víz mennyisége kívánatosán legalább molekvivalensnyi, célszerűen legalább kétszeres molnyi, még célszerűbben legalább háromszoros molnyi, legcélszerűbben legalább négyszeres molnyi kell legyen a (2) általános képletű termékre vonatkoztatva, ezáltal a (3) általános képletű melléktermék diketo-piperazín képződést visszaszorítva. Például, a (3) általános képletű: melléktermék képződése 1/2-1/3 részre, célszerűen csaknem elhanyagolható mértékűre visszaszorítható a 8. és 10. példákban ismertetett módon eljárva.

A találmány szerinti eljárásban az H-(1~(S}-etoxi-karbonil-3-fenli~propli}-Lalanlp:1d-karboxl-anhld:ridet és egy (1) általános képletű aminosavat először kondenzációs reakcióban reagáltatjuk valamilyen vizes folyadékban, bázisos körülmények kőzett, egy karharnlnsav-származék keletkezése közben.

A találmány szerinti eljárásban a bázisos körülmények között végrehajtott kondenzációs reakcióban alkalmazott pH-szabályozö szer például valamilyen szervetlen bázis, így szekunder amin, tercier amin vagy kvaterner ammónium-hidroxid χ ifi* Χχ XX X 9 9 X X

X *χ χχχ XXV »»Χ

X χ χ χ * * ♦ * ί»* ·** ♦«<· lehet. Közelebbről, például nátnum-hidro-xíd, kállunr-hidroxld vagylítium-hldroxid;: valamilyen alkálifém karbonát, igy nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy lítiumkarbonát; alkálifém hidrogéokarbonáf, igy náfrium-hldrogénkarbonát vagy káliumhiórogénkarbonát; valamilyen aikálriém-bidroxid, így magnézium-hldroxid vagy kalcium-hidroxid; szekunder amin, igy dimetil-amin, dletil-amin, diizorpropii-amln vagy diclklohexii-amln, tercier-amin, igy trietil-amin, tripropil-amin, tributil-amln, trismiiamin, piridin vagy N-metil-morf ciin; valamilyen kvanterner ammónium-hldroxid, igy tetrametil-, ietraetik, tetrapropli-, tetrabulií-, tetrasmik tetrahexil- vagy benzil-trimetilammőnium-hidroxid alkalmazható, törlplOMJ íáfohyé H£ÍOa.1 / V pH beállító szerként valamilyen szervetlen bázis, főként valamilyen alkálifémhidoxid. igy nátrium-hidroxíd, kálium-hldroxid vagy litium-hidroxid alkalmazása előnyös, a költségkímélés, könnyű kezelhetőség és az ampalúg viz könnyű kezelhetősége szempontjából nátríum-hldroxid és káiium-hídroxid alkalmazása előnyös, A fenti szervetlen bázist célszerűen valamilyen vizes oldat formájában alkalmazzuk, előnyös például 2-20 M, előnyösen 5-20 M vizes alkáli-metil-hidroxid oldat használata. A bázisos pH beállító szer egymagában vagy két- vagy több hasonló szer keveréke formájában is alkalmazható.

A pH beállító szer mennyisége annyi kell legyen, hogy a vizes folyadék stb. is adható.

A vizes folyadék házísosságának a bázisos pH- beállító szerrel való beállításához nem kell külön bázist adni. Vizes folyadékként olyan vizes folyadék alkalmazható, amely dinátrium-hidrogénfoszfát, sósav, bórsav, stb. hozzáadásával pH puf erőié hatást fejt ki. Ki vént. esetben felületaktív anyag, fázístranszfer katalizátor, ν Sx ** vox < X * X * * * ο χ <»·»*** ΦΧ<

I * χ * « * <<·> ,< φφ ** «φ*

A találmány szerinti eljárás nagy kitermelésének és a kapott vegyüiet jó minőségének elérése céljából fontos a mellékreakcíök visszaszorítása, azaz a (4) általános képletű karboxí-származék és az (5) képletű N-(í-(S)-etoxi-karbonII-3-feniIpröpílj-L-aianin hidrolízis következtében fellépő termelődésének visszaszorítása és fontos a fő reakcióét könnyű vég bemenetele. Ezen célból a kondenzációs reakciót a 9-12 közötti pH tartományban kell végrehajtani; fokozatosan adagolva az (1) általános képletű aminosavat és kívánt esetben az IM-(1“(S)-etöxi-karboníl-3-fenll-propil)-Lalanip^-karboxl-anhídrídet tartalmazó vizes folyadékhoz az N-(1~(S)-etoxi-karboníl~3fenil-propih-L-aianin-.li-karboxi-anhidrid és valamilyen oH beállitö szer közül legalább az egyiket. Ilyen módon lehetséges az összes melléktermékek{l/2~1/3 részre való visszaszorítása és lehetséges a (3) - (δ) képletű termékeknek a (2) általános képletű oélvegy öleiben 5 tőmeg%-nál, előnyösen 2 tömag%~nál kisebb mennyiségben való előfordulása, amint a 7. példában ismertetettek szerint látható. Ilyen módon a (2) általános képletű céltermék kitermelése 95%-ra, vagy még nagyobb értékre emelhető.

Ebben az esetben az alkalmazott (1) általános képletű aminosav mennyiségének emelése ís hatásos a fo reakcióét végbemenetele |é a hidrolízis mellékreakció visszaszorítása céljából. Közelebbről az H-(1-(S)-etoxi~karboníÍ-3-fenÍi-propíl)-LalanípíN-karboxi-anhidridre számítva legalább 2 moiekvívalens (1) általános képletű aminosav alkalmazása előnyös a hatás továbbnővelése szempontjából.

A Ν-(1 -(S)~etoxi-karbonil-3-fenll-propil)-L-alanipíH-l<arfoöxbanhidrld és valamilyen pH beállító szer közöl legalább az egyiknek a beadási ideje legalább 1/4 óra, általában legalább 1/3 óra, célszerűen legalább 1/2 óra. Ez nem jelenti a felső Időhatárt, a beadás felső időhatára lehet 20 óra, általában 15 óra, célszerűen 10 óra, a kitermelést figyelembe véve. A fokozatos beadagolás történhet állandó sebességgel

részletekben, stb. A kitermelés és a kapott eélvegyüíet jó minőségének szempontjából előnyös az állandó sebességgel történő beadagolás. Az H-(1-(S}-etoxi~karbonlí~3 fenK~pfopiiH-stem^-ka?toxi-snhidndét beadhatjuk például valamilyen, a reakcióban használt oldószerrel összekeverve, vagy feloldva, de beadhatjuk por formában

szer elegyében, hanem olyan oldőszerrendszerben Is, amely víz és vízzel rosszá

vizes folyadékban a víz arányát megnöveljük és a (3) általános képletű dlketopiperazin-származék képződését maximálisan visszaszorítjuk, a fő reakcióét reakciósebessége csökken, és a megnövekedeö reakcióidő következtében a meilékreakciö hatása megnövekszik. Ezért a fenti problémák megoldása céljából fontos, hogy az (1) általános képletö aminosav aktív formájaként a bázisos só arányát növeljük, és főként fontos az, hogy az N~(1-<S.>etoxir.karbonll-34énH^rop:h)-L-alaníp^-kaffooxlk-·' anhidridet olyan vizes folyadékhoz adjuk, amelyben a fenti aktív forma legalább 2 moiekvivalensnyi mennyiségben van jelen az N-f 1 -(S)~etoxkkarboníi-3-fenl1-propíl}-LaianimfM-karboxkanhidddre számitva. Ez vonatkozik arra az esetre is, amikor a reakció indulásakor a vizes folyadék pH-ja a 12 érték felett van. Ha azonban a kondenzációs reakciót a 9-12 pH tartományban hajtjuk végre egy bázisos pH beállító szer fokozatos adagolásával, a fő reakció simán végbemegy, a keletkezett Nkarbaminsav csoport bázisos sója formájában marad és az (1) általános képletö aminosav aktív formájának mennyisége mindig maximális, ezáltal a reakcióidő lerövidülhet és a (4) általános képletö karboxi-származék és az (5) képletö N-(1-(S)etoxi-karboni1-3-fenil-pröpli)-t-alanin hidrolízis következtében való képződése minirnafizálható. Ilyen módon a reakció megfelelően végrehajtható még abban az esetben is, amikor a reakcíóközeg gyakorlatilag viz.

A célszerű pH tartomány 9-12, ez előnyösen 18,5 ± 1,0,. még előnyösebben

10,5- ±0,5.

φ φ.

Ha a reakció pH-ja a fenti tartományon kívül van, a melléktermékek összes mennyisége emelkedni kezd. Ha a pH érték csókken, a fő reakció nem megy könynyen végbe, és az (5) képlete H-(1-(S)-etoxi-karbonil~3-fenii~prapil)-L-aianin képződése a kafbo.xkaohidrtd csoport hidrolízise következtében előtérbe lép. Másrészt, ba a pH érték növekszik, a (4) általános képletű karboxi-származék képződése lép előtérbe az etoxi-karboníl csoport hidrolízise következtében,

A reakcióban van egy olyan tendencia, hogy a rendszer heterogén folyadékfolyadék vagy szilárd-folyadék rendszerré váljék, különösen az esetben, amikor a vegyes oldószerrendszer viz és vízzel rosszul elegyedő szerves oldószer keveréke, vagy a vizes folyadékftényegében vízből áll. Ennek elkerülésére célszerű a reakció rendszert égy összekeverni és keverni, hogy megfelelő diszperziós állapotban maradjon, A megfelelő termék-minőség és kitermelés szempontjából a keverőerő általában legalább 0,1 kW/mÖ előnyösen legalább 0,2 kW/m³, még előnyösebben legalább 0,5 kW/m³ kell legyen. Felső határ nincs, gyakorlati szempontból azonban ez célszerűen 5 kVWn³. Célszerű a 8,1-5 kW/m³, általában a 8,5-3 kWm³ keverőerő alkalmazása,

A találmány szerinti reakcióban az (1) általános képletű aminosav és az N(1-(S)-eföxi-karbonil~3~fenikpropih-L-alanirf.|^<l-karboxi'anbidhd moiaránys általában 0,5-5, azonban a (2) általános képleté N~(í(S)-eföXT-karbönil-3-fenil-propil)-L~alanii~ aminosav minősége és kitermelése szempontjából a mólarány általában legalább 8,7 gyakorlatilag legalább 1. Amint az előzőekben említettük, a találmány maximális ha#'** »·'* * * # * * ««φ ;· fc ·<* Ö ♦.

téko-nysága szempontjából a móbrány szükségszerűen- legalább 2 kell legyen. A felső határ nincs meghatározva,, ez általában 5, gyakorlatilag 4,.-célszerűen pedig 3, az eljárás gazdaságosságát az anyalúg kezelhetőségét stb. figyelembe véve.

Az (1) általános képletű vegyüíetet a reakció elején célszerűen teljes menynyiségben adjuk hozzá a reakeióelegy hez.

Az (1) általános képletű vegyület töltési koncentrációja az (1) általános képietö vegyület teljes mennyiségében kifejezve, a vizes folyadékra számítva általában körülbelül 5 körülbelül 200 tömeg/tf %, az (1) általános képietö aminosav fajtájától függően. A magasabb koncentráció előnyösebb a kitermelés, minőség, reakciósebesség és produktivitás szempontjából, és egy vízből és vízzel rosszul elegyedő szerves oldószerből álló vegyes oídőszerrendszer és egy lényegében vízből álló vizes folyadék jobban oldja a vízoldható anyagot, összehasonlítva egy olyan vegyes oldőszerrendszerrel, amely víz és vízzel jól elegyedő szerves oldószer elegye. Azt találtuk, hogy a reakciót célszerűen legalább 10 tömeg/tf %, előnyösen legalább 20 tomeg/tf %, még előnyösebben legalább 30 tömeg/tf % koncentrációval hajtjuk végre abban az esetben, amikor vizes folyadékként olyan vegyes oldöszerrendszerf használunk, amely valamilyen vízzel rosszul elegyedő szerves oldószerből és vízből áll Például N-(1~(S>-efoxHkarboní1~3-fenil-pröpil)-L-alanil~L-prolin előállítása esetén a reakciót legalább 100 tomeg/tf % összes L-prolin/vizes folyadék koncentráció mellett

A reakcióhömérséklet olyan kell legyen, amelynél a reakeióelegy nem fagy meg, általában ez maximálisan 8<FC, előnyösen maximálisan 50X, még előnyösebben maximálisan 4Ö°C hőmérséklet. Ha a reakcióhömérséklet túl magas, emelkedik a meliékreakoiő képződési bajiam, miáltal a kitermelés csökken. Például, ha a N-(1♦ * φ φ * * φ φ *9 ΦΦΦ etoxl-karbon!l-3-fenll-propil}-L-alanll~!.,-prolint {enalapril) állítjuk elő, a reakclöbőmérséklet általában 25±15*€ tartományban van.

Az N-( 1 -{S)-etoxi~karbonl:Í-3“fenlt-propíl}-L-álanírp^-k8rboxi-anhldríd és az (í) általános képletű amínosav kondenzációs reakciójának végbemenetele után a kapott karbaminsav-származékot elbontjuk - dekarboxilezzük - semleges és savas közötti reakciókörülmények között, a (2) általános képletű M-('1-(S}~etöxí~karbonii~3fenil-propil}-L-alanil-aminosav keletkezése közben.

A öekarboxilezésí egy vizes folyadékban bájtjuk végre, célszerűen egy sav jelenlétében, A dekarboxiiezést olyan hőmérsékleten hajtjuk végre, amelynél a reakciőelegy nem fagy meg, ez általában maximálisan 60^üC , előnyösen 5ö^eC, még előnyösebben 4^:Ö^CC hőmérséklet Ha a dekaröoxilezési hőmérséklet túl magas, ez a mellékreakciónak kedvez a kitermelés és a minőség kárára. Ennek megfelelően általában előnyös alacsony hőmérsékleten végrehajtani a reakciót, például maximálisan 2CFC, célszerűen maximálisan 10°C hőmérsékleten, a (3) általános képletű melléktermék dikelo-plperazin-származék keletkezéseinek visszaszorítása céljából,

A dekarboxiiezést előnyösen semleges és savas közötti reakciókörülmények között hajtjuk végre, figyelve a hő és habképződésre, amely a reakció koncentrációjától függően előfordul. A dekarboxilezés sebességét figyelembe véve előnyös a reakciőelegy pH-ját maximálisan 8, célszerűen 7, pH értékre beállítani. Nincs szükség erősen savas körülményekre, így általában a pH-t az 1.-6 tartományban célszerű tartani. A pH-t végül pH”4 értékre állítjuk be, ez olyan pH érték, amely közel van a (2) általános képletű N-(1(S)-efoxí-karbonil3-fenil-propil)-L-alanli-aminosav izoetektrornos pontjához.

A dekarboxilezés! reakcióban használt sav általában nem meghatározott, gyakorlati szempontból előnyös valamilyen erős sav alkalmazása. Általában előnyös valamilyen ásványi sav, Így sósav vagy kénsav, még előnyösebb a sósav, legelőnyösebb a koncentrált sósav alkalmazása. Ezeket önmagokban, vagy keverékük formájában használhatjuk. A szükséges savmennyiség annyi, ami a bázlsos komponens semlegesítéséhez keli azon célból, hogy a pH-t a (2) általános képletü N-{1(S)-etoxlkarbonll-3-fenil-propil)-L-alanil-aminosav izoelektromos pontjához beállítsuk. A savat hozzáadhatjuk a reakcióeiegyet tartalmazó vizes folyadékhoz, figyelve a hő- és habképződésre, vagy ezt a vizes folyadékot adhatjuk a savhoz, éhjS'é A

A kondenzációs és dekarboxiiezési reakciók laáyaipáq a bázlsos és savas komponens használata hozzájárul egy inorgaurkus só képződéséhez, amely köny\®32j nyen eltávolítható ésM kisózáss effektus következtében növeli a (2) általános képletű N-fl^Sj-etoxí-karboníi-S-fenil-propiO-L-alaníf-aminosa^' extrakciójának hatásosságát. Szervetlen sóként a nátnum-klorid vagy kálium-klcrid rendelkezik kiváló kisőzási hatással.

A kapott reakeióelegyben a (3) általános képletü melléktermék diketopiperazin-származék képződése viz jelenlétében visszaszorul és a (2) általános képletű N-( 1 {Sj-etoxi-karbonil-S-fenil-propilj-L-alaPíl-aminosav stabilizálódik. A reakcióelegy a következő lépésben előnyösen kezelés nélkül felhasználható.

A találmány szerinti eljárásban a melléktermékek képződése nemcsak vizet és vízzel jól elegyedő szerves oldószert tartalmazó vegyes oldószerrendszerben szorítható vissza, hanem vizet és vízzel rosszul elegyedő öldószerrendszerben vagy egy gyakorlatilag vizet tartalmazó vizes folyadékban is. Mindezekkel jó kitermelési értékeket kaphatunk. Például a Ν~(1{δ}-ΚΡΓ0ρηϋ-34όη1Ι-ρΓορϋ)-Ι-3ΐ3ηΙΙ-Ι.-ρΓο1ίη (enalaprilj lőállitása esetén legalább körülbelül 95%-os kitermelés érhető el bármelyik előbb említett oldószerrendszer alkalmazásával. A magasabb kitermelés - a szennyeződések csökkenése - biztosítása nagymértékben hozzájárul a (2) általános képletü N{1(S)-.karbonil-3-fenfi-propil)-t~aÍ.anii-a:minosav vagy valamilyen gyógyászatílag alkalmazható sója jő minőségben való előállításához. Továbbá, amint a fentiekben említettük, ha vizet és vízzel rosszul elegyedő szerves oldószert tartaimaző vegyes oidöszerrendszert vagy gyakorlatilag vízből álló vizes folyadékot alkalmazunk, az extrakcíós művelet könnyebbé válik, mivel nincs szükség oldöszercserére a reakciót követő extrakcíós műveletben.

Az IM-(1{S)~karfeonil-3-fenil-propíi)“L-alanii--L-prolin (enalaprii) előállítását az alábbiakban ismertetjük részletesen.

Abban az esetben amikor H-(í(S)-etei-karbonil-3-fen}|-propíl)-L-alanll-Lprolinf (enalaprii) állítunk elő L-prolinboí és N-(1-(S)-etoxí~karboníl~3-fenH-prppíl)-Laianíp-.^i~karboxí-anhidndból, olyan H-{ 1 -(Sj-etoxi-karbonii-S-fenii-propilj-L-alaníí-Lprolínt, amely kis mennyiségben tartalmaz valamely (6) képletü díkeío-piperazin származékot - ahol minden * jelölt asszimetriás szénatom (Sj-konfigurációjú (?) képletü N-(1-(S}-etoxl-karbonll-3-fenil-propil)-L-alanil-L-proiinf - ahol minden * jelölt asszimetnás szénatom (Sj-konfiguráclőjü - és (5) képletü N-(1~(S}-efoxi-karbonii-3fenil--pfopii}~L~alanint úgy állíthatunk elő, ha egy kondenzációs reakciót hajtunk végre, úgy, hogy fokozatosan adagolunk N-(1-(S)-etoxi~karbonii-3-fenö-propil)-Lalanin;kli-ka?'boxí-anhídhd és egy bázisos pH beállító szer közül legalább az egyiket egy vizes folyadékhoz, amely L-proliní és kívánt esetben N-(l-(S)-etoxí-karbonlh3í^rop'HH^atení^|l-karboxl-a.nhidfidet tartalmaz, oly módon, hogy a vizes folya e és egy dekarboxilezési reakciót dék ρΗ-ját 9-12 tartományba jozöW y semleges és savas Reakciókörülmények között.

Az. N-1 -(δ)-θΙοχ{Λ303οηίΙ-3-ί©ηϋ-ρΓορϊ!>1-3ΐδη!^-Ι<3Γ0οχ}-.

és egy bázisos pH beállító szer közűi legalább az egyiket célszerűen legalább 1/4 óra alatt ♦ * ♦ « <

3S anhídridre számítvajés ezután kondenzációs reakciót dl Átfedd J

9-12 tartományban tartvajfok adjuk a reakcióelegyhez. A headagolá^atf nincs rerső határa, ez maximálisan. 20 óra lehet, ha a kitermelési vesszük tekintetbe.

Ha a reakciót olyan vizes folyadékban hajtjuk végre, amely lényegében vízből éli. amelyben a (3) általános képleté melléktermék diketo-píperazln-szármszék képződésének visszaszorítása maximális, olyan N-(1~(S)-etoxbkarbonil-3-fenilpropíh-L-aíanil-l-proiínt, amely kis mennyiségben tartalmaz (6) képleté diketopiperazin-származékot, (7) képletű N-( 1 ~{S)-k:arboxi-3~fenil-propil)-L-alani.l-L-prollnt. és (5) képletű N-(1 -(S}-etoxi~karbonil-3-tenii-propíÍ}~L-alaninf, úgy állítunk elő legelőnyösebben, ha az H-1 -(S)-etoxí-karbonii-3-feníl~propil)-L-alanin,fl~karboxi~anhidrtdet egy vizes folyadékhoz adjuk, amely legalább 2 mólekvívalens t-prolini tartalmaz bázisos só formájában, az N-1-(8)-efoxi-kaít>onil-3-íenil-pmpil)-L-ebnír|<H~Ha-rt>oxík végre, a pH~értékei a egy beállító szert a 9-12 pH tartomány eléréséig , majd egy dekarboxílezési reakciót hajtunk végre.

Az előbbiekben említett vizes folyadék olyan reakclőközeg, amely szerves oldószert és vizet 98:4 - 0:100, célszerűen 20:1 - 0:180, még célszerűbben 10:10:100 arányban tartalmaz. A szerves oldószer az előzőekben említett szerves oldószerek valamelyike lehet, ez egyaránt lehet vízzel jól elegyedő szerves oldószer és vízzel rosszul elegyedő szerves oldószer. A szerves oldószer célszerűen valamilyen halogénezett szénhidrogén, egy zsírsav észter, keton vagy valamilyen éter. A fentiekben említeti vizes folyadék lehet olyan, amely gyakorlatilag vízből áll.

A kondenzációs reakció alatt a vizes folyadék pH-ját 9-12 célszerűen 10,5 ±

1,0 még oélszerőebben 10,5 ± 0,5 tartományban tartjuk, A pH-t az előbb említett tartományban tartva az (5) - (7) képletű melléktermékek tartalma a kapott enalaphlőan lecsökkenthető, közelebbről ez a melléktermék tartalom 5 tömeg %~náí, előnyösen 2 tömeg %-nál kisebb.

A kondenzációs reakcióban a összekeverést és a keverést előnyösen legalább 0,1 kW/m⁴ keverési erővel hajtjuk végre. Habár nincs különösebb felső határ, ez a keverőerő gyakorlati szempontokat figyelembe véve maximálisan 5 kW/m'.

Az egyéb reakciókörülmények, igy a víz mennyisége az enalaprílhoz viszonyítva, az L-prokn mennyisége N-1-(S}-etoxi~karbonil-3~feníl-propií)-L“alanip:flkarboxkanhlőfiöhöz viszonyítva, az L-prolin töltőkoneentrácioja, a bázisos pH beállító szer és a sav mennyisége és milyensége, az alkalmazott reakciókörülmények és reakciómódszerek ugyanazok, mint amelyeket a fentiekben a (2) általános képletü vegyület előállításánál felsoroltunk.

Az így kapott H-{1(S)-etoxl-karbonll-3-fenil~propil}“L-alanil-aminosavaf tartalmazó reakeióelegyet a dekarboxiiezési reakció után felhasználhatjuk további kezelés

M vcw gyógyászatilag alkalmazható só előállítása céljából, ^alternatív módon eljárva, a (2) általános képíefö N-(1(8)-etoxl~karboníl~3-feníl~propil)-L-alaníl~ aminosavat elkülöníthetjük a gyógyászatilag alkalmazható ső előállítása előtt, ha el kívánjuk távolítani a vízoldható szennyeződéseket.

A (2) általános képletű N-(1(S)-etöxi-karbonil-3~fenil-propll)-L-alanil-aminosav elkülönítési műveletét az alábbiakban részletezzük.

A dekarboxiiezési reakció után a reakcíóeiegyben lévő N-(1(S)-etoxikarbonii-3-fenli-propil)-t-aianil-aminosav elkülönítése céljából a (2) általános képlete

H-(1 ι Sj-etoxi-karbönli-S-fenií-prepilj-L-aíanil-amínosavat valamilyen szerves oldö^zene^ extraháljuk egy szerves oldószerből és vízből álló kétfázisú közeg segítségévélj a (2) általános képletű H-(1(8}~etoxi~karböniÍ-3-fenil-prQpii)~L-alanil-amínosav izci elektromos pH pontjához közeli tartományban. A (2j általános képletű N-{1(S)~eto.xi-

Φ A « Φ « X φ φ ♦ φ * ΧΦΦ «

XX φβί karbonii-S-fenil-propilHL-aianii-aminösav izoelektromos pontjai némiképp különböznek egymástól és általában a pH 4 - pH 5 értékekhez vannak közel. Az izoeiekt?omos· pH értéknél a (2) általános képletü N-{1(Si-etoxi-karbon^:ii-3-feni^:l-propil)-L-.alanilaminosav oldékonysága egy vizes oldatban minimális, A extrakciő hatékonyságát növelendő célszerű az extrakciőt olyan pH-nál végrehajtani, amely a ± 2 izoéJektromös pont tartományon beiül, célszerűen a ± 1, még célszerűbben a ± 0,5 izoeiektromos pont tartományon beiül van. Az extrakciőt egy vizes fázisból és egy szerves oldószeres fázisból álló kétfázisú rendszerben hajtjuk végre, eltávolítva a vizoldhatószennyeződéseket, mint amilyen a visszamaradt (1) általános képleíü aminosav és a képződött szervetlen sav, olyan módon, hogy a szennyeződéseket átvisszük egy vizes fázisba és a képződött (2) általános képletü N-{1(S)-etoxi-karbonil-3-feniipropil)-L-alanil-aminosav célvegyületet átvisszük egy szerves fázisba.

Az extra keléhez használt szerves oldószer/amely kétfázisú rendszerben '

képes szerves oldószeres fázist alkotni, együtt a vizes fázissal. Ez általában egy olyan szerves oldószenamely vízzel rosszul elegyedik; célszerűen azt az oldószert alkalmazzuk, amelyet a (2) általános képletü vegyület előállításánál használtunk.

Vízzel rosszul elegyedő szerves oldószerként halogénezett szénhidrogén, zsírsavészter, keton vagy egy éter alkalmazható a fentieknek megfelelően, ezek közül a zsírsav-észter, különösen egy acetát, még előnyösebben az etil-acetát alkalmazható a könnyű kezelhetőség, az oldószer biztonságossága, az oldószer ára, valamint a gyógyászatilag alkalmazható só képzésének előnyössége, valamint a (2) általános képletü N-(1(S)-etöxi-karbonil-3~fenil-propil)-L~aÍanil-aminosav stabilizációja - amely hatással van a (3) általános képletü diketo-piperazin-származék képződésének visszaszorítására - stb. szempontok figyelembevételével.

«φ-χ* *φ ♦ χ·β

A fentiek alapján, ha a (2) általános képietö vegyület előállítási reakcióját vízből és vízzel rosszul elegyedő szerves oldószerből állő kétfázisú közegben hajtjuk végre, lehetséges a vizes fázis elkülönítése a dekarhoxiiezési reakció végrehajtáséval, a vagy a dekarboxílezés után.^fszerves oHoszeres oldatot nyewfamelyet a (2) általános képletű N~(1(S)-etoxi-kaFboníl~3-fenii~propíl)-L-alanii-amínosav előállítási reakciójában használunk. A vizes fázisban maradt (2) általános képletű N-(1(S)~ etoxl~karbonil~3-fenihpropil)-L-aianii-aminosavat szükség esetén valamilyen fent említett szerves oldószerrel való extrahálással nyerhetjük ki. A kapott szerves oldószeres fázist szükség esetén vízzel mossuk.

Ha a (2) általános képietö H-(1(S)-etöxí-karbönii”3-fenii-propil)~L-a!anii~ amínosavat tartalmazó vizes folyadék víztartalmát szabályozzuk az extrakclós és elkülönítési műveletek alatt, úgy hogy a szerves oldószer és a viz tömegaránya 96:4 vagy a víz aránya az előbbi értéknél nagyobb, a melléktermékek, mínt-ámilyen-a (3) általános képletű diketo-píperazín-származéí^ képződése visszaszorítható. Ilyen módon a melléktermékek képződése aÍ1/2-1 /3 mennyiségre szorítható vissza, amint az a 8. és 10. példákban a későbbiekben látható. Ez a visszaszorítás! hatás annál nagyobb minél nagyobb a víztartalom, azaz a viz aránya célszerűen magasabb mint az előbbi 96:4 arányú szerves oldószer viz arányban látható.

Az előbb említett extrakclós és mosási műveletet legfeljebb az alkalmazott oldószer forráspontján hajtjuk végre, b olyan n létén, amelynél az oldószer nem fagy meg, az oldószer fajtájától és a. műveleti időtől függően. Magasabb hőmérsékletek alkalmazása célszerű, és ezeket a műveleteket gyakorlatilag olyan hőmérsékleten hajtjuk végre, amelyen az oldat nem fagy meg, ez általában maximálisan 6Ö^eC, többnyire maximálisan Sö’C, célszerűen maximálisan 4CFC. A (3) általános képletű diketö-piperazin-származék melléktermék képződésének minimalizálása céljából általában célszerű a fent említed műveleteket alacsonyabb hőmérsékleten, maximálisan 2ö^cG-on, célszerűen maximálisan 10^:'C hőmérsékleten végezni.

Azt találtuk, hogy ha a (2) általános képletű Nd1(S)-etoxl-karbonli-3-fenilpropiQ-L· alanil-amtnosa^Át~( 1 -(S)-etoxi-karbonii~3-fenii-propil)-L-aianil-L-prolin'b χχ; .Wmtezufekh J {enaiapdO/amely vízben igen jól oldódik, a szerves oldószerbe való átvitelt igen hatékonyan úgy hajthatjuk végre a fent említett műveleteknél, ha minél mérsékleteken hajtjuk végre azokat Például az N-(1-(S)-etoxl-karbonil~3-fenil-propil)L-aianll-t-prolln (enalapnf) megoszlási aránya egy vízből és egy szerves oldószerből álló kétfázisú rendszerben nagy mértékben függ a hőmérséklettől és annál nagyobb megoszlási arányt érünk el egy szerves oldószer fázisban, ha hőmérséklet legalább 2Ő’C, célszerűen legalább 25°C, még célszerűbben legalább 30^:°C. Ennek a megoszlási aránynak a javítása magasabb hőmérsékleten akkor kiváló, ha a szerves oldószer mennyisége kicsi és olyan szerves oldószert alkalmazunk, amelynek az N-(1(S)efoxr-karbonil~3-fenil-prcpil)-L-alanihL-proSlnra (enalapril) vonatkozóan az extrakcíó hatékonysága nem szükségszerűen kiváló, ilyen például a egy acetát, így az etil-acetát.

_{t s} Az előbb említett műveleti hőmérséklet felső határa a művelet módjával váltee^t így változik ha folyamatos extrahálást vagy szakaszos extrahálást hajtunk végre. Ez a hőmérséklet gyakorlati szempontból maximálisan 60^aC, általában maximálisan SÖⁿC, célszerűbben maximálisan 4Ö'^:C.

Az N~(1-{Sj-etöxí-kaFboní:i-3-fenÍi~pFopii>L-aSanil-L-proíin (enalapril) extrahálásához különösen nehéz műveletekre^ yan szükség Igy kisózási művelet, valamint nagy mennyiségű extrakcíós oldószer alkalmazésáraf^az enalapril igen jó vizoidékonyságának következteben. Azonban a találmány szerint eljárva az N-(1~(S)~ efoxi-karbonii-3-fenil~propíi)-L-alanii-L~proiint (enalapril) tartalmazó szerves oldőszeX X * * * *

X * 4 4 rés oldatot, egyszerűen és igen hatékonyan jó kitermeléssel és jő minőségben állíthatjuk elő a fent említett hőmérsékleti körülmények között végrehajtva az eljárást, amikor is nincs szükség a vizes fázis nagy mennyiségű sóval való telítésére és nagy mennyiségű szerves oldószerrel való többszörös extrahálásra.

Ha a reakciót vízzel jól elegyedő szerves oldószerrel hajtjuk végre, a szerves oldószert eltávolítjuk, majd egy olyan szerves oldószerrel helyettesítjük, amely vízzel rosszul elegyedő és ugyanazokat a műveleteket, azaz vízzel való mosás, hajtjuk végre, ugyanolyan körülmények között, mint ahogyan a fentiekben ismertettük.

A műveletet alacsony hőmérsékleten végrehajtva az alacsony hőmérséklet általában 20'O -nál, célszerűen 1G^eC-nál alacsonyabb hőmérséklet jelent, vízből és vízzel rosszul elegyedő szerves oldószerből álló kétfázisú közegben, ez előbb említett megosztási körülményeket alkalmazva az N-(1-(S)~etoxi-karbonil~3-fenil-propiÍ)~ t-alanil-L-prolini (enalapril) átvihetjúk a vizes fázisba, és a vízben rosszul oldódó szennyeződéseket, mint amilyen a (3) általános képletú diketo-piperazin-származék, a szerves fázisba extraháíhatjuk oly módon, hogy a vizes fázist egy szerves oldószerrel mossuk. Ez esetben célszerűen alkalmazható az a módszer, amely szerint az N-(1-(S)-etoxi~karbonil~3-fenil-propií}-L-alanii~L-prolÍnt (enalapril) a fent említett N-(1<S}~etoxi-karbonii-3~fenH-ρropíl)~L-alanil·L·proiint (enalapril) tartalmazó szerves oldószeres oldatból, amelyből a vízoldhafó szennyeződéséket eltávolítottuk, vízzel kíextraháljuk.

Közelebbről, ha egy, az N-(1-(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-t-alanlhtprolint, vizet és vízzel rosszul elegyedő szerves oldószerből álló kétfázisú közeget legalább 20^eC hőmérsékleten elválasztunk, az N-(1-(S)-etoxi~karbonil-3-fenií-propíl)·· L-alanií-L-proíínf átvihetjúk a szerves fázisba, vagy ha a kétfázisú közeget 2<Γ€-πό! alacsonyabb hőmérsékleten választjuk el, az N-(1-(S)-efoxi-karbonlL3~fenil-propil)-Lalaníl-L-prolint a vizes fázisba vihetjük át, így az H-(1-(S):~etoxi-karbonii-3-íeníl-propii)~ L-aianíl-L-prolin elkülöníthető. A könnyű kezelhetőség, az oldószer biztonságossága és N-(1-(S)-etoxi-karbonih3~fenihpröpil)-L-aíaníi-L-proiin jó stabilitása szempontjából célszerű szerves oldószerként valamilyen acélától alkalmazni. Ha az előbb említett kétfázisú közeget legalább 20*0 hőmérsékleten választjuk el, az H-(1-(S)-etoxikarbonli-S-fenil-propUj-L-aianil-L-prolin átvihető a szerves oldószeres fázisba anélkül, hogy a vizes fázist valamíiven szervetlen sóval telítenénk. « * · v $ 5

Az alábbiakban azt az eljárást ismertetjük, amikor vtz^elenleteben hajtjuk végre a (2) általános képlete N-firSj-efQxi-karbonil-S-fenll-propilj-L-alanil-aminosay^^

XsfvBS q (jQjx RpjÁnoá ) egy gyógyászatílag alkaimazhalópojának előállítását egy.^K N-(1(S}-etoxi-karboníl 3-fenil-propih-L-alanil-amínosavat tartalmazó reakciőeíegyben, egy extrahált oldatban vagy mosóoldatban.

A víz jelenléte nem csak a (2) általános képlető N-(l(S)-etoxhkarboníl-3-fen propilj-L-alanil-aminosav^tti^da^eljárásbanjárul hozzá a (3) általános képletű melléktermék díketo-piperazin-származék keletkezésének visszaszorításához, de visszaszorítja a (3) általános képletű melléktermék diketo-píperazín-származék kép is. ν zödését a kapott gyógyászatílag alkalmazható

Egv, valamilyen előző eljárásokkal előálÍitottXN-(í(S}-efoxi~karbonil-3-fenilZ\ propilj-L-alanil-arninosavat tartalmazó reakcióelegy, extrakciós oldat vagy mosóddal egyaránt alkalmazható a győgyászatllag elfogadható só előállítására,

A só előállítása és elkűtőnitéso alkalmával a szerves oldószer és viz tömeg< I , l ............... ' .. .

$ & && ς:y arányát úgy keli m

, hegyi (98:4 - 9:100 között legyenfáz előállítási és

I elkülönítési müveiét alatt) A (2) általános képletű N-(1(S)-etoxi4:arboníl~3-fenilpropll)4.-aianíl~amlnosavaf tartalmazó oldat valamilyen dehidratálő szer hozzáadáséval vagy bepánási művelettel történő déhidratálása előnytelen a (3) általános képletű melléktermék dfketo-prperazin-szánnazék képződése szempontjából.

A találmány oltalmi körébe a következő eljárások Is beletartoznak:

a (2) általános képletű N-(1(S)-efoxbkarbonii-3-fenii~propil}-L~aianii» w J aminosav valamely gyógyászatiiag alkaimazbatojsofanak előállítása szerves oldószert és vizet 96:4 - 0:100 tömegarányban tartalmazó közegben, amely közeg tartalmazza a (2) általános képletű >)-eíoxi-karbonii-3-feníí-propil)-L.-alaníl· amínosavat, amely (2) általános képletű N-(1(S)-etoxi~karbonii-3-fen}|-p?Opil)-Lalaníí-aminosavat átvisszük egyik vagy másik fázisba és a reakció lejátszódása után a (2) általános képletű vegyületet tartalmazó reakeióelegyet, a fentiekben ismertetett módon, vizet és egy vízzel rosszul elegyedő szerves oldószert tartalmazó kétfázisú közeggel extraháljuk, a (2) általános képletű N~(l(S)-etoxl~karbonil-3-fenil-propí1)-L-aianílaminosav előállítása egy vizet Is tartalmazó szerves oldószeres fázisban, amely fázist egy, a (2) általános képletű N-(1(S)-etoxí-karbon5l· 3-fenli-propiO-L-aíanil-amínosavat tartalmazó reakcíőelegy exrabáiásával vagy mosásával kapunk egy szerves oldószert és vizet tartalmazó közeg alkalmazásával, amely

Jkp q J közec^szerves oldószer J viz tömegaránya 98:4 ~ 0: 100, vagy egy vizes fázisban, amelyet egy, a (2) általános képletű N-jl CSj-etoxi-karboníi-S-fenil-propiO-L-aíanilamlnosavat tartalmazó reakcióelegy extraháíásával vagy mosásával kapunk az előbb i említett közeg alkalmazásával, és kívánt esetben a gyógyászatiiag alkaimazhat^sm — izoláljuk, és egy kétfázisú folyadékot alkalmazva, amely vizet és egy vízzel rosszul elegyedő szerves oldószert tartalmaz, az H-<1-(S)-etoxí-karbonO-3-feníl-propH)-t-alanil4_· .·*

X <·* X*' ' * * «β *«·

a szerves oldószeres fázisba visszük át a kétfázisú folyadékot legalább 2CFC~on elválasztva, vagy a vizes fázisba visszük át a kétfázisú folyadékot 2Ö°C hőmérsékletül nél alacsonyabb hőmérsékleten elválasztva, és ató^o;.osúddoáwtóó.ótbgyógy- , my u>o kéöe££-uk , Λ ászatilag alkalmazhatott a szerves fázistól vagy a vizes íázisMÉ3^»ée líLolcdjQk , fZEfk^S Jay Aőy

A gyógyászatilag alkaimazhaf.ó^o'képzéséhez alkalmazott oldószer lényegében ugyanaz, amelyet a (2) általános képletö vegyület előállítási eljárásánál használtunk. A megfelelő oldószer és a megfelelő szerves oidőszer/viz arány megválasztása a felhasznált (2) általános képletű N~(1(S)-etoxi-karbonh-3~fenii-propií}~talanli-aminosav oidékonyságától függ. Általában a reakció leírásánál ismertetett oldószereket használhatjuk. A szerves oióős.zer/vlz arány és a (2) általános képletű vegyületnek a vízhez viszonyított mőlaránya szintén ugyanaz mint amit a (2) általános képletö vegyület előállítási reakciójában ismertettünk.

A gyógyászatilag alkalmazható só előállítását könnyen végrehajthatjuk olyan módon, hogy egy (2) általános képletö N-CKSj-etoxi-karbonii-S-fenil-propiij-L-alanilamínosavat egy vizes folyadékban valamilyen ^wílanusawaUQ^.

szerves savval, igy ecetsavval, maieinsawal

fumársavval. borkösavval vagy citromsavval, vagy valamilyen aminosawalpgy glicinnel vagy fenil-alaninnal összekeverjük. A keverés* eljárás^korlátozva, élj tünk például úgy, hogy a fent említett szerves savat vagy aminosavat hozzáadjuk ahhoz a vizes folyadékhoz, amely a (2) általános képletö N~(1(S)~ etoxi-karboni!-3-fenil-propii)-L-alanil-aminosavat tartalmazza, vagy a (2) általános képletű N~(1 (Sj~etoxi-karbonii-3~feníÍ-propil)-L~aianiÍ-aminosavat tartalmazó vizes folyadékot adjuk egy szerves sav vagy aminosav stb. vizes oldatéhoz.

#* • *' ' φ A fent említett ^ervettetrsay, szerves, sav vagy aminosav mennyisége nincs különösebben korlátozva, általában előnyős a (2) általános képietö N~(1 .(S)-efoxíkart>onii--3-feníl-propil)~t-aIanibaminosavra számított elméleti mennyiség alkalmazása. Egy olyan oldószerben, amelyben a (2) általános képletű N-(1(S)-etoxi-karbonil· 3-fenii-propil)-L.-alanil-aminosavgyőgyászatilag alkalmazható sója viszonylag nagy oídékonyságő, a sóképzés egyensúlya feleslegben vett mennyiségű oldószer alkalmazásával eltolható,, megnövelve ezáltal a só öídékonyságat. Gazdaságossági szempontból előnyös például az oldószert 0,9 - 2,5 -szőrös, előnyösen 0,95 - 2.0szörös, még előnyösebben 0,95 - 1,2-szörös mennyiségben alkalmazni az elméleti mennyiséghez viszonyítva.

Ha a (2) általános képletű h-(1(S}-etoxi-karbönii-3-fenll-propil}-L-alanll~ aminosav egy izomer, például a (2) általános képletben az a szénatom, amelyhez egy etoxl-karboniicsoport kapcsolódik, egy asszimmelriás szénatom, az előzőekben említett jrzervettemsav-veg^ szerves sav vagy aminosav közelítőleg elméleti mennyiségben alkalmazható, ez például az elméleti mennyiségnek 0,9 -1,2-szerese, célszerűen O.SS -1,1-szerese a kiváló magas vérnyomást csökkentő hatású izomerre számítva? amelyben az előbb említett szénatom (S}-konfyyuraciójű. f ' vxrws >

A gyógyászatiiag alkalmazhafő^óteíőnyősen egy lényegében vízből álló vizes folyadékban állítjuk elő, mert ez. igen jó hatású a (3) általános képletű diketopiperazin melléktermék visszaszorítása szempontjából és azért is előnyös, mert a szerves oldószerben lévő szennyezéseket célszerű elkerülni a gyógyászati készítmény felhasználásakor. Ha á (2) általános képietö N-(1(S)-efoxHk.arbonil-34enit- , propII)-L-alanil~amlnow^~(1-(S)-eteekafbonil-3-fenil-prQpil)-L-alani^:l-L-pfoiii^^~~ annak győgyászatilag: alkalmazható sója maíeínsav só. az ipari méretekben való gyártás szempontjából problémát jelent az, hogy nem könnyű elérni a nagy kitér-

meiésf, a kapott kristályos -anyag tulajdonságai, így a szűrési ós szárítási tulajdonságok romlanak, mivel a mateát só vízoldékonysága igen magas még alacsony hőmérsékleten ís. \ r · £.··. » ' ' r ·> - .« - ? j

Azt találtuk, hogy a fenti problémák Igen jól megoldhatók ha valamilyen^szervetten sót adunk a rendszerhez és/vagy hagyunk létezni benne_f^fl8a^o»k-^eR^é“ j ^! / ilyen a oáfrium-klorid, káiium-klorid és hasonlók ^a sóképzési és kristályosítási lépést 40°C - 70^öC hőmérsékleten hajtja végre, vagy ezeket a módszereket külön-külőn vagy egymással kombinálva alkalmazzuk. i szerű őS

Közelebbről, ha egy gyógyászatilag alkalmazhatő^söt állítunk elő egy olyan reakciöeiegyböl, amelyet egy (1) általános képletű aminosav és N-1-(S)-etoxikarbonil~3~fenil~propíl)~L-alanin-;tM-karboxi~anhídrid kondenzációjával állítottunk elő egyt vizes

5, «^^gyakorlatilag vizböl átp/s gyógyászatilag alkalmazható fsóloWheleséf emelhetjük egy pH beállító szerből származó szervetlen só kísózásí hatása következtében, még akkor ís ha egy másik szervetlen sót nem adunk a rendszerhez. Az esetben, ha a kondenzációt legalább 10 tömeg/térfogat %-os, célszerűen 20 tömeg/térfogat %-os, még célszerűbben legalább 30 tömeg/térfogat %-os reakcióeíegy koncentrációval hajtottuk végre, a pH beállító-szerből származó szervetlen só koncentrációja szükségszerűen megnövekszik és ezért magasabb kísózásí hatást érünk el.

Ha H-(1 -(Sj-etoxi-karbonll-b-fenií-propiíj-L-aianíí-L-prolin maleátot (enalapríl maíeát) állítunk elő egy olyan vizes folyadékban, amelyben nagy mennyiségű víz— oldható szervetlen só keletkezik a (2) általános képletű vegyüiet előállítási reakciőjáwy gjtsrtn bpgg J bán, és ez a só a reakcióelegyöen feloldva van jelen,^zN-(1~(S)-efoxí-karbonil~3fenil-propil)-L~alanil-L-proiín és a maleinsav oldékonysága a fent említett vizes folyafcfcfc

A fc Ά * fc fc fcfcfc * ♦ X ♦ < fcfc *> ** dókban csökken, aminek következtében a maisát képződés tökéletlenné válik.

termelést csökkentve és oldhatatlan maleinsav szennyeződést okozva, Emellett kapott kristályos anyag tulajdonságéi általában gyengék, a szűrési és szárítási tulajdonságok is romlanak. Tehát fontos, hogy a szervetlen sav koncentráció ne legyen tűi nagy a maisát só képzési és kristályosítási lépésben. A szervetlen só koncentráció felső határa az előállítási és kristályosítási lépésben függ a koncentrációtól, a hőmérséklettől és az előállítási módszertől, a szervetlen sav fajtájától stb. A koncentráció általában maximum 15 tömeg %, célszerűen maximum 10 tömeg %.

Az előbbi szempontok figyelembevételével, a fenti problémák megoldása céljából egy olyan módszert alkalmazhatunk, amelyben az M-(1-(S}-etoxí-karbonil-3fenii-propilj-L-aianil-L-proHnt (enaiaphl) egy vizes folyadékban, amelyben egy szervetlen sav is leien vápfrészletekben hozzáadjuk egy mafeinsavst tartalmazó vizes folyadékhoz. Ezzel az eljárással egyelőre nem várható sóképződés érhető el kiváló kitermelési és minőségű tulajdonságokkal anélkül, hogy szükség lenne nagy menynyiségű maleinsav alkalmazására. Ezzel a módszerrel a kisőzási hatás következtében a kristályosodott mennyiség előnyösen megnő annak a jelenségnek a nyomán, amelyben a szervetlen só koncentráció a sőképzés kezdeti szakaszában alacsony és végül megemelkedik. Általában ezzel a művelettel elegendő kristályosodott mennyiség kapható, de ha egy szervetlen savat adunk a rendszerhez, a kikristályosodott anyag mennyisége megnövekedik. Ami a szennyezések eltávolítását illeti, a (7) képletü N~(1~(S)-karbonil-3~fenii-prcpil}-L~alanil-L-prolin és az (5) képletü N-(1(S)~etoxi~karbonil-3-feníl~propil)-L-alanin előnyösen eltávolítható, és ennek következtében az Ν-(1-(δ}-βίοχί-Η3Γόοη1Ι-3~ί©ηίίφΓορϋ)~Ε3ΐ3ηίΙ-Ι-ρΓθΙίηί igen tiszta állapotban nyerhetjük ki. Az enaiaphlt és egy szervetlen savat tartalmazó vizes folyadéknak a reakciőelegyhez való bozzáadási Ideje nincs korlátozva, általában a tel

φ φ «

les mennyiség beadagolásához legalább egy 1/4 óra, általában legalább 1/3. célszerűen legalább 1/2 óra szükséges. Az alkalmazott: maleinsav mennyisége 0,9 - 3,ö mólekvivalens, célszerűen 0,95 - 2,0 mólekvivslens, még célszerűbben δ,95 -1,2 mólekvivalens az enalaprllra vonatkoztatva.

A gyógyászatiig alkalmazható só előállításának reakciőböraérséklete az oldószer fajtájától, a képződő só fajtájától, a műveleti módszertől és hasonlóktól függ és nincs különösebben korlátozva. A reakciót célszerűen 4Ö°C - 70°C hőmérséklet között, előnyösen 50’C - 70°C hőmérsékleti tartományban, legelőnyösebben körülbelül SCrtC hőmérsékleten hajtjuk végre.. Egy vizet Is tartalmazó rendszer alkalmazása különösen fontos, mivel egy víz. nélküli rendszernek a melegítése a (3) általános képietü melléktermék diketo-piperazin képződéshez vezet. Az alacsonyabb hőmérsékleteken való sóképzés nem célszerű, mivel finom kristályok keletkeznek és ez az iszapos anyag rontja a szűrhetöséget és a kapott kristály igen magas fclyadéktartaimú, nehezen szántható, stb. Ezek a problémák előnyösen megoldhatók a sóképzés hőmérsékletének emelésével. Azt találtuk, hogy a sóképzés hőmérsékletét emelve a szennyeződések eltávolításának lehetősége is megjavul. Előnyös eljárás a sóképzés hőmérsékletének emelésére az a módszer, amelyben az N-{1~{S}~etoxl~karboníl-3~ fenií-propil)-L~alanil-L-proiint (enalapril) fokozatosan adjuk egy mateinsavat tartalmazó vizes folyadékhoz, és ez célszerű abból a szempontból is, hogy az enalapril fermálls hiszferézise a sóképződés előtt csökkenhet. Emellett a vizes folyadékban a viz arányának az emelése szintén előnyös, mert tovább javítja a (3) általános képietü diketo-piperazin melléktermék képződésének visszaszorítását Végül, a reakciőelegyet maximálisan 2Ö°C hőmérsékletre , célszerűen maximálisan 10°C hőmérsékletre hűthetjűk, a kikristályosodott só mennyiségének növelése céljából.

ό/ * 9 φ » « Φ * * ♦ '♦· φ * Φ Φ β » „ Λ«« »«> ΦΧΦ

X Φ Φ X * »<Φ ♦ ΦΦ «* »ΦΦ ; Αζ Ν'-{1^:-(3}-©ίοχΙ-^ΓόοηίΚ34©ηΙΙ-.ρίορΙΙ}-Ι-·»ΐ8ηίΙ-Ι~ρροΗΓ| (enalapril) maisát savvá' való- átalakítási eljárásában az N-CI-iSj-efoxi-karbonil-S-fenll-propllAL-alanll-Lprofin maisát kikristályosodoti mennyiségét megnövelhetjük egy szervetlen sö hozzáadásával és/vagy meghagyásával, ilyen só a nátrium-kiörid vagy kálíum-kloríd, a reakciót egy N-f 1 ~(δ>β1θιχί-ί<3ίΙχ>πίΙ-3-<βηΙφί€φδ>-Ε-3ΐ3·ηΙί4.“ΡΓθβηί és malsmsavat tartalmazó vizes folyadékban végrehajtva. A vizes folyadék célszerűen egy olyan közeg, amely S6:4 - 9:100 tömeg arányban szerves oldószert és vizet tartalmaz. Szerves oldószerként azok az oldószerek alkalmazhatók, amelyeket a (2) általános képletű vegyület előállításánál említettünk. A víznek az enalaprilhoz viszonyított oühíj;

mennyisége lehet, mint amit az előbb említett (2) általános képletű vegyület előállítási eljárásban alkalmaztunk, A maleinsav mennyisége 0,9 - 3,0 mólekvivalens, célszerűen 0,95 - 2,0 mólekvivalens, még célszerűbben 0,95 -1,2 mólekvivalens az enalaprilra számítva. _s

Heg alkalmazhatdsőt kívánt esetben--!

jeient, amely szerint, a krís./ ?gy például újravsz^oefo b mosással vagy valamilyen oldószerből való átknstályosl-

és tisztás céljából szűrjük. A sóban nyomnyl mennyiségű (3) általános képletű diketo-piperazln származék Is keletkezik a (2) általános képletű N-(1(S}-eíoxi-karbonil-3-fenií-propii)~L-alanilaminosavbóí, amelyet sóként stabilizálhatunk, de a (3) általános képletű diketopiperazln származéknak a képződése visszaszorítható úgy, hogy ha ezt a tisztítási műveletet vizes

5, Nevezetesen a viz jelenléte visszaszorítja a (3) általános képletű diketo-piperazln melléktermék képződést ebben a tisztítási műveletben Is,

Amint sz előzőekben említettük, s kitermelés emelése céhéből célszerű egy szervetlen sőt hozzáadni az elegyhez, és emelhető az átkhstályosítás és az Ft űjra|oapwUás©<inoeás műveletének a hőmérséklete is, előnyösen a művelet 40^0 • 70°C között, még előnyösebben SOX ~ 70°C között, legelőnyösebben körülbelül 6Q*C hőmérsékleten hajtható végre, miáltal a kapott a kapott iszap és kristály tulajdonságai javulnak.

Ezekkel a műveletekkel a (4) általános képlető N-(1(S)-ka?t>om1-3-fenilprop!l)-t-alanli~aminosav és az (5) képlető H-(1-(S)“etoxi-karbonll-3~fenll~propil)-Lalanín képződése előnyösen csökkenthető és ennek következtében olyan (2)· általános képietű K-(1{S)-etoxi-karbwO~3-fenO-propi)-L-alan^:íl~aminosavat kapunk, amely /

kis mennyiségben tartalmazza ezeket a szennyezéseket. Ez a szennyezés eltávolító t^4^batás a tisztítási módszertől, az oldószer milyenségétől függ és általában nem definiálható, de a szennyezések mennyisége maximálisan 1/10-re, célszerűen olyan szintre csökkenthető, amely a sóban elhanyagoló mennyiségű, amint az alábbiakban a 9. példában Ismertetetjük A fent említett vizes folyadék célszerűen olyan közeg, amely 96:4 - 0:100 tömeg arányban valamilyen szerves oldószert és vizet tartalmaz. Szerves oldószerként ugyanazok a szerves oldószerek alkalmazhatok mint a (2) általános képietű vegyület előállításánál ismertetettek.

ct

A találmány egy megvalósítási módja egy eljárás a (2) általános képietű Η-(1(3>«Μ-^φοη^3-<βηίίφΓφΟ)-ί-8ί3ηΗ-3ηηΐηο58ν egy győgyászatllag alkaimazhatój^ojának előállítására oly módon, hogy egy (1) általános képietű amínosavat és N~(1 (S)-etoxhkadx>n8-3-fenfhpropii>L-alani^7|í-karboxí- anhldndeí egy lényegében vízből álló vizes folyadékban a fentiekben ismertetett körülmények között reagáitatunk, majd a kapott (2) általános képlete N-(t(S)-efoxí~karbonil-3~fenilpropi|)-L-alanli·-amínosavból ja-terméjl extrahálása nélkül gyógyászatílag alkalmazható- sőt képzőnk.

A találmány szerinti eljárás másik legelőnyösebb megvalósítási módja eljárás a (2) általános képletű Ν41(δ)-€ίοχΙ-Η«ίΐ30:η-Η~3~<βηϋ-ϊρΓορΗ)-Ι-»ΐ3ηΐΙ-0ΓηΙηο58ν egy gyógyászatílag alkalmazhat^^anaR'eíőállltására, oly módon, hogy egy (1) általános \

képletű aminosavat és N~( 1 (S)-etoxi~karbonii-3-feni1-propíl}-L-alanin..N-karboxianhldrídet vízből és valamilyen vízzel rosszul elegyedő szerves oldószerből álló vegyes oldószerrendszerben vagy egy lényegében vízből álló vizes folyadékban reagáltatunk az előzőekben Ismertetett specifikus reakciókörülmények között és a kapott reakciőelegyből klextrabáljuk és elkülönitjük a (2) általános képletű N-(t(S}etox^rbonM-feni.-propíD-L-aianí.-^i—és a kaparj éte.ános képte.ű N(1 (S}-etöxi-karbonll-3-fenii-propil)-L-alanii -aminosavat tartalmazó, vízzel telített szerl uenm oaupig főj / vés oldószeres fázisban kéj

Az Igy kapott <2) általános képletű N-(1 i(^^Qjékkart>oníl-3-iena-propfi)-Lalanii-aminosav gyógyászatilag alkalmazható áé-egyée^státyos-ar^agT-ameiyei centrifugáiásos elkülönítéssel, nyomás alatti szűréssel vagy csökkentett nyomáson való « _; szűréssel külőníthetöjHk el, majd mossuk és normál nyomáson vagy csökkentett nyomáson szárítjuk.

A találmány szerinti eljárást az alább következő példák szemléltetik anélkül, ezekre a példákra korlátoznánk.

A HPLC analízist a következő körülmények között hajtjuk végre:

Oszlop: FIHEPAK SIL Cl8-5 (Márkanév, 4,8 mm x 25 cm, JASCO CORR gyártmány.)

Eluens; 0,1 M KH₂FQ₄ (pH 2,8)/€H₃CíM (70:30 (if/tf))

Áramlási sebesség: 1,0 ml/perc * * φ· ^F\X

Hömérsékí

Detektálási •U \>· körülmény: UV 210 nm

1. Példa

22,02 g (191 mmol) L-prollnt adunk 20 ml etíl-acetáthoz és 22 ml vízhez, majd a pH-t 10,5 értékre állítjuk be 30 tömeg % vizes nátrium-hídroxid oldattal A belső hőmérsékletet 19~2G°C között tartjuk be, majd lassan, cseppenként 29,20 g (96 mmol) N-( 1 •(S)-etoxi-kaFbonil~3-fentl-proptí)-L-ala'nirkt4-ka.rboxi~anhldndet tártálO’ mazó 156 ml etil-acetátot adunk hozzá 4 óra alatt, keverés közben. A becsepegtetés alatt a reakcióelegy pH-ját a 10,5 ± 0,.5 tartományban tartjuk 30 tömeg %-os vizes náfrtum-hidroxld oldat cseppenként! hozzáadásával ezzel egyidejűleg a belső hőmérsékletet 1S-2Ö°C között, a keverőerot 1 kW/mY értéken tartjuk. Miután a becsepegtetést befejeztük, a keverést 1 órán át ugyanilyen körülmények között folytatjuk,

A belső hőmérsékletet 30°C~ra emeljük és az elegy pH~ját 4,5 ± 0,2 értékre állítjuk be 35 tömeg %-os sósav oldat hozzáadásával. Ugyanilyen körülmények között a keverést 10 percen át folytatjuk a dekarboxilezési reakció befejezése céljából. A szerves fázist 30^::'C hőmérsékleten elkülönítjük, majd a vizes fázist egyszer 20 ml etiiacetáttal 3ÖC hőmérsékleten extraháíjuk. A kapott szerves fázisokat összekeverjük, majd szerves fázis 5 térfogat %-ának megfelelő mossuk vízzel, 3Ö°C hőmérsékleten. A vízzel telített szerves fázist HPLC-vel analizáljuk és ilyen módon 14 tömeg % N-( 1 (8)-βΙοχΙ·'Κ3Γ0οηΙ1-34όηίΙ-ρΓορΙί)-ί-3ΐ3ηΙ1~ΙΙ-ρΓθΙΙπ tartalmú oldatot kapunk. A reakcióarány 97 % az extrakciós kinyerés 96 %._s mindkettőt HPLC-vei számoltuk abszolút kalibrációs módszerrel, A melléktermékek mennyisége a következő: (3) általános képletü diketo-ptperazin származék 0.5 tömeg %, (4) általános képletü karboxi*♦ származék 0,4 tömeg (5) általános képletű N-(t-(S)-etoxi-ka?bonii-3-fen:ibpTop4)L~alanin 0,5 tömeg %.

A kapott oldathoz 10,49 g (90 mmol) rnaieinsavat adunk keverés közben 30°C belső hőmérsékleten/ A keverést tovább folytatjuk 1 órán át ugyanilyen körülmények között, majd a belső hőmérsékletet 5°€~ra hütjük 3 órán át és a keverést további 2 órán át folytatjuk. A kicsapódott kristályokat csökkenteti nyomáson szűréssel elkülönítjük és kétszer mossuk 80 ml 5^ÖC hőmérsékletre hűtött etii-acetáttal. A kapott nyers kristályos anyagot csökkentett nyomáson (20-5Ö°'C, 30

Hgmm) szárítjuk, így 42,54 g (88 mmol) N-(1-(5)-etoxi~karboníl~3~fenil~propil)-Lalanil-L-prolin maleátot kapunk. A tisztaság legalább 99 %-os és a szennyezések, azaz a (3) általános képletű diketo-piperazln-származék, a (4) általános képletű karboxi-származék és az (5) képletű H-(1-(S)-etoxi~karbonfl-3-fenil-propii)-L-alanin mennyisége maximálisan 0,05 tömeg %, megfelelóteg.

Az. N-(1 (S)-efoxi-karbonii-3-fenü-propil)-L~alanip;IM-karboxi-anhidridbéi számított kitermelés 90 %, ml vízhez 22,02 g (191 mmol) L-proiínt adunk, majd a pH-t 10,5 értékre állítjuk be 30 tömeg %-os vizes nátrium-hidroxid oldat hozzáadásával, A belső hőmérsékletei 19~2ö^cC között tartjuk, majd az elegyhez lassan 29,20 g (38 mmol) kristályos tM-(1(S)-etoxl-karbonil~3-fenihpropii)~L-aianin,1M-karboxi-anh!dridet adunk 8 órán át keverés közben. A beadagolás alatt a reakcióelegy pH-ját 10,5 ± 0,5 értéken tartjuk 30 tömeg %-os vizes nátrium-hidroxid oldat cseppenként! hozzáadásával és ezzel egyidejűleg a belső hőmérsékletet 19-20*0 között, a keverőerőt 1,2 kW/m^ értéken tartjuk. A beadagolás befejeztével a keverést 1 órán át folytatjuk ugyanolyan

X* ΧΦΦ körülmények között. A reakc-ióelegy belső hőmérsékletét 3ö^;5C~ra emeljük és a pH-t 4,2 ± 0,2 értékre áílitjuk be 35 tömeg % sósav hozzáadásával. Ezt követően ugyanilyen körülmények között a keverést tovább folytatjuk 10 percig a dekarboxllezésl reakció befejezése céljából. A reakcióelegyet HPtC~vel analizáljuk és ilyen módon 21 tömeg % Ν-(1-(δ)“©Ιοχ^Λ>οηΙ-3-<βηΙΙφίορ1Ι)-Ι-8ΐ8ηΙ1-Ι·ρΓθΗη tartalmú oldatot kapunk. & reakció arány 97% és a melléktermékek mennyisége a következő: (3) általános képletü diketo-piperazin-származék legfeljebb 0,05 tömeg %, (4) általános képletü karboxi-származék 0,4 tömeg %, (5) képlete IM-(1~(S)-etoxi~karbonii~3-feniipröpii)--t-aianln 0,6 tömeg %.

Ehhez az M~( 1 -(S)-etoxi-karbonil·-3-fenii~prapií)-L-alanü-L-prolint tartalmazó oldathoz adjuk 10,66 g (92 mmol) rnaleinsav 20 ml vízben készült oldatát keverés közben, 6Ö°C belső hőmérsékleten, 1 óra alatt. A keverést további 1 órán át folytatjuk ugyanilyen körülmények között, majd a belső hőmérsékletet 5°C-ra Kötjük 3 óra alatt és a keverést további két órán át folytatjuk. A kicsapódott kristályokat csökkentett nyomáson szűréssel elkülönítjük, majd gyorsan mossuk háromszor 30 mi 0 3°C közé lehűtött vízzel. A kapott kristály jó szűrhető és kiváló krisfályíormájú, a 3ö^sC~os belső hőmérsékleten való sóképzés esetén a kapott só iszapos és rossz szűrhelöségü és túlzottan finom kristályformájú. A kapott nyers kristályokat csökkentett nyomáson (20 - 50°G, 30 -> 1 Hgmm ) szántjuk, igy 42_SÖ5 g (85 mmol) N-(1(δ)~ο1ο>θ'·ΚΗΓηοη>Ι-34'δηϋ-ρΓορ1Ι)-ί-3ΐ3ηΙ1“1-ρ?οΙΙο mateátot kapunk. A tisztaság legalább 99 %-os es a szennyezés tartalom a következő.' (3) általános képletü díkefopiperazín-származék, (4) általános képletü karboxi-származék, és (5) általános képletü H-d-CSj-etoxt-karbonil-S-fenH-proplIj-L-alanin maximálisan 0,05 tömeg %.

Az N-(1(S)-etoxi-karboníl-3-fertii-pmpil)-L-álani5>|l-karboxi~anhiőridból számított térmelés 89%.

V X ♦ ♦♦ ♦ ♦ 4

4 4 Λ 49 4X4

V 4 4-9 ** X

3. Példa ml vízhez 22,02 g (191 mmol) L-prolinf adunk., majd ehhez, az Lprollnos vizes oldathoz 29,20 g (96 mmol) N-(1(S)-etoxl~karbonil-3-fenil~propií)~L~ alanisyM-karboxi-anhídhdet tartalmazó 176 ml etil-aeeiátot adunk. A belső hőmérsékletei 19 - 2öC kozott tartjuk, majd a reakcióelegy pH-ját 10,6 ± 1,0 tartományban tartjuk 30 tömeg %-os nátrium-hidroxid vizes oldatának 5 órán át tartó, keverés közbeni cseppenként! hozzáadásával, a feeverőerot 1 kW/m'~en tartjuk. A belső hőmérsékletet 30°C-ra emeljük és a pH-t 4,6 ± 0,2 értékre állítjuk be 35 tömeg %-os sósav hozzáadásával. Ezt követően nilyen körülmények között a keverést 10 percen át tovább folytatjuk a dekarboxítezés befejezése céljából. A szerves fázist 30°C hőmérsékleten elkülönítjük, majd a vizes fázist tovább extraháljuk 20 ml etil-acefátfal 30^öC hőmérsékleten. A szerves fázisokat egyesítjük, majd a szerves fázis 5 tf%-ának megfelelő vízzel mossuk.

30°€ hőmérsékleten. A vízzel telített szerves fázist HPLC-vel analizáljuk, igy 14 tömeg % Ν-<1-(3)-8ίοχΡΗ3τ0οπϋ>-3-ίοηΙΙφΓορίΙ)-ί-3ΐ3ηϋ-νρίΌί«π tartalmú oldatot kapunk. A reakdőarány 96 % és az extrakcíós arány 98 %. A melléktermékek mennyisége a következő: (3) általános képletü díketo-píperazin-származék 0,4 tömeg %, (4) általános képletü karboxi-származék 0,5 tömeg %_s és (5) képletü N-(1~(S>-efoxi~karbonil-3fenil-proplí}-L~alanln 0,8 tömeg %. Ehhez az oldathoz 19,25 g (88 mmol) maleinsav 20' ml vízben készült oldatát adjuk keverés közben, 30*0 belső hőmérsékleten. A keverést 1 órán át folytatjuk ugyanilyen körülmények között és ezt kővetően a belső hőmérsékletet SX-ra csökkenjük 3 órán keresztül, és a keverést tovább folytatjuk további 2 órán át A kicsapódott kristályokat csökkentett nyomáson szűréssel elkülönítjük és kétszer 80 ml, 5^ÖC hőmérsékletre hűtött etií-acetáttal mossuk. A kapott * «Φ »* ♦ « * ψ ♦ ♦ * φ χ «4« «·♦: >*♦

nyers kristályokat csökkentett nyomáson (20 - 80^eC, 3-0 -»· 1 Hgmm) szántjuk. így 41,67 g (85 mmol) Ν-(1···(δ)-ο1οχί-ΚΗΓ'0οηι1-3-<βηί:Ι-ρΓθ:ρί1)-ί.-3ΐ3ηίΡΕ-ρΓθΙίη mateátot kapunk. A tisztaság legalább 99 % és a melléktermék tartalom a következő: (3) általános képletű diketo-piperazín-szánnazék, (4) általános képletű karboxi-származék, és (5) képletű N-(1-(S)-etoxj-kad3onil-3-íenrl-propil)-L-alanin maximálisan 9,05 tömeg %. Az M~(1 (S)-etoxi-karbonil-3~fenll-propii)-L-alaníp'AI-karboxi-anhidridbói számított termelés 88%.

22,02 g (191 mmol) L-proSnhoz és 29,20 g (98 mmol) N~(1 (S)-etcxíkarbonil-3-fenil-prepii)-L-alaníf|:éí-karfooxí-anbídnöhez 80 ml vizet adunk. A belső w’· hőmérsékletet 19 -2ö°C-ra állítjuk és ezt kővetően a reakciőelegy pH-ját 18,5 ± 1,0 értéken tartjuk 38 tömeg %-os vizes nátrium-hidroxid oldat cseppenként! hozzáadásával. A esepegtetést 6 órán áf végezzük keverés közben, a keveröerőt egyidejűleg 0,9 kW/ad epéken tartva. A belső hőmérsékletet 3G*€~ra emeljük és az elegy pH-ját 4,2 ±. 6,2 értékre állítjuk be 35 tömeg % sósav hozzáadásával. A pH beállítása után ugyanilyen körülmények között a keverést lö percen át tovább folytatjuk a dekarboxilezés befejezése céljából. A reakcióelegyet HPLC-vel analizáljuk, ilyen módon 18 tömeg % N-(1-(S)-etoxí-karbon!l-3-fenü-propll)-L-alanli-L-proíin tartalmú oldatot kapunk. A reakcióarány 98 %, a melléktermékek mennyisége a következő:

(3) általános képletű diketo-piperazin-származék maximálisai'? 0,05 tömeg %, (4) általános képiefü karboxi-származék 0,4 tömeg %·, és (5) képletú N-(1-(S)-etoxikarbonil-3~fenii-propii)~L-alanln 0,7 tömeg %.

Ehhez az oldathoz egy oldatot adunk, amelyben 21,09 g (182 mmol) maleinsavaí oldottunk fel 40 ml vízben, keverés közben, a belső hőmérsékletet

30'°C-on tartva. A keverést további egy órán át tovább folytatjuk ugyanilyen körülmények között, majd a belső hőmérsékletet 5'€~ra csökkentjük 3 órán át és a keverést további 2 órát át tovább folytatjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és gyorsan mossuk kétszer 20 ml Ö - 3^üC-ra hűtött vízzel A kapott nyers kristályokat csökkentett nyomáson szántjuk. (20 - 5Ö°C, 30 -» 1 Hgmm) így 41,29 g (84 mmol) N-(1 -(8)-&ίοχΙ-·ΚθΓ0οηίΙ~3-ί6ηΙΙ··ρΓορΐ1)-1.-·3ΐοηί1-1~ρΓσΙΙη maleáfot kapunk. A tisztaság legalább 39 % és a szennyezés tartalom; (3) általános képletű díkeio-piperazinszármazék , (4) általános képletü karboxeszármazék és (5) képletü N~(1~(S)~efoxikarbonil-3~teníi-propll)-L~alanin maximálisan 0,95 tömeg %. Az N~(1(S)-etöXí-karbonií34en:íí~prop(l>-L-alaníp^l-karfeoxi-anbidndből számított termelés 87 %.

'\.z

5, Példa ml vízhez 22,02 g (191 mmol) L-prolim adunk, majd az elegyhez keverés közben 25,47 g (191 mmol) 30 tömeg %-os vizes nátnum-hidroxid oldatot adunk az. Ez idő alatt az oldat pH-ja 12,9. A belső hőmérsékletet 14 ~15°C között, tartjuk, majd az elegyhez 29,20 g (96 mmol) H-(1 {S)~etoxl-karbonil~3~fenil-propíi)-L-alanb-.|M~ karboxi-anhidridet adunk 30 percen át, keverés közben. Miután a beadagolás befejeződött a pH közelítőleg 10-30 perc múlva, majd ezt követően 8 órán át a reakcióelegy pH-ját 1Ö..0 ± 0,5 értéken tartjuk 30 tömeg %-os vizes nátrium-hidroxid oldat hecsepegtetésével és ezzel egyidejűleg a keverőerőf 0,9 kW/m³ értéken tartjuk a reakció teljessé tétele céljából. A belső hőmérséklet 15°C-on tartásával egyidejűleg a pH-í 4,0 ± 0,2 értékre állítjuk be 35 tömeg % sósav hozzáadásával. A pH beállítása után ugyanilyen körülmények között a keverést 10 percen át folytatjuk a dekarboxllezés teljessé tétele céljából. A reakeióelegyet HPLG-vel analizáljuk és ilyen módon 18 tömeg % H-(1-(S)-etoxi~karbonil~3-fenii-propii)~L-alanli-L-prolin olda*> ri** * < ri -♦ 4 ri- «* ri ri ·» χ. »* jf fi X « « ri *x 3p* ri*«

Ari ri tót kapunk. A reakoíőarány 9S % és a keletkezett melléktermékek mennyisége a következő; (3) általános képletű díketo-plperazín-származék 0,05 tömeg %, (4) általános képletű karboxi-származék 0,1 tömeg % és (5) képletű N-(1-(S)-etoxl-karbonii-3fenil-propií)~L-aianin 0,6 tömeg %.

Ebhez az N~(1 -(δ)~βίοχ^?1>οηίΐΓ-3-ί©η.ΙΙφΓθρΐΙ)“1-3ΐ3η11-1.-·ρίοΗη tartalmú oldathoz egy oldatot adunk, amelyet 11,31 g (9? mmol) maleinsav 20 ml vízben való feloldásávai készítettünk keverés közben, 8ÖX belső hőmérsékleten, 1 órán át A keverést további egy órán át folytatjuk ugyanilyen körülmények között, majd a belső hőmérsékletet 5^eC~ra csökkentjük 3 órán át és a keverést további egy órán át folytatjuk. A -kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és gyorsan mossuk kétszer SO ml 0 - 3^CC hőmérsékletre hűtött vizzel. A kapott kristály jól szűrhető, kiváló kristály formájú; a sót 30°C belső hőmérsékleten képezve a kapott só iszapos és rossz szürhetőségü, túlzottan finom kristály formájú. A kapott nyers kristályokat csökkentett nyomáson szárítjuk (20 - SÖ°C_t 3ü -v 1 Hgmm) igy 42,52 g (88 mmol) H-(1-(S)-etoxikarbonil-3-feníi-propil)-L-alanil-L-prolín maleátot kapunk. A tisztaság legalább 89 %, és a <3> általános képletű diketo-piperazln-származék. a (4) általános képletű karboxi-származék és (6) képletű Ν-(1“(δ)-δΙοχί-Μ3Γ0οηΟ-3-Ι©ηΗ-ρΓθρΙΙ)-Ε-3ΐ3ηίη tartalom maximálisan 0,05 tömeg %. Az N-CICSj-efoxi-karboníl-ó-fenH-pröpib-t-aianip-Hkarboxí-anhldridöóf számított termelés 90 %.

6. Példa

Az 1. példában ismertetettek szerint eljárva az 1. táblázatban ismertetett különböző oldószereket alkalmazva, N-(1 -(S)-etoxi-karbonll-3-fenll“propii)-L-alanihLproiint állítunk elő, igy vizsgálva a különböző oldószerek alkalmazhatőságát. A különböző oldószerekkel mutatkozó reakciöarányok az 1. táblázatban láthatók.

A szerves oldószer elegyedése a vízzel

Rosszul et

Oldó

Az első példában i pH-t a 2. táblázatban látható

Reakció arány %

Jól el

500

; Etil-aoetát/Hsö	| 88 | ΐ en I
| Metil-izebutli-kefon/HzO	I 95 |
I Metii-lzopropíl-keton/Rjö	I S3 i t ί
ICH3CN/H2O |thf/h2o	I 95 | 96 ! I :
|H2o	| S7 I
7. Példa
lehetetlek szerint járunk el	azzal a különbséggel., hogy a

a N-(1-(S)~etoxi-karbonil-3-feníl~ propil)-L-alanii-L-prolín előállítása közben, így vizsgálva a pH hatását. A reakció arány, a (3) általános képletű diketö-piperazin-származék, a (4) általános képtetü N(1-(S)-karboxi-3-feníl~propil)-L~aianíl-t~profin (karboxi-származék) és az (5) képtetü N-('!-(S)-etoxí-karbonil-3-feniÍ-propil)-t~alanin (ALE) mennyiségek a 2. táblázatban láthatók. A kontroll pH-t ± 1,0 tartományon belől tartottuk.

2. táblázat

pH	reakció arány í%)	díkefo-píperazin származék (3) mennyisége (tömeg w	karhoxOszármazék (4) mennyisége (tömeg %)	AbE (5) mennyisége (tömeg %)
I 8,0	84	0,3	0,0	9,5
9,0	95	0,4	0,0	4,2
10.5	38	0,5	0,4	0,8
12,0	95	0,5	1,5	0,3
13,0	90	0,4	5,5	ö,2

Az 1. példa szerint eljárva egy efil-acetátos N-(1-(S}-efoxi-karbonll~3-fenilpropíl)-L-aiaml~t-prolÍn oldatot állítunk elő. Ennek a szerves fázisnak 129,40 g-ját kétszer mossuk 30 mi telített nátrium-klorid oldattal és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk, majd a koncentrált folyadékot csökkentéit nyomáson szárítjuk, Így egy olajos maradékot kapunk. Ezt a maradékot eíH-aoelátban feloldjuk, melynek víztartalma a 3. táblázat szerinti, vagy vízben feloldjuk körülbelül 13 tömeg %-os oldatot készítve és az oldatot 3Ö”C-ra melegítjük és 6 órán át keverjük,

A keletkezett (3) általános képletű diketo-píperazin-származék mennyiségét HPLCvei analizáljuk és vizsgáljuk az összefüggést a víztartalom és a (3) általános képletű díkefo-píperazin-származéxk keletkezésének óránkénti növekedése között. Az eredmények a 3, táblázatban láthatók. A 3. táblázatban a mólarány víz/mólezám/1 mól N(í-{S)-etoxi-karbönll-3-fenll-propii)-L~alanil-L~prolinf jelent.

S>

9. Példa

Az 1. példa szerint eljárva N-(1-(S)-etoxi-kr^rbonil-3-fenil-propil}-L-alanll-Lprolin maleátot állítunk elő. Ehhez 0,1 % vizet tartalmazó etil-acetátot vagy vizet adunk ilyen módon egy 18 tömeg %-os oldatot állítunk elő. Ezt az oldatot 8ö°C~ra melegítjük és 8 órán át keverjük. Λ képződött (3) általános képietü diketo-piperazin származék mennyiségét HPLC-vel analizáljuk és vizsgáljuk a víztartalom, valamint a (3) általános képietü melléktermék mennyiség óránkénti átlagos növekedés közötti kapcsolatot. Az eredmények a 4. táblázatban láthatók.

4. táblázat

Oldószerek

Átlagos emelkedés/őra (tömeg %/őra) _ .........

_

ö.1% vizet tartalmazó etil-aceát j H₂O

I * ** <

'9 » ,ϊ

Λ

1δ. Példa

5,00 g (28,2 mmol) 1,2_>.3_t4-tetrahfdr{>kokinöIín-3-kart>onsavhoz 20 ml etilacetot és fö ml vizet adunk, majd a pH-t 10,5 értékre ^iíft|uk be 30 tömeg %-os vizes nátrlum-hidroxid oldat hozzáadásával A belső hőmérsékletet 2ö'^:,C-ra állítjuk be, majd 4,31 g (14,1 mmol) kristályos M-ölCSj-etoxi-karboniES-fenil-propiij-L-alanig.^karboxi-anh idődet adunk hozzá lassan, 5 órán át, keverés közben, A beadagolás alatt a reakciőelegy pH~ját 10,5 ± 1,0 értéken tartjuk, cseppenként hozzáadva 30 tömeg %-os vizes nátnuro-hidroxid oldatot és ezzel egyidejűleg a belső hőmérsékletet 2öC-on, a keverőerőt 1,3 kW/m³-en tartjuk. A beadagolás befejeztével a keverést 2 órán át tovább folytatjuk ugyanilyen körülmények között. Az elegyet lehűtjük 5°C hőmérsékletre és a pH-f 4,5 ± 0,2 értékre állítjuk be 35 tömeg % sósav hozzáadásával Ezután ugyanilyen körülmények között a keverést további lö percen át folytatjuk a dekarboxilezés befejezése céljából. A kicsapódott anyagot csökkentett nyomáson szűréssel elkülönítjük és a szerves fázist 5°C hőmérsékleten elkülönítjük és a vizes fázist 20 ml etil-acetáttal extraháljuk fö°C hőmérsékleten, A kapott szerves fázisokat egyesítjük, majd háromszor mossuk a szerves fázis 6 tömeg %-ának megfelelő vízzel, 5°C hőmérsékleten. A szerves fázist csökkentett nyomáson bepároijuk, igy 6,43 g olajat kapunk. Az olajat etil-ecetátban feloldjuk, melynek víztartalma az 5. táblázat szerinti, így egy oldatot készítünk, melynek koncentrációja körülbelül 12 tömeg % és a kapott oldatot 6 órán át 10^aC hőmérsékleten keverjük. A keletkezett (3) általános kéoleiü diketo-piperazin származék mennyiségét HPLC-vel analizáljuk és vizsgáljuk áthatok.

a víztartalom és a (3) általános képletű öiketo-piperazin származék keletkezésének óránkénti átlagos emelkedése közti kapcsolatot. Az eredmények az 5. táblázatban

5, Táblázat

Víztartalom

Atlaoos emelkedés/óra

Az 1, példa szerint eljárva egy etil-acetátos N-(1~(S)-étoxlkarbonil-3~fenil-propii}-L-alanil~t-proiin oldatot készítünk. Az etil-acetátos oldat 50 miéhez vizet adunk, az etil-acéléira számítva 10 térfogat % mennyiségben. Az elegyet 10 percen át keverjük a 6. táblázat szerinti hőmérsékleten és még 10 percen át, állni hagyjuk majd szétválasztjuk. A vízzel telített szerves fázisban HPLC-vel analizáljuk

az N-(1-(S)-efoxi~karbof	ill~3-fenil-pro	oli)-L-alanil-L~prolin mennyiséget és vizsgáljuk a
hőmérséklet és a megoszlási arány közti kapcsolatot. Az eredmények a 6. táblázat-
bán láthatok.		6. táblázat
Hőmérséklet |	Megoszlási arány a szerves fázishoz (%) viszonyítva
5 | 26
10 I l~ 20 j : |		Λ Γ 00
	57
| 25 j i		*?*} t
I 30 ί		88
| 40 i		94

12. Példa

22,02 g (191 mmol) L-proílnhoz 20 ml etil-acetátot és 22 ml vizet adunk, majd a pH-t 10,5 értékre állítjuk be 30 tömeg %-os vizes nátrium-hídroxid oldattal. A. belső hőmérsékletet 19-2CPC közé állítjuk be, majd az elegyhez cseppenként 29,20 g (96 mmol) N-(1(S)-etoxi~karbonil-3-feníl-propii)-L~alanlry^-karboxi-anhidhdet tartalmazó 156 ml etil-acetátos oldatot adunk 4 órán át, keverés közben. A becsöpögtetés alatt a reakcióelegy pH-ját a 1-0,5 ± 1,0 tartományban tartjuk 30 tömeg %-os vizes nátrlum-hidroxidos oldat cseppenként! hozzáadásával és ezzel egyidejűleg a belső hőmérsékletet 19-20°C között, keverőerot 9,7 kW/m³~értéken tartjuk. Miután a öecsöpőgtelést befejeztük, a keverést még egy érán át folytatjuk ugyanilyen körülmények között. A belső hőmérsékletet 3Ö°C~ra emeljük és a elegy pH-ját 4,5 ± 0,2 értékre állítjuk be 35 tömeg% sósav hozzáadásával. Ugyanilyen körülmények között a keverést 10 percen át folytatjuk a dekarboxílezés teljessé tétele céljából. A szerves fázist 30°C hőmérsékleten elkülönítjük és a vizes fázist egyszer 20 ml etii-acetáttal extraháíjuk 30°C hőmérsékleten. A kapott szerves fázisokat összekeverjük és Q-3^CC közötti hőmérsékletre hütjük, majd újra extraháíjuk 250 mi vízzel. A reakcióarány 98% és az extrakciós kinyerés 94%. A melléktermékek mennyisége: (3) általános képletü diketo-piperazin-származék 0,3 tömeg %, a (4) általános képletü karboxiszármazék 0,6 tömeg % és az (5). képletü N-(1-(5)-etoxi-karbonil~3~fenil-propll)-Lalanin 0,4 tömeg %.

A kapott 12 tömeg %-os vizes N-(í-(8)-efoxi-karbonil~3~fenil-propil)-L~ aíaníl-L-prolin oldatot 3Ö°C belső hőmérsékletre melegítjük és 10,73 g (93 mmol) malelnsavat adunk hozzá keverés közben, A keverés 1 órán át folytatjuk ugyanilyen körülmények között, majd a belső hőmérsékletet 5’C-ra- csökkentjük 3 órán át. Az elegyhez 62,05 g nátrium-klorídct adunk és a keverést további 2 órán át folytatjuk, A ίόί

kicsapódott kristályokat csökkentett nyomáson szűréssel elkülönítjük és gyorsan mossuk háromszor 80 mi ö-3X-ra hűtött vízzel. A kapott nyers kristályokat csökkentett nyomáson szárítjuk (20-50*0, 30 -> 1 Hgmm) így 40,35 g (82 mmol) N-(1 -(S)β1οχ5~Κ'3·φοηΟ-3-ί&ηίΙ-ρΓορϋ)<-3^ηίΜ.-ρίθΙίη maleátot kapunk. A tisztaság legalább 99% és a szennyezés tartalom a következő: 3) általános képletű diketo-piperazlnszármazék, (4) általános képletú karboxi-származék és (5) képletű H-(1-(S)~etoxíkarboníl-3-fenihpropil)-t-alanin maximálisan 8,05 tömeg %, Az N~(1(8)-etoxi-karbonli3~feníi-propíl)-t-aianirykl~karboxPanhídhdből számított termelés 86%.

13. Példa

22,82 g (191 mmol) l-prolinhoz 28 ml etil-acetátot és 22 mi vizet adunk, majd a pH-t 10,5 értékre állítjuk be 38 tömeg %-os vizes Rátrium-bldroxidos oldattal.

A belső hőmérsékletet 19-2CFC közé állítjuk majd az elegyhez lassan cseppenként 28,28 g (98 mmöl) H-(1(S)-etoxbkarbonil~3-fenil-propil)-l-aianip.>l-karfeöxl-anhídridef tartalmazó 156 mi etíl-acetátos oldatot adunk 4 órán át, keverés közben. A becsepegtetés alatt a reakcióelegy pH-ját a 18,5 ± 8,5 tartományban tartjuk 38 tömeg % vizes nátrium-hidroxid oldat cseppenként! hozzáadásával és ezzel egyidejűleg a belső hőmérsékletet í8~2.0*C között, a. keverőerőt 0,5 kW/m^á-értéken tartjuk. A .becsepegtetés befejeződése után a keverést még egy órán át folytatjuk ugyanilyen körülmények között, A belső hőmérsékletet 30^eC-ra emeljük és a pH-t 4,5 ± 8,2 értékre állítjuk be 35 tömeg % sósav hozzáadásával. Ugyanilyen körülmények között a keverést 10 percen át folytatjuk a dekarboxilezés befejezése céljából. A reakcióarány 98% és a keletkező melléktermékek mennyisége a kővetkező; (3) általános képletű díkefo-piperazín-származék 0,5 tömeg %, (4) általános képletű karboxi-származék

0,4 tömeg % és (5) képletö Η~(1-(3):-οΙοχΙ··Κ3?0οηίΙ-3-Ιοη1Ι-ρΓορ1Ι)~1-δΙοη1η 0,6 tömeg

Ö./ Zü.

Ezt a két fázisú folyadékot 3G^C'C belső hőmérsékleten keverjük és 18,38 g (94 mmol} maleinsavat adunk hozzá. A keverést tovább folytatjuk még egy órán át ugyanilyen körülmények között, majd a belső hőmérsékletet 5*C~ra Kötjük 3 órán át és a keverést még további 2 órán át folytatjuk, A kicsapódott kristályokat csökkentett nyomáson szűréssel elkülönítjük és egyszer mossuk 88 ml 8-3^aC hőmérsékletre hűtött vízzel és egyszer 38 ml 5^:’C-ra hűtött etil-aoetáttal. A kapott nyers kristályokat csökkentett nyomáson szárítjuk (2Ö-SQ°C, 30 ----> 1 Hgmm), igy 41,54 g (84 mmol) N(1-(δ)-βίοχ1-Κ3Γ0οηϋ-3-ίοη?Ι-ρΓορίΙ)~Ι.-οΙοηϋ-Ι··ρΓθΙΙη maieátot kapunk, A tisztaság legalább 98% és a (3) általános képletű diketo-plperazin-származék, a (4) általános képletű karboxi-származék és az (5) képletű IM-(1~(S)-etoxi-karbonii-3~fenil~propÍi)-L·· alsóin tartalom maximálisan 0,85 tömeg %. Az N-( 1 (S)-etoxi-karbonli-3-fenil-propll)~

L-aianimbt-karboxi-anhfdddbői számított termelés 86%,

22.02 g (191 mmol) L-proíinboz 20 ml metiíén-kloridot és 22 ml vizet adunk, a pH-t 18,5 értékre állítjuk be 50 tömeg %-os vizes nátriurmhldroxid oldattal. A belső hőmérsékletet 19-20X közé állítjuk be, majd az elegyhez lassan, cseppenként egy oldatot adunk, melyet 29,20 g (93 mmol) N-(1 (S)-efoxl-karbonil-3~fenilpropil)-L-alanimN-karboxi~anbidriö 156 ml metllén-kíorldban való feloldásával áliltof\..··· tünk elő 4 óra alatt, keverés közben. A becsöpögtetés alatt a reakoiőelegy pH-ját 18,5 ± 1,0 értéken tartjuk 30 tömeg % vizes nátrlum-hidroxid oldat cseppenként! beadásával és egyidejűleg a belső hőmérsékletet 18-28 között, a keveröeröt 1 kW/m³ értéken tartjuk. Miután a becsepegtetés befejeződött, a keverést egy órán át folytatφΝ «ΦΦ φ ♦ *

CT ·.· ο· :::· juk ugyanilyen körülmények, között. A belső hőmérsékletet 3ö*C~ra emeljük és a pH-t 4,5 ± 0,2 értékre állltjnk 35 tömeg % sósav hozzáadásával. Ugyanilyen körülmények között a keverést 10 percen át folytatjuk a dekarboxilezés befejezése céljából. A szerves fázist 25^öC-on elkülönítjük, majd a vizes fázist 20 mi metilén-kloriddai mossuk 25*C hőmérsékleten·. A kapott szerves fázisokat összekeverjük, majd a szerves fázis 5 térfogat %-ának megfelelő vízzel mossuk 25°C hőmérsékleten. A vízzel telített vizes fázist HPLC-vel analizáljuk és ilyen módon 10 tömeg % N-(1-(S)-etoxika^:{bonfi-3~fenlPproptl>-L~alaníl>L-prolb oldatot kapunk. A reakcióarány 97% és az extrakcíós eredek 99%. A melléktermékek mennyisége a kővetkező: (3) általános képletű diketo-piperazin-származék Cbf tömeg %, a (4) általános képletű karboxiszármazék 0,5 tömeg % és az (5) képletű N~(1-(S)~etoxl-karboníl-3-fenil~propil)~Lalanin 0,5 tömeg %.

Ehhez az oldathoz 10,87 g (84 mmol) msleinsavat adunk keverés közben 30^cC belső hőmérsékleten, A keverés további 1 órán át folytatjuk ugyanilyen körülmények között, majd a belső hőmérsékletet 5°C~ra lehűtjük 3 órán keresztül és a keverést további 2 érán át folytatjuk, A keletkezett kristályokat csökkentett nyomáson szűréssel elkülönítjük és 80 ml 5°C-ra lehűtött metilén-kloriddai mossuk. A kapott nyers kristályokat csökkentett nyomáson szárítjuk (20-50*0, 30 ····> Hgmm) igy 43.41 g (88 mrnol) N-(1-(S)-efoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanin-L-prolin maleátot kapunk. A tisztaság legalább 99 % és a szennyezések a következők; a (3) általános képletű diketo-piperazin-származék, a (4) általános képletű karboxi-származék és az (5) általános képletű N-(1-(S)~etoxi~karbonll~3-fenil-propil)-L-alanln maximálisan 0,05 tömeg %. Az N-(1 (S)-efoxi-karbonil-3~ténil-propll)-L-alanip-.jM~karboxí-anhidridből számított termelés 92%.

* * χ*

15. Példa

A 2. példa szerint eljárva, 30 %-os vizes káHum-hidroxid oldatot alkalmazva 30 %-os vizes nátriom-bídroxíd oldat helyett, N-íl-iBí-etoxI-karbonii-S-fenil· propii)-L~alanin-t-prolint kapunk. A reakcióarány 98% és melléktermékek mennyisége a következő: a (3) általános képlető diketo-plperazln-származék maximálisan O..OS tömeg %, a (4) általános képlető karboxi-származék 0,4 tömeg % és az (5) képietű N~(1-(S)'etoxi-karbonil-3-feníl-propir)“L-alanín 0,8 tömeg %.

A továbbiakban is a 2, példa szerint eljárva az olt alkalmazott mennyiséghez képest (1(3,66 g_: 92 mmol) megnövelt mennyiségű, 13,85 g (119 mmol) malelnsavat alkalmazva H-(1-(S)-etöxi-karbönlk3-fenil-propil}-L-aÍanin-L.~prolín maleátot kapunk, A tisztaság legalább 99 % és a melléktermékek mennyisége: a (3) általános képietű dlketo-piperazin-származék:, a (4) általános képlető karboxiszármazék és az (5) általános képlető hl~(1-(S)-etoxí-karbonil-3-fenil-propii)-L-alanín maximálisan 0,95 tömeg %. Az N-(1(S)-etoxí-kaíboní1-'3-fenil-propil)-L~alanin.t1~ karboxl-anhidrldböl számitott termelés 90 %,

A 12. példa szerint eljárva, azzal a különbséggel, hogy náthum-kloridot nem adagolunk, H-(1-(S}-etoxi-karbonil~3-fenil-propíl)-L-alanin-L-prolin maleátot állítunk élő·. A nátrium-klorld kisózásl hatását vizsgáltunk összehasonlítva a 12. példában látottakkal. Az eredmények a 7. táblázatban láthatók. A kristályosítási kitermelés a 7. táblázatban a kikristályosodott maleát %~át jelenti az N-(1-(S)-etoxí-karbonii-3íenii~propíi)~L~aíanín~t~proflnra számítva, mólban számolva.

* * « > ♦ φ ♦'· < φ >

< ♦ * * φ*

7, táblázat stáiyosodásl kitermelés %

	Vize	s oldat				Vő
			pí			QO
	es oi					v? <5
_	(12,	példa)		I

17. Példa

20,0 g (40,8 mmol) N~(1-(8)-etoxi-kaftsonlÍ-3-fenil-propii)-L~alanin-Lprolin maiséihoz, amely 3,0 tömeg % N-(1-(S)“etoxi~karbonil-3-fenii-propil)“L~aianint (3) tartalmaz, 300 ml vizet adunk, majd ezt az elegye! 60°C-ra melegítjük. Ezt kővetően az elegyet 5^cC-ra hűtjük 4 érán át, keverés közben, 38 g náinum-ktoridöt adunk hozzá és keverést további 1 órán át folytatjuk. A kicsapódott kristályokat szűréssel elkülönítjük és kétszer mossuk íöö ml vízzel, amelyet Ö~3^öC~ra hűtöttünk. A kapott kristály jól szűrhető és kiváló kristályíormájű. A kapott nyers kristályos anyagot csökkentett nyomáson szárítjuk (20-5Ö°C, 30 -e Hgmm), igy 17,2 g (34,9 mmol) N-(1-(S)etoxi-karbonil-3-fenll~propii)-L-alanin-L-proiin maisától, kapunk, A tisztaság legalább 99 % és az. (5) képletü N~(1-(S)-etoxi-karbonil-3-fenil-propil)-L-alanin szennyezéstartatom maximálisan 0,05 tömeg %, A művelet alatt a (3) általános képletü diketo-piperazin származék képződése nem volt megfigyelhető.

18. Példa

20,0 g (40,6 mmol) N-(1 -(S)-efoxi~karbonii-3-fenil-propil)-L~alanin-L~ prolin maleáthoz, amely 3,0 tömeg % N-(1-(S)-efoxi-karbonil~3-fenil-propil)-LalanÍnf (5) tartalmaz 300 ml vizet adunk és az elegyet 3Ö^öC~ra melegítjük. Az elegyet ezt követően 5”C-ra hűtjük 4 érán át, keverés közben, és 38 g nátrium-kloridot adunk * * ’·? ν*« ···» «« * ** hozzá maid a keverést 1 órán át tovább folytatják. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és kétszer 10© rnl 0--3^aC-ra lehűtött vízzel mossuk. A kapott nyers kristály csökkentett nyomáson szárítjuk C20-S0X, 30 -» 1 Hgmm), igy 17,02 g (34,S mmol) N-(1-{S)~etoxl-kgrbonil-3-fenil-propll)~L.-alanin-L-prolin maleátot kapunk. A tisztaság legalább 99 % és a (5) képletű N-(1-(S)~etoxi-karbonii-3-fenii~propil)~t-aianin szén nyezéstadalom maximálisan 0,05 tömeg %. A művelet alatt a (3) általános képletű melléktermék diketo-piperazin származék képződése nem volt megfigyelhető.

20,0 g (40,6 mmol) N-(1-(S)-etoxl-karbonil-3-fenii-propil)-L-alanin-Lproiín maleáthoz, amely 3,0 tömeg % N~(1-(S)-etoxi~karbonii-3-fenil-propil)--L-aisnint (5) tartalmaz 30Ö ml vizet adunk, majd az elegyet 5°C hőmérsékleten tartjuk 4 érán át, keverés közben. Az elegyhez ezt követően 38 g nátdum-ktondot adunk és keverést további 1 órán át folytatjuk. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és kétszer 100 ml Ö-3^aC~ra lehűtött vízzel mossuk, A kapott nyers kristályok csökkentett nyomáson szárítjuk (20-50”C, 30 1 Hgmm), így 17,2 g (34,9 mmol) N-(1 -(S)-etoxl· karbonil-3-fení!~propli)-L-aianin-L-prolin maleátot kapunk. A tisztaság legalább 99 % és (5) képletű N-(1-(S)-etoxs-karfeonH~3-fenil~propil)-L-alanintartatom maximálisan 0,05 tömeg %. A művelet alatt a (3) általános képletű melléktermék diketo-piperazin származék képződése nem volt megfigyelhető.

1. Összehasonl

1Ö,Ö g (27,9 mmol) (6) általános képletű N-(1~{S}-etoxi”ksrboni!-3-íemi propil)~L-atanin~t-prolin diketo-piperazin származékhoz 50 mi etil-acetátot és 50 ml vizel adunk és sz elégyet 60°C hőmérsékleten, 8 órán át keverjük. Az H-(1-(S)-etoxl»·* :··, «» ♦· karbönil-3-fe'n'U-prop|l)-L~alanln-L-prolin képződés nem volt- megfigyelhető.

A találmány szerinti eljárással az M“(1-(S)-etoxi-karbonll-3-feni1-propll>L-alanil-aminosav és egy gyógyászatllag alkalmazható sója jó minőségben, egyszerűen és előnyösen, jő kitermeléssel állítható· elő.

Közelebbről, a (2) általános képletű N-(1-(S)-etoxl~karboníi-3-fenll~ pröpll)-t-a1anll-amínosavat jó kitermeléssel áliithatjuk elő mert a (3) általános képietü melléktermék diketo-plperazin-származék képződését visszaszorítjuk, az eljárást egy vizes folyadékban végrehajtva, A találmány szerinti eljárásban nincs szükség oidöszercserére, az eljárás ugyanabban az oldószerben, egyszerűen végrehajtható.

A kapott (2) általános képietü vegyület a találmány szerinti speciális eljárással végrehajtva Igen kis mennyiségben tartalmaz szennyezéseket, igy (4) általános képletű karboxi-származékot, (5) képletű N-(1(S)»eföxi-karhonH-3~ fenii-propil)~L-alanln, valamint (3) általános képletű diketo-piperazin-származékot.

A fentieken kívül a N~( 1 -(S)-eíoxi-karbonil-3-fenil-propH}~L-aianil-L-pröiin hatékonyan elkülöníthető a specifikus hőmérsékleti körülmények között végrehajtott extrakciós és szeparációs műveletekkel >4·'· * ♦ * .ν»* •W^·' •Λ

Claims (27)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás a (2) általános képletü N-{1(S>etoxf-karbonib3-fenii-propíl)-L··· alanil-aminosav (j) képietö csoport - győgyászatilag alkalmazható szerves savas sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) valamely (1) általános képtetü aminosavat rr ií-M-CH-CO-0U ,_n ahol az (x) általános képtetü csoport

   --MífoCOí.x) jelentése .a fenti - és N-( 1(δ)-ο1οχΙ-Κ3Γ0οηϋ-3-ίοηΙΙ-ρΓορίί)Ι.-3ΐ8ηίηΑ N-karfeoxianhidridet kondenzáitatunk bázisos körülmények között, (8) a keletkezett karbaminsav származékot semleges és savas közötti reakciókörülmények között dekerboxilezzük és (C) a kapott (2) általános képtetü N-.( 1 {S}-etoxi~karbonil--3-fenli~ proplb-L-aianil-aminosavat valamilyen győgyászatilag alkalmazható szerves savas sóvá alakítjuk, ahol az (A), (B) és (C) reakcióiépéseket és a (C) lépésben kapott só adott esetben végrehajtott Izolálását vizet vagy vizet és egy szerves oldószert tartalmazó vizes folyadék közegben hajtjuk végre.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű N- (1(S)-etoxi-karbonll-34enii-'propll)-l.-aianfoamlnosav előállítási reakciójában a kondenzációt úgy bajijuk végre, hogy az (1) általános képtetü,lám ínosavat tartalmazó vizes folyadék közeghez szakaszosan hozzáadjuk az N-t 1 <S>-etoxi~ karboíhl-S-fenll-pröpIh-L-alaniryi'jN-karboxi-anhidrld és valamilyen bázisos pH beállító szer közül legalább az egyiket, és kívánt esetben N-(1(S)-etoxi-karboníl-3-fenllpropH)-L-alaniA,,,:hÍ-karboxi-anhídndeVttmiéttal a vizes folyadék közeg pH-ját a 9 -12 _____ 7 *··: :' > 4-4- ***' * ·* tartományban tartjuk, majd végrehajtjuk a dekarboxilezést a (2) általános képletü NI 1 (S)-efoxi-karbonit-^enrl-propi:|)-L-alan4-aminosav keletkezése közben.
3. 3. A 2. Igénypont -szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az N-f 1 (S)-etoxlkarbonll-3-ténii-propih-L-atenig...,_xH“karboxi-anhidrtd és a bázisos pH beállító szer legalább egyikének szakaszos beadagolását legalább 1/4 óra alatt hajtjuk végre.
4. 4. Az 1., 2. vagy 3. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább 2 molekvlvalens (1) általános képleté aminosavat használunk az N-(1 (S)-etoxé karhonll-3--fenil-propih-L-alanin AN-karboxi-anhidridre számítva;? :
5. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a .á (2) általános képletü N-(1(S}-etoxi-karbonil-3-fenil-pmpii)-L-alanikaminosav előállítása során a reakcióban először N-(1 (Sj-etoxi-karbonii-Ö-fenikpropiO-L-aianio-gN·· ka rboxi-anh idődet adunk egy vizes folyadék közeghez, amely legalább 2 molekvlvalens (1) általános képletü aminosavat tartalmaz, létrehozva az H~(1(S)etoxi-kad5onjl^:-3~len:i-pr<^i1)~L-áléniryA^karboxéanhidnd bázisos sóját és miután a vizes folyadék közeg pH-ja eléri a 9 -12 közötti értéket, egy bázisos pH beállító szert adunk részletekben a vizes folyadék közeghez a pH-nak a 9-12 közötti tartományban tartása mellett végrehajtva a kondenzációt, majd dekarboxilezést hajtunk végre a (2) általános képletü N-(1:(S)-etoxbkarbonil-3»fenil-propil)-L--alaniiamlnosav keletkezése közben,
6. 6. A 2. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 9-12 pHju vizes folyadék közeg pH-játa pH~10,5 ± 1 0 tartományban tartjuk .
7. 7. Az 1,.2.,3,,4.,5. vagy 6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes folyadék közeg szerves oldószert és vizet tartalmaz 98:4 - 0:100 közötti tömegarányban:.

   S. A 7, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószer- fi* » ként vízzel rosszul keveredő szerves oldószert alkalmazunk,
8. 9. A 7. vagy 3. Igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként legalább egyet alkalmazunk a következő oldószer csoportból választva: valamely halogénezett szénhidrogén, zsírsav-észter, keton vagy éter.
9. 10. A 2.,3.,4.,5, 6., ?., 8 vagy 9. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (1) áifaiános képletű aminosav és az N-(1 (S)-etoxí-k.arboníl-3-fen1lpropí!)-L-aianip;?iM-karboxhanhldrid kondenzációs reakciójában a keverést és az összekeverést legalább 0:1 kW/m³ keverő erővel hajtjuk végre.
10. 11. Az 1., 2.,3.,4.,5, 6., 7., 8. 9. vagy 10. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képtetü N-(1(S}-etoxi~karbonil-3-fenil~propii)-t~ alaníl-aminosav gyógyászatilag alkalmazható sóját egy 98:4 - 0:100 tömegarányban egy szerves oldószert és vizet és a (2) általános képletű N-(1{Sj-etoxi-karbonll-3fenll-propilj-L-alanil-amlnosavat tartalmazó közegben képezzük, amely (.2) általános képletű N-(1(S)-etoxr-karbonil-3“fénil-propfl)-L-alaníl-aminosavat a reakció lejátszódása után egy reakcióközegből nyerjük ki azáltal, hogy a {2} általános képletű Ní1(S)-etoxi-karbonil-3-fenll-propil)-L-alartil-aminosavaf egy vizet és valamilyen vízzel rosszul elegyedő szerves oldószert tartalmazó kétfázisú reakcióközegben valamelyik fázisába átvisszük.
11. 12. Az 1., 2.,3.,4.,5, 5. vagy 7. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képletű H-(1(S)~etoxi-karbonii-3-fenil~propil)-L-alaniiaminosav előállítási eljárása és gyógyászatllag alkalmazható sója képzése során a vegyület előállításától a -győgyászatílag alkalmazható só képzéséig vagy a vegyület előállításától a gyógyászatilag alkalmazható só izolálásáig terjedő műveleti sorokat egy lényegében vízből álló vizes folyadék közegben hajtjuk végre.

    ♦ * * « « « > ν

    X ♦ ♦ · >«» *«:♦

    1» * * ♦ ♦ ♦ ν* Λ»*
12. 13. Az 1.. 2., 3,, 4.,. 5., 8., 7., 8., 9., 10., 11. vagy 12. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve., hogy (1) általános képletű arninosavként L-prolínt alkalmazunk és (2) általános képletű N-.(1{S)-etoxi-kafoon.í^:l-3-fenil-propií)~L-alanilaminosavként Ν-(1(3)-ο1οχΙ·Α3Γ0οηίΙ-3-1οηϋ-ρΓορί1)-1-3ΐ3ηΙ1-1-ρΓθ1ΐΓ4 állítunk elő,
13. 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy vizet és vízzel rosszul elegyedő szerves oldószert tartalmazó kétfázisú folyadékot alkalmazva , az Ν··(1ί8}-οΙοχΙ-Κ3ίόοηϋ~34ηηί|-ρΓορί1)-0·-δΐ3ηΙ:1··0-ρ?'ο;ίη1 a kétfázisú folyadék legalább 2C8C hőmérsékleten történő elválasztásával a szerves oldószeres fázisba, vagy a kétfázisú folyadék 2G°C alatti hőmérsékleten történő elválasztásával a vizes fázisba visszük át és a gyógyászatilag alkalmazható sót a szerves oldószeres fázisban vagy a vizes fázisban képezzük és kívánt esetben izoláljuk.
14. 15. A 13.vagy 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag alkalmazható sóként mafeinsavas sót állítunk elő.

    15. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,. hogy a só előállításának és kristályosításának reakciölépéseii olyan, lényegében vízből álló vizes folyadék közegben hajtjuk végre, amelyben egy szervetlen só is jelen van.

    A 15. vagy 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,, hogy a maieinsavas sőt ügy képezzük, hogy az H-(1 ( S)-efoxi-karbonil-3-fenil-propil)-talanil -L-prolint tartalmazó vizes folyadék közeget maleinsavaf tartalmazó vizes folyadék közeghez adjuk részletekben.
15. 18. A 15., IS. vagy 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a só előállításának és kristályosításának lépéseit 40’ és 70 °C közötti hőmérsékleten hajijuk végre.
16. 19. Az 1., 2., 3., 4., 5.,8.., 7., 3., 9.. 10., 11., 12., 13,, 14., 15., 16., 17. vagy 18. igénypontok szerinti eljárás, azzal Jellemezve, hegy az (A), (B) és (C) lépésekben, valamint az adott esetben végrehajtott só izolálás! lépésben legalább ekvimoláris mennyiségű víz van jelen a keletkezeit (2) általános képletű N-(1(S)eioxnkarbonil-3-tenit-prop!i}-L-aiani!-arninoeavra számítva.
17. 20. Eljárás N-( 1{S)-etox!-karboni!~3-íenil-propiij-L-ataníi-L-proi!n maleát előállítására, azzal jellemezve, hogy az N-(1 (S)-efoxi-karboníi-'3-fentl-pro-píl)-L-alaníi~Lproiint és a maieinsavat tartalmazó vizes folyadék közegben végrehajtóit: sóképzés'i és só kristályosítási reakciólépéseket egy lényegében vízből álló vizes folyadék közegben hajtjuk végre valamilyen szervetlen só jelenlétében és/vagy-4ö~7G^eC közötti hőmérsékleten.
18. 21. A 20, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,, hogy az eljárást, az N-( 1 (S)-etoxi-karboníl-3-tenii-propil)-L~aianll~L-prolín előállítása utáni reakcióelegy alkalmazásával hajtjuk végre...,

    Eljárás- a (2) általános képletű N-(1(S)-etoxi-karbonil-3-fenll-propil)-Lsíanil-aminosav •ÖB (2) ahol az (x) általános képletű csoport r f •k-ai-cojelentése

    X * * t :

    X * ♦ ♦ ««« 49·» *♦* • ♦ * * *>* X**

    g) képletü csoport - valamely gyógyászatílag alkalmazható- szerves savas sójának előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletü N-(l{S>--etoxl-karbonll-3~fení-hpfopíi)-L-alanll-amíno-savat tartalmazó reakcióelegyben a (2) általános képletü Ν-(1(5)-οίοχί-Κο^οηΙ1-3-ίβηίΙ-ρΓορϋ)4..-ηί3ηΙΙamlnosav előállítása után a (2) általános képletü N-(1'(S>-etoxi-karbonil-:3-fenllpropli^:)-Lralanil-amlnosavt3ól előállítjuk és adott esetben izoláljuk az N-(1(S)-etoxikarbonl1-3-feni1-propH)-L--atan-íl~amlnosav gyógyászatílag alkalmazhátó- szervessavas sóját, ahol a reakciólépésekeí olyan szerves oldószert és vizet tartalmazó közegben hajtjuk végre, ahol a víz 93/4 szerves oidöszeh/vlz tömegaránynál nagyobb arányban van leien.
19. 23. A 22. igénypont szerinti eljárás.

    ry a gyogyaszatnag * * * *

    fc alkalmazható sőt a szerves oldószeres fázisban állitiuk elő, amelyben víz is jelen van egyidejűleg., és amelyet a (2) általános képletű N-(.1(S)-etoxi-karbonrl-3-fen'ilpropil)-L-alanií-aminosavaí tartalmazó reakciőelegy extraháiásával vagy mosásával kaptunk és kívánt esetben a győgyászatilag alkalmazható sót izoláljuk.
20. 24. A 22. vagy 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (2) általános képleté H~(1 (Sj-etoxi-karbonll-S-feníl-propílj-L-aíanll-aminosavra számítva legalább egy ekvimoláris mennyiségű víz van jelen a (2) általános képletű N-(1 (S)efoxhkarbonil-34enll-prO:pll)~L--alanibamínosav előállítási és a győgyászatilag alkalmazható sója kívánt esetben végrehajtott Ízolálási művelete során
21. 25, A 22., 23. vagy 24. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (2) általános képletű N-(1 (S)-etoxi-karboníÍ~3-fenil-propil)-L-alanil-aminosavként ΜΙ 1 (S)-etoxi~karbonil-3-feníl-propiÍ)-L-alanil-L-prolint alkalmazunk.

    25. A .22., 23,,24. vagy 25. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy gyógyászatílag alkalmazható sóként mateinsavas sót állítunk elő.
22. 27. A 22'., 23.,24,, 25. vagy 26. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve., hogy a só előállítási és kristályosítási művelőiéit 4Ö-7Ö^CC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
23. 28. Eljárás az/l/igénypont szerint meghatározott (2) általános képletű Nsnw (1 (S)-etoxl·karboníl-S-ferril proplb L-alanil-Uprotib gyógyászatílag alkalmazható szerves savas sójának tisztítására, azzal jellemezve, hogy a tisztítást vizet és szerves oldószert tartalmazó vizes folyadék közegben hajtjuk végre.
24. 29. A 28. igénypont szennti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vizes folyadék közeg szerves oldószert és vizet tartalmazó közeg, amelyben a víz aránya a 96/4 szerves oldöszer/víz tömegaránynál nagyobb.
25. 30. A 28. vagy 29. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászatilag alkalmazható só tisztítását 40-70 C között* hőmérsékleten hajtjuk végre.
26. 31. A 28. igénypont-szerinti eljárás N^:-{1(S)-etei-karbon!l“3-feníl-propfl)-Lalanii-L-prolln maíeát tisztítására, azzal jellemezve, hogy az N-{1(S)-eíoxi-karbonib 3-fem!-propU>-L-aíanH-L--prolín maíeát tisztítását egy gyakorlatilag vízbői álló vizes folyadék közegben hajtjuk vénre, ahol a maleátot egy szervetlen so egyidejű jelenlétében és/vagy 40-7öC közötti hőmérsékleten tisztítjuk.
27. 32. A 28, 2.9, 30 vagy 31. igénypontok szerinti eljárás, azzal: jellemezve.

    hogy tisztítási eljárásként átkrístályosítást vagy ujrailszapolásos mosást alkalmazunk

    A meghatalmazott